Anda di halaman 1dari 4

Bioavailabilitas Obat

Drs. Victor S. Ringoringo Apt

Perkembangan terakhir dalam proses pengembangan dan pemasaran obat banyak disesuaikan dengan perubahan sikap dari dokter, pejabat pemerintah, dan masyarakat terhadap obat. Pada 10 20 tahun yang lalu industri-industri farmasi banyak menekankan pada penemuan obat-obat baru, dan peta kefarmasian pada saat itu ditandai dengan cepatnya suatu molekul obat baru ditemukan. Dewasa ini, kecepatan penemuan obat baru mulai menurun, sebagian disebabkan karena sudah cukup banyak tersedia obat yang efektif untuk berbagai penyakit. Masa paten yang sudah daluwarsa dari berbagai macam obat seringkali menyebabkan munculnya bermacam-macam produk obat yang mengandung zat aktif yang ekivalen. Sementara itu masyarakat mengharapkan obat bermutu dengan harga yang terjangkau, dan banyak industri obat mempromosikan penulisan resep obat dalam nama generik sebagai salah satu usaha untuk meningkatkan kompetisi harga obat di antara industri obat. Situasi ini menempatkan apoteker di tengah-tengah dua sisi yang ekstrim. Di sisi pertama apoteker dituntut untuk menurunkan biaya pemeliharaan kesehatan melalui penurunan harga obat, tetapi di sisi lain apoteker bertanggung jawab terhadap kualitas obat yang baik. Apoteker bertanggung jawab dalam seleksi obat, dan dalam banyak hal peranannya semakin besar dalam pemilihan produk obat yang bermutu tinggi. Dalam pemikiran para dokter seringkali timbul beberapa pertanyaan : 1) Apakah ada perbedaan klinik yang bermakna di antara produk obat komersial yang mengandung jenis dan jumlah zat aktif yang sama ? 2) Bagaimanakah sifat perbedaan-perbedaan tersebut ? 3) Faktor apa sajakah yang menyebabkan perbedaan tersebut ? 4) Bagaimanakah perbedaan tersebut dapat diukur dan dievaluasi ? 5) Kriteria apa yang digunakan apoteker untuk memilih obat yang ditulisnya dalam resep ?

UJI BIOAVAILABILITAS DAN UJI IN-VITRO Untuk menjamin ekivalensi terapeutik dan klinik dari suatu produk obat dalam berbagai batch produksi, secara ideal penting untuk mengukur secara tepat efek klinik dan potensi dari sampel yang representatif dari masing-masing batch produk obat tersebut. Walaupun demikian, pada prakteknya hal tersebut tidak mungkin dilakukan karena adanya pertimbangan praktis dan aspek etis seperti : 1) Uji klinik memerlukan populasi penderita yang ekstensif dengan jenis dan keparahanpenyakit yang seragam 2) Uji klinik pelaksanaannya kompleks dan mahal 3) Teknik pengukuran yang obyektif sulit ditemukan dan seringkali tidak sensitif terhadap berbagai kondisi penyakit Cara pendekatan yang terbaik untuk memperkirakan efek klinik suatu obat adalah dengan pengukuran kadar obat dalam darah, karena ada hubungan yang erat antara kadar obat dalam darah dengan efek klinik obat tersebut. Tetapi dalam hal ini juga ditemukan beberapa kelemahan seperti : 1) Uji kadar obat dalam darah biayanya mahal, memerlukan peralatan analitis yang canggih, tenaga ahli yang terampil, dan sejumlah sukarelawan sehat. Dengan demikian kelayakan untuk melakukan uji bioavailabilitas dari setiap batch produk obat patut dipertanyakan. 2) Konsep bioavailabilitas berpijak pada asumsi bahwa parameter biologis suatu obat (kadar obat dalam darah dan jaringan, ekskresi obat dalam urin atau pengukuran produk metabolit) secara langsung berkaitan dengan efek klinik obat. Sementara asumsi ini mungkin saja absah, tetapi sulit untuk memperkirakan ketepatan korelasinya. Misalnya, jika dua produk menunjukkan perbedaan bioavailabilitas sebesar 20%, apakah perbedaan ini secara klinik bermakna ? Sementara saat ini tidak mungkin untuk melakukan uji kadar obat dalam darah untuk setiap batch produk obat, industri obat dapat menggunakan uji bioavailabilitas untuk menentukan bahwa produk obatnya dengan formulasi dan proses pro-

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985

49

duksi yang spesifik akan memberikan efek klinik yang sebanding dengan produk obat sejenis yang diproduksi industri obat lain (produk originator atau produk inovator), yang pada uji kliniknya memberikan hasil yang baik. Sebagai salah satu alternatif untuk melakukan uji bioavailabilitas pada setiap batch produk obat, uji in vitro telah dikembangkan sebagai indikator bioavailabilitas, atau untuk menetapkan bahwa batch produk obat selanjutnya akan menunjukkan bioavailabilitas dan efek klinik yang sebanding dengan batch sebelumnya yang telah ditetapkan uji kadar obat dalam darah dan uji kliniknya. Uji laju disolusi dan uji difraksi sinar X merupakan 2 contoh prosedur laboratoris yang dapat merefleksikan perilaku obat in-vivo. Uji ini telah dimasukkan dalam USP dan NF dan telah diterapkan pada sejumlah obat. Uji laju disolusi mengukur laju disolusi sejumlah obat dalam medium tertentu dan pada kondisi tertentu. Uji difraksi sinar X melengkapi beberapa indikasi dari laju dan jumlah obat yang melarut, dengan demikian akan bermanfaat dalam memperkirakan absorpsi obat. Sementara kedua uji ini bukan merupakan uji bioavailabilitas yang sebenarnya, maka kedua uji ini hanya merupakan indikator yang dapat digunakan untuk memperkirakan bioavailabilitas obat. Suatu industri obat yang mempunyai data klinik atau informasi yang menunjukkan bahwa produk obatnya secara klinik efektif, dan bila data ini dikorelasikan dengan uji in vitro dengan tepat, dan bila formulasi serta prosedur produksi tidak berubah, maka konsistensi dari batch ke batch dapat dijamin dengan melakukan uji laju disolusi, uji difraksi sinar X atau uji in vitro lainnya yang relevan. PENGERTIAN BIOAVALABILITAS Konsep bioavailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh Osser pada tahun 1945, yaitu pada waktu Osser mempelajari absorpsi relatif sediaan vitamin. Istilah yang dipakai pertamakali adalah availabilitas fisiologik, yang kemudian diperluas pengertiannya dengan istilah bioavailabilitas. Dimulai di negara Amerika Serikat, barulah pada tahun 1960 istilah bioavailabilitas masuk ke dalam arena promosi obat. Hal ini disebabkan oleh semakin banyaknya produk obat yang sama yang diproduksi oleh berbagai industri obat, adanya keluhan dari pasien dan dokter di man obat yang sama memberikan efek terapeutik yang berbeda, kemudian dengan adanya ketentuan tidak diperbolehkannya Apotek mengganti obat yang tertulis dalam resep dengan obat merek lainnya. Sebagai cabang ilmu yang relatif baru, ditemukan berbagai definisi tentang bioavailabilitas dalam berbagai literatur. Bagian yang esensial dalam konsep bioavailabilitas adalah absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik. Ada 2 unsur penting dalam absorpsi obat yang perlu dipertimbangkan, yaitu : 1) kecepatan absorpsi obat 2) jumlah obat yang diabsorpsi Ke dua faktor ini sangat kritis dalam memperoleh efek terapeutik yang diinginkan dengan toksisitas yang minimal. Atas dasar kedua faktor ini dapat diperkirakan bagaimana seharusnya definisi tentang bioavailabilitas. Dua definisi berikut ini merupakan definisi yang relatif lebih sesuai dengan kedua faktor di atas adalah : Definisi 1 : Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah
50 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985

Definisi 2 :

obat tersebut yang diabsorpsi secara utuh oleh tubuh, dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi.

TUJUAN PENETAPAN BIOAVAILABILITAS Dengan mengetahui jumlah relatif obat yang diabsorpsi dan kecepatan obat berada dalam sirkulasi sistemik, dapat diperkirakan tercapai tidaknya efek terapi yang dikehendaki menurut formulasinya. Dengan demikian, bioavailabilitas dapat digunakan untuk mengetahui faktor formulasi yang dapat mempengaruhi efektivitas obat. Beberapa manfaat studi bioavailabilitas yang berkaitan dengan mutu produk obat yaitu : 1) bagi apoteker dalam bidang penelitian kefarmasian, bioavailabilitas merupakan uji yang penting dalam penelitian peningkatan mutu obat 2) bagi dokter dan apoteker di apotek, bioavailabilitas merupakan pertimbangan kritis yang digunakan untuk pemilihan obat yang bermutu baik. PENGUKURAN BIOAVAILABILITAS Jumlah obat yang diabsorpsi biasanya ditentukan dengan mengukur luas area di bawah kurva (AUC) dari kurva kadar obat dalam darah versus waktu, atau dari jumlah obat kumulatif yang diekskresikan melalui urin. Jika suatu obat diberikan per oral dan beberapa jam sesudahnya diambil satu seri dari sampel darah dan dianalisis kadar obat dalarn darah, kemudian hasilnya di plot pada kertas grafik, akan diperoleh kurva kadar darah-waktu seperti pada gambar 1.
Gambar 1. Kurva kadar serum waktu setelah pemberian dosis tunggal suatu obat per oral.

Obat diberikan per oral pada waktu nol; pada saat ini kadar obat dalam darah adalah nol. Setelah obat melalui lambung dan/atau usus, akan berdisintegrasi dan segera melarut dan absorpsi pun berlangsung. Peningkatan kadar obat dalam darah akan terlihat pada sampel darah berikutnya sampai tercapai kadar puncak. Titik ini disebut puncak kurva kadar serum waktu. Pada titik ini kecepatan absorpsi sebanding dengan kecepatan eliminasi. Di sebelah kiri titik puncak kurva merupa-

kan fase absorpsi, di mana kecepatan absorpsi lebih besar daripada kecepatan-eliminasi. Di sebelah kanan titik puncak kurva disebut fase eliminasi, di man kecepatan absorpsi lebih kecil daripada kecepatan eliminasi. Hubungan antara bioavailabilitas dan efektivitas klinik obat didasarkan pada asumsi bahwa intensitas dan durasi respon farmakologik obat berkaitan erat dengan kadar dan durasi obat aktif dalam darah atau sirkulasi sistemik. Profil kadar obat dalam darah memungkinkan perhitungan kecepatan dan jumlah obat yang diabsorpsi dari suatu produk obat, dengan demikian data ini sangat membantu dalam mengevaluasi besarnya pengaruh formulasi pada perilaku obat dalam tubuh. Bila suatu industri obat telah memiliki data efektifitas obat melalui uji klinik dari suatu formulasi obat, maka industri obat lainnya yang ingin memasarkan obat yang sejenis haruslah melakukan suatu penetapan bioavailabilitas yang dapat menunjukkan bahwa formulasinya memberikan kadar puncak yang sama, kecepatan absorpsi yang sama, dan jumlah obat yang diabsorpsi yang sama dengan formulasi dari industri obat yang pertama. Jika ke tiga kriteria di atas dipenuhi, adalah beralasan untuk mengharapkan bahwa formulasi yang dikembangkan industri obat ke dua akan memberikan efek terapeutik yang sama dengan produk obat pertama. Aplikasi konsep bioavailabilitas yang semacam ini disebut bioekivalensi. Kriteria Bioekivalensi Bioekivalensi berdasarkan data kadar obat dalam darah. Ada tiga parameter penting dalam mengevaluasi bioekivalensi antara dua formulasi dari obat yang sama, yaitu : 1) Kadar maksimal/kadar puncak, Cmaks (mcg/ml) Pada Gambar 1, C maks = 4,0 mcg/ml. Kadar maksimal dari kurva kadar darah waktu merupakan kadar dalam darah tertinggi yang dicapai setelah pemberian obat per oral. 2) Waktu mencapai kadar maksimal, tmaks (jam) Pada Gambar 1, tmaks = 2,0 jam. Waktu mencapai kadar maksimal merupakan waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar maksimal setelah pemberian obat. Parameter tmaks berkaitan erat dengan kecepatan absorpsi obat dan dapat digunakan sebagai ukuran yang sederhana untuk mengukur kecepatan absorpsi. 3) Luas area di bawah kurva, AUC (mcg/ml x jam) Pada Gambar 1, AUC0-12 = 21,5 mcg/ml x jam. Luas area di bawah kurva merupakan parameter yang terpenting dan merupakan ukuran banyaknya obat yang diabsorpsi setelah pemberian dosis tunggal suatu obat per oral. Bioekivalensi berdasarkan data ekskresi obat dalam urin. Bila yang diukur adalah ekskresi obat dalam urin kumulatif, parameter-parameter yang penting adalah : 1) Jumlah kumulatif obat yang diekskresikan dalam urin 2) Kecepatan ekskresi obat dalam urin Jika kecepatan dan jumlah obat yang diekskresikan melalui urin setelah pemberian 2 macam produk obat yang mengandung obat aktif yang sama itu identik, dapat disimpulkan bahwa ke dua produk obat tersebut adalah bioekivalen. Ini didasarkan pada konsep bahwa obat yang diekskresikan ke dalam urin berasal dari darah. Jika kedua profil kadar obat dalam darah dan pengukuran ekskresi obat dalam urin diperoleh dari satu subyek yang sama,

maka ke dua data tersebut merupakan komplemen satu sama lain. JENIS PENELITIAN BIOAVAILABILITAS OBAT Penelitian bioavailabilitas obat dapat merupakan : 1) Penelitian bioavailabilitas absolut, yaitu membandingkan bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat per oral dengan pemberian secara intravena.

2) Penelitian bioavailabilitas relatif, yaitu membandingkan secara relatif bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat per oral dengan bentuk sediaan obat sejenis lainnya.

Sebagai produk standar dapat digunakan : 1) produk larutan oral 2) produk inovator/originator, yaitu produk yang dibuat oleh pabrik penemunya, yang dianggap mempunyai bioavailabilitas terbaik yang sudah teruji secara klinik dengan hasil terapi yang baik (biasanya ditentukan oleh lembaga resmi, misalnya FDA). Penelitian bioavailabilitas relatif dapat diterapkan untuk : 1) memilih satu dari alternatif dua atau lebih bentuk sediaan yang sama dengan formulasi yang berbeda yang akan diproduksi oleh suatu pabrik, sehingga diketahui pengaruh komponen formulasi terhadap bioavailabilitas. 2) memilih bentuk sediaan yang mempunyai bioavailabilitas terbaik dari beberapa alternatif bentuk sediaan yang akan dikembangkan. 3) mengontrol variabilitas yang mungkin terjadi antar batch dari bentuk sediaan yang sama dari batch yang berlainan. 4) membandingkan secara komparatif produk pabrik mana yang mempunyai bioavailabilitas terbaik. PELAKSANAAN PENELITIAN BIOAVAILABILITAS OBAT : Penelitian bioavailabilitas obat memerukan fasilitas laboratorium analisis/bioanalitik yang canggih dengan tenaga ahli yang profesional dan harus memenuhi persyaratan tertentu. Untuk beberapa macam obat, persyaratan pelaksanaannya telah dikeluarkan oleh American Pharmaceutical Association dalam bukunya 'The Bioavailability of Drug Products.' Protokol penelitian bioavailabilitas obat hendaknya memuat tujuan percobaan, latar belakang obat yang hendak diteliti, bahan obat, pemilihan sukarelawan, disain penelitian, penanganan sampel, metoda analisis kadar obat dalam darah, dan hal-hal lain. Secara garis besar pelaksanaan suatu penelitian bioavailabilitas obat dilakukan sebagai berikut : 1) Pemilihan sukarelawan yang mencakup pemeriksaan kesehatan, penandatanganan informed consent. 2) Periode puasa dari minum obat apapun (1 minggu) 3) Puasa 1 malam sebelum pemberian obat 4) Pemberian obat 5) Pengambilan sampel material hayati (darah dan/atau urin) pada interval waktu tertentu.
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 51

5) Penyimpanan dan preparasi sampel 6) Analisis kadar obat dalam material hayati Langkah 2) s/d 6) dapat berulang sesudah periode wash-out sesuai dengan protokol. 7) Tabulasi data, perhitungan parameter-parameter farmakokinetika, analisis statistik. 8) Penyusunan laporan. OBAT-OBAT YANG PERLU DITELITI BIOAVAILABILITASNYA : Perlukah penelitian bioavailabilitas dilakukan untuk setiap obat? Memang masih belum ada suatu ketentuan yang berlaku umum untuk bioavailabilitas produk obat. Walaupun demikian, penelitian bioavailabilitas perlu dilakukan dalam hal berikut :

1) Obat-obat yang batas keamanannya sempit 2) Obat-obat yang absorpsinya berfluktuasi 3) Obat-obat yang variasi individunya besar dalam kadar plasma pada dosis biasa 4) Diperlukan untuk mempertahankan MEC/MIC obat dalam cairan hayati selama terapi 5) Obat-obat baru
KEPUSTAKAAN 1. Birkett DJ et al. Drug Absorption and Bioavailability, Medical Progress, August 1979, vol. 6 No. 8, pp. 51-61. 2. Dittert LW et al. The Bioavailability of Drug Products, Cumulative Edition, 1978, American Pharmaceutical Association, pp. 9-20. 3. Weser JK. Bioavailability of Drugs, New England J. Med., Vol. 291 No. 5, pp. 233-237.

52

Cermin Dunia Kedokteran

No. 37 1985