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Fisiologia do Ciclo Menstrual

Conceitos bsicos e aplicados

Prof. Dra. Rosana N. de Morais


UFPR - Departamento de Fisiologia

Neuro-endocrinologia Reprodutiva

Hipotlamo

GnRH

Hipfise

FSH LH

Gnadas

Estrognios Progestgenos Hormnios Proticos

Padro de atividade dos Neurnios secretores de GnRH

Masculino

Padro tnico

Feminino

Padro cclico Gerao dos Ciclos Sexuais na Puberdade Secreo


Catecolaminas Dopamina, Serotonina, CCK, Neuropeptdeo Y, Endorfinas e GABA

Ciclo Sexual ou Ciclo Menstrual

Alteraes cclicas

Ovrios, tero, crvix, vagina, glndulas mamrias Comportamento Liberao cclica de hormnios do eixo HPG. (1) Folicular ou proliferativa (2) Ltea ou secretora.

Duas fases:

Ovulao
Fase Varivel Duas semanas Ovulao
1 7 21

15

29

1 1

20 26

34 40

Dias do Ciclo Menstrual

Hormnios Sexuais

Secreo aguda de FSH e LH


FSH predomnio na fase folicular LH predomnio na fase folicular final e ltea

Esterides Gonadais

Fase folicular

Predomina Estrgeno Estrgenos + FSH aumentam os receptores para LH

Fase ltea (ps ovulao)


Predomina Progesterona Clulas luteinizadas pelo LH

Pulsatilidade do GnRH
Pulstil LH Contnua
1 g/min

Pulstil

FSH

Macacas Rhesus OVX e com lesao hipotalmica

Frequncia de pulsos de GnRH e Gonadotrofinas

FSH

LH

Secreo de LH durante as fases do ciclo menstrual


Nmero (picos)
Periodicidade (min)

Amplitude
(mUI/ml/min)

Durao Mdia (min)

Secreo Diria Total (mUI/ml/d)

Fase Folicular Inicial (17) Fase Folicular Final (27) Fase Ltea Mdia (10)

80a

0,43a

6,5a

49a

53b

0,70b

3,5b

56a

177c

0,26c

11c

52a

Foliculognese

Folculos primordiais

camada nica de clulas granulosas 6 a 9 meses de gestao

Apoptose Recrutamento

Foliculognese

Foliculognese

Controle Intraovariano

Pr-Antral Crescimento acelerado de 6-12 folculos primrios a cada ms Rpida proliferao das clulas da granulosa Clulas tecais

FSH

parede altamente vascularizada

Folculos Antrais

Aumento do Estradiol

Receptores para FSH (granulosa) Aumento nmero de receptores para FSH

Estradiol

Aumento do nmero de seus receptores (ER)

Estradiol e FSH

Receptores de LH na granulosa Progesterona e DHP

Duas clulas-um hormnio Estradiol

Esteroidognese folicular
Folculos pr-antrais e incio da formao do antro Folculos dominantes

CYP19

Testosterona

Androstenediona

Estradiol

Folculo primordial at folculo pr-ovulatrio > 120 dias

Pico Ovulatrio de LH

Ovulao

Picos pr-ovulatrios de LH e FSH.


LH (meiose e estigma ) FSH (expanso do cmulus)

Pico pr-ovulatrio de LH Estrgeno plasmtico elevado/48 h Feedback positivo no eixo Processo Inflamatrio

PGs E e F (enzimas proteolticas) cido hidroxieucosatetranoide (HETE- Angiognese e hiperemia)

Corpo Lteo

O corpo lteo a estrutura remanescente do folculo aps a ovulao

Processo de vacuolizao associado com a produo de hormnios esterides

Declnio da Funo Ltea

Rapidamente declina 9-11 dias aps a ovulao

PGF2-alfa e estrgenos exgenos parecem ser luteolticos Oxitocina e vasopressina de sntese local promovem lutelise Down-regulation dos receptores de LH

Funo Ltea

Gestao

Gonadotrofina Corinica (hCG)

Efeito da PGF2 e PRL na expressao gnica no CL

Stocco, C. et al. Endocr Rev 2007

Produo Diria de Esterides Sexuais


Esterides Progesterona (mg) 17-HP (mg) DHEA (mg) Androstenediona (mg) Testosterona (g) Estrona (g) Estradiol (g) Fase Folicular Inicial 1 0,5 7 2,6 144 50 36 Fase Folicular Final 4 4 7 4,7 171 350 380 Fase Ltea Mdia 25 4 7 3,4 126 250 250

Ciclo Endometrial

Ciclo Endometrial

Endomtrio

Ciclos bem definidos em preparao para a implantao


Proliferao Diferenciao Descamao

Ambiente endcrino, parcrino e intrcrino Local de injria e reparo recorrentes

Ciclo Endometrial

Fase Proliferativa

Variao na expresso de receptores esterides (ER,PR e AR)

Temporal e Espacial

Fase pr-ovulatria

Predomnio estrognico (ER e ER) Proliferao Endometrial e Vascular Expresso de receptores ER e PR

ER (verde) e ER (vermelho) em tero de camundongas (OVX)

ER ER ER x

ER

Proliferao induzida pelo E2 mediada por ER no estroma.

ER modula a funo estrognica inibindo a funo de ER.


Wada-Hiraike, O. et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci.

Fase Secretria

Inicial - Estrgenos e Progesterona Mdia - Fase de transio

Progesterona (PR) Down-regulation de ER, expresso de AR Reduo localizada de PR


Clulas deciduais mais superficiais Clulas estromais na camada basal do endomtrio, ao redor de vasos.

Expresso de receptores para progesterona nas diferentes fase do ciclo endometrial


Proliferativa
Glndulas PR e PR Estroma PR

Secretria Inicial
Glndulas PR e PR (-) Estroma PR

Secretria Inicial
Glndulas Reduo PR (+) Estroma PR

Secretria Final
Glndulas Negativas PR Estroma PR

Diedrich, K. et al. Human Reprod. Update. 2007

Fase Secretria Mdia

Fase de Transio

Progesterona (PR) 17-HSD-2 (Intracrinologia)


E2 Estrona (Menos potente) Testosterona Androstenediona (Menos potente) 20 -DHP progesterona (Mais Potente)

Inibe a sntese das COX e Prostaglandinas Populao dinmica de leuccitos


Fase secretora final e gestao clulas uNK Fatores angiognicos

Sangramento induzido por progestgenos


Levonorgestrel

Hipoestrogenismo relativo

Alternativas para o endomtrio preparado pela Progesterona

Copyright 2006 The Endocrine Society

Jabbour, H. N. et al. Endocr Rev 2006;27:17-46

Fase Secretria Tardia

Queda da progesterona

Menstruao Interaes entre sistema endcrino e imune


Componentes vasculares Endotlio, membrana basal, clulas contrteis, clulas estromais (cuff) Liberao de agentes inflamatrios e quimiotxicos Infiltrao leucocitria Hipoxia, liberao de MMPs e VEGF Menstruao e revascularizao

Vias ativadas pela queda da Progesterona

Jabbour, H. N. et al. Endocr Rev 2006;27:17-46

Dismenorria

Dismenorrias

Dor excessiva durante a menstruao

Primria

Ausncia de anormalidade plvica Precedida por TPM e clicas intensas

Secundria

Anormalidade uterina ou de tecidos adjacentes


Park & Watanabi, 2005

Alteraes fisiolgicas

Dor

Resposta de estresse Ativao eixo Simptico-Adrenomedular Maior sensibilidade do eixo SAM

Park & Watanabi, 2005

PAS

PAD

Temperatura (Pele)

Dismenorria Primria

AUMENTO DA CONTRATILIDADE UTERINA


Isquemia uterina relativa Relao direta entre reduo do fluxo e intensidade da dor Prostaglandinas, Catecolaminas e Oxitocina

PROSTANIDES

Enzimas COXs Prostaglandinas E2 e F

Efeitos hiperalgsicos na nocicepo

Maior expresso endometrial de COXs na dismenorria Inibidores COX-2 diminuem os sintomas

Sntese de Prostanides e Vias de sinalizao

PLA=FOSFOLIPASE

COX=CICLOOXIGENASE

PG=PROSTAGLANDINA

TX=TROMBOXANO

PGT=TRANSPORTADOR DE PGs

FP=RECEPTOR DE PGF

EPs=RECEPTOR DE PGE

Relaxamento Uterino

Ponto Spleen 6

Afeta o plexo do nervo plvico

fibras simpticas de T5-L1 que controlam contrao do miomtrio Amplamente utilizado em ginecologia Agulhas, calor, presso manual

Ponto San Yin Jiao/Spleen 6


Inovao da acupuntura tradicional

Injeo de uma pequena quantidade de droga, salina, extrato de ervas, em um ponto de acupuntura. Vitamina K tambm relaxa o miomtrio

Wang et al. 2004, Med. Gen. Med., 6(4)45. Med. Med.,