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Tema 1: Introduccin: Modos de accin de los psicofrmacos: Cap 2 Los receptores y enzimas como objetivos de la accin de los frmacos

s Cap 3: Propiedades especiales de los receptores

Probablemente, las regiones transmembranarias tambin desempean una funcin estructural, manteniendo el receptor en su sitio o permitiendo ciertos movimientos al receptor con respecto a su propia membrana. Las regiones transmembranarias pueden ser bastante similares a otras de otros receptores, formando grandes familias de receptores (algunas veces llamadas superfamilias), estructuralmente similares pero que usan diferentes neurotransmisores. Ejs: Uno es la superfamilia de receptores formada por siete regiones comn a muchos receptores de transmembranarias, estructura neurotransmisores que utilizan sistemas de segundos mensajeros y son de respuesta lenta (receptores de serotonina A2 y receptores adrenrgicos beta-2) Otro es el de cuatro regiones transmembranarias, comn a muchos receptores de neurotransmisores que interactan con canales inicos, donde mltiples copias de cada receptor de cuatro regiones transmembranarias se agrupan en torno a un canal inico central. otro ejemplo de cmo se puede organizar un receptor son los sistemas de transporte de doce regiones transmembranarias.

Prcticamente todos los frmacos del SNC actan de una o dos formas muy concretas sobre la neurotransmisin qumica: primera, y principalmente, como estimulantes (agonistas) o bloqueadores (antagonistas) de los receptores de los neurotransmisores; y segunda, y menos frecuentemente, como inhibidores de los enzimas reguladores. 2.1 LA ORGANIZACIN DE UN RECEPTOR SIMPLE: LAS TRES PARTES DEL RECEPTOR Los receptores son largas cadenas de aminocidos y, por tanto, son un tipo de protena y se alojan parcialmente en las membranas neuronales. Estn formados por tres porciones: Una porcin extracelular Una porcin transmembranaria Una porcin intracelular La cadena de aminocidos que constituye el receptor no se dispone en lnea recta, sino ms bien en forma helicoidal alfa, como una espiral alrededor de un ncleo central. El sitio de unin para el neurotransmisor se encuentra dentro del ncleo central en muchos receptores, es decir, dentro de la hlice. La porcin extracelular de unin de un receptor es la parte localizada fuera de la clula. Originariamente se crea que esta parte del receptor contena el sitio de unin selectiva para su neurotransmisor; hoy se sabe que los sitios de unin selectiva suelen estar localizados en la segunda porcin del receptor, en sus regiones transmembranarias. Algunos frmacos pueden competir con el neurotransmisor por su propio sitio de unin, intentando o bien imitar al neurotransmisor que normalmente se une all, o bien bloquearlo. La localizacin de estos sitios de unin todava es objeto de intensa investigacin, pero podran estar localizados en las regiones transmembranarias, aunque separados del sitio de unin del neurotransmisor. Este sitio de reconocimiento para el receptor del neurotransmisor es bastante especfico para cada receptor, y de hecho puede ser una de las principales caractersticas distintivas entre un receptor y otro. Algunos receptores incluso tienen sitios de unin para dos neurotransmisores distintos, que en este caso reciben el nombre de cotransmisores.

La tercera parte del receptor de un neurotransmisor es intracelular, a veces llamada lazo citoplasmtico, puede interactuar con otras protenas transmembranarias o con protenas intracelulares a fin de evitar sistemas de segundo mensajero 2.2 TRABAJO SINPTICO EN EQUIPO La neurotransmisin qumica se puede describir ms completamente como un equipo de jugadores moleculares. Puede que el neurotransmisor sea el capitn del equipo, pero slo es un jugador clave. Otros jugadores moleculares del equipo de la transmisin sinptica incluyen los iones especficos que interactan con los canales inicos, diversos enzimas, los sistemas de transporte, las bombas de transporte activo, los segundos mensajeros, los receptores, los factores de transcripcin, los genes y los productos gnicos. Adems del papel desempeado por estos jugadores en la neurotransmisin, cada molcula es un sitio conocido o potencial de interacciones farmacolgicas. Cada una de ellas constituye tambin un sitio terico de mal funcionamiento, que podra contribuir a un posible trastorno nervioso o mental. Los jugadores moleculares posteriores al segundo mensajero son especialmente importante en la regulacin gnica e incluyen tanto las formas activas como inactivas de protena quinasa, un enzima que fosforila varias protenas intracelulares, y los enzimas protena defosfatasas, que invierten este proceso.

Los enzimas son muy importantes para el funcionamiento de la clula, ya que algunos crean molculas (es decir, las componen), y otros destruyen molculas (es decir, las descomponen). Un enzima responsable del uso de energa es la ATPasa. Tambin se incluyen los factores de transcripcin, que activan los genes permitiendo que entre en accin el ARN polimerasa que transcribe el ADN en ARN. Los genes precoces inmediatos (genes de respuesta precoz), con nombres tan exticos como cJun y cFos, son algunos de los primeros que pueden transcribirse inmediatamente despus de la accin del neurotransmisor en los receptores postsinpticos. De hecho, los propios productos gnicos de los genes precoces, como el producto gnico Fos del gen cFos, y el producto gnico Jun del gen cJun, pueden formar factores de transcripcin con nombres no menos exticos, como la cremallera de leucina. Los genes de inicio tardo son activados por dichos productos de los genes de inicio rpido para perpetuar la cascada iniciada anteriormente por el neurotransmisor. Los genes de inicio tardo son los reguladores ltimos de la neurona postsinptica, ya que sus productos gnicos incluyen todas las protenas importantes que fabrican las neuronas diana, incluyendo enzimas, receptores, factores de transcripcin, factores de crecimiento, protenas estructurales y muchos ms. La configuracin espacial de estas diferentes molculas, unas con respecto a las otras, facilita sus interacciones mutuas y pueden organizarse para cooperar en equipos que lleven a cabo diversos aspectos de la neurotransmisin qumica. 2.2.1 Canales inicos Algunas protenas transmembranarias forman canales que recubren la membrana neuronal para posibilitar que los iones cargados atraviesen la membrana. Existen canales para muchos iones (Na, Ca, K y Cl) y pueden ser modulados para que el canal se halle en algunas ocasiones abierto o permeable y cerrado o impermeable en otras. Hay dos formas principales de regular la apertura y el cierre de los canales: por medio de electricidad (de acceso controlado por voltaje), o mediante un guardabarrera molecular (los que utilizan un ligando neurotransmisor que se une a un receptor cercano al canal inico que se llaman de acceso controlado por ligando) 2.2.2 Sistemas de transporte y bombas de transporte activo Normalmente las membranas sirven para conservar constante el medio interno de la clula, impidiendo la invasin de molculas del exterior y contra la fuga de molculas del interior. Sin embargo, es necesaria la permeabilidad selectiva de la

membrana para permitir tanto la recaptacin como la expulsin de molculas especficas a fin de responder a las necesidades del funcionamiento celular (p.e.: la glucosa se transporta al interior de la clula con el fin de aportar energa para la neurotransmisin). Con el fin de conseguir un desplazamiento selectivo de ciertas molculas a travs de la membrana por lo dems impermeable, otras molculas conocidas como sistemas de transporte o transportadores, se dedican a unirse a esas molculas que necesitan viajar al interior de la clula. El propio transportador constituye un tipo de receptor. Bomba de transporte activo es el trmino utilizado para el tipo de asociacin de dos neurotransmisores, uno es el sistema de transporte y el otro proporciona energa, funcionando como un equipo para lograr transportar una molcula al interior de la clula. 2.2.3 La recaptacin sinptica del neurotransmisor como ejemplo de transporte molecular que utiliza una bomba de transporte activo En el caso de la bomba de transporte activo para el transporte presinptico de neurotransmisor, la tarea consiste en expulsar las molculas de neurotransmisor sinptica fuera de la sinapsis y devolverlas al interior de la neurona presinptica. La bomba de recaptacin (sodio-potasio ATPasa) contiene un transportador para el neurotransmisor. Sin embargo, en ausencia de sodio no puede unirse muy bien a ese neurotransmisor. En cambio, en presencia de sodio el transportador s se une a las molculas del neurotransmisor. Esta bomba de recaptacin puede tambin ser inhibida de manera que las molculas del neurotransmisor ya no puedan unirse al transportador de recaptacin. Muchos antidepresivos actan apuntando a alguna de las bombas de recaptacin de los neurotransmisores monoaminrgicos, especialmente el transportador de serotonina, el de norepinefrina y el de dopamina. Esta bomba de recaptacin toma parte activa en el proceso de neurotransmisin, que se inicia con la descarga de la neurona presinptica y la liberacin del neurotransmisor. ste se difunde a travs de la sinapsis, se une selectivamente a sus receptores y desencadena todos los acontecimientos subsiguientes que traducen ese mensaje qumico en otro impulso neuronal en la neurona postsinptica, activan los genes postsinpticos y regulan diversas funciones celulares en la neurona diana. Luego el neurotransmisor se difunde apartndose de su receptor, y puede ser destruido por enzimas o transportado de nuevo hacia la neurona presinptica. Cuando el neurotransmisor vuelve a difundirse con xito a la neurona presinptica, un sistema de transporte que le ha estado esperando all se une a l en presencia de sodio, y con la ayuda de su compaero de equipo el sistema

enzimtico sodio-potasio ATPasa, que proporciona energa- traslada al neurotransmisor de nuevo al interior de la neurona para su empaquetado y reutilizacin, mientras que al mismo tiempo intercambia Na por K con la neurona. 2.2.4 Sistemas de segundo mensajero El receptor de un neurotransmisor puede tambin cooperar con un equipo de molculas especializadas que forman lo que se conoce como sistema de segundo mensajero. Se considera que el primer mensajero es el propio neurotransmisor, que entrega su mensaje a un segundo mensajero que es intracelular, y lo hace por medio de dos receptores, que cooperan entre s. stos dos receptores son el propio receptor del neurotransmisor y otro receptor asociado a la membrana interna de la clula, conocido como protena G. Una vez que estos receptores han interactuado, permite una interaccin ms, la de ambos con un enzima. El enzima fabrica un segundo mensajero en respuesta a sus interacciones con los dos receptores en cooperacin, pero no puede hacerlo interactuando con ninguno de los dos receptores por separado. Un sistema de segundo mensajero incluye: El primer mensajero (neurotransmisor) El receptor del neurotransmisor Un segundo receptor denominado protena G, que interacta con el receptor del neurotransmisor Un enzima activado por la interaccin de los dos receptores Una molcula segundo mensajero fabricada por este enzima

active enzimas que son capaces de alterar prcticamente cualquier funcin del interior celular. Una de las funciones ms importantes desencadenadas por enzimas activados por segundos mensajeros consiste en modificar la permeabilidad de la membrana a iones como el Ca. Alterar el flujo de iones en la neurona es uno de los procedimientos clave para modificar la excitabilidad de la neurona sobre la que el segundo mensajero trata de influir. Esto ocurre no mucho tiempo despus de que haya tenido lugar la neurotransmisin. 2.2.6 Regulacin gnica Los segundos mensajeros frecuentemente activan enzimas y hacen que stos fosforilen protenas y otros enzimas en el interior de la clula. Esto puede alterar la sntesis de varias molculas de la clula que son objeto de regulacin por el segundo mensajero. Concretamente, con el fin de modificar el funcionamiento de una neurona, esas molculas deben alterar los genes que controlan la sntesis de las protenas que realizan todas las funciones que puede llevar a cabo la clula postsinptica. Eventualmente el mensaje va pasando de mensajero a mensajero, hasta que la informacin alcanza el ncleo celular y el ADN (genes) que all se encuentra. Una vez que el mensaje ha sido recibido en este lugar, prcticamente es posible cualquier cambio bioqumico concebible, ya que el ADN es el centro de mando de la clula y tiene el poder de cambiar todos y cada uno de los acontecimientos bioqumicos de los que la clula es capaz. As pues, los genes no regulan directamente el funcionamiento celular, sino que ms bien regulan directamente las protenas que provocan dicho funcionamiento. Por lo tanto, los cambios en la funcin han de esperar hasta que ocurran los cambios en la sntesis de protenas y empiecen a producirse los acontecimientos que stas originan. 2.3 LOS RECEPTORES COMO SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS Un ejemplo comn de un cambio inducido por un neurotransmisor es la regulacin del nmero de los propios receptores del neurotransmisor. Al pedir ms o menos copias de sus receptores, el neurotransmisor permite que el proceso de neurotransmisin vuelva de nuevo del receptor al gen, y luego otra vez al receptor. Los frmacos que actan sobre un receptor tambin pueden afectar al nmero de dichos receptores de neurotransmisores disminuyendo parecidamente la tasa de sntesis del receptor, cuando la tasa de sntesis del receptor de un neurotransmisor disminuye, se le suele denominar regulacin a la baja o desensibilizacin. Este proceso requiere varios das. Los cambios en la tasa de sntesis del receptor pueden modificar fuertemente la neurotransmisin qumica en la sinapsis. Es decir, una tasa de sntesis del receptor reducida da como resultado que se fabrique menos receptor y que se transporte menos receptor por el axn

Los dos ejemplos mejor conocidos de segundos mensajeros son: el Adenosn monofosfato cclico (AMPc) y el fosfatidinilinositol (PI). Aunque aqu se muestran las acciones de una protena estimulante, otros tipos de protena son inhibidores y retardan o impiden el acoplamiento del receptor con el enzima que fabrica el segundo mensajero. Por lo tanto, el traspaso del primer mensajero al segundo mensajero se realiza por medio de una cascada molecular: del neurotransmisor al receptor del neurotransmisor; del receptor del neurotransmisor a la protena G; del complejo binario de dos receptores a un enzima y del enzima a la molcula segundo mensajero. 2.2.5 Regulacin inica Por si esto no fuera bastante complejo, la cascada puesta en marcha no se detiene aqu. La cascada contina debido a que los segundos mensajeros modifican diversas actividades celulares. Normalmente el siguiente paso es que el segundo mensajero

hasta el terminal para su insercin en la membrana. Tericamente esto diminuira la sensibilidad de la neurotransmisin. Un neurotransmisor o frmaco tambin puede causar una forma ms rpida de desensibilizacin activando un enzima que fosforile al receptor, haciendo a dicho receptor inmediatamente insensible a su neurotransmisor. Cuando la tasa de sntesis del receptor de un neurotransmisor se incrementa, se le suele denominar regulacin al alza. De hecho, en determinadas condiciones los receptores se pueden sintetizar en exceso, especialmente si dichos receptores son bloqueados por un frmaco durante un largo perodo de tiempo. Demasiada sntesis del receptor puede no slo incrementar la sensibilidad de la neurotransmisin, sino tambin producir una enfermedad. Se sospechas que precisamente esta es la causa de la afeccin conocida como discinesia tarda, aparentemente originada cuando los frmacos que bloquean los receptores dopaminrgicos provocan cambios anormales en el nmero o en la sensibilidad de los receptores dopaminrgicos. Las cascadas moleculares inducidas por el neurotransmisor en el ncleo celular producen, evidentemente, no slo cambios en la sntesis de los propios receptores del neurotransmisor, sino tambin cambios en la sntesis de muchas otras protenas postsinpticas importantes, incluyendo enzimas y receptores para otros neurotransmisores. En resumen, los sistemas de segundo mensajero tienen la caracterstica general de utilizar los neurotransmisores, o primeros mensajeros, que ocupan sus receptores para precipitar la cascada de eventos moleculares, realizada por un equipo de jugadores moleculares que interactan cooperando unos con otros y entregando el mensaje de una molcula a otra. Esto logra la transferencia de informacin que una neurona transmisora enva por medio de un neurotransmisor desde el exterior de la neurona receptora hasta el interior de esa neurona receptora, con numerosos efectos potenciales sobre los procesos intracelulares. En cada punto de este camino hay sitios potenciales de accin para los frmacos psicotrpicos o para las disfunciones que pueden causar enfermedades psiquitricas y neurolgicas. Finalmente, alterando las tasas de sntesis de enzimas que pueden o bien crear o bien destruir a los neurotransmisores, se puede afectar a la cantidad de neurotransmisor qumico disponible para la neurotransmisin y, en consecuencia, alterar el propio proceso de neurotransmisin qumica. 2.4 LOS ENCIMAS COMO SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS Los enzimas estn involucrados en mltiples aspectos de la neurotransmisin

qumica. Cada enzima es el blanco terico para un frmaco que acte como inhibidor enzimtico. Sin embargo, en la prctica slo una minora de los frmacos actualmente conocidos son inhibidores enzimticos. Los enzimas ms importantes en el proceso de neurotransmisin son aquellos que fabrican y destruyen neurotransmisores. De este modo, los precursores son transportados al interior de la neurona con la ayuda de una bomba transportadora asistida por enzimas, y convertidos en neurotransmisores por una serie de enzimas sintetizadores de neurotransmisores. Cuando la sntesis del neurotransmisor est completa, ste se almacena en vesculas, donde permanece hasta ser liberado por un impulso nervioso. En la vescula el neurotransmisor tambin est protegido de los enzimas capaces de descomponerlo. Sin embargo, una vez liberado el neurotransmisor est libre no slo para difundirse hasta sus receptores y realizar sus acciones sinpticas, sino tambin para llegar a los enzimas capaces de destruir al neurotransmisor o hasta la bomba de recaptacin. La actividad enzimtica es, por tanto, la conversin de una molcula en otra, es decir, la conversin de un sustrato en un producto. Los sustratos para cada enzima son muy exclusivos y selectivos, como tambin lo son los productos. Los inhibidores de un enzima son asimismo muy selectivos para ese enzima en comparacin con otros. Los enzimas en su funcionamiento normal, se unen a sus sustratos antes de convertirlos en productos. Sin embargo, en presencia de un inhibidor enzimtico el enzima puede tambin unirse a los inhibidores, lo cual impide la unin al sustrato y la formacin de productos. La unin con los inhibidores puede ser reversible o irreversible. En el caso de inhibidores enzimticos reversibles, un sustrato enzimtico es capaz de competir con ese inhibidor reversible por la unin con el enzima y, literalmente, empujarlo fuera del enzima. Que gane o predomine el sustrato o el inhibidor depender de cul de los dos tenga una mayor afinidad por el enzima y/o est presente en mayor concentracin. Sin embargo, cuando un inhibidor irreversible se une al enzima, no puede ser desplazado por el sustrato, y por tanto, ese inhibidor se une irreversiblemente. Al tipo irreversible de inhibidor enzimtico se le llama alguna veces inhibidor suicida, ya se une covalente e irreversiblemente a la protena enzimtica, inhibindola permanentemente y, por tanto, en esencia, matando al enzima al hacer que no funcione nunca ms. En este caso la actividad enzimtica slo se recupera cuando se sintetizan nuevas molculas enzimticas. 2.5 RESUMEN: CMO MODIFICAN LOS FRMACOS LA

NEUROTRANSMISIN QUMICA La importancia de comprender los fundamentos de cmo los receptores y enzimas afectan a la neurotransmisin no debe subestimarse, ya que una gran parte de la neurofarmacologa contempornea est basada en la premisa de que la mayora de los frmacos y muchas de las enfermedades que afectan al SNC lo hacen a nivel de la sinapsis, as como en el proceso de la neurotransmisin qumica. Se ha revisado especficamente cmo los receptores y los enzimas constituyen el blanco de las acciones farmacolgicas en psicofarmacologa. Se han explorado los componentes de los receptores individuales y se ha visto cmo funcionan dichos receptores en cuanto miembros de un equipo de neurotransmisin como capitn y a los receptores como principales jugadores del equipo, como los iones, los canales inicos, los sistemas de transporte, las bombas de transporte activo, los sistemas de segundo mensajero y los enzimas. Tambin se debera poder apreciar la elegante, aunque compleja, cascada molecular precipitada por un neurotransmisor, con una transferencia molcula a molcula del mensaje transmitido dentro de la neurona que recibe dicho mensaje, que, eventualmente, altera la maquinaria bioqumica de esa clula para poder ejecutar las instrucciones que el mensaje contiene.

3.1.3 Superfamilias de receptores Consiste en clasificarlos de acuerdo con sus caractersticas interacciones moleculares comunes. Cap 3: Propiedades especiales de los receptores -

estructurales

El estudio de la psicofarmacologa de los receptores implica saber no slo que los receptores son los objetivos de la mayora de los frmacos conocidos, sino tambin que tienen algunas propiedades muy especiales

3.1 MLTIPLES SUBTIPOS DE RECEPTORES 3.1.1 Definicin y clasificacin Entre las formas que existen de categorizar los receptores hay dos que se tratan con ms profundidad en este tema: 3.1.2 Subclasificacin farmacolgica Consiste en describir todos los receptores que comparte el mismo neurotransmisor. Para aumentar las opciones de comunicacin cerebral, cada neurotransmisor puede actuar sobre ms de un receptor de neurotransmisores (no hay un nico receptor de acetilcolina, ni de la serotonina, etc.). Es como si las llaves del neurotransmisor pudieran abrir en el cerebro muchas cerraduras receptoras. El neurotransmisor es pues, la llave maestra. Mientras algunos frmacos actan como duplicados de llaves maestras, otros pueden ser ms selectivos y actuar slo sobre uno de los receptores, como una llave ms especfica para una nica cerradura. Dado que el sistema de neurotransmisin qumica utiliza mltiples neurotransmisores, cada uno de los cuales trabaja tambin a travs de receptores mltiples, la sealizacin qumica presenta tanto la caracterstica de selectividad como la de amplificacin. Es decir, aunque hay selectividad de una familia de receptores para un neurotransmisor nico, existe, sin embargo, amplificacin de la comunicacin del receptor debido a la presencia de una gran variedad de receptores para el mismo neurotransmisor. Se da una redundancia de subtipos de receptores que comparten un mismo neurotransmisor. Los subtipos de receptores permiten que un nico neurotransmisor realice funciones bastante distintas, que dependen no solo de a qu subtipo concreto de receptor se una, sino tambin de donde estn localizados en la topografa cerebral.

Primera superfamilia: Se llama superfamilia de receptores unidos a la protena G. Todos tienen siete regiones transmembranarias, todos usan una protena G y todos usan un sistema de segundo mensajero. Diferentes receptores dentro de esta clase pueden usar diferentes neurotransmisores y ser al mismo tiempo miembros de la misma superfamilia. Lo que hace que un miembro de la familia use un neurotransmisor y otro miembro de esa misma familia use otro es, probablemente la constitucin molecular de la porcin de la regin transmembranaria que se une al neurotransmisor. La configuracin molecular del sitio de unin es diferente de un receptor a otro. De ah que en la misma superfamilia de receptores se puedan usar distintos neurotransmisores. Las diferencias en los sitios de unin entre receptores de la misma superfamilia se basan generalmente en la sustitucin de aminocidos diferentes en algunos sitios de la cadena de aminocidos del receptor. La sustitucin precisa de aminocidos en slo unos pocos sitios clave puede, as, transformar a un receptor con caractersticas especficas para la unin con un neurotransmisor en un receptor con grandes cambios en sus caractersticas de unin, de manera que ahora reconozca y se una a un neurotransmisor completamente diferente. Segunda superfamilia: se llama superfamilia de receptores de canal inico de acceso controlado por ligando. Comparte una constitucin molecular comn en la que cada miembro tiene cuatro regiones transmembranarias, con cinco copias de cada receptor configuradas alrededor de un canal inico. El canal inico puede diferir de un receptor a otro, y tambin el neurotransmisor puede diferir de uno a otro miembro. Sin embargo todos se disponen de una forma molecular parecida, en forma concntrica alrededor del canal inico. Otra caracterstica de esta superfamilia es que el canal inico est rodeado por mltiples copias de muchos receptores diferentes. Esto permite que el paso crtico de iones al interior de la clula a travs del canal inico est regulado por mltiples neurotransmisores y frmacos, antes que por un nico neurotransmisor. Parece que regular un canal inico es una tarea demasiado importante para dejarla en manos de uno solo. El cerebro ha dispuesto que muchos guardabarreras vigilen el paso de iones al interior de la neurona.

Unas veces, los distintos guardabarreras que controlan la regulacin del canal, compiten entre s para neutralizarse mutuamente. Otras, cooperan para reforzar sus acciones. Incluso es posible que haya dos neurotransmisores que puedan ser activos en tales receptores: a stos se les denomina cotransmisores. El canal inico propiamente dicho es, en esencia, una columna de columnas. La unin del neurotransmisor a los sitios de unin de las columnas de receptores da lugar a la apertura y cierre de la columna del canal inico situada en el centro de todas las dems. Est disposicin est mejor documentada en el receptor nicotnico de la acetilcolina y en el receptor benzodiacepnico del cido gammaaminobutrico (GABA). Los miembros de la superfamilia con canales inicos transmembranarias presentan un inicio ms rpido que superfamilia de siete regiones transmembranarias, en el cambian la situacin inica de la neurona, y por neurotransmisin excitadora o inhibidora. de cuatro regiones los miembros de la que inmediatamente tanto, facilitan la

Los antagonistas bloquean las acciones de cualquier sustancia del espectro agonista. Por s mismos los antagonistas no tienen actividad, y por tanto, en ocasiones se alude a ellos como silenciosos. 3.2.2 Agonistas inversos Los agonistas inversos hacen lo contrario de los agonistas. Un ejemplo de la accin de los agonistas inversos se puede tomar tambin de los receptores vinculados a un canal inico. A diferencia de los agonistas y los antagonistas, un agonista inverso ni abre el canal inico, como lo hace un agonista, ni impide que el agonista lo abra, como hace un antagonista. En lugar de ello, se une al receptor del neurotransmisor de una manera tal que provoca una accin opuesta al agonista, es decir que el receptor cierre el canal inico. A primera vista puede parecer que no hay diferencias entre un agonista inverso y un antagonista. Sin embargo, existe una gran diferencia entre ellos. Si bien el antagonista bloquea al agonista, resulta que en ausencia de dicho agonista no tiene ninguna accin concreta y es pues, silencioso. Un agonista inverso tiene la accin contraria a la del agonista. Es ms, un antagonista bloquear de hecho la accin de un agonista inverso de la misma forma que bloquear la accin de un agonista completo. 3.2.3 Agonistas parciales Para aadir an ms opciones a las acciones de los frmacos sobre los receptores de neurotransmisores y poder as influir en la neurotransmisin todava de ms formas, existen unos agentes conocidos como agonistas parciales. Un agonista parcial ejerce un efecto similar, pero ms dbil, que el del agonista completo (abrira el canal inico slo en cierta medida). Los agonistas parciales puedes ser bloqueados por los antagonistas. Incluso es posible que los agonistas inversos sean parciales. En este caso, el agonista parcial inverso cierra el canal inico pero en menor medida que un agonista inverso completo. As pues, el espectro va desde el agonista completo al agonista inverso completo pasando por el agonista parcial, el antagonista y el agonista inverso parcial. 3.2.4 Luz y oscuridad como analoga de los agonistas parciales. Originariamente se pens que un neurotransmisor podra actuar en el receptor como un interruptor de la luz que la enciende y que la apaga. Hoy sabemos que la sinapsis y sus receptores funcionan ms bien como un restato, es decir, un agonista completo encender las luces del todo, pero un agonista parcial las encender slo parcialmente. Si no se halla presente ni un agonista completo ni un agonista parcial, la habitacin estar a oscuras.

3.2 AGONISTAS Y ANTAGONISTAS Los neurotransmisores naturales estimulan a los receptores. Se les llama agonistas (en el caso de los neurotransmisores naturales se debera decir agonista completo). En contraste, el abanico de opciones de los frmacos es mayor que la mera estimulacin de las receptores. De hecho, existe un espectro de posibilidades, a veces denominado espectro agonista. Algunos frmacos estimulan a los receptores exactamente igual que lo hace el neurotransmisor natural, y son, por lo tanto, agonistas. Otros frmacos bloquean las acciones del neurotransmisor natural sobre su receptor, y se les denomina antagonistas. Los autnticos antagonistas slo ejercen sus acciones en presencia de un agonista, pero no tienen actividad propia en ausencia de ste. Por ltimo, otros frmacos hacen lo contrario que los agonistas, y se les llama agonistas inversos. As pues, los frmacos que actan sobre un receptor forman parte de un espectro que va desde los agonistas totales hasta los agonistas inversos pasando por los antagonistas. 3.2.1 Antagonistas

Cada agonista parcial tiene su propio punto de ajuste diseado en la molcula, de modo que no puede hacer que con una dosis ms alta las luces iluminen ms. Independientemente de cunto agonista parcial se administre, slo se producir un cierto grado de iluminacin. Una serie de agonistas parciales diferirn unos de otros en el grado de parcialidad (cada uno tiene un grado particular de luminosidad que les propio), de manera que, tericamente, todos los grados de luminosidad quedarn cubiertos (figuras 15, 16 y 17). Lo que hace tan interesantes a los agonistas parciales es que stos pueden aparecer como agonistas netos o como antagonistas netos, dependiendo de la cantidad de agonista completo (neurotransmisor natural) que est presente. Tmese como ejemplo, el caso de los neurotransmisores que controlan un canal inico: cuando no se halle presente ningn neurotransmisor agonista completo, un agonista parcial ser un agonista neto, es decir abrir el canal partiendo de su estado de reposo. Sin embargo cuando est presente un agonista del neurotransmisor agonista completo, el mismo agonista parcial resultar ser un antagonista neto, es decir cerrar el canal partiendo de su estado de agonista completo. As, un agonista parcial puede simultneamente potenciar una actividad neurotransmisora deficiente, y bloquear, no obstante, una actividad neurotransmisora excesiva. Un agonista y un antagonista en la misma molcula suponen una dimensin bastante nueva en teraputica. Este concepto ha llevado a proponer que los agonistas parciales podran tratar no slo estados de terica deficiencia de agonista completo, sino tambin terico exceso de agonista completo. Un agente como un agonista parcial puede incluso ser capaz de tratar simultneamente estados en los que se de una mezcla tanto de exceso como de deficiencia de actividad del neurotransmisor. 3.3 MODULACIN ALOSTRICA Otro ejemplo especfico de interacciones moleculares durante la neurotransmisin qumica es la configuracin de dos o ms sitios receptores de un neurotransmisor tales que uno puede potenciar o mitigar las actividades del otro. En algunos casos, los sitios de unin de los dos receptores que interactan pueden estar localizados en la misma molcula receptora; en otros, los sitios de unin pueden estar en receptores colindantes de diferentes clases. Cuando dos sitios diferentes de un receptor que utilizan distintos neurotransmisores se disponen de tal forma tal que influyen sobre un solo receptor, se considera generalmente que hay un sitio del receptor del neurotransmisor primario, que influye sobre su receptor de manera usual (es decir, activando un segundo mensajero o alterando un canal inico). En este ejemplo hay tambin un segundo sitio del

receptor, que puede influir sobre l generalmente slo cuando el neurotransmisor primario se une al sitio receptor primario. Dado que la unin del neurotransmisor secundario a su sitio receptor secundario influye en el receptor mediante un mecanismo diferente al de la unin directa al sitio receptor primario, se dice que est modulando a ese receptor alostricamente (literalmente, en otro sitio). El otro sitio es el segundo sitio de unin del receptor, que utiliza un segundo neurotransmisor, y que sin embargo, influye sobre el mismo receptor como lo hace el neurotransmisor primario en su sitio primario de unin al receptor, pero slo si el neurotransmisor primario est presente en ese sitio de unin primario. 3.3.1 Interacciones alostricas positivas Un buen ejemplo de modulacin alostrica positiva lo encontramos en la influencia de los sitios moduladores sobre los guardabarreras de los canales inicos de acceso controlado por ligando. En este caso, el neurotransmisor primario es el guardabarrera, que abre el canal inico tal como se ha comentado previamente. Para explicar la modulacin alostrica introduciremos un segundo sitio de unin del receptor, que puede interactuar con el guardabarrera y con su receptor. As, como consecuencia de la ocupacin del receptor del guardabarrera primario, ese receptor interacta a su vez con un canal inico para abrirlo un poco, tal como hemos comentado anteriormente al hablar de las acciones agonistas. Los sitios moduladores alostricos no influyen directamente sobre el canal inico, lo hacen indirectamente, sobre el receptor del guardabarrera, que a su vez, influye sobre el canal inico. As, el sitio modulador alostrico acta literalmente en otro sitio para influir sobre el canal inico y tiene repercusiones en la conductancia de los iones a travs del canal inico. El mecanismo de modulacin alostrica es tal que, cuando un modulador alostrico se une a su propio sitio receptor prximo al sitio de unin del receptor del guardabarrera-, no ocurre nada si el guardabarrera no se une tambin a su propio receptor. Por otro lado, cuando el guardabarrera se une a su sitio receptor, la unin simultnea del modulador alostrico a su sitio de unin causa una gran amplificacin de la capacidad del guardabarrera para incrementar la conductancia del in a travs del canal (fig. 19). Por qu es necesario todo esto?. Resulta que la mayora de los guardabarreras por si mismos, slo pueden aumentar la conductancia inica hasta cierto punto. Los moduladores alostricos no pueden alterar la conductancia inica cuando actan por s solos. Sin embargo, la modulacin alostrica es una frmula para

maximizar la conductancia ms all de lo que el guardabarrera es capaz de conseguir solo. As el guardabarrera puede aumentar la conductancia a travs del canal inico mucho ms drsticamente con la ayuda de un modulador alostrico que cuando acta por si solo. En este anlisis de la modulacin alostrica de un sitio de unin del receptor por otro resulta evidente la posibilidad de que haya numerosos sitios alostricos para un nico receptor. 3.3.2 Interacciones alostricas negativas Un ejemplo de modulacin alostrica negativa es el caso de los antidepresivos, que actan como bloqueadores de la recaptacin de los neurotransmisores norepinefrina y serotonina. Cuando estos neurotransmisores se unen a sus propios sitios receptores selectivos, normalmente son transportados otra vez al interior de la neurona presinptica. As, el transportador de recaptacin vaco se une al neurotransmisor para iniciar el proceso de transporte. Sin embargo, cuando ciertos antidepresivos se unen a un sitio alostrico cercano al transportador del neurotransmisor, esto hace que el neurotransmisor ya no pueda unirse all, bloqueando el transporte de recaptacin sinptico del neurotransmisor. Por lo tanto, la norepinefrina y la serotonina no pueden ser transportadas de nuevo al interior de la neurona presinptica. Se puede decir que un frmaco antidepresivo que bloquea la recaptacin de norepinefrina y serotonina- modula de manera alostrica negativa la recaptacin del neurotransmisor. 3.3.3 Cotransmisin versus modulacin alostrica Por qu a la modulacin alostrica no se la denomina simplemente cotransmisin? Es decir: dos sustancias qumicas que influyen juntas en la neurotransmisin. En realidad, algunos sistemas incorporan neurotransmisores, como glutamato y glicina en algunos subtipos de receptores de glutamato. En el caso de los cotransmisores, cada uno de ellos puede funcionar en cierto modo independientemente del otro, y aunque sus efectos pueden ser aditivos si actan simultneamente, no es necesario que estn presentes para que cualquiera de ellos tenga efecto. En el caso de la modulacin alostrica, sin embargo, slo hay un neurotransmisor, mientras que al otro se le denomina modulador alostrico, y no cotransmisor. La diferencia es que el neurotransmisor puede funcionar en ausencia del modulador alostrico, pero el modulador alostrico no puede actuar en ausencia del

neurotransmisor. Estas sustancias qumicas no son independientes una de la otra, y por tanto no se les considera cotransmisores.

Tema 2: Psicofarmacologa de la depresin y de los trastornos afectivos (I): Aspectos generales. Cap: 5 Depresin y trastornos bipolares 5.1 CARACTERSTICAS CLNICAS DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS 5.1.1 Descripcin de los trastornos afectivos Se suele denominar trastornos afectivos a los problemas relacionados con el estado de nimo. La depresin y la mana se consideran con frecuencia los extremos opuestos del espectro afectivo o del estado de nimo. Clsicamente, la mana y la depresin son polos separados, lo que genera las expresiones de depresin unipolar, el la que los pacientes slo experimentan el polo bajo o depresivo, y el trastorno bipolar, en el que los pacientes experimentan , en diferentes momentos, o bien el polo alto (manaco), o bien el polo bajo (depresivo). En la prctica, sin embargo, la depresin y la mana pueden darse simultneamente, lo que se conoce como estado de nimo mixto. Tambin puede darse un grado menor de mana, lo que se conoce como hipomana, o puede tener lugar un cambio entre mana y depresin rpido que se conoce como ciclos rpidos. La depresin es una emocin universalmente experimentada por prcticamente todas las personas en algn momento de su vida. Distinguir entre la emocin normal de depresin y una enfermedad que requiere tratamiento mdico es, a menudo, problemtico para aquellos que no estn formados en las ciencias de la salud mental. En nuestra cultura, la estigmatizacin de la enfermedad mental y la informacin errnea han creado la falsa idea, pero muy extendida a nivel popular, de que un trastorno mental como la depresin no es una enfermedad sino un defecto de carcter que puede ser superado con esfuerzo. Tabla 5.1 Percepciones populares de la enfermedad mental 71% Debida a debilidad emocional 65% Causada por malas influencias parentales 45% Por causa de la vctima: podra librarse de ella 43% Incurable 35% Consecuencia de conductas pecaminosas 10% Tiene bases biolgicas: Concierne al cerebro

La estigmatizacin y la informacin errnea pueden tambin extenderse a la atencin pblica primaria, donde muchos de los pacientes deprimidos se presentan con sntomas mdicos no explicados. Somatizacin es el trmino empleado cuando el malestar emocional se expresa a travs de sntomas fsicos, y puede ser una causa importante de diagnstico equivocado de enfermedad mental por parte de los mdicos de atencin primaria. 5.1.2 Criterios diagnsticos Se utilizan criterios diagnsticos aceptados y estandarizados para aceptar lo que es una depresin normal, causada por una decepcin o por tener un mal da, de los trastornos afectivos. Tales criterios se utilizan tambin para distinguir entres sentirse bien, y sentirse mejor que bien y tan expansivo e irritable que dicho sentimiento equivalga a la mana. Los criterios diagnsticos para los trastornos afectivos estn en constante evolucin, estableciendo las nosologas actuales a partir del DSM-IV y el CIE-10. Para nuestros objetivos es suficiente reconocer que los trastornos afectivos son, en realidad sndromes. Es decir, son grupos de sntomas, de los que slo uno es una anomala del estado de nimo. Desde luego, la cualidad del estado de nimo, el grado de cambio respecto al estado normal y la duracin del estado de nimo anormal son caractersticas importantes de un trastorno afectivo. Pero, adems, los clnicos deben evaluar las caractersticas cognitivas como el grado de atencin, la tolerancia a la frustracin, la memoria y las distorsiones negativas; el control de impulsos (el suicidio y el homicidio), las caractersticas conductuales (como la motivacin, el placer, los intereses y la fatigabilidad) y las caractersticas fsicas (dolores de cabeza o de estmago, tensin muscular). 5.1.3 Epidemiologa y evolucin La incidencia de la depresin est entorno al 5% de la poblacin y la del trastorno bipolar en el 1%. Por desgracia, slo alrededor de una tercera parte los individuos con depresin que estn en tratamiento, debido, no slo a la falta de reconocimiento por los profesionales de la atencin sanitaria, sino tambin a que los individuos suelen concebir su depresin como un tipo de deficiencia moral, que es motivo de vergenza y se debe ocultar. Con frecuencia los individuos creen que podran mejorar simplemente si se esforzaran ms en superarse. La realidad es que la depresin es una enfermedad, no una eleccin, y resulta tan debilitante socialmente como la enfermedad arterial coronaria y ms debilitante que la diabetes mellitus o la artritis. La tasa de suicidios es del 15% de los afectados por una depresin y del 20% para

los afectados de un trastorno bipolar. Conclusiones: los trastornos afectivos son enfermedades comunes, debilitantes y que amenazan la propia vida, que pueden ser tratadas con xito, pero que habitualmente no reciben tratamiento. Tabla 5.6 Factores de riesgo para la depresin mayor Factores de riesgo Asociacin Gnero Es 2 veces ms probable en las mujeres Edad El pico de edad de comienzo est entre 20 y 40 aos Historia familiar El riesgo es 1,5 a 3 veces mayor si hay historia positiva Estatus marital En las personas separadas y divorciadas las tasas son msaltas. En los hombres casados las tasas son ms bajas que en los solteros En las mujeres casadas las tasas son ms altas que en las solteras Posparto: El riesgo aumenta en los 6 meses siguientes al parto Acontecimientos vitales Negativos Asociacin posible Muerte temprana de losPadres Asociacin posible Tabla 5.8 Datos sobres el suicidio y la depresin Entre el 20 y el 40% de pacientes con un trastorno afectivo exhiben conductas suicidas que no son fatales, incluyendo pensamientos de suicidio. (hay estimaciones que asocian en EEUU, 16.000 suicidios anuales con el trastorno depresivo) El 15% de los que estn hospitalizados por trastorno depresivo mayor intentan suicidarse. El 15% de pacientes con un trastorno depresivo mayor primario grave, de al menos un mes de duracin, se suicidan. Tabla 5.9 Suicidio y depresin mayor: las reglas de los sietes Uno de cada siete pacientes con enfermedad depresiva recurrente se suicida. El 70% de los suicidas tiene una enfermedad depresiva. El 70% de los suicidas visita al mdico de cabecera en las 6 semanas anteriores al suicidio. El suicidio es la sptima causa de muerte en los EEUU. Tabla 5.10 El coste oculto de la depresin mayor no tratada Mortalidad: De 30.000 a 35.000 suicidios por ao. Accidentes fatales debidos al deterioro de la concentracin y la atencin. Muerte debida a enfermedades que pueden ser una secuela de la depresin (p.e. alcoholismo).

Morbilidad del paciente: Intentos de suicidio. Accidentes. Enfermedades resultantes. Prdida de trabajo. Fracaso en la carrera profesional o en la escuela. Abuso de sustancias. Costes sociales: Familias disfuncionales. Absentismo. Disminucin de la productividad. Lesiones relacionadas con el trabajo. Efectos adversos sobre el control de calidad en el lugar de trabajo. 5.2 EFECTOS DE LOS TRATAMIENTOS 5.2.1 Los resultados a largo plazo de los trastornos afectivos y las cinco erres de los tratamientos antidepresivos La mayora de los episodios de depresin no tratados duran de 6 a 24 meses. Quiz slo en un 5 o 10% de los casos no tratados los episodios se prolongan durante ms de 2 aos. Sin embargo, la propia naturaleza de la enfermedad incluye episodios recurrentes. Muchos individuos cuando llegan a su primer tratamiento ya han sufrido uno o dos episodios previos no reconocidos y no tratados de la enfermedad, que se remontan a su adolescencia. Se emplean tres trminos que empiezan por la letra R para describir la mejora de un paciente despus de un tratamiento con un antidepresivo; a saber: Respuesta, Remisin y Recuperacin. Respuesta: significa que el paciente deprimido ha experimentado al menos un 50% de reduccin en los sntomas evaluados mediante una escala psiquitrica estndar como la escala de depresin de Hamilton. Estos pacientes estn mejor pero no bien. Remisin: se utiliza cuando prcticamente todos los sntomas han desaparecido. El paciente no slo est mejor, sino realmente bien. Recuperacin: si la mejora anterior se mantiene de 6 a 12 meses Tambin se utilizan dos trminos que empiezan por la letra R para describir el empeoramiento en un paciente con depresin: Recada y Recurrencia. Recada: si un paciente empeora unos meses despus de la recuperacin completa, o antes de que la remisin se haya convertido en recuperacin. Las caractersticas que predicen la recada con mayor certeza son:

- Mltiples episodios previos - Episodios graves - Episodios de larga duracin - Episodios con rasgos bipolares o psicticos - Recuperacin incompleta entre dos episodios consecutivos, denominada tambinrecuperacin interepisdica escasa. Recurrencia: si un paciente empeora unos meses despus de la recuperacin completa.

La bsqueda de marcadores biolgicos de la depresin, por no hablar de aquellos que pudieran predecir la posible respuesta al tratamiento antidepresivo, ha resultado decepcionante. Actualmente no es posible predecir qu paciente responder a los antidepresivos en general o a un determinado frmacos especfico. Sin embargo, a quedado bien establecido el hecho de que, independientemente de cul sea el subtipo, algunos pacientes con cualquier forma conocida de depresin unipolar respondern a los antidepresivos, incluyendo a aquellos individuos con melancola adems de los que padecen distimia. 5.2.3 Las buenas y las malas noticias de los tratamientos antidepresivos Se pueden considerar los efectos de los tratamientos antidepresivos en la resolucin a largo plazo de la depresin como buenas y malas noticias, depende de si se contemplan desde la perspectiva de la respuesta o desde la perspectiva de la remisin. Tabla 5.12 Limitaciones a la definicin de respuesta La respuesta es una reduccin de los signos y sntomas de la depresin de ms del 50% respecto al punto de partida. Los pacientes que responden presentan sntomas residuales. La respuesta constituye el objetivo ltimo de los ensayos clnicos, no de la prctica clnica. Tabla 5.13 Remisin La remisin se define como una puntuacin de menos de 8 a 10 en la escala de depresin de Hamilton y la impresin clnica global de que el sujeto es normal, y no mentalmente enfermo. Un paciente que presente remisin se puede considerar asintomtico. Para los clnicos, la remisin constituye un objetivo ltimo ms relevante que la respuesta, puesto que significa que el paciente est bien. Tabla 5.14 Las buenas noticias en el tratamiento de la depresin La mitad de los pacientes deprimidos pueden recuperarse en el plazo de 6 meses despus de un episodio de depresin dado, y las tres cuartas partes pueden recuperarse dentro de los dos aos. Hasta un 90% de los pacientes deprimidos pueden responder a una o combinacin de varias intervenciones teraputicas si se prueban terapias mltiples. Los antidepresivos reducen los ndices de recada, durante los primeros 6-12 meses

El curso longitudinal del trastorno bipolar tambin se caracteriza por numerosos episodios recurrentes, algunos de ellos predominantemente depresivos, otros predominantemente manacos o hipomanacos, y otros mixtos, con caractersticas tanto de mana como de depresin, incluso es posible que algunos sean ciclos rpidos, con al menos cuatro subidas y/o bajadas en 12 meses. Existen evidencias preocupantes de que los trastornos bipolares pueden ser algo progresivos, especialmente si no se controlan. Es decir, las fluctuaciones del estado de nimo se hacen ms frecuentes, ms graves y responden menos a la medicacin con el paso del tiempo, especialmente en aquellos casos en los que apenas ha habido tratamiento, o ste ha sido inadecuado. La distimia es una forma de depresin leve pero muy crnica, que dura ms de dos aos. Puede representar un grado bajo de depresin relativamente estable y que no remite, o puede indicar un estado de recuperacin parcial de un episodio de un trastorno depresivo mayor. Cuando los episodios depresivos mayores se superponen a la distimia, el trastorno resultante se llama a veces doble depresin, y puede explicar muchos casos de recuperacin interepisdica escasa. 5.2.2 Bsqueda de subtipos de depresin para predecir la respuesta a los antidepresivos Aunque efectivos para la depresin en general, los antidepresivos no ayudan a todo el que padece depresin. De hecho, slo aproximadamente dos de cada tres pacientes con depresin responden a cualquier antidepresivo dado. En las dcadas de los 70 y 80 se desarrollo la idea de que podra haber un subgrupo de depresivos unipolares que respondiera especialmente bien a los antidepresivos. Se planteaba la hiptesis de que una forma de depresin grave, incluso una forma de melancola clnica, con bases biolgicas, familiar, de naturaleza episdica, posiblemente respondera a los antidepresivos tricclicos y a los IMAOS. Se postulaba una segunda forma de depresin, opuesta a la anterior, de origen neurtico y caracterolgico, menos grave pero ms crnica, que no respondera bien a los antidepresivos y que posiblemente sera la candidata para ser tratada por la psicoterapia. A esta forma se la denomin neurosis depresiva o distimia

de la respuesta inicial a la medicacin. Es decir, aproximadamente la mitad de los pacientes pueden recaer dentro de los seis meses posteriores a la respuesta si se les cambia a un placebo, pero slo alrededor del 10 al 25% recaen si continan con el frmaco que ha provocado la respuesta. Basndose en estos hallazgos, , recientemente se han desarrollado pautas de tratamiento segn las cuales la depresin no se trata nicamente hasta que se observa una respuesta, sino que se prolonga aun despus de haber obtenido dicha respuesta, con lo que se evitan las recadas. Quienes sufren su primer episodio pueden necesitar tratamiento durante slo un ao tras la respuesta, a menos que sufran un episodio muy prolongado o grave, que sean de edad avanzada, psicticos o presenten respuesta pero no remisin. Quienes han sufrido ms de un episodio pueden llegar a necesitar tratamiento con un antidepresivo durante toda la vida, dado que el riesgo de recada aumenta rpidamente cuantos ms episodios experimenta el paciente.

Pacientes con respuesta ansiosa: Reduccin del estado de nimo depresivo. Constante ansiedad, especialmente ansiedad generalizada. Preocupacin, insomnio, sntomas somticos. En ambos casos el paciente est mejor, pero en ninguno de los dos est bien. Tabla 5.19 Implicaciones de la respuesta parcial en pacientes que no alcanzan la remisin Representa la continuidad de la enfermedad de una forma ms leve. Se puede deber a un tratamiento inadecuado en las primeras fases. Tambin se puede deber a distimia o trastornos de la personalidad subyacentes. Lleva a un incremento de los ndices de recada. Causa un constante deterioro funcional. Se asocia a un incremento de los ndices de suicidio. Afortunadamente, hay una esperanza de eliminar las malas noticias aqu sealadas; a saber, los mecanismos farmacolgicos duales. Los datos muestran cada vez ms que el porcentaje de pacientes que experimentan remisin es superior para los antidepresivos o combinaciones de antidepresivos que actan sinrgicamente tanto sobre la serotonina como sobre la norepinefrina que para aquellos que actan nicamente sobre la serotonina. Resulta potencialmente importante tratar los sntomas de la depresin hasta que hayan desaparecido por razones distintas a la obvia reduccin del sufrimiento actual. La depresin puede formar parte de un tema que actualmente se plantea en muchos trastornos psiquitricos, a saber, que los sntomas incontrolados pueden sealar que algn mecanismo fisiopatolgico est funcionando en el cerebro, el cual, si se permite que permanezca sin tratamiento puede empeorar la resolucin final de la enfermedad. Tabla 5.20 Hiptesis de los mecanismos duales Los ndices de remisin son ms elevados con antidepresivos o combinaciones de antidepresivos que unen las acciones serotoninrgicas y noradrenrgicas, en comparacin con las que slo tienen acciones selectivas serotoninrgicas. Corolario: los pacientes que no responden a un agente de accin nica pueden responder, y eventualmente lograr la remisin, con los agentes de accin dual.

Tabla 5.17 Las malas noticias en el tratamiento de la depresin Es comn el agotamiento (agotamiento de la respuesta): el porcentaje de pacientes que siguen bien durante el perodo de 18 meses posteriormente a un tratamiento para la depresin con buenos resultados es decepcionantemente bajo, slo un 70 u 80%. La depresin es una enfermedad crnica y recurrente, que requiere un tratamiento a largo plazo para mantener la respuesta y prevenir las recadas, exactamente igual que la diabetes o la hipertensin. En consecuencia, la efectividad de los antidepresivos a la hora de reducir las recadas en la prctica clnica probablemente seguir siendo inferior a la eficacia de esos antidepresivos en los ensayos clnicos en tanto no se pueda incrementar el seguimiento a largo plazo. Muchos pacientes son refractarios al tratamiento: el porcentaje de pacientes que no responden y los que presentan un resultado muy pobre durante la evaluacin de seguimiento a largo plazo tras el diagnstico de depresin resulta decepcionantemente elevado, hasta el 20%. Hasta la mitad de los pacientes no pueden lograr la remisin, incluyendo tanto los que presentan respuestas apticas como los que manifiestan respuestas ansiosas.

Tabla 5.18 Caractersticas de la remisin parcial Pacientes con respuesta aptica: Reduccin del estado de nimo depresivo. Constante anhedonia, falta de motivacin, reduccin de la lbido, falta de inters, ningn entusiasmo. Enlentecimiento cognitivo y disminucin de la concentracin.

5.2.4 Tratamiento longitudinal del trastorno bipolar El litio, un estabilizador del estado de nimo, constituy el primer tratamiento para el trastorno bipolar. Ha modificado definitivamente la resolucin a largo plazo del trastorno bipolar debido a que no slo trata los episodios agudos de mana, sino a que es el primer frmaco psicotrpico que ha demostrado tener un efecto profilctico a la hora de prevenir futuros episodios de la enfermedad. El litio trata incluso la depresin en los pacientes bipolares, aunque no est tan claro que resulte ser un antidepresivo potente para la depresin unipolar. Sin embargo, se utiliza para aumentar el efecto de los antidepresivos en el tratamiento de los casos de depresin unipolar resistentes. Estn surgiendo otros estabilizadores del estado de nimo a partir de grupos de frmacos que inicialmente se desarrollaron como anticonvulsivos, y tambin han encontrado un lugar destacado en el tratamiento del trastorno bipolar. Varios anticonvulsivos resultan especialmente tiles para los pacientes de trastorno bipolar de tipo manaco, mixto y de ciclos rpidos, y quizs tambin para la fase depresiva de esta enfermedad. Los antipsicticos, especialmente los ms recientes antipsicticos atpicos, tambin resultan tiles en el tratamiento de los trastornos bipolares. Asimismo los antidepresivos modifican el curso a largo plazo del trastorno bipolar. Cuando se dan con litio u otros estabilizadores del estado de nimo pueden reducir los episodios depresivos. Sin embargo, los antidepresivos pueden hacer que un paciente bipolar deprimido caiga en la mana, en la mana mezclada con depresin, o en unos ciclos rpidos caticos cada pocos das u horas, especialmente en ausencia de estabilizadores del estado de nimo. As, muchos pacientes con trastornos bipolares requieren de una hbil mezcla de estabilizadores del nimo y antidepresivos, o incluso que se eviten estos ltimos, para obtener el mejor resultado. Sin un tratamiento a largo plazo coherente, los trastornos bipolares resultan potencialmente muy perturbadores. Los pacientes suelen experimentar un curso de la enfermedad crnico y catico, entrando y saliendo del hospital, con episodios psicticos y recadas. Hay una preocupacin importante porque el uso de estabilizadores del estado de nimo, un seguimiento escaso y un incremento en el nmero de episodios hagan que se produzcan an ms episodios de trastorno bipolar, y con una respuesta al litio cada vez menor. As, estabilizar los trastornos bipolares con estabilizadores del estado del humor, antipsicticos atpicos y antidepresivos resulta cada vez ms importante, no slo para devolver la salud a estos pacientes, sino tambin para prevenir resultados a largo plazo adversos. 5.2.5 Los trastornos afectivos a lo largo del ciclo vital: cundo empiezan a funcionar los antidepresivos? Nios: Por desgracia, se han realizado muy pocas investigaciones controladas sobre el uso de antidepresivos para tratar la depresin en nios, de modo que no existe actualmente ningn depresivo aprobado para el tratamiento de la depresin infantil. Sin embargo, muchos de los antidepresivos ms recientes han sido probados en nios con otras afecciones. P.e.: se han aprobado algunos antidepresivos para el tratamiento de nios con trastorno obsesivo-compulsivo. As, la seguridad de algunos antidepresivos est bien establecida en los nios, aunque no su eficacia contra la depresin. Quizs an sea ms importante en los nios el tema del trastorno bipolar. La mana y la mana mixta no slo han sido insuficientemente diagnosticadas errneamente como trastorno por dficit de atencin y como hiperactividad. Por otra parte, el trastorno bipolar mal diagnosticado como TDA-H y tratado con estimulantes puede producir el mismo estado de caos y ciclos rpidos que pueden desencadenar los antidepresivos en este trastorno. As pues, es importante considerar el diagnstico del trastorno bipolar en los nios, especialmente en aquellos en cuya familia hay otro miembro con trastorno bipolar. Puede que estos nios necesiten que se les interrumpa la administracin de estimulantes y antidepresivos, y se inicie un tratamiento con estabilizadores del estado de nimo como el cido valproico o el litio. Adolescentes: la documentacin sobre la seguridad y la eficacia de los antidepresivos y los estabilizadores del estado de nimo es ms abundante para los adolescentes que para los nios, aunque no llega al nivel de los adultos. Esto resulta lamentable, ya que con frecuencia los trastornos afectivos se inician en la adolescencia, especialmente en el caso de las nias. No slo los trastornos afectivos se inician frecuentemente despus de la pubertad, sino que los nios en los que stos aparecen suelen experimentar una exacerbacin en la adolescencia. La reestructuracin sinptica se incremente espectacularmente a partir de los seis aos y durante toda la adolescencia. El inicio de la pubertad tambin se da en ese momento del ciclo vital. estos hechos pueden explicar el espectacular aumento de la incidencia de la aparicin de trastornos afectivos, as como la exacerbacin de los trastornos afectivos preexistentes, durante la adolescencia. Por desgracia, los trastornos afectivos frecuentemente no se diagnostican en los adolescentes, en especial si se hallan asociados a una conducta antisocial delictiva o a la drogadiccin. Este hecho es lamentable, ya que se puede perder la oportunidad

de estabilizar el trastorno en una fase temprana de su desarrollo y, posiblemente, incluso de prevenir resultados a largo plazo adversos relacionados con la falta de un tratamiento adecuado si los trastornos afectivos no se diagnostican y se tratan agresivamente en la adolescencia. 5.3 BASES BIOLGICAS DE LA DEPRESIN 5.3.1 Hiptesis monoaminrgica La primera gran teora sobre la etiologa biolgica de la depresin postulaba la hiptesis de que la depresin era debida a una deficiencia de neurotransmisores monoaminrgicos, principalmente norepinefrina (NE) y serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT). La evidencia en la que se apoyaba era bastante simplista: ciertos frmacos que reducan la cantidad de estos neurotransmisores podan inducir depresin, y los antidepresivos conocidos en esa poca (tricclicos y los inhibidores de la MAO) tenan acciones farmacolgicas que potenciaban a dichos neurotransmisores. As, la idea era que la cantidad normal de neurotransmisores monoaminrgicos se vea de algn modo disminuida, quiz por un proceso patolgico desconocido, por estrs o por frmacos, lo que conduca a los sntomas de la depresin. Los inhibidores de la MAO incrementaban los neurotransmisores monoaminrgicos, causando un alivio de la depresin debida a la inhibicin de la MAO. Los antidepresivos tricclicos tambin aumentaban los neurotransmisores monoaminrgicos, produciendo un alivio de la depresin debido al bloqueo de las bombas de transporte de las monoaminas. Aunque la hiptesis monoaminrgica implica, obviamente, una nocin excesivamente simplificada de la depresin, ha resultado sumamente valiosa para centrar la atencin en los tres sistemas neurotransmisores monoaminrgicos: norepinefrina, dopamina y serotonina. 5.3.2 Neuronas monoaminrgicas Para comprender la hiptesis monoaminrgica es necesario entender, primero el funcionamiento fisiolgico normal de las neuronas monoaminrgicas. En el cerebro, los principales neurotransmisores monoaminrgicos son las catecolaminas norepinefrina (NE, denominada tambin noradrenalina) y dopamina (DA), y la indolamina serotonina (5TH). Neuronas noradrenrgicas: Las neuronas noradrenrgicas utilizan la NE como neurotransmisor.

Los neurotransmisores monoaminrgicos se sintetizan por medio de enzimas, que ensamblan los neurotransmisores en el cuerpo celular o terminal nervioso. Para las neuronas noradrenrgicas este proceso empieza con la tirosina, el aminocido precursor de la NE, que es transportado desde la sangre al sistema nervioso mediante una bomba de transporte activo. Una vez dentro de la neurona, interviene sobre la tirosina una secuencia de tres enzimas: La TOH (tiroxin-hidroxilasa), que limita la velocidad de la reaccin y es tambin el ms importante en la regulacin de la sntesis de la NE. La TOH convierte la tirosina en DOPA. La DOPA descarboxilasa (DDC) convierte la DOPA en dopamina (DA). La dopamina-beta-hidroxilasa (DBH) convierte la DA en NE

La NE entonces se almacena en paquetes sinpticos llamados vesculas hasta que es liberada por un impulso nervioso. Los enzimas no slo intervienen en la sntesis de la NE, sino tambin en su degradacin. Dos enzimas destructores principales actan sobre la NE para trasformarla en metabolitos inactivos: MAO, que se localiza en las mitocondrias de la neurona presinptica y en otras zonas. La catelol-o-metiltransferasa (COMT), la cual se cree que se localiza principalmente fuera del terminal presinptico.

A la accin de la NE puede ponrsele fin son slo mediante enzimas que la destruyan, sino tambin ingeniosamente, por medio de una bomba de transporte de NE (bomba de recaptacin), que impide que la NE acte en la sinapsis aunque sin destruirla. Esta NE desactivada puede volver a ser almacenada para ser usada en un posterior impulso nervioso. La neurona noradrenrgica se regula por mltiples receptores de NE. En la divisin clsica, los receptores noradrenrgicos se clasifican como alfa o beta, en funcin de su preferencia por una serie de agonistas y antagonistas. Despus se subclasifican en alfa 1 y alfa 2, as como en beta 1 y beta 2. Ms recientemente, los receptores adrenrgicos han sido subclasificados en base a diferencias tanto farmacolgicas como moleculares. Comenzaremos por tres receptores clave: el beta 1, el alfa 1 (postsinpticos) y el alfa 2 (presinptico). Receptores alfa 1 y beta 1, (incluso el alfa 2): convierten la ocupacin de un receptor en una funcin fisiolgica y en ltima instancia, dan como

resultado cambios en la expresin gnica de la neurona postsinptica. Receptores alfa 2: son los nicos receptores noradrenrgicos presinpticos y regulan la liberacin de NE y, en consecuencia, se denominan, autorreceptores. Cuando los receptores alfa 2 reconocen la NE, interrumpen su liberacin y actan como freno de la neurona noradrenrgica, causando lo que se conoce como seal reguladora de retroalimentacin negativa (pisar el freno). La estimulacin de este receptor interrumpe la descarga neuronal, evitando una sobreestimulacin de la neurona.

Neuronas dopaminrgicas: Las neuronas dopaminrgicas utilizan el neurotransmisor DA, que se sintetiza en los terminales nerviosos dopaminrgicos mediante dos de los tres enzimas que tambin intervienen en la sntesis de NE. Sin embargo, las neuronas dopaminrgicas carecen del tercer enzima, y, por tanto, no pueden convertir la DA en NE. En consecuencia, la DA es almacenada y usada para la neurotransmisin. La neurona DA tiene un transportador presinptico (bomba de recaptacin) que es nico para las neuronas dopaminrgicas, pero que funciona de forma anloga al transportador de NE. Por otro lado los mismos enzimas que degradan la NE tambin destruyen la DA (MAO y COMT). Los receptores de DA tambin regulan la neurotransmisin. Existe una pltora de receptores dopaminrgicos que incluye l menos cinco subtipos farmacolgicos y varias isoformas moleculares. Quiz el receptor dopaminrgico ms ampliamente investigado es el receptor D-2, ya que es estimulado por los agonistas dopaminrgicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y es bloqueado por los antipsicticos antagonistas dopaminrgicos en el tratamiento de la esquizofrenia. Los receptores dopaminrgicos pueden ser presinpticos, en cuyo caso funcionan como autorreceptores. Estos proporcionan un impulso de retroalimentacin negativa, o una reduccin de la liberacin de dopamina de la neurona presinptica. Neuronas serotoninrgicas: En la neurona 5TH existen enzimas, bombas de transporte y receptores anlogos. Sin embargo, para la sntesis de serotonina en las neuronas serotoninrgicas se transporta un aminocido diferente, el triptfano, desde el plasma hasta el cerebro para servir como precursor de la 5TH. Dos enzimas convierten el triptfano en serotonina: - La triptfano-hidroxilasa convierte el triptfano en 5-hidroxitriptfano. - La descarboxilasa de aminocidos aromticos convierte al 5-hidroxitriptfano en 5TH Al igual que la NE y la DA, la 5TH es destruida por la MAO y convertida en metabolito activo. La 5TH tambin tiene una bomba presinptica de transporte selectiva para la serotonina, denominada transportador serotoninrgico.

La mayora de los cuerpos celulares de las neuronas noradrenrgicas del cerebro se localizan en el tronco cerebral, en un rea conocida como locus coeruleus. La principal funcin del locus coeruleus consiste en determinar si se centra la atencin en el entorno externo o en el control del medio interno del cuerpo. Ayuda a establecer la prioridad otorgada a los diversos estmulos entrantes, y fija la atencin slo en algunos de ellos. As se puede reaccionar o bien a una amenaza del entorno, o bien a seales como el dolor procedentes del propio cuerpo. Dnde se centre la atencin determinar qu se aprende y, asimismo, qu recuerdos se forman. Se cree que la NE y el locus coeruleus intervienen tambin de forma importante en el control de la cognicin, el estado de nimo , las emociones, los movimientos y la tensin sangunea por parte del SNC. Se ha planteado la hiptesis de la disfuncin del locus coeruleus como elemento subyacente a aquellos trastornos en los que el estado de nimo y la cognicin se interrelacionan, como la depresin, la ansiedad y los trastornos de la atencin y el procesamiento de la informacin. Tabla 5.21 Sndrome de deficiencia de norepinefrina Debilitamiento de la atencin Problemas de concentracin Deficiencias de la memoria de trabajo Lentitud en el procesamiento de la informacin Estado de nimo deprimido Retraso psicomotor Fatiga y apata. Estos sntomas pueden acompaar normalmente a la depresin, as como a otros trastornos relacionados con un debilitamiento de la atencin y de la cognicin, como el trastorno por dficit de atencin, la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer.

La subclasificacin de los receptores serotoninrgicos se ha ido produciendo a gran velocidad, con varias grandes categoras, cada una de ellas subdividida a su vez en funcin de sus propiedades farmacolgicas y moleculares. Para una comprensin general de la neurona serotoninrgica saber que hay dos recetores claves que son presinpticos (el 5HT1A y el 5HT1D), y varios que son postsinpticos (5HT1A, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y 5HT4). En el terminal axnico de los receptores serotoninrgicos se localizan los receptores alfa 2 presinpticos, tal como sucede en las neuronas noradrenrgicas. Cuando se libera norepinefrina de las neuronas noradrenrgicas cercanas, esta se puede difundir a los receptores alfa 2, no slo a los de las neuronas noradrenrgicas sino tambin a los mismos receptores en las neuronas serotoninrgicas. Al igual que su accin sobre las neuronas noradrenrgicas, la ocupacin de NE de los receptores alfa 2 en las neuronas serotoninrgicas interrumpir la liberacin de serotonina. As, la liberacin de serotonina puede ser inhibida por la serotonina y por la norepinefrina. Los receptores alfa 2 de una neurona noradrenrgica se denominan autorreceptores, pero los receptores alfa 2 de una neurona serotoninrgica reciben el nombre de heterorreceptores. Otro tipo de receptor NE presinptico en las neuronas serotoninrgicas es el receptor alfa 1, localizado en los cuerpos celulares. Cuando la NE interacta con este receptor, aumenta la liberacin de serotonina. As, la NE puede actuar como freno y tambin como acelerador de la liberacin de serotonina. Los sitios anatmicos de control noradrenrgico de liberacin de serotonina son: En el tronco cerebral, una va desde el locus coeruleus al rafe interacta con los cuerpos celulares serotoninrgicos de ste y acelera la liberacin de serotonina. Una segunda va noradrenrgica a determinadas reas de la corteza cerebral interacta con los terminales axnicos serotoninrgicos de sta y frena la liberacin de serotonina. Tabla 5.22 Tipos de interacciones noradrenrgicas con la serotonina Inhibitorias: Interacciones axoaxnicas (axones noradrenrgicos con terminales axnicos serotoninrgicos) Heteorreceptores alfa 2 inhibidores (retroalimentacin negativa). Frenos. Excitatorias: Interacciones axodendrticas (axones noradrenrgicos con cuerpos celulares y dendritas serotoninrgicas) Receptores alfa 1 excitatorios (retroalimentacin positiva). Aceleradores.

Juntando todas esas vas y funciones, un hipottico sndrome de deficiencia de serotonina podra incluir: Tabla 5.23 Sndrome de deficiencia de serotonina. Estado de nimo deprimido Ansiedad Pnico Fobia Obsesiones y compulsiones Ansia de comer, bulimia.

5.3.3 Los antidepresivos clsicos y la hiptesis monoaminrgica Los primeros antidepresivos que se descubrieron provenan de dos clases de agentes: los antidepresivos tricclicos y los inhibidores de la MAO (que destruyen el enzima MAO, que destruye los neurotransmisores monoamingicos. Cuando los antidepresivos tricclicos bloquean el transporte de NE, aumentan la disponibilidad de NE en la sinapsis, ya que la bomba aspiradora de recaptacin no puede seguir barriendo a la NE fuera de la sinapsis. De forma similar, cuando los antidepresivos tricclicos bloquean la bomba de DA o la bomba de 5HT, aumentan la disponibilidad sinptica de DA o de 5TH, respectivamente, mediante el mismo mecanismo. Cuando los IMAO bloquean la destruccin de NE, DA y 5HT, aumentan los niveles de estos neurotransmisores. Desde que en la dcada de 1960 se reconoci que todos los antidepresivos clsicos aumentaban los niveles de NE, DA y 5TH de una manera u otra, surgi la idea de que inicialmente podra haber una deficiencia de uno u otro de esos neurotransmisores, tambin conocidos qumicamente como monoaminas, en la depresin. As naci la hiptesis monoaminrgica. Lamentablemente, hasta la fecha este esfuerzo contradictorios y a veces confusos. Problemas encontrados: Que los metabolitos de la NE son deficitarios en algunos pacientes con depresin, pero esto no es uniforme. Que el metabolito de la 5HT, (cido 5-hidroxi-indolactico) est reducido en el lquido cefalorraqudeo de los pacientes deprimidos. Sin embargo, tras un examen minucioso slo algunos pacientes deprimidos tenan estos niveles bajos y tendan a ser aquellos con conductas impulsivas de carcter violento, slo ha producido resultados

pirmanos y personalidades fronterizas con conductas autodestructivas. La pauta temporal de los efectos de los antidepresivos en los neurotransmisores es muy distinta a la de esos mismos antidepresivos en el estado de nimo. Es decir, los antidepresivos potencian las monoaminas de forma inmediata, pero presentan un retraso significativo en el inicio de sus acciones teraputicas, que se produce de hecho, muchos das o semanas despus de haber potenciado a las monoaminas.

seudomonoaminrgico debido a una deficiencia en la transduccin de la seal del neurotransmisor monoaminrgico a su neurona postsinptica en presencia de cantidades normales de neurotransmisor y de receptor. Si hay una deficiencia de eventos moleculares que se derivan de la ocupacin del receptor por el neurotransmisor, esto podra llevar a una deficiente respuesta celular y, por tanto, constituir una forma de dficit seudomonoaminrgico (es decir, el receptor y el neurotransmisor son normales, pero la transduccin de la seal del neurotransmisor a su receptor tiene algn defecto). Quiz se de una situacin parecida en la depresin, debida a un supuesto problema en los eventos moleculares distales al receptor. As, los sistemas de segundo mensajero que llevan a la formacin de los factores de transcripcin intracelular que controlan la regulacin gnica podran constituir el sitio de funcionamiento deficitario de los sistemas monoaminrgicos. Esta hiptesis sugiere alguna forma de deficiencia molecularmente mediatizada en las monoaminas, distal a las propias monoaminas y sus receptores, a pesar de los niveles aparentemente normales de monoaminas y del nmero de receptores monoaminrgicos. Un mecanismo candidato que se ha propuesto como el sitio de un posible defecto en la transduccin de la seal de los receptores monoaminrgicos es el gen especfico del factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF). Normalmente, el BDNF sustenta la viabilidad de las neuronas cerebrales, pero en condiciones de estrs el gen BDNF es reprimido, lo que lleva a la atrofia y a la posible apoptosis de las neuronas vulnerables del hipocampo, cuando se interrumpe el suministro de BDNF. Esto, a su vez, lleva a la depresin y a las consecuencias de los episodios depresivos repetidos, a saber, que cada vez hay ms episodios y menor respuesta al tratamiento. Esta posibilidad de que el tamao de las neuronas del hipocampo disminuya y su funcin se deteriore durante la depresin se ve confirmada por estudios recientes basados en la tecnologa de obtencin de imgenes, que muestran una reduccin del volumen cerebral de las estructuras afectadas. Esto da pie a una hiptesis molecular y celular de la depresin coherente con un mecanismo distal al receptor de los neurotransmisores y que implica una anormalidad en la expresin gnica. As, la vulnerabilidad inducida por estrs disminuye la expresin de los genes que fabrican factores neurotrficos como el BDNF, fundamentales para la supervivencia y la funcin de neuronas clave. Un corolario de esta hiptesis es que los antidepresivos actan invirtiendo este

5.3.4 Hiptesis de los receptores de neurotransmisores La teora de los receptores de neurotransmisores postula que hay algo que no funciona en los receptores de los principales neurotransmisores monoaminrgicos. Segn esta teora, una anomala en los receptores para los neurotransmisores monoaminrgicos conduce a la depresin. Tal alteracin en los receptores puede estar causada por un agotamiento de los neurotransmisores monoaminrgicos, por anomalas en los propios receptores o por algn problema con la transduccin de la seal del mensaje del neurotransmisor desde el receptor a otros acontecimientos posteriores. El agotamiento de los neurotransmisores causa una regulacin compensatoria al alza de los receptores postsinpticos de los neurotransmisores. En general no existe evidencia directa de todo esto, pero los estudios post mortem muestran de forma coherente un incremento del nmero de receptores de serotonina2 en el crtex frontal de pacientes que se han suicidado. 5.3.5 Hiptesis monoaminrgica de la expresin gnica Hasta ahora no existen evidencias claras y convincentes de que el dficit monoaminrgico explique la depresin; es decir, no hay un dficit monoaminrgico real. Asimismo, tampoco hay evidencias claras y convincentes de que los excesos o deficiencias de receptores monoaminrgicos expliquen la depresin; es decir, no existe ningn dficit seudomonoaminrgico debido al hecho de que las monoaminas estn presentes pero no los receptores monoaminrgicos. Por otra parte, existen evidencias crecientes de que, a pesar de los niveles aparentemente normales de monoaminas y de sus receptores, estos sistemas no responden normalmente. As, p.e., poner a prueba los receptores monoaminrgicos con frmacos que los estimulan puede llevar a una produccin deficitaria de hormonas neuroendocrinas. Tambin puede provocar cambios deficientes en las tasa de descarga neuronal, como se ha demostrado mediante la tomografa por emisin de positrones (TEP). Tales observaciones han llevado a la idea de que la depresin puede ser un dficit

proceso, haciendo neurotrficos.

que se activen los genes responsables

de los factores

As, los antagonistas de las tres neuroquininas importantes se hallan actualmente en fase de ensayo clnico para varios estados de disfuncin emocional, incluyendo la depresin, la ansiedad y la esquizofrenia.

5.3.6 Hiptesis neuroquininrgica de la disfuncin emocional. Otra hiptesis para la fisiologa de la depresin y otros estados de disfuncin emocional se relaciona con las acciones de una clase relativamente nueva de neurotransmisores peptdicos, conocidos como neuroquininas o taquiquininas. Esta hiptesis se deriva de varias observaciones, bastante afortunadas, del hecho de que un antagonista de una de las neuroquininas, la sustancia P, pueda tener una accin antidepresiva. Clsicamente se crea que la sustancia P,(se descubri en los aos 30, en extractos de cerebro e intestino y como se haba preparado en forma de polvo se la denomin sustancia P), estaba implicada en la respuesta dolorosa, ya que esta se libera por las neuronas de los tejidos perifricos como respuesta a la inflamacin y dolor neurgenos. Adems, la sustancia P est presente en las espinales del dolor, lo que sugiere que quiz tenga un papel en el dolor mediado por el SNC. Por desgracia, hasta ahora los antagonistas de los receptores de la sustancia P se han mostrado incapaces de reducir la inflamacin o el dolor neurgenos de muchos tipos en las pruebas con humanos. Por otra parte, los indicios de que los antagonistas de la sustancia P podan, si no aliviar el dolor, s mejorar el estado de nimo en los pacientes con migraa, llevaron a realizar ensayos controlados de tales frmacos con pacientes con depresin. Aunque dichos ensayos se hallan todava en sus inicios y no todos los estudios confirman los efectos antidepresivos de los antagonistas de la sustancia P, la posibilidad de que estos frmacos pudieran ser efectivos a la hora de reducir la angustia emocional ha desencadenado una carrera por encontrar antagonistas para los tres tipos conocidos de neuroquininas, (sustancia P y receptores NK-1, neuroquinina A y receptores NK-2 y neuroquinina B y receptores NK-3), con el fin de ver si podan tener acciones teraputicas en una amplia variedad de trastornos psiquitricos. La sustancia P y las neuroquininas con ella relacionada estn presentes en reas del cerebro como la amgdala, que se creen fundamentales en la regulacin de las emociones. Tambin se hallan presentes en reas del cerebro ricas en monoaminas, lo que sugiere un potencial papel regulador de las neuroquininas en los neurotransmisores monoaminrgicos, cuya importancia se conoce ya en numerosos trastornos psiquitricos y en los mecanismos de accin de muchos frmacos psicotrpicos.

Tema 3: Psicofarmacologa de la depresin y de los trastornos afectivos (II): Antidepresivos y estabilizadores del nimo. cap 6: antidepresivos clsicos, inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina e inhibidores de la recaptacin noradrenrgica cap 7: nuevos antidepresivos y estabilizadores del estado de nimo

no, la hiptesis de los receptores de los neurotransmisores en la accin antidepresiva propone que los antidepresivos, independientemente de cules sean sus acciones iniciales en los receptores y enzimas, causan finalmente una desensibilizacin, o regulacin a la baja, de los receptores de neurotransmisores clave, siguiendo un curso temporal coherente con el inicio retardado de la accin antidepresiva de estos frmacos. Este curso temporal coincide con otros acontecimientos, incluyendo el tiempo que necesita el paciente para hacerse tolerante a los efectos secundarios de los antidepresivos. As, la desensibilizacin de algunos receptores de neurotransmisores puede llevar a las acciones teraputicas retardadas de los antidepresivos, mientras que la desensibilizacin de otros receptores de neurotransmisores puede llevar con el tiempo a la disminucin de los efectos secundarios. Una visin simplista de la hiptesis de los receptores de los neurotransmisores en la depresin afirma que el estado normal se convierte en un estado de depresin cuando el neurotransmisor se agota y los receptores postsinpticos, consecuentemente, se regulan al alza. El aumento de los neurotransmisores, origina a la larga una regulacin a la baja de los receptores de los neurotransmisores, siguiendo un curso temporal retardado relacionado estrechamente con la secuencia temporal de la recuperacin de la depresin. Originalmente se plante la hiptesis de que la desensibilizacin de los receptores postsinpticos puede ser la responsable de las acciones teraputicas de los antidepresivos. Hoy est claro que la desensibilizacin de algunos receptores postsinpticos es la responsable del desarrollo de la tolerancia a los efectos secundarios agudos de los antidepresivos. 6.1.3 La hiptesis monoaminrgica de la accin de los antidepresivos en la expresin gnica. Dice que la propia depresin se halla vinculada al funcionamiento anormal de la expresin gnica inducible por neurotransmisores, especialmente factores neurotrficos como el factor neurotrfico derivado del cerebro BDNF, que llevan a la atrofia y a la apoptosis de neuronas fundamentales del hipocampo. Tanto si la transduccin de un impulso neuronal monoaminrgico en la expresin gnica es realmente anmala en la depresin como si no, esta hiptesis dice que los antidepresivos, independientemente de cules sean sus acciones iniciales en los receptores y enzimas, a la larga provocan que los genes decisivos sean activados o desactivados. Uno de ellos podra ser de hecho el BDNF, aunque sin duda intervienen muchos otros. Por tanto, la hiptesis de la expresin gnica es coherente con la hiptesis de los receptores monoaminrgicos en la accin antidepresiva, aunque de mayor alcance.

6.1 TEORAS SOBRE LA ACCIN DE LOS FRMACOS ANTIDEPRESIVOS 6.1.1 Clasificaciones basadas en acciones farmacolgicas agudas Actualmente no tenemos una explicacin completa y adecuada de cmo funcionan los frmacos antidepresivos. Lo que s sabemos es que todos los antidepresivos eficaces tienen interacciones inmediatas identificables con uno o ms receptores o enzimas relacionados con los neurotransmisores monoaminrgicos. Estas acciones inmediatas proporcionan el fundamento farmacolgico de la actual clasificacin de los diferentes antidepresivos. Segn este esquema de clasificacin, existen al menos ocho mecanismos de accin farmacolgicos distintos y ms de dos docenas de antidepresivos. Las acciones farmacolgicas inmediatas de todos los antidepresivos tienen el efecto de aumentar los niveles de los neurotransmisores monoaminrgicos a la larga. Actualmente la investigacin se centra en la expresin gnica desencadenada por los antidepresivos. La hiptesis monoaminrgica de la accin de los antidepresivos en la expresin gnica sugiere que dicha expresin gnica constituye, en ltima instancia, la accin ms importante de los antidepresivos. 6.1.2 La hiptesis de los receptores de los neurotransmisores en la accin antidepresiva. Una teora que explica el mecanismo ltimo de la accin teraputica retardada de los antidepresivos es la hiptesis de los receptores de neurotransmisores en la accin antidepresiva. Como ya hemos visto, propone que la depresin est ligada a un funcionamiento anormal de los receptores de los neurotransmisores. Tanto si los receptores de los neurotransmisores son anormales en la depresin como si

Las acciones retardadas de los antidepresivos no slo pueden explicar el retraso en el inicio de la accin teraputica de los antidepresivos, tambin pueden aclarar por qu algunos pacientes no responden a los antidepresivos, ya que es posible que en dichos pacientes las acciones farmacolgicas iniciales no se traduzcan en las acciones farmacolgicas y genticas retardadas necesarias. Conocer las bases biolgicas de la falta de respuesta al tratamiento puede conducir a un avance enormemente necesario en la farmacoterapia de la depresin, a saber, un tratamiento eficaz para los pacientes deprimidos que no responden o son refractarios al tratamiento. 6.2 FARMACOCINTICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS La farmacocintica es el estudio del modo en que el cuerpo acta sobre los frmacos, especialmente cmo los absorbe, distribuye, metaboliza y excreta. Estas acciones farmacocinticas son mediadas a travs del sistema metablico heptico e intestinal conocido como sistema enzimtico del citocromo P450 (CYP450). Los enzimas CYP450 y las acciones farmacocinticas que representan deben confrontar con las acciones farmacodinmicas de los antidepresivos, que ya hemos visto en el anterior apartado sobre los mecanismos de accin de los antidepresivos. Aunque la mayor parte de este libro trata de la farmacodinmica de los agentes psicofarmacolgicos, especialmente de cmo dichos frmacos actan sobre el cerebro, en este apartado abordaremos la farmacocintica de los antidepresivos y estabilizadores del estado de nimo, es decir, cmo acta el cuerpo sobre estos frmacos. Los enzimas CYP450 siguen el principio de transformar sustratos en productos. Especficamente, el enzima CYP450 en la pared intestinal o el hgado convierte el sustrato farmacolgico en un producto biotransformado que pasa al torrente sanguneo. Despus de pasar a travs de la pared intestinal y del hgado, el frmaco existir en parte como frmaco no modificado y en parte como producto biotransformado. Tabla 6.1 Farmacocintica y farmacodinmica Farmacocintica: cmo acta el cuerpo sobre los frmacos. Farmacodinmica:cmo actan los frmacos en el cuerpo, especialmente en el cerebro. En esta rea de la teraputica, en rpida evolucin, la nica manera de estar al da es consultar constantemente los materiales de referencia estndar actualizados sobre las interacciones farmacolgicas y las consecuencias concretas que dichas interacciones tienen en la dosificacin. Tabla 6.3 Resumen de farmacocintica - Hay que evitar algunas combinaciones.

- Varias combinaciones requieren que se ajusten la dosis de uno o ms frmacos. - Muchas interacciones farmacolgicas resultan estadsticamente significativas pero clnicamente insignificantes. 6.3 ANTIDEPRESIVOS CLSICOS: INHIBIDORES MONOAMINOOXIDASA Y ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS DE LA

6.3.1 Inhibidores de la monoaminooxidasa Los primeros antidepresivos clnicamente eficaces descubiertos eran inhibidores inmediatos del enzima monoaminooxidasa. Fueron descubiertos accidentalmente cuando se observ que un frmaco antituberculoso mejoraba la depresin que coexista en algunos pacientes con tuberculosis. Este hallazgo pronto llev a la sntesis, en las dcadas 50 y 60, de ms frmacos que inhiban a la MAO pero que carecan de las propiedades adicionales no deseadas (p.e. antituberculosas). Aunque mejor conocidos como potentes antidepresivos, los inhibidores de la MAO (IMAO) son tambin agentes teraputicos para algunos trastornos de ansiedad, como el trastorno de pnico y la fobia social. Los IMAO originales son todos irreversibles del enzima, que se unen a la MAO irreversiblemente y destruyen para siempre su funcin, de manera que la actividad enzimtica slo puede recuperarse por medio de la sntesis de un nuevo enzima. Algunas veces a estos inhibidores se les denomina inhibidores suicidas porque una vez el enzima se une al inhibidor, prcticamente el primero se suicida ya que nunca puede volver a funcionar hasta que una nueva protena enzimtica sea sintetizada por el ADN neuronal en el ncleo de la clula. Existen dos subtipos de MAO, la A y la B. Ambas formas son inhibidas por los IMAO originales, que, por tanto no son selectivos. MAO-A: Metaboliza los neurotransmisores monoaminrgicos ms estrechamente asociados a la depresin, es decir, serotonina y norepinefrina. Por consiguiente, metaboliza tambin la amina asociada al control de la presin sangunea (la NE). Por ello, la inhibicin de la MAO-A est asociada tanto a las acciones antidepresivas, como a los efectos secundarios hipertensivos no deseables. MAO-B: Se cree que convierte algunos sustratos aminrgicos, llamados protoxinas, en toxinas que pueden causar dao neuronal. La inhibicin de la MAO-B est asociada a la prevencin de procesos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson.

En los ltimos aos se han dado avances respecto a los IMAO. Uno es la produccin de inhibidores selectivos de la MAO-A o de la MAO-B. El otro es la produccin de

inhibidores de la MAO-A reversibles. Las implicaciones de estos avances son mltiples. Una de las propiedades ms molestas de los IMAO originales, irreversibles y no selectivos, es el hecho de que, tras haber inhibido la MAO, las aminas ingeridas en la dieta pueden causar un aumento peligroso de la presin sangunea. Normalmente, estas aminas procedentes de la dieta son metabolizadas de manera segura por la MAO antes de que puedan causar un aumento de la presin sangunea. Sin embargo, cuando la MAO es inhibida, la presin sangunea puede aumentar repentina y espectacularmente, pudiendo causar hemorragias intracerebrales y la muerte tras la ingestin de ciertos alimentos o bebidas que contengan tiramina (como el queso). Este riesgo se puede controlar restringiendo la dieta de tal manera que los alimentos peligrosos sean eliminados y reduciendo tambin el uso simultneo de ciertas medicaciones peligrosas (p.e. el analgsico meperidina, los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina y los agentes simpaticomimticos). El riesgo de las crisis hipertensivas y el engorro de restringir la dieta y la medicacin han sido generalmente el precio que los pacientes han tenido que pagar para conseguir los beneficios teraputicos de los IMAO. En el caso de los inhibidores de la MAO-B, al no inhibirse cantidades significativas de la MAO-A, no hay un riesgo especial de hipertensin por las aminas de la dieta. Los pacientes que toman inhibidores de la MAO-B para impedir la progresin de la enfermedad de Parkinson, p.e., no requieren una dieta especial. Se est introduciendo una nueva clase de IMAO en la prctica clnica para el tratamiento de la depresin, conocidos como inhibidores reversibles de la MAO-A (IRMA). Es decir, los inhibidores suicidas estn asociados a los peligrosos episodios hipertensivos antes mencionados y aparecen cuando los pacientes comen alimentos ricos en tiramina (queso). Esta denominada reaccin al queso se produce cuando la tiramina de la dieta libera NE y otras aminas simpaticomimticas. Cuando la MAO es inhibida irreversiblemente, los niveles de estas aminas se elevan hasta un extremo peligroso porque no son destruidas por la MAO. La presin sangunea se eleva vertiginosamente, causando la ruptura de vasos sanguneos en el cerebro. Con los IRMA, si se come queso, la tiramina todava liberar aminas simpaticomimticas, pero estas aminas ahuyentarn al inhibidor reversible fuera del enzima MAO, permitiendo que las aminas peligrosa sean destruidas. Los IRMA tienen los mismos efectos teraputicos que los inhibidores suicidas, sin el peligro de la reaccin al queso. 6.3.2 Antidepresivos tricclicos Los antidepresivos tricclicos fueron llamados as porque su estructura qumica orgnica contiene tres anillos. Fueron sintetizados ms o menos al mismo tiempo que otras

molculas de tres anillos que haban demostrado ser eficaces tranquilizantes para la esquizofrenia (clorpromacina), pero resultaron decepcionantes cuando se probaron como antipsicticos y prcticamente fueron descartados. Sin embargo, durante las pruebas se descubri que eran antidepresivos y tras un cuidadoso estudio clnico se confirmaron las propiedades antidepresivas en pacientes esquizofrnicos, aunque no se constataron propiedades antipsicticas. Mucho tiempo despus de que se observaran sus propiedades antidepresivas se descubri que los tricclicos bloqueaban las bombas de recaptacin tanto de la serotonina como de la norepinefrina, y en menor medida, de la dopamina. Adems, esencialmente todos los antidepresivos tricclicos tienen al menos otras tres acciones: bloqueo de los receptores - colinrgicos muscarnicos - de la histamina H1 - adrenrgicos alfa 1 Mientras que el bloqueo de las bombas de recaptacin de 5HT y NE da cuenta de las acciones teraputicas de estos frmacos, se cree que las otras tres propiedades farmacolgicas explican los efectos secundarios de los ATC. Los ATC bloquean tambin los canales de sodio del corazn y el cerebro, lo que puede causar arritmias cardiacas y parada cardiaca por sobredosis, adems de ataques. En cuanto a las acciones teraputicas de los ATC, esencialmente trabajan como moduladores alostricos del proceso de recaptacin del neurotransmisor. Concretamente, los ATC son moduladores alostricos negativos. Cuando los neurotransmisores NE y 5HT se unen a sus propios sitios receptores selectivos, normalmente son transportados de vuelta a la neurona presinptica. Sin embargo, cuando ciertos antidepresivos se unen a un sitio alostrico cercano al transportador del neurotransmisor, ste ya no es capaz de unirse all, bloqueando la recaptacin sinptica del neurotransmisor. Por tanto, la 5HT y la NE no pueden ser enviadas de vuelta a la neurona. Por lo que respecta a los efectos secundarios de los ATC, el bloqueo de los receptores adrenrgicos alfa 1 origina hipotensin ortosttica y mareos. Las acciones anticolinrgicas en los receptores colinrgicos muscarnicos causan sequedad en la boca, visin borrosa, retencin urinaria y estreimiento, as como trastornos de memoria. El bloqueo de los receptores de histamina H1 causa sedacin y aumento de peso. 6.4 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA

6.4.1 Qu tienen en comn los cinco frmacos Los ISRS constituyen una clase de frmacos con cinco miembros prominentes, que en conjunto integran la mayora de las prescripciones de antidepresivos en EEUU y en varios pases ms. Estos son: - Fluoxetina - Sertralina - Paroxetina - Fluvoxamina - Citalopram Aunque cada uno de estos cinco ISRS pertenece a una familia qumicamente distinta, todos ellos tienen una importante caracterstica en comn, a saber, su potente y selectiva inhibicin de la recaptacin de serotonina, ms fuerte que sus acciones en la recaptacin de NE o en los receptores alfa 1, de histamina H1 o colinrgicos muscarnicos, y su prcticamente nula capacidad para bloquear los canales de sodio, an en caso de sobredosis. Todos los ISRS comparten importantes caractersticas que los diferencian de los ATC, a los que han reemplazado en gran medida en la prctica clnica. Es decir, los ISRS tienen propiedades inhibitorias de la recaptacin de 5HT ms potentes y selectivas que los ATC. Al eliminar las propiedades farmacolgicas indeseables de los ATC, los ISRS eliminan tambin los efectos secundarios indeseables a ellos asociados. En particular, los ISRS carecen del peligro de sobredosis que comparten todos los ATC (mientras que la administracin de un ATC durante 15 das puede representar una dosis letal, los ISRS, en cambio, raramente por no decir nunca- causan por s solos la muerte por sobredosis. 6.4.2 Mecanismos de accin farmacolgica y molecular de los ISRS Aunque clsicamente se ha hecho hincapi en la accin de los ISRS en el terminal axnico presinptico, las investigaciones ms recientes han determinado que los eventos que ocurren en el extremo somatodendrtico de la neurona serotoninrgica (cerca del cuerpo celular) pueden ser ms importantes para explicar sus acciones teraputicas. Es posible que los eventos que ocurren en la neurona serotoninrgica postsinptica medien los efectos secundarios agudos y el desarrollo de la tolerancia a dichos efectos a la larga. La hiptesis monoaminrgica de la depresin afirma que en el estado depresivo puede haber una deficiencia de serotonina, tanto en las reas somatodendrticas presinpticas (cerca del cuerpo celular), como en la propia sinapsis, cerca del terminal axnico. Las tasas de descarga neuronal pueden verse reducidas.

La hiptesis de los receptores de los neurotransmisores sostiene que los receptores pre y postsinpticos se pueden regular al alza. La hiptesis monoaminrgica de la accin gnica retardada sugiere que es posible que estos receptores no sean capaces de transducir la ocupacin del receptor por la 5HT en la necesaria regulacin de los genes postsinpticos, como los del factor BDNF. Tambin es posible que la neurona serotoninrgica sea normal pero que los eventos desencadenados por los ISRS contrarresten las deficiencias neuroqumicas en otras partes del cerebro.

Cuando se administra un ISRS de forma aguda, la serotonina aumenta debido al bloqueo de su bomba de transporte. Lo que ha resultado sorprendente, sin embargo, ha sido descubrir que el bloqueo de la bomba de recaptacin presinptica no produce inmediatamente una gran acumulacin de serotonina en la sinapsis. En realidad, cuando se inicia un tratamiento con ISRS, la 5HT alcanza un nivel mucho ms elevado en el rea de los cuerpos celulares del rafe mesenceflico que en las reas cerebrales donde terminan los axones. El rea somatodendrtica de la neurona serotoninrgica es donde se incrementa primero la serotonina, y los receptores serotoninrgicos presentan una farmacologa 5HT1A. A la larga, el incremento de 5HT en los autorreceptores somatodendrticos 5HT1A tiene el efecto de regularlos a la baja y de desensibilizarlos. La reaccin del genoma a esta informacin consiste en dar instrucciones que hacen que esos mismos receptores se desensibilicen con el tiempo. El curso temporal de esta desensibilizacin se corresponde con el inicio de las acciones teraputicas de los ISRS. Una vez que los autorreceptores somatodendrticos 5HT1A se desensibilizan, la 5HT ya no puede inhibir eficazmente su propia liberacin, y, en consecuencia, la neurona serotoninrgica queda desinhibida. Esto da como resultado una avalancha de liberacin de 5HT desde los axones debido a un incremento en el flujo de los impulsos neuronales. Esta es otra manera de decir que la liberacin de serotonina se pone en marcha en los terminales axnicos. La serotonina que ahora fluye de las diversas proyecciones de las vas serotoninrgicas del cerebro tericamente media las distintas acciones teraputicas de los ISRS. Mientras los autorreceptores somatodendrticos presinpticos se desensibilizan, la serotonina se acumula en la sinapsis, haciendo que se desensibilicen tambin los receptores serotoninrgicos postsinpticos. Dichos receptores, a su vez, envan esta informacin al ncleo celular de la neurona postsinptica a la que se dirige la serotonina. La reaccin del genoma de la neurona postsinptica es tambin dar instrucciones para regular a la baja o desensibilizar dichos receptores. El curso temporal de esta desensibilizacin se corresponde con el inicio de la tolerancia a los efectos secundarios de

los ISRS. Tabla 6.8 Perfil antibulmico de los ISRS Esta teora sugiere un mecanismo farmacolgico en cascada por el cual los ISRS ejercen sus acciones teraputicas, a saber, una potente desinhibicin de la liberacin de 5HT en las vas clave de todo el cerebro. Por otra parte, los efectos secundarios se deben hipotticamente, a las acciones agudas de la serotonina en receptores no deseables situados en vas no deseables. Finalmente, los efectos secundarios pueden atenuarse a la larga debido a la desensibilizacin de los propios receptores que median dichos efectos. 6.4.3 Vas y receptores serotoninrgicos que median las acciones teraputicas y los efectos secundarios de los ISRS Los ISRS causan tanto sus acciones teraputicas como sus efectos secundarios aumentando la serotonina en las sinapsis, donde se bloquea la recaptacin y se desinhibe la liberacin de serotonina. Comprendiendo las funciones de las diversas vas serotoninrgicas y la distribucin de los distintos subtipos de receptores serotoninrgicos, es posible entender mejor tanto las acciones teraputicas como los efectos secundarios. En cuanto a las acciones antidepresivas, la evidencia apunta a la proyeccin de neuronas serotoninrgicas desde el rafe mesenceflico a la corteza frontal como el sustrato de su accin teraputica. Las acciones teraputicas en la bulimia, la voracidad y varios trastornos ms de los hbitos alimentarios pueden estar mediadas por la va serotoninrgica desde el rafe los centros de la alimentacin y el apetito en el hipotlamo. La dosis inicial suele ser mayor que en otras indicaciones. El inicio de la respuesta puede ser ms rpido que en otras indicaciones. Puede que no sea tan efectivo como en otras indicaciones para mantener crnicamente los efectos agudos. La Fluoxetina tiene los mejores datos de eficacia hasta la fecha y tambin propiedades 5HT2C. Los sntomas especficos no empeoran al inicio del tratamiento.

En lo que se refiere a los efectos secundarios de los ISRS, la estimulacin aguda de al menos cuatro subtipos de receptores serotoninrgicos pueden ser la responsable de mediar estas acciones no deseables. Se trata de los siguientes receptores: 5HT2A y 5HT2C (en la proyeccin desde el rafe a la corteza lmbica): puede causar agitacin mental aguda, ansiedad o induccin de ataques de pnico. 5HT2A (ganglios basales): puede ocasionar cambios en los movimientos motores, como acatisia (intranquilidad), retraso psicomotor, incluso leves movimientos parkinsonianos y distnicos, debidos a la inhibicin serotoninrgica de la neurotransmisin de dopamina en los ganglios. 5HT2A (centros del sueo del tronco cerebral): puede provocar movimientos musculares rpidos (mioclonos) durante la noche, perturbar el sueo de ondas lentas y despertares nocturnos. 5HT2A (mdula espinal): puede inhibir los reflejos espinales del orgasmo y la eyaculacin y causar disfuncin sexual. 5HT2A (centros de placer mesocorticales): puede reducir la actividad dopaminrgica y provocar apata (recuperaciones apticas) o disminucin de la lbido.

Dado que diversas vas parecen mediar las distintas acciones teraputicas de los ISRS, no resultara sorprendente que los papeles teraputicos de la serotonina difieran de una indicacin teraputica a otra. De hecho, ste parece ser el caso, y ello podra constituir la base de los diferentes perfiles teraputicos de los ISRS de unas indicaciones a otras. Las distintas acciones antidepresiva y antibulmica, p.e., vienen indicadas por diferentes dosis, diferentes momentos de inicio de la accin y distinta documentacin sobre las acciones a largo plazo.

Tabla 6.7 Perfil antidepresivo de los ISRS La dosis inicial suele ser la misma que la de mantenimiento. El inicio de la respuesta suele producirse entre 3 y 8 semanas despus. La respuesta es frecuentemente la remisin completa de los sntomas. Los sntomas especficos no empeoran una vez iniciado el tratamiento.

5HT3 (hipotlamo o tronco cerebral): puede causar nuseas o vmitos respectivamente. 5HT3 y 5HT4 (tracto intestinal): incremento de la motilidad intestinal, calambres gastrointestinales y diarrea.

Si los receptores postsinpticos que tericamente median los efectos secundarios se regulan a la baja o se desensibilizan, los efectos secundarios se atenan o desaparecen. Afortunadamente, los efectos secundarios de los ISRS constituyen ms una molestia que un peligro, y en general se atenan con el tiempo, aunque pueden hacer que un importante subgrupo de pacientes interrumpa su administracin prematuramente. 6.4.4 Inhibidores no tan selectivos de la recaptacin de serotonina: cinco nicos frmacos, o una clase con cinco miembros? Nota del equipo docente: No se precisan los contenidos del aptdo. 6.4.4 , aunque es conveniente conocer la explicacin relativa a los ISRS con selectividad parcial. 6.5 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN NORADRENRGICA Aunque algunos ATC bloquean la recaptacin de NE ms potentemente que la recaptacin de serotonina, ni tan siquiera estos ATC son realmente selectivos, puesto que siguen bloqueando los receptores alfa 1, de histamina H1 y colinrgicos muscarnicos, como hacen los ATC. El primer inhibidor de la recaptacin noradrenrgica (IRN) realmente selectivo es la reboxetina, que carece de estas propiedades indeseables. La reboxetina constituye el lgico complemento farmacolgico de los ISRS, puesto que proporciona una inhibicin noradrenrgica selectiva mayor que la inhibicin de la recaptacin de la serotonina, pero sin las propiedades indeseables de los ATC. Aunque la NE y la 5HT tienen funciones coincidentes en la regulacin del estado del nimo, el hipottico sndrome de deficiencia noradrenrgica no es idntico al hipottico sndrome de deficiencia serotoninrgica. Por otra parte, no todos los pacientes con depresin responden a un ISRS ni todos responden a un IRN selectivo, aunque puede que haya ms que respondan a los agentes, o combinaciones de agentes, que bloquean tanto la recaptacin serotoninrgica como la noradrenrgica. Adems, muchos pacientes que responden a los bloqueadores de la recaptacin de serotonina no experimentan una remisin completa, y parece que su estado de nimo haya mejorado pero que presenta un permanente sndrome de deficiencia noradrenrgica, lo que a veces se denomina respuesta aptica a los ISRS. Aunque todava no es posible determinar quin responder a un agente serotoninrgico y quin lo har a un agente noradrenrgico antes de iniciar un tratamiento emprico, existe la idea de que quienes presentan el sndrome de deficiencia serotoninrgica (depresin asociada a ansiedad, pnico, fobias, trastorno de estrs postraumtico, obsesiones, compulsiones y trastornos de la alimentacin) podran responder mejor a los

antidepresivos serotoninrgicos. Esta idea se ve respaldada por el hecho de que los antidepresivos serotoninrgicos resultan eficaces no slo en la depresin, sino tambin en el trastorno obsesivocompulsivo, trastornos de la alimentacin, el pnico, la fobia social e, incluso el trastorno de estrs postraumtico. Por otra parte, los pacientes con el sndrome de deficiencia noradrenrgica (depresin asociada a la fatiga, apata y trastornos cognitivos notables, especialmente un deterioro de la concentracin, problemas a la hora de centrar y mantener la atencin, lentitud en el procesamiento de la informacin y deficiencias en la memoria de trabajo) tericamente podran responder mejor a los agentes noradrenrgicos. Dado que hace muy poco que se dispone de los inhibidores selectivos de la recaptacin noradrenrgica, esta teora se basa en la investigacin con animales. Las primeras indicaciones relativas al uso de la reboxetina muestran que su eficacia resulta cuando menos comparable a la de los ATC y los ISRS. Adems, la reboxetina puede potenciar especficamente el funcionamiento social, quiz convirtiendo la repuesta aptica en una remisin completa. Por otra parte, la reboxetina puede resultar til para la depresin grave, para la depresin que no responda a otros antidepresivos y como complemento de los antidepresivos serotoninrgicos cuando se necesitan mecanismos neurotransmisores duales para tratar los casos ms difciles. Varias vas y receptores noradrenrgicos concretos median tanto las acciones teraputicas como los efectos secundarios de los IRN selectivos. En lo que se refiere a su accin antidepresiva, las evidencias apuntan a la proyeccin de las neuronas noradrenrgicas desde el locus coeruleus a la corteza frontal como el sustrato de esta accin teraputica. El subtipo del receptor noradrenrgico que puede mediar las acciones antidepresivas de la norepinefrina en este caso es el receptor postsinptico beta 1. Las acciones teraputicas en la cognicin no se han establecido todava, pero tericamente podran estar mediadas por la va noradrenrgica desde el locus coeruleus a otras reas de la corteza cerebral. Tericamente las acciones teraputicas en la mejora de la apata, la fatiga y el retraso psicomotor podran estar mediadas por la va noradrenrgica desde el locus coeruleus a la corteza lmbica. En cuanto a los efectos secundarios de los IRN selectivos, la estimulacin de al menos cuatro subtipos de receptores noradrenrgicos clnicamente importantes en varias partes

del cerebro y del cuerpo puede ser la responsable de mediar en dichas acciones indeseables. Esto incluye: Los receptores postsinpticos alfa 1. Los receptores presinpticos alfa 2. Los receptores postsinpticos alfa 2. Los receptores postsinpticos beta 1: en el cerebelo o en el SNS perifrico puede provocar activacin motora o temblor. En el sistema lmbico, agitacin. En los centros cardiovasculares del tronco cerebral y en los que descienden por la mdula espinal, alteraciones de la presin sangunea. En el corazn puede provocar cambios en la frecuencia cardiaca La estimulacin de los receptores noradrenrgicos en el SNS puede causar una reduccin neta del tono colinrgico parasimptico con sequedad en la boca, estreimiento y retencin urinaria. Prcticamente todos los efectos secundarios de los IRN selectivos se pueden concebir como acciones indeseables de la NE, en vas indeseables de subtipos de receptores indeseables. Afortunadamente, estos efectos secundarios constituyen, al igual que los de los ISRS, ms una molestia que un peligro, y en general, se atenan con el tiempo, aunque pueden hacer que en un importante subgrupo de pacientes se interrumpa el tratamiento.

de los ISRS, sino tambin para los pacientes cuya depresin no responde a la estimulacin serotoninrgica de los ISRS. El bupropin SR resulta tambin til para reducir el ansia asociada a dejar de fumar. Una preocupacin potencial que hace que quienes financian investigaciones farmacuticas no prueben los inhibidores de la recaptacin de dopamina como antidepresivos es la posibilidad de que tengan un efectode refuerzo que lleve a un abuso en su consumo similar al abuso de estimulantes.

6.6 BLOQUEADORES DE LA RECAPTACIN DE NOREPINEFRINA Y DE DOPAMINA El bupropin es el agente prototpico del grupo de inhibidores de la recaptacin de norepinefrina y de dopamina (IRND). Durante muchos aos, su mecanismo de accin no estuvo claro, ya que el bupropin en s tiene dbiles propiedades de recaptacin de la dopamina y ms dbiles todava para la norepinefrina. La accin de este frmaco, sin embargo, siempre ha parecido ser ms potente de lo que estas dbiles propiedades podan explicar, lo que ha llevado a pensar que el bupropin actuaba de manera bastante vaga como un modulador adrenrgico de algn tipo. El bupropin es metabolizado a un metabolito activo, que no slo es un bloqueador de la recaptacin de norepinefrina ms potente que el mismo bupropin, sino que, adems se concentra en el cerebro. En algunos aspectos, el bupropin es ms un profrmaco (un precursor), ms que un frmaco en s mismo. En general, el bupropin es un activador, o incluso, un estimulante. Curiosamente, el bupropin SR no parece estar asociado a la produccin de la molesta disfuncin sexual que se puede dar con los ISRS, debido probablemente a que el bupropin carece de un componente serotoninrgico significativo para su mecanismo de accin. Puede ser un antidepresivo til no slo para los pacientes que no pueden tolerar losefectos secundarios

Cap 7: nuevos antidepresivos y estabilizadores del estado de nimo 7.1 INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Y NOREPINEFRINA Una clase de antidepresivos que combina las acciones tanto de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) como de los inhibidores selectivos de la recaptacin noradrenrgica (IRN) es la denominada clase de los inhibidores duales de la recaptacin de 5HT y NE (IRSN). Esta denominacin puede ser confusa, ya que muchos ATC son tambin inhibidores duales de la recaptacin de NE y 5HT. Lo que constituye la caracterstica nica de la venlafaxina, el IRSN prototpico, es que comparte las propiedades inhibidoras de la recaptacin de NE y 5HT y en menor medida, dopamina (DA)- con los ATC clsicos, pero sin las propiedades bloqueadoras de los receptores alfa 1, de los receptores colinrgicos o de los receptores de histamina. Los IRSN son agentes de accin dual y tambin selectivos para dicha accin. La venlafaxina es el nico IRSN de accin dual que se comercializa actualmente. En funcin de la dosis, tiene distintos grados de recaptacin: distintos grados de recaptacin: 5HT: Ms potente y, por tanto, presente a dosis bajas. NE: De potencia moderada, y por tanto, presente a dosis altas. DA: Menos potente y, por tanto, presente slo a dosis ms altas. No hay acciones significativas en otros receptores.

dichos agentes selectivos se les despoj de las propiedades farmacolgicas que mediaban los efectos secundarios anticolinrgicos, antihistamnicos y antiadrenrgicos. Sin embargo, en ocasiones la selectividad puede resultar menos deseable que unos mecanismos farmacolgicos mltiples, como en los casos difciles que son resistentes al tratamiento con frmacos que tienen un mecanismo serotoninrgico selectivo. Esto ha llevado al desarrollo de frmacos que exhiben una polifarmacia intramolecular, como los IRSN duales. Asimismo, ha llevado al creciente uso de dos antidepresivos juntos para los casos resistentes al tratamiento, combinando dos o ms mecanismos teraputicos sinrgicos. La sinergia es la accin conjunta de dos o ms mecanismos de modo que su eficacia total es mayor que la suma de sus partes (o, en otras palabras 1+1=10). Los indicios de que puede haber una sinergia antidepresiva derivada de las acciones duales 5HT y NE que se corresponda con eventos moleculares tericos provienen de diversos estudios segn los cuales, en los trastornos de depresin mayor, la venlafaxina ha producido unos ndices de remisin superiores a los de los ISRS. Otros indicios son: Parece tener una mayor eficacia a medida que aumenta la dosis, mientras que otros antidepresivos apenas parece haber diferencia en sus dosis ms elevadas. La eficacia aumenta ms cuando se activa el segundo mecanismo y refuerza la lgica de utilizar mecanismos duales en los pacientes difciles. La venlafxina es un ansioltico generalizado eficaz y es el nico antidepresivo aprobado para el tratamiento de la ansiedad generalizada. Tales acciones podran tener las favorables consecuencias teraputicas de convertir la depresin ansiosa en una remisin completa tanto de la depresin como de la ansiedad. Otra evidencia proviene de que los ATC de accin dual pero no selectivos, parecen ser eficaces tambin como ansiolticos generalizados, aunque nunca se han comercializado para esta indicacin.

Actualmente la venlafaxina est disponible en una formulacin de liberacin prolongada (venlafaxina XR), lo cual no slo permite su administracin una vez al da, sino que tambin reduce significativamente los efectos secundarios, en especial las nuseas. El incremento de la tolerabilidad de esta formulacin es importante si se tiene en cuenta la tendencia en psiquiatra a utilizar dosis ms altas para explotar tanto el mecanismo de inhibicin de la NE como el de 5HT. Los antidepresivos originarios tenan mltiples efectos farmacolgicos, y se les calificaba de frmacos sucios debido a que muchos de dichos mecanismos eran indeseables, puesto que causaban efectos secundarios. La idea era limpiar dichos agentes hacindolos selectivos, y as naci la era de los ISRS. De hacho al hacer a

7.2 ACCIONES DUALES SEROTONINRGICAS Y NORADRENRGICAS A TRAVS DEL ANTAGONISMO ALFA 2 El bloqueo de la bomba de recaptacin monoaminrgica o del enzima monoaminooxidasa (MAO) no es el nico mecanismo para incrementar la serotonina y la norepinefrina. Otra manera de elevar los niveles tanto de una como de otra es bloquear los receptores alfa 2. Recurdese que la NE interrumpe su

propia liberacin interactuando con los autorreceptores alfa 2 presinpticos en las neuronas noradrenrgicas. Asimismo, la NE interrumpe la liberacin de serotonina interactuando con los heterorreceptores alfa 2 presinpticos en las neuronas serotoninrgicas. Si se administra un antagonista alfa 2, la NE ya no puede interrumpir su propia liberacin, y en consecuencia, las neuronas noradrenrgicas son desinhibidas. Es decir, el antagonista alfa 2 corta el cable de freno de la neurona noradrenrgica, y por tanto, se incrementa la liberacin de NE. Del mismo modo, los antagonistas alfa 2 no permiten que la NE interrumpa la liberacin de 5HT. En consecuencia, las neuronas serotoninrgicas resultan desinhibidas. De forma parecida a sus acciones en las neuronas noradrenrgicas, los antagonistas alfa 2 actan en las neuronas serotoninrgicas cortando el cable de freno de la inhibicin noradrenrgica de la serotonina, por tanto, se incrementa la liberacin de serotonina. Un segundo mecanismo para incrementar la liberacin de 5HT tras la administracin de un antagonista alfa 2 puede ser an ms importante. Recurdese que la neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus inervan los cuerpos celulares de las neuronas serotoninrgicas del rafe mesenceflico. Este estmulo noradrenrgico aumenta la liberacin de serotonina a travs del receptor alfa 1 postsinptico. As, cuando la NE resulta desinhibida en la va noradrenrgica hacia el rafe, la liberacin de NE se incrementar y estimular los receptores alfa 1, provocando as la liberacin de ms 5HT. Esto equivale a pisar el acelerador de la serotonina. Por lo tanto, los antagonistas alfa 2 cortan el cable de freno a la vez que pisan el acelerador de la liberacin de 5HT. Las acciones de los antagonistas alfa 2 producen un aumento dual de la liberacin tanto de serotonina como de norepinefrina. Aunque no hay ningn antagonista alfa 2 disponible para su uso como antidepresivo, s se dispone en todo el mundo de un frmaco antidepresivo con destacadas propiedades alfa 2, la mirtazapina. La mirtazapina no bloquea ningn transportador monoaminrgico, pero adems de sus potentes acciones antagonistas en los receptores alfa 2 tiene tambin acciones agonistas en los receptores de 5HT2A, 5HT2C y 5HT3, y en los receptores de histamina H1. Las acciones de la mirtazapina en las sinapsis serotoninrgicas (5HT). Cuando se bloquean los heterorreceptores alfa 2 presinpticos se libera 5HT, pero sta se dirige al receptor 5HT1A debido a que las acciones de 5HT en los receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 estn bloqueadas. El resultado de ello es que las acciones antidepresivas y ansiolticas quedan preservadas, pero los efectos secundarios

asociados a la estimulacin de los receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 quedan bloqueados. Sin embargo, estas acciones pueden dar como resultado sedacin y ganancia de peso (pie fig. 7.11). Cuando la mirtazapina bloquea los receptores histamina H1 puede provocar acciones ansiolticas, pero tambin sedacin y ganancia de peso como efectos secundarios (pie fig. 7.12). Adems de su eficacia como antidepresivo de primera lnea, la mirtazapina puede ver incrementada su eficacia debido a su mecanismo de accin dual, especialmente en combinacin con otros antidepresivos que bloquean la recaptacin de 5HT y/o NE. La mirtazapina puede ser til tambin en el trastorno de pnico, en el trastorno de ansiedad generalizada y en otros trastornos de ansiedad, pero no se ha investigado detenidamente para estas indicaciones. 7.3 FRMACOS DE ACCIN DUAL: ANTAGONISTAS DE LA SEROTONINA-2 E INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Hay otra clase qumica de antidepresivos conocidos como fenilpiperacinas, que son ms selectivos que los ATC y cuya accin farmacolgica ms potente es la de bloquear los receptores de serotonina 2. Esta clase incluye a los agentes nefazodona y trazodona. Ambos bloquean tambin la recaptacin de serotonina, aunque de una manera menos potente que los antidepresivos tricclicos o que los ISRS. Dado que el mecanismo farmacolgico de accin de estos agentes de accin dual, antagonistas de la serotonina 2 e inhibidores de la recaptacin de la serotonina, se deriva de una combinacin de un potente antagonismo de los receptores de serotonina 2 junto con un bloqueo, menos potente, de la recaptacin de serotonina, se les clasifica separadamente como antagonistas de la serotonina 2 A/inhibidores de las recaptacin (ASIR). La nefazodona es el miembro prototpico del grupo ASIR de antidepresivos. Es un potente antagonista 5HT2A, con acciones secundarias como inhibidor de la recaptacin de 5HT y NE. Tambin bloquea los receptores alfa 1, pero las consecuencias clnicas de ello generalmente no son importantes, debido quizs a que su inhibicin de la recaptacin de norepinefrina reduce esta accin in vivo. La combinacin del agonismo 5HT1A indirecto con el antagonismo 5HT2A directo constituye otro ejemplo de polifarmacia intramolecular que explota la sinergia existente entre estos dos mecanismos y sugiere, de nuevo, que a veces dos mecanismos antidepresivos pueden ser mejor que uno. P.e.: Ya hemos visto que la estimulacin de los receptores 5HT1A en el rafe puede ser beneficiosa para la depresin, pero tambin que la estimulacin de los receptores

5HT2A y 5HT2C en la corteza lmbica puede causar agitacin o ansiedad, y que la estimulacin de los receptores 5HT2A en la mdula espinal puede acarrear disfunciones sexuales. As pues, un agente que combine el bloqueo de la recaptacin de 5HT con un antagonismo 5HT2A ms fuerte tericamente reducira las acciones no deseadas de la estimulacin de los receptores 5HT2A por la 5HT. En este caso, la competencia entre el bloqueo de la recaptacin de serotonina y el antagonismo 5HT2A, ms fuerte, tiene como resultado un antagonismo neto en los receptores 5HT2A. De hecho, el ASIR nefazodona carece tericamente del potencial de causar disfunciones sexuales, as como los usuales insomnio y ansiedad, asociados a los ISRS. La trazodona fue el primer miembro del grupo ASIR de antidepresivos. Tambin bloquea los receptores alfa 1 y los receptores de histamina. Quiz debido a sus propiedades bloqueadoras de los receptores de histamina, la trazodona es extremadamente sedante. Por ello, su uso como antidepresivo tiende a ser limitado; no obstante, est bien establecido como un excelente hipntico que no origina dependencia, aunque en realidad nunca se ha comercializado para esta indicacin. Sus dosis sedantes son generalmente inferiores a sus dosis antidepresivas eficaces. La trazodona se utiliza principalmente como complemento de los antidepresivos debido a que no slo aumenta la tolerabilidad de los ISRS al bloquear sus efectos secundarios asociados a la estimulacin de los receptores 5HT2A, como el insomnio y la agitacin, sino que tambin puede potenciar la eficacia teraputica de los ISRS, quizs explotando la sinergia de bloquear los receptores 5HT2A al tiempo que estimulan los receptores 5HT1A, como ya hemos visto. Un efecto secundario molesto, aunque poco frecuente, de la trazodona es el priapismo (erecciones prolongadas en los hombres, habitualmente dolorosas), que se puede tratar inyectando en el pene agonistas adrenrgicos alfa para revertir dicho efecto secundario e impedir el dao vascular en el pene. 7.4 NUEVOS ANTIDEPRESIVOS EN FASE DE DESARROLLO En la actualidad, lo que se necesita es un antidepresivo que inicie su accin antes de la 2-8 semanas y que resulte eficaz en ms de dos de cada tres pacientes. Tal eficacia debera ser slida, causando la remisin, no slo la respuesta, y manteniendo dicha remisin durante perodos ms largos de tiempo y en una mayor proporcin de pacientes que los antidepresivos actuales. 7.4.1 Moduladores monoaminrgicos Agonistas beta. Los receptores adrenrgicos beta pueden ser rpidamente regulados

a la baja mediante agonistas, y si esto es lo que se desea para lograr una accin antidepresiva, los agonistas beta pueden resultar tiles. Hasta la fecha no ha sido posible identificar agonistas beta 1 y beta 2 que penetren bien en el cerebro pero que no sean cardiotxicos. Sistemas de segundo mensajero. Tericamente puede lograrse potenciar la funcin adrenrgica en un lugar distal al de la ocupacin del receptor, tomando como diana bien las protenas G, bien el enzima adenil ciclasa. Ambos agentes se encuentran en fase de desarrollo. Casualmente podra resultar que algunos de los anticonvulsivos de los que se sabe, o se sospecha, que resultan tiles en el trastorno bipolar, incluyendo la depresin, acten sobre los sistemas de segundo mensajero. Agonistas, agonistas parciales y antagonistas de 5HT1A. Aunque se han probado extensamente muchos agonistas 5HT1A en ensayos clnicos, ninguno de ellos se ha comercializado como antidepresivo, y slo uno se ha aprobado como ansioltico generalizado. Tericamente, un antagonista 5HT1A podra ser un antidepresivo de inicio rpido debido a la inmediata desinhibicin de la neurona serotoninrgica. Esto se ha demostrado preclnicamente, pero ningn antagonista 5HT1A ha superado las pruebas clnicas de la depresin. Inhibicin de la recaptacin de serotonina y dopamina. Los bloqueadores duales de la recaptacin de 5HT y DA se hallan en fase de ensayo clnico. Aunque el ISRS Sertralina presenta cierta inhibicin de la recaptacin de DA adems de la inhibicin, ms potente, de la recaptacin de 5HT, la minaprina y la bazinaprina tienen acciones dopaminrgicas ms potentes y, en consecuencia, son agentes duales serotoninrgicos/dopaminrgicos. Antagonistas 5HT1D. Tericamente, un antagonista 5HT1D debera desinhibir rpidamente la neurona serotoninrgica y, por tanto, ser un antidepresivo de inicio rpido. Estn en fase de desarrollo clnico. 7.4.2 Antagonistas neuroquininrgicos Las consideraciones tericas y algunas afortunadas observaciones clnicas sugieren que los antagonistas neuroquininrgicos, especialmente los antagonistas NQ1 (es decir, los antagonistas de la sustancia P), pueden ser los nuevos antidepresivos. Estn en fase de ensayo clnico. 7.4.3 Nuevos mecanismos neurotransmisores Otros potencialmente nuevos antidepresivos en fase de ensayo clnico se dirigen a sistemas de neurotransmisores distintos, incluyendo los receptores sigma, pptidos como la neurotensina o la colecistoquinina, y sistemas endgenos de refuerzo como

la anandamida. Todos ellos se hallan en una fase de ensayo muy temprana. 7.4.4 Plantas medicinales Diversas sustancias medicinales como el hipericn, el ingrediente activo de la planta del mismo nombre (llamada tambin hiprico, hierba de San Juan), se estn utilizando ampliamente en todo el mundo, aunque nunca han demostrado sus cualidades antidepresivas bajo un examen tan detallado como los frmacos comercializados como antidepresivos. Sin embargo, se estn realizando diversos ensayos clnicos vlidos de alto nivel para ver si determinadas plantas medicinales, especialmente el hipericn, demuestran ser tan antidepresivas cuando se las somete al mismo examen por el que debe pasar cualquier frmaco antes de ser comercializado. Varios informes recientes en relacin a la posibilidad de que el hipericn tenga algunos efectos txicos en la funcin reproductora pueden mitigar el entusiasmo por este enfoque. Hay un estudio que sugiere que afecta negativamente a la fertilidad tanto en hombres como en mujeres. Adems, existen ciertas evidencias de mutacin gentica en las clulas del esperma, lo que posiblemente incremente los riesgos para el feto en desarrollo. Por lo tanto, actualmente no se recomienda tomar esta planta durante el embarazo. (Ni en edad frtil, espero). 7.5 FRMACOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE NIMO 7.5.1 Litio, el estabilizador del estado de nimo clsico Los trastornos del estado de nimo caracterizados tanto por subidas del estado de nimo por encima de lo normal como por depresiones por debajo de lo normal son clsicamente tratados con litio, un in cuyo mecanismo de accin es incierto. Los candidatos para dicho mecanismo de accin son lugares situados ms all del receptor del segundo mensajero, bien como inhibidor de un enzima como modulador de las protenas G, o incluso como regulador de la expresin gnica a travs de la modulacin de la protena quinasa C. El litio no slo trata episodios agudos de mana e hipomana, sino que fue el primer agente psicotrpico en el que se demostr la capacidad de prevenir episodios recurrentes de la enfermedad. El litio tambin puede ser eficaz en el tratamiento y prevencin de episodios de depresin en pacientes con trastorno bipolar. Menos efectivo resulta en los ciclos rpidos o en los episodios mixtos. En general, el litio es efectivo en el 40-50% de los pacientes. Por otra parte, muchos pacientes no pueden tolerarlo debido a sus numerosos efectos secundarios, que requieren control de sus niveles en plasma, incluyendo: Sntomas gastrointestinales (dispepsia, nuseas, vmitos y diarreas) Ganancia de peso Prdida de cabello Acn Temblores Sedacin Disminucin de la cognicin Incoordinacin A largo plazo, efectos sobre la tiroides y los riones.

7.5.2 Los frmacos anticonvulsivos como estabilizadores del estado de nimo Basndose en las teoras que defienden que la mana puede suscitar episodios ulteriores de mana, se percibi un paralelismo lgico con los trastornos convulsivos, dado que las convulsiones pueden suscitar nuevas convulsiones. En consecuencia, se llevaron a cabo ensayos con varios agentes anticonvulsivos, empezando por la carbamapecina, y varios de ellos han mostrado indicios de eficacia en el tratamiento de la base manaca del trastorno bilpolar. Sin embargo slo el cido valproico est aprobado para esta indicacin. El mecanismo de accin de la carbamapecina y del cido valproico sigue estando poco claro, tanto en sus efectos anticonvulsivos como en lo relativo a sus efectos antimanacos y estabilizadores del estado de nimo. Incluso es posible que tengan mltiples mecanismos de accin: En la membrana celular, los agentes anticonvulsivos parecen actuar interfiriendo e inactivando los canales inicos, tanto de sodio, como de potasio y calcio. Cuando se inactivan los canales inicos se pueden producir cambios en la neurotransmisin tanto excitadora (glutamato) como en la inhibidora (cido gamma-aminobutrico GABA). En particular, los anticonvulsivos parecen modular los efectos del GABA aumentando su sntesis, aumentando su liberacin, inhibiendo su descomposicin, reduciendo su recaptacin en las neuronas gabrgicas o aumentando sus efectos en los receptores GABA. Los anticovulsivantes pueden interferir tambin en la neurotransmisin debida al neurotransmisor excitador glutamato, especialmente reduciendo su liberacin.

cido valproico: Aunque su mecanismo de accin exacto sigue siendo incierto, el cido valproico puede inhibir la funcin de los canales de sodio y/o de calcio, y

quizs de este modo, estimular la accin inhibidora del GABA adems de reducir la accin excitadora del glutamato. Se utiliza como tratamiento de primera lnea para los trastornos bipolares, y tambin, en combinacin con el litio, en los pacientes refractarios a la monoterapia con litio y, especialmente, en los pacientes con ciclos rpidos o mixtos. Puede tener efectos secundarios inaceptables como prdida del cabello, ganancia de peso y sedacin, trastornos menstruales, ovarios poliqusticos, hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y en caso de embarazo, defectos en el tubo neural del feto en desarrollo. Carmabacepina: fue el primer agente anticonvulsivo que mostr ser efectivo en la fase manaca del trastorno bipolar. Es posible que su mecanismo de accin consista en estimular en estimular la accin GABA. Sus efectos secundarios pueden incluir sedacin y anormalidades hematolgicas. No est bien aceptado para su uso como tratamiento de primera lnea. Lamotrigina: est aprobada como anticnvulsivante pero no como estabilizador del estado de nimo. Inhibe los canales de sodio e inhibe la liberacin de glutamato. Numerosos informes sugieren que la lamotrigina no slo puede estabilizar los episodios manacos bipolares y mixtos sino que tambin puede resultar til para los episodios depresivos de ese trastorno. Gabapentina: fue sintetizado como anlogo del GABA, pero result que no modula directamente al receptor GABA. Es posible que interacte con el transportador GABA e incremente los niveles de esta sustancia. Est aprobado como frmaco anticonvulsivo y, originariamente se observ que mejoraba el estado de nimo y la calidad de vida de estos pacientes. Numerosos estudios sugieren que resulta eficaz en la fase manaca del trastorno bipolar. Topiramato: anticonvulsivante en fase de ensayo clnico como estabilizador del estado de nimo. Su mecanismo de accin parece consistir en potenciar la funcin GABA y en reducir la funcin glutamato. Las acciones estabilizadoras del estado de nimo se pueden dar a dosis ms bajas que sus acciones anticonvulsivas. Este compuesto tiene tambin el interesante efecto secundario de prdida de peso en algunos pacientes, un efecto casi nico entre los estabilizadadores del estado de nimo, que generalmente provocan ganancia de peso. 7.5.3 Otros estabilizadores del estado de nimo Benzodiacepinas: Tienen acciones anticonvulsivas y sedantes, especialmente el diazepam y el clonazepam oral. Ambas acciones han llevado al uso de las

benzodiacepinas para el tratamiento de los trastornos afectivos, especialmente como tratamiento complementario para la agitacin y la conducta psictica durante la fase de mana aguda. Las benzodiacepinas se utilizan tambin ampliamente en los trastornos de ansiedad y del sueo. Antipsicticos: Durante mucho tiempo los neurolpticos clsicos (helperidol y la fenotiacina clorpromacina) han desempeado un papel en el tratamiento de la agitacin y psicosis manacas. Ms recientemente, los antipsicticos atpicos han empezado a reemplazar a los antiguos neurolpticos y a asumir un importante papel complementario en el tratamiento de los trastornos bipolares y mejorar el estado de nimo en la esquizofrenia. Actualmente, los antipsicticos atpicos estn siendo ms ampliamente utilizados para tratar la fase manaca del trastorno bipolar.

7.6 COMBINACIONES DE FRMACOS PARA LOS PACIENTES RESISTENTES AL TRATAMIENTO: POLIFARMACIA RACIONAL La estrategia ms frecuente para tratar a los pacientes que no responden a varias monoterapias antidepresivas distintas (refractarios o resistentes al tratamientos), consiste en ampliar el tratamiento con un segundo agente. Los tres agentes potenciadores ms estudiados son el litio, la hormona tiroidea y la buspirona. Otras estrategias de potenciacin se emplean comnmente en la prctica, pero su uso se suele basar ms en datos anecdticos y en la experiencia que en estudios cientficos. 7.6.1 El litio y los estabilizadores del estado de nimo como agentes potenciadores El litio puede potenciar las acciones antidepresivas de los antidepresivos de primera lnea actuando sinrgicamente sobre los sistemas de segundo mensajero. El litio y los frmacos anticonvulsivos se utilizan tambin, en combinacin con antidepresivos, para la depresin bipolar, sin embargo en este trastorno los estabilizadores del estado de nimo, constituyen el tratamiento de primera lnea, y los antidepresivos se administran nicamente para incrementar una respuesta insuficiente a un estabilizador del estado de nimo y no al revs. 7.6.2 La hormona tiroidea como agente potenciador Dado que la enfermedad tiroidea suele estar asociada a la depresin, especialmente en las mujeres, desde hace tiempo se ha observado que tratar las anormalidades del tiroides tambin puede prevenir la depresin. Incluso se ha observado que administrar hormona tiroidea suplementaria a los pacientes deprimidos que no

responden a los antidepresivos de primera lnea, aun cuando no presenten un hipotiroidismo manifiesto, puede potenciar la respuesta antidepresiva a los antidepresivos de primera lnea. 7.6.3 La buspirona, el agente potenciador de la serotonina 1 A Si en la depresin la serotonina es baja o est parcialmente agotada en las neuronas serotoninrgicas, no se liberar la suficiente para que un ISRS pueda bloquear su recaptacin. As, tericamente habr una desensibilizacin insuficiente de los autorreceptores 5HT1A somatodendrticos. A diferencia de los ISRS, cuyas acciones dependen totalmente de la liberacin endgena de serotonina, la buspirona no depende de los niveles de 5HT debido a que ejerce acciones directas en los receptores 5HT1A y puede poner en marcha el proceso de desensibilizacin directamente. Al principio la buspirona enlentece los impulsos neuronales, lo cual puede ayudar tambin a la neurona a reponer sus niveles de serotonina. La buspirona acta sinrgicamente con los ISRS. 7.6.4 El pindolol, otro agente potenciador de la serotonina 1 A La idea de bloquear los autorreceptores somatodendrticos 5HT1A tambin es aprovechada por el pindolol, un conocido bloqueador beta-adrenrgico que es asimismo un antagonista y un agonista muy parcial de los receptores 5HT1A. Los estudios preclnicos sugieren que el pindolol puede desinhibir inmediatamente las neuronas serotoninrgicas, lo que ha hecho pensar que podra ser un antidepresivo de inicio rpido o un agente potenciador de la accin de los ISRS. 7.6.5 Combinaciones IMAO/ATC Una estrategia de potenciacin tradicional que en los ltimos aos ha cado en desuso consiste en combinar con gran cautela un antidepresivo tricclico y un inhibidor de la monoaminooxidasa. Teniendo en cuenta sus peligros potenciales, adems de la amplia variedad de otras combinaciones antidepresivas de las que hoy se dispone, esta combinacin raramente es necesaria o est justificada. 7.6.6, al 7.6.8 No entran 7.6.9 Un planteamiento racional de las combinaciones de antidepresivos con otros antidepresivos. En el contexto de los actuales esquemas de atencin sanitaria es posible que los modernos psicofarmaclogos/psiquiatras traten exclusivamente a los pacientes resistentes a los tratamientos convencionales, ya que los casos ms sencillos son tratados por los profesionales de atencin primaria, mientras que los casos difciles se remiten a los especialistas.

Diagnstico de resistencia al tratamiento: muchos pacientes tienen problemas con los antidepresivos, y tras un ensayo con varios frmacos resulta fcil concluir que son resistentes al tratamiento. Sin embargo, antes de concluir que un paciente no responde a los antidepresivos, es necesario repasar cuidadosamente la historia del tratamiento para descartar una intolerancia a la medicacin disfrazada de resistencia a la medicacin. La solucin de la intolerancia a la medicacin puede ser la potenciacin con un antidepresivo que elimine los efectos secundarios del antidepresivo que no se tolera. La otra situacin que se debe descartar al establecer la resistencia es la de diagnosticar errneamente una depresin unipolar resistente, cuando en realidad el paciente es bipolar. Es decir, un paciente aparentemente unipolar con agitacin inducida por los frmacos puede ser en realidad un paciente bipolar con ciclos rpidos o mana mixta de un trastorno bipolar no reconocido. Esta situacin normalmente se exacerbar cuando se combinen dos antidepresivos. La solucin a este problema puede ser interrumpir los antidepresivos y optimizar el tratamiento con estabilizadores del nimo y antipsicticos atpicos antes de usar un agente antidepresivo. Principios de las combinaciones de antidepresivos: se establecen tres principios importantes: 1. Combinar mecanismos, no slo frmacos. Algunos frmacos tienen un mecanismo principal, otros mecanismos mltiples. Combinar frmacos equivale a combinar tres o ms mecanismos. 2. Favorecer la mala matemtica. Una mezcla fructfera de mecanismos farmacolgicos produce la sinergia farmacolgica de las acciones teraputicas de los antidepresivos (donde 1+1=10). Por otra parte, conocer el mecanismo de los efectos secundarios de los antidepresivos puede llevar a otras mezclas fructferas de mecanismos farmacolgicos donde la oposicin a los perfiles de los efectos secundarios pueda favorecer la tolerabilidad (donde 1+1=0). Las mezclas ms inteligentes pueden producir ambas formas de mala matemtica al mismo tiempo: la potenciacin de la eficacia junto con la mejora de la tolerabilidad. 3. Aprovechar las sinergias tericamente importantes: Sinergias de los sistemas monoaminrgicos norepinefrina e incluso dopamina. Sinergia entre la serotonina y la norepinefrina.

serotonina,

La sinergia en el sistema serotoninrgico: Potenciar la neurotransmisin

de la

serotonina ha demostrado ser til no slo en la depresin resistente al tratamiento, sino tambin en la resistencia al tratamiento caracterstica de toda la familia de trastornos del espectro serotoninrgico, como el trastorno obsesivo- compulsivo, el trastorno de pnico, la fobia social, el trastorno de estrs postraumtico y la bulimia. Norepinefrina y sinergia: Potenciar la neurotransmisin noradrenrgica puede ser til no slo en la depresin en general, sino tambin en los pacientes que responden slo parcialmente al tratamiento, sobre todo aquellos que presentan fatiga, apata y retardo cognitivo. La estrategia heroica: Potenciar la serotonina y la norepinefrina: En los pacientes ms refractarios puede ser necesario usar las estrategias combinadas tanto serotoninrgica como adrenrgica (combinado heroico). Son trece combinaciones especficas que producen el mismo resultado en una u otra medida; a saber, la potenciacin o la doble potenciacin de la serotonina, norepinefrina e incluso la dopamina. Una de las combinaciones tericamente ms potentes es la de altas dosis de venlafaxina con mirtazapina (denominada gasolina para cohetes). Estos frmacos combinan varias sinergias que se hallan a su vez en sinergia, es decir, bloqueo de la recaptacin ms bloqueo alfa 2 para una doble desinhibicin, y acciones en 5Ht ms acciones en NE que potencian los receptores 5Ht en 5HT1A pero bloquean los receptores 5HT2A. La clave est en utilizar combinaciones farmacolgicas seguras y racionales que aprovechen las sinergias farmacolgicas y moleculares esperadas mientras incluso fomentan la tolerabilidad mutua. Por desgracia, disponemos todava de escasa documentacin cientfica sobre el uso emprico de dichas combinaciones racionales. 7.7 TERAPIA ELECTROCONVULSIVA y 7.8 PSICOTERAPIA no entran.

Tema 4: Psicofarmacologa de la ansiedad. Cap 8: ansiolticos y sedantes hipnticos Cap 9: tratamientos farmacolgicos para el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pnico y los trastornos fbicos

subsindrmica, tambin denominada a veces distimia ansiosa. El TDM tambin puede solaparse con sntomas de ansiedad subsindrmica para crear la depresin ansiosa; el TAG puede solaparse con sntomas de depresin, como la distimia, para crear el TAG con rasgos depresivos. De este modo es posible todo un espectro de sntomas y trastornos, que van desde la ansiedad pura sin depresin, pasando por diversas mezclas con intensidades distintas de cada una, hasta la depresin pura sin ansiedad.

8.1 DESCRIPCIN CLNICA DE LA ANSIEDAD La ansiedad es una emocin normal en circunstancias amenazadoras y se considera que forma parte de la reaccin evolutiva de supervivencia de lucha o huida. Sin embargo, la presencia de ansiedad algunas veces constituye una mala adaptacin y un trastorno psiquitrico. Clasificar los trastornos de ansiedad por su subtipo diagnstico (trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pnico, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada TAG-, etc.), tiene importantes consecuencias en cuanto a pronstico y tratamiento. Es decir, los mdicos de atencin primaria tienden a tratar los sntomas de la ansiedad y/o la depresin tanto si alcanzan el umbral de diagnstico como si no lo hacen. Los psiquiatras tienden a centrarse en el trastorno depresivo mayor o en los subtipos del trastorno de ansiedad que normalmente constituyen afecciones comrbidas con el TAG en lugar de abordar el TAG explcitamente. Las tendencias ms recientes, sin embargo, sugieren que el TAG puede ser ms importante de lo que originariamente se crea y que merece ciertamente un reconocimiento diagnstico, puesto que generalmente representa un estado de recuperacin incompleta de una serie de trastornos de ansiedad y trastornos afectivos. La expresin respuesta ansiosa alude a un paciente con depresin ansiosa cuyo trastorno mejora pero no presenta una remisin completa, ya que la ansiedad generalizada, la inquietud, la tensin, el insomnio y los sntomas somticos persisten. Cuando una forma de depresin ansiosa contina de modo ms benigno, sigue causando incapacidad y estrs, y lo que es peor, puede ser el presagio de la aparicin de otro episodio de depresin. El TAG no constituye, pues, una afeccin trivial. Fig. 8.1 La ansiedad y la depresin pueden combinarse en una amplia variedad de sntomas. El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) se puede solapar con el trastorno depresivo mayor (TDM) para formar la ansiedad depresin mixta (ADM). La ansiedad Fig. 8.2 Algunos pacientes con ansiedad subsindrmica presentan un curso clnico intermitente, con altibajos en el transcurso del tiempo entre un estado normal y un estado de ansiedad subsindrmica.

Fig. 8.3 En contraste con la pauta mostrada en la fig. 8.2 , otros pacientes con ansiedad subsindrmica presentan un curso clnico crnico y relativamente estable, aunque no remite con el tiempo.

Fig. 8.4 La ansiedad subsindrmica puede ser precursora de un episodio de trastorno de ansiedad generalizada (TAG) completo. Tales pacientes pueden presentar un curso clnico intermitente, con altibajos en el transcurso del tiempo entre la ansiedad subsindrmica y el TAG. La descompensacin hacia un TAG completo, con recuperacin slo hasta un estado de ansiedad subsindrmica en el transcurso del tiempo, se puede denominar Sndrome de ansiedad doble.

para los diversos subtipos de trastorno de ansiedad y para las mezclas de ansiedad y depresin, pero no para el TAG. A finales de los 90 y principios del siglo XXI los antidepresivos venlafaxina XR y otros se han convertido en tratamientos de primera lnea para el trastorno de ansiedad generalizada. As, los antidepresivos constituyen ahora tratamientos de primera lnea tanto para la depresin como para los trastornos de ansiedad, haciendo que la clasificacin como antidepresivos, en lugar de ansiolticos, resulte inapropiada para muchos antidepresivos. 8.2.2 Recuperacin completa, y no meramente convertir la depresin con ansiedad en ansiedad sin depresin. Dado el alto grado de comorbilidad entre la depresin y la ansiedad generalizada, as como con los diversos subtipos de trastorno de ansiedad, la bsqueda del santo grial en forma de frmaco psicotrpico ha consistido en combinar la accin antidepresiva con la accin ansioltica. La depresin y los diversos subtipos de trastorno de ansiedad se tratan simultneamente con ISRS, y este mtodo suele requerir un solo frmaco. Sin embargo, esto no siempre es cierto en los pacientes con TDM y TAG comrbidos. En tales casos se suele abordar primero la depresin en la jerarqua de los sntomas, con el resultado de que algunos pacientes pueden responder disminuyendo los sntomas globales de depresin mientras siguen teniendo sntomas generalizados de ansiedad, en lugar de remitir completamente hasta un estado de bienestar asintomtico. Dada la tendencia que muestra que algunos antidepresivos son tambin ansiolticos, ahora ms que nunca, podra resultar posible eliminar los sntomas tanto del estado de nimo depresivo como de la ansiedad en la situacin comn en la que los pacientes presentan tanto un estado de nimo depresivo como TAG. 8.2.3 Ansiolticos serotoninrgicos Los primeros intentos de explicar el papel de la serotonina (5HT) en la ansiedad y la depresin formulando la primera como un sndrome de desregulacin de 5HT, y la segunda como un sndrome de deficiencia de serotonina, constituyen simplificaciones ingenuas y muy imprecisas, y ciertamente no explican cmo los antidepresivos serotoninrgicos podran ser tambin tratamientos de la ansiedad. Por otra parte, un agonista parcial de la serotonina, la buspirona, se reconoce como ansioltico generalizado, pero no como tratamiento de la depresin o de los diversos subtipos de trastorno de la ansiedad. La buspirona sigue siendo el agente prototpico de la clase de ansiolticos 5HT1A. Entre sus ventajas en comparacin con las benzodiacepinas se incluyen la

Fig. 8.5 La ansiedad subsindrmica puede ser precursora no slo de la descompensacin hacia un TAG, sino que el TAG, a su vez, puede ser el precursor de la descompensacin hacia el trastorno de pnico en algunos pacientes.

Fig. 8.6 La ansiedad depresin mixta subsindrmica (ADM) puede ser un estado psicolgico inestable, caracterizado por la vulnerabilidad en condiciones de estrs a la descompensacin hacia trastornos psiquitricos ms graves, como un TAG, un sndrome completo de ADM o un TDM.

8.2 TRATAMIENTOS FARMACOLGICOS PARA LA ANSIEDAD 8.2.1 Antidepresivos o ansiolticos? Si la ansiedad patolgica y generalizada es un estado de recuperacin incompleta de la depresin o de determinados subtipos de trastorno de ansiedad, no resultara sorprendente que los tratamientos altamente efectivos para la depresin y los trastornos de ansiedad pudieran resultar tambin efectivos para los sntomas generalizados de ansiedad. En la dcada de 1.960 la depresin y sus tratamientos se clasificaron separadamente de la ansiedad y los diversos subtipos de trastorno de ansiedad y sus tratamientos. En las dcadas de 1.970 y 1.980 se empez a solapar el uso de antidepresivos y ansiolticos tradicionales para el tratamiento de algunos subtipos de trastorno de ansiedad y mezclas de depresin y ansiedad, pero no para el TAG. En la dcada de 1.990 los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) reemplazaron a los ansiolticos clsicos como tratamiento de primera lnea

falta de interacciones con el alcohol, las benzodiacepinas o los agentes sedantes-hipnticos; la ausencia de dependencia farmacolgica o de sndrome de abstinencia en su uso a largo plazo, y la facilidad de uso en pacientes con una historia anterior de abuso de drogas o alcohol. Su desventaja, tambin en comparacin con las benzodiacepinas, es el retardo en el inicio de la accin, similar al retardo del inicio teraputico de los antidepresivos. La buspirona tiende a utilizarse en pacientes con ansiedad crnica y persistente, en pacientes con abuso de sustancias comrbido y en pacientes ancianos, puesto que es bien tolerada y no presenta interacciones farmacocinticas significativas. Lo que est claro es que la buspirona muestra una eficacia reproducible en ciertos modelos animales de ansiedad y en el TAG, lo que apunta a un papel potencialmente importante de la serotonina a la hora de mediar en los sntomas de ansiedad a travs de los receptores de 5HT1A. La buspirona tiene tambin un importante papel como agente potenciador para el tratamiento de la depresin resistente. 8.2.4 Ansiolticos noradrenrgicos La estimulacin elctrica del locus ceruleus para hacerlo hiperactivo crea un estado anlogo a la ansiedad en los animales experimentales. As se cree que la base de los estados de ansiedad es la hiperactividad de las neuronas noradrenrgicas. De hecho, los sntomas de ansiedad coherentes con hiperactividad adrenrgica incluyen la taquicardia, el temblor, la sudoracin y la dilatacin de las pupilas. Si la hiperactividad de las neuronas noradrenrgicas del locus ceruleus est asociada a la ansiedad, entonces la administracin de un agonista alfa 2 debera actuar de una manera similar a la accin de la propia norepinefrina en sus autorreceptores alfa 2 presinpticos. As, la ansiedad se puede reducir debido a que un agonista alfa 2 estimula a esos autorreceptores alfa 2, pisando el freno de la liberacin de norepinefrina. La clonidina resulta especialmente til para bloquear los aspectos noradrenrgicos de la ansiedad (taquicardia, pupilas dilatadas, sudoracin y temblor). Sin embargo, resulta menos potente a la hora de bloquear los aspectos subjetivos y emocionales de la ansiedad. Se ha utilizado con xito para reducir los sntomas adrenrgicos provocados durante la desintoxicacin del alcohol, los barbitricos, la herona o las benzodiacepinas. La hiperactividad de las neuronas noradrenrgicas crea demasiada norepinefrina postsinptica en los receptores noradrenrgicos, especialmente los receptores beta. De manera coherente con la hiptesis de un estado de exceso de norepinefrina en la ansiedad, en algunos casos es posible reducir los sntomas de la ansiedad bloqueando los receptores beta con frmacos betabloqueantes.

8.2.5 Neuronas GABArgicas y ansiolticos benzodiacepnicos Las neuronas GABArgicas utilizan como neurotransmisor el GABA, que se sintetiza a partir del aminocido precursor glutamato por medio del enzima descarboxilasa del cido glutmico. El glutamato (cido glutmico) es un aminocido no esencial, y es el aminocido libre ms abundante en el SNC. La neurona GABA tiene un transportador presinptico (bomba de recaptacin) similar a los de la norepinefrina, serotonina y dopamina. Este transportador finaliza la accin del GABA sinptico eliminndolo de la hendidura sinptica para su realmacenamiento o destruccin por el enzima GABA transaminasa. Los receptores para el GABA tambin regulan la neurotransmisin GABArgica. Existen dos subtipos conocidos: 1. GABA A: son los guardabarreras del canal de cloro y modulados alostricamente por una mezcla de receptores cercanos, entre ellos el receptor benzodiacepnico. Este complejo receptor es hipotticamente responsable, en parte, de la mediacin de actividades del SNC tan diversas como los ataques convulsivos, los efectos de los frmacos anticonvulsivos y los efectos conductuales del alcohol, as como de los conocidos efectos ansiolticos, sedantes-hipnticos y relajantes musculares de las benzodiacepinas. 2. GABA B: no est modulado alostricamente por las benzodiacepinas, sino que se liga selectivamente al relajante muscular baclofen. Su papel fisiolgico todava no se conoce muy bien, pero no parece estar ntimamente ligado a los trastornos de ansiedad o a los ansiolticos. Receptores benzodiacepnicos. Hay mltiples formas moleculares de receptores de receptores benzodiacepnicos, y existe un continuo debate acerca de cmo las diferencias en la composicin de aminocidos de los receptores benzodiacepnicos pueden dar lugar a diferencias farmacolgicas en la unin de los ligandos y en la actividad funcional. Pueden existir hasta cinco subtipos de receptores benzodiacepnicos, incluyendo tres con perfiles farmacolgicos claramente diferenciados. 1. Los receptores benzodiacepina-1 (omega-1): se localizan preferentemente en el cerebelo y contienen sitios de reconocimiento con elevadas afinidades tanto para las benzodiacepinas como para agentes con diferentes estructuras qumicas. La accin ansioltica, as como las sedantes- hipnticas, parecen estar mediadas principalmente a travs de este subtipo de receptor.

2.

Los receptores benzodiacepina-2 (omega-2) se localizan predominantemente en la mdula espinal y en el cuerpo estriado. Estos receptores pueden estar implicados en la mediacin de las acciones relajantes musculares de las benzodiacepinas. El receptor benzodiacepina-3 (tambin llamado perifrico), abunda en el rin. Su papel en las acciones ansiolticas todava no est claro.

unido a su receptor GABA A, la unin simultnea de la benzodiacepina a su sitio de unin benzodiacepnico alostrico causa un gran aumento en la capacidad del GABA para incrementar la conductancia del cloro a travs del canal. Por qu es esto necesario? el GABA actuando solo, puede incrementar la conductancia del cloro a travs del canal de cloro, pero solamente hasta cierto punto. Las benzodiacepinas no pueden incrementar en absoluto la conductancia del cloro cuando actan solas. Sin embargo, la modulacin alostrica es el mecanismo para maximizar la conductancia del cloro ms all de lo que el GABA por s solo puede conseguir. En otras palabras, las benzodiacepinas modulan alostricamente la neurotransmisin GABA potenciando la capacidad del GABA de aumentar la conductancia del cloro a travs de su canal. Esto es, en el caso del GABA ms benzodiacepinas 1+1=10, y no a 2. Agonistas inversos, agonistas parciales y antagonistas en los receptores benzodiacepnicos. Para lograr un mayor grado de control regulador de la neurotransmisin GABA, el concepto de modulacin alostrica puede combinarse con el concepto de agonistas inversos. As pues, la modulacin alostrica positiva de las benzodiacepinas sobre los receptores GABA A tiene lugar porque las benzodiacepinas son agonistas completos en el sitio de las benzodiacepinas. Sin embargo, puede ocurrir una modulacin alostrica negativa cuando un agonista inverso se une al sitio benzodiacepnico. En lugar de aumentar la conductancia del cloro que provoca el GABA, el agonista inverso la disminuye. Esto puede traducirse en acciones conductuales opuestas de los agonistas frente a los agonistas inversos. Por ejemplo, los agonistas completos de las benzodiacepinas reducen la ansiedad aumentando la conductancia del cloro; sin embargo, un agonista inverso benzodiacepnico causa ansiedad, y lo hace disminuyendo la conductancia del cloro. Cabra esperar que los agonistas inversos benzodiacepnicos fueran no slo ansigenos (que crean ansiedad), sino tambin proconvulsivos, activadores (lo opuesto a sedantes) y promnsicos (que promueven la memoria, contrariamente a los amnsicos). Estas ltimas acciones han sido consideradas incluso como una posible estrategia teraputica para trastornos de la memoria como la enfermedad de Alzheimer. No obstante, estos agentes seran potencialmente peligrosos si promovieran simultneamente la ansiedad y los ataques convulsivos. De hecho, las pruebas clnicas iniciales en humanos han inducido algunas reacciones graves de ansiedad a los agonistas benzodiacepnicos inversos.

3.

Se cree que las acciones en los receptores benzodiacepnicos constituyen la base de prcticamente todas las acciones farmacolgicas de las benzodiacepinas, tanto las deseables como las indeseables. Esto incluye las acciones teraputicas deseables como ansiolticos y sedantes hipnticos, anticonvulsivos y relajantes musculares. Tambin incluye sus efectos secundarios indeseables como agentes amnsicos y como agentes que, administrados crnicamente, causan adaptaciones en el receptor benzodiacepnico que probablemente son las responsables de la produccin de dependencia y de sndrome de abstinencia respecto a dichos agentes. Interacciones alostricas positivas entre los receptores GABA A y los receptores benzodiacepnicos. En el caso del complejo receptor GABA-benzodiacepinas, este particular complejo de la superfamilia acta controlando un canal inico de cloro que media en la neurotransmisin rpida. Los receptores GABA A estn dispuestos como columnas helicoidales alrededor de un canal de cloro que es, en s mismo, una columna de columnas. Tras la ocupacin del sitio receptor GABA A por las molculas de GABA, las columnas del receptor GABA A interactan a su vez con el canal de cloro para abrirlo un poco. El aumento resultante de la conductancia del cloro que se produce en la neurona tiene lugar rpidamente, y es inhibidor de la descarga de esa neurona. Cerca del sitio del receptor para el GABA no se encuentra nicamente el canal de cloro, sino tambin otro receptor de neurotransmisor, denominado sitio de unin del receptor benzodiacepnico. Los sitios de unin del receptor benzodiacepnico tambin afectan a la conductancia del cloro a travs del canal de cloro. Sin embargo, el sitio de unin del receptor benzodiacepnico no logra esto modulando directamente el canal de cloro, sino modulando alostricamente el sitio de unin del receptor GABA A, que a su vez modula al canal de cloro. De este modo, cuando una benzodiacepina se liga a su propio sitio de unin en el receptor benzodiacepnico, un sitio de unin vecino al del receptor GABA A, no ocurre nada si el GABA no se encuentra unido tambin a su propio receptor GABA A. Por otra parte, cuando el GABA est

Un punto intermedio en el espectro agonista lo constituye el agonista parcial, los cuales tienen la posibilidad terica de separar los efectos deseados (es decir, ansiolticos) de los efectos no deseados (como sedacin diurna, ataxia, alteracin de la memoria, dependencia y sndrome de abstinencia). Se han sintetizado y evaluado una amplia variedad de agonistas parciales para el receptor benzodiacepnico. Los resultado hasta la fecha son, en general, decepcionantes, dado que un exceso de agonismo parcial hace que tales agentes no puedan distinguirse de los agonistas completos ya comercializados, mientras que la escasez de agonismo parcial se asocia con una eficacia clnica demasiado reducida en la ansiedad. Sin embargo, esta idea de un agonista parcial es conceptualmente atractiva, y se basa en la prediccin de la existencia de tales agentes a partir de la evaluacin preclnica y de las consideraciones tericas. Fig. 8.25 Espectro de actividades agonistas en el receptor benzodiacepnico.

Barbitricos: Los primeros tratamientos para la ansiedad generalizada fueron los barbitricos sedantes. Estos agentes tenan poco que ver con una accin ansioltica especfica: reducan meramente la ansiedad en proporcin directa a su capacidad sedante. Debido a la grave dependencia y a los problemas de abstinencia, as como a la falta de un perfil de seguridad favorable, especialmente cuando se mezclan con otros frmacos o en casos de sobredosis, los barbitricos cayeron en desgracia tan pronto como se descubrieron agentes ansiolticos de la clase de las benzodiacepinas, mucho ms selectivos y menos peligrosos. Meprobanato: El meprobanato y el tibamato son miembros de un grupo qumico denominado propanodioles, aunque farmacolgicamente resultan muy similares a los barbitricos. No se ha demostrado ninguna ventaja de estos frmacos respecto a los barbitricos y se prescribe con poca frecuencia debido a su potencial abuso y a los sntomas de abstinencia. Tratamientos coadyuvantes: Se dispone de numerosos tratamientos coadyuvantes para el TAG. Se considera que stos no slo son agentes de segunda lnea con eficacia inferior, sino que tambin funcionan esencialmente produciendo sedacin antes que un efecto ansioltico especfico. Entre ellos se incluyen los antihistamnicos sedantes, los bloqueantes beta-adrenrgicos y la clonidina. 8.2.7 Nuevas perspectivas Los agonistas parciales de los receptores de benzodiacepinas estn en fase de investigacin. Sera tericamente posible mejorar las acciones de los agonistas completos si se pudiera identificar un agonista parcial con una parcialidad ptima. Los modelos animales predicen que un agonista parcial seguira siendo ansioltico pero producira menos sedacin y tendra menor propensin a la dependencia y al sndrome de abstinencia. Los antagonistas de la colecistoquinina (CCK) se encuentran en evaluacin clnica para el trastorno de ansiedad, especialmente el trastorno de pnico. El factor liberador de corticotropina (CRF) es un neuropptido que puede mediar en algunas conductas ansiosas en animales experimentales. Esto ha inspirado la propuesta de que los antagonistas del CRF pueden ser ansiolticos. Se estn desarrollando y evaluando para la ansiedad numerosos antagonistas del CRF, que se encuentran en fases muy iniciales de desarrollo. Los esteroides neuroactivos son molculas basadas en una estructura qumica esteroide, que interactan con el complejo receptor GABA-benzodiacepinas. Dado que algunos de estos agentes son naturales, se espera que sus anlogos puedan ser eficaces ansiolticos, con acciones quizs ms naturales que los ansiolticos benzodiacepnicos

Las benzodiacepinas y el tratamiento de la ansiedad. Utilizar benzodiacepinas para tratar la ansiedad requiere saber cmo equilibrar racionalmente los riesgos de estos agentes frente a sus beneficios, y comparar esta frmula con otras intervenciones teraputicamente disponibles. Para las afecciones relacionadas con la ansiedad a corto plazo, como el trastorno adaptativo con inicio tras un acontecimiento vital estresante, las benzodiacepinas pueden proporcionar un alivio rpido con poco riesgo de dependencia o de sndrome de abstinencia si su uso se limita a un perodo de entre varias semanas y pocos meses. Para procesos que probablemente requieran tratamiento durante 5 a 6 meses, como el TAG, el trastorno de pnico o la ansiedad asociada a la depresin, los riesgos de dependencia y sndrome de abstinencia se incrementan en gran medida, y puede que su uso a largo plazo no est justificado a la luz de otras posibles opciones de tratamiento. La estabilizacin a corto plazo de los sntomas en el TAG y la utilizacin segn se requiera para exacerbaciones repentinas de los sntomas son generalmente usos bien justificados de las benzodiacepinas. Por otra parte, el tratamiento a largo plazo del TAG debe incluir la consideracin de otras intervenciones previas antes de que est indicado el uso a largo plazo de las benzodiacepinas: los cambios en el estilo de vida pueden constituir la piedra angular del tratamiento de esta afeccin, incluyendo tcnicas de reduccin de estrs, el ejercicio, la dieta sana, una situacin laboral apropiada y el manejo adecuado de los asuntos interpersonales. 8.2.6 Otros tratamientos farmacolgicos para la ansiedad.

comercializados. 8.3 DESCRIPCIN CLNICA DEL INSOMNIO El insomnio es una queja, no una enfermedad. Las causas del insomnio se clasifican tanto en el DSM-IV como en la Clasificacin Internacional de los Trastornos del Sueo. El insomnio puede ser un problema primario, o bien puede ser secundario a trastornos mdicos o psiquitricos, o a determinadas medicaciones. Tabla 8.3 Clasificacin del Insomnio primario, con una fisiopatologa del sueo subyacente. secundario a un trastorno psiquitrico. secundario a una medicacin o al abuso de drogas. secundario a una enfermedad mdica general, especialmente con dolor o respiracin que perturben el sueo. Desajuste de los ritmos circadianos. trastorno motor peridico de los miembros sndrome de las piernas inquietas. El insomnio tambin puede deberse a factores psicofisiolgicos como el estrs o a trastornos de los ritmos circadianos como el jet lag. Antes de prescribir los frmacos resulta muy til comprender el diagnstico diferencial del insomnio para utilizar estos sedantes hipnticos de manera apropiada. As, si un trastorno de sueo es secundario a un trastorno psiquitrico, el tratamiento definitivo del trastorno del sueo consiste en tratar el trastorno psiquitrico. Lo mismo se aplica a aquellos trastornos mdicos que constituyen la causa primaria de un trastorno del sueo. Ejemplos de ello son el reflujo gastroesofgico, los trastornos respiratorios (apneas del sueo central y obstructiva) y las enfermedades mdicas que causan dolor. Si un trastorno del sueo se debe a una medicacin o abuso de drogas, cambiar la medicacin o poner fin a dicho abuso puede aliviar el problema. Si el problema de sueo se debe a narcolepsia, a parasomnias o a un trastorno motor peridico de los miembros o el sndrome de las piernas inquietas, el tratamiento orientado a dichas afecciones puede aliviar los trastornos del sueo. Asimismo, algunas quejas sobre el sueo se deben a una escasa higiene en relacin a ste, y se pueden tratar mediante simples cambios de comportamiento, como practicar ejercicio regular a horas del da no demasiado avanzadas, evitar la cafena, evitar la siesta y limitar el uso de la cama exclusivamente al sueo o la actividad sexual.

Aun teniendo en cuenta estas consideraciones sigue habiendo una elevada frecuencia de insomnio primario, as como de insomnio secundario cuya causa primaria no se puede tratar satisfactoriamente. El insomnio se puede clasificar tambin de acuerdo con su duracin como sntoma: Insomnio transitorio: aparece en durmientes normales que ha viajado a otra zona horaria (jet lag), que duermen en un entorno no familiar, o que se encuentran sometidos a un estrs situacional agudo. A menudo no requiere tratamiento y revierte por s solo con el tiempo. Insomnio a corto plazo: puede ser experimentado por alguien que en general duerme normalmente, pero que se encuentra sometido a un estrs que no se resuelve en pocos das, como un divorcio, una quiebra o un pleito. Estos individuos pueden no cumplir ms criterios de trastorno psiquitrico que los de un trastorno adaptativo, y, pueden requerir un alivio sintomtico a corto plazo de los sntomas del insomnio para poder funcionar ptimamente. Insomnio a largo plazo: no slo es persistente sino tambin incapacitante. Los estudios demuestran que estos pacientes presentan asociado al insomnio un trastorno psiquitrico, un problema de uso, abuso o abstinencia de drogas, o una enfermedad mdica. Si el trastorno subyacente no es tratable o si se requiere aliviar el sntoma del insomnio antes de que pueda aliviarse la afeccin subyacente, puede ser necesario tratar sintomticamente el insomnio como un agente sedante-hipntico.

La prctica clnica sugiere que los sntomas del insomnio clnicamente significativo pueden persistir durante meses o incluso durante muchos aos en muchos pacientes. Aunque en los perodos largos de tiempo existe el riesgo de desarrollar dependencia, no hay evidencias de que los sedantes-hipnticos pierdan su eficacia en dichos perodos. En los pacientes con sntomas de insomnio constantes es posible que se deba ampliar el tratamiento ms all de los 4 meses. En tales casos, la necesidad continuada de sedantes-hipnticos se debera reevaluar cada varios meses. 8.4 TRATAMIENTOS FARMACOLGICOS PARA EL INSOMNIO Estos tratamientos pueden se controvertidos si se abusa de ellos, o si al tratar el insomnio sintomticamente se elimina el acicate para diagnosticar y aliviar cualquier afeccin subyacente. No se puede negar, sin embargo, la amplia incidencia de queja del insomnio en la poblacin general, la perturbacin de funcionamiento percibida y la incapacidad que este sntoma produce, y la fuerza de las demandas por parte de los pacientes de tratamientos farmacolgicos para esta

afeccin. 8.4.1 Hipnticos de accin breve no benzodiacepnicos Los sedantes-hipnticos ms recientes que no son benzodiacepinas se estn convirtiendo rpidamente en el tratamiento de primera lnea para el insomnio. Estos agentes no slo presentan grandes ventajas farmacolgicas sobre las benzodiacepinas en cuanto a mecanismo de accin, sino tambin y quizs ms importante- presentan ventajas farmacocinticas. Tres agentes sedantes-hipnticos no benzodiacepnicos actualmente disponibles son el zaleplon, la zopiclona y el zolpidem. El zaleplon y el zolpidem actan selectivamente en los receptores benzodiacepnicos omega 1 implicados en la sedacin, pero no en los receptores benzodiacepnicos omega 2 concentrados en las reas del cerebro que regulan la cognicin, la memoria y el funcionamiento motor. Tericamente, tales agentes presentaran menos efectos secundarios no deseados cognitivos, de memoria y motores que las benzodiacepinas, que actan tanto sobre los receptores omega 1 como sobre los receptores omega 2. Son de inicio rpido y duracin breve, con lo que se consigue un efecto rpido y evitar efectos secundarios residuales al da siguiente y una acumulacin de efectos residuales despus de varios das. Quizs por esta razn el insomnio de rebote (es decir, el insomnio causado por la retirada del frmaco), la dependencia, los sntomas de abstinencia y la prdida de eficacia con el tiempo sean tan poco comunes con los sedantes-hipnticos no benzodiacepnicos. Zaleplon: el agente zaleplon parece ser lo ltimo en cuanto a inicio rpido (concentracin mxima al cabo de una hora) y duracin breve (una hora de vida media, sin ningn metabolito activo). La breve vida media hace al zaleplon ideal para el jet lag y para quienes necesitan que el frmaco haya desaparecido completamente antes de levantarse. Una preocupacin terica en relacin a un frmaco de vida media breve es que su uso puede resultar mejor para los pacientes con dificultades de inicio del sueo que para aquellos que presentan problemas de sueo en mitad de la noche, cuando el zaleplon puede haber desaparecido ya. En la prctica, el uso de un frmaco de accin muy breve tratar los problemas de inicio del sueo y, de hecho, facilitar la continuidad del sueo durante la noche, permitiendo que el sueo natural siga su curso. Zolpidem: este fue el primer sedante-hipntico no benzodiacepnico selectivo omega 1, y reemplaz rpidamente a las benzodiacepinas como agente preferido por pacientes y profesionales. Alcanza su concentracin mxima algo ms tarde (2 a 3 horas) y tiene una vida media ms larga (1,5 a 3 horas).

Zopiclona: este agente presenta una concentracin farmacolgica mxima algo ms tarda que el zaleplon aunque ms rpida que el zolpidem. Sin embargo, su vida media (3,5 a 6 horas) es mucho ms larga que la de ambos.

8.4.2 Benzodiacepinas sedantes-hipnticas Las benzodiacepinas siguen siendo el grupo de frmacos ms ampliamente recetados para el tratamiento del insomnio. Su mecanismo de accin en el insomnio es el mismo que en la ansiedad. El que una benzodiacepina se use para la sedacin o para la ansiedad se basa, en gran medida, en su vida media, ya que en el insomnio se prefiere utilizar frmacos de vida media ms breve debido a que resulta ms probable que stos hayan desaparecido de la sangre por la maana. Sin embargo, en la prctica casi todas las benzodiacepinas se utilizan para el tratamiento del insomnio. Idealmente, el sedante-hipntico debera corresponderse con la pauta de sueo, especialmente teniendo en cuenta que existen numerosas opciones acerca de cmo personalizar una terapia para un paciente en particular. Si un paciente tiene dificultades para quedarse dormido, se debera considerar el uso de un agente de inicio rpido y duracin breve. Si un paciente tiene insomnio durante la noche, lo mejor podra ser una benzodiacepina de inicio intermedio y duracin intermedia, especialmente si los agentes de duracin breve no resultan efectivos. Si un paciente tiene problemas tanto para quedarse dormido como para seguir durmiendo, podra ser necesario un agente e inicio rpido y duracin intermedia. Las dificultades a corto plazo asociadas con el uso de las benzodiacepinas para el insomnio se relacionan generalmente con la administracin de una dosis demasiado elevada para un paciente determinado. En estos casos existen unos efectos residuales a la maana siguiente de la administracin, que no slo incluyen una sensacin de estar drogados y la persistencia de sedacin cuando el paciente desea estar alerta, sino tambin la interferencia con la formacin de recuerdos cuando el paciente est despierto. Las dificultades a largo plazo asociadas con el uso de las benzodiacepinas en el insomnio se derivan de las observaciones de que muchos pacientes desarrollan tolerancia a estos agentes, de tal modo que stos dejan de actuar despus de una o dos semanas. La interrupcin de las benzodiacepinas como sedantes-hipnticos en pacientes que han estado tomndolas durante un perodo de tiempo prolongado, puede producir un estado denominado insomnio de rebote.

El tratamiento de aquellos que se han vuelto tolerantes al uso de las benzodiacepinas sedantes-hipnticas requiere un programa de retirada gradual. 8.4.3 Antidepresivos con propiedades sedantes-hipnticas Existen numerosos antidepresivos que poseen propiedades sedantes-hipnticas. Algunos de estos antidepresivos son sedantes debido a las acciones anticolinrgicasantihistamnicas. Ejemplos: - ATC - Trazodona, que se puede utilizar de modo seguro con la mayora de los frmacos psicotrpicos que perturben el sueo, como los ISRS. - Mirtazapina - Nefazodona

El hidrato de cloral todava se utiliza algo debido a que puede ser un efectivo sedante-hipntico a corto plazo, y no resulta caro. Sin embargo, generalmente, se evita en pacientes con enfermedad renal, heptica y cardaca grave, y en aquellos que estn tomando otros frmacos, debido al riesgo de que afecten a los enzimas hepticos metabolizantes de frmacos. El potencial del hidrato de cloral para inducir tolerancia, dependencia fsica y adiccin exige su uso con precaucin en pacientes con historia de abuso de alcohol o drogas, y su utilizacin slo a corto plazo. Tabla 8.4 Agentes sedantes-hipnticos Nuevos agentes no benzodiacepnicos: Inicio rpido, duracin breve: Zaleplon, Zolpidem y Zopiclona Benzodiacepinas: Inicio rpido, duracin breve: Triazolam Inicio retardado, duracin intermedia: Temazepam y Estazolam Inicio rpido, duracin prolongada: Flurazepam y Quazepam Antidepresivos sedantes: ATC Trazodona Mirtazapina Nefazodona Antihistamnicos sedantes (pueden estar disponibles sin receta): Difenhidramina Doxilamina Hidroxicina Anticolinrgicos sedantes (sin receta): Escopolamina Productos naturales :Melatonina, Valeriana

8.4.4 Agentes sin receta Hay numerosos agentes sin receta populares entre el pblico en general. Prcticamente todas las pldoras para dormir que se venden sin receta contienen uno o ms, de tres ingredientes activos: El agente anticolinrgico escopolamina Un antihistamnico que tenga propiedades anticolinrgicas Un analgsico moderado La induccin del sueo por estos agentes se da a expensas de efectos secundarios tales como la sequedad en la boca, la visin borrosa y el estreimiento, incluso pueden causar confusin o problemas de memoria, especialmente en ancianos. Sin embargo, no generan una autntica dependencia, no causan problemas de sueo graves cuando se retiran y son seguros a las dosis en que se suministran sin receta. En los ltimos aos, diversos productos naturales como la melatonina y las hierbas medicinales como la valeriana se han convertido en remedios populares de venta libre para el insomnio. No hay evaluaciones exhaustivas de la seguridad y eficacia de estos productos, ni consenso sobre cules deberan ser sus dosis. 8.4.5 Otros agentes no benzodiacepnicos como sedantes-hipnticos Diversos frmacos antiguos tienen una amplia historia de uso como sedantes hipnticos. Debido a los problemas de tolerancia, abuso, dependencia, sobredosis y diversas reacciones de abstinencia mucho ms graves que las asociadas con las benzodiacepinas, los barbitricos y los derivados de la piperidindionas actualmente se prescriben en muy pocas ocasiones como sedantes-hipnticos.

Sedantes-hipnticos ms antiguos: Hidrato de cloral

Tema 9 tratamientos farmacolgicos para el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pnico y los trastornos fbicos La adaptacin de los antidepresivos como significativos tratamientos nuevos para los trastornos de ansiedad ha tenido una considerable influencia en la reconstruccin de los criterios diagnsticos para los diversos subtipos del trastorno de ansiedad. De este modo, las tareas de clasificar las descripciones clnicas, la epidemiologa y la evolucin del trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pnico, la fobia social y el trastorno de estrs postraumtico se vieron enormemente facilitadas una vez que se dispuso de nuevos tratamientos efectivos durante la ltima dcada. 9. 1 TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO 9.1.1 Descripcin clnica El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es un sndrome caracterizado por obsesiones y/o compulsiones que duran, al menos, una hora diaria, y que, adems, son suficientemente molestas como para interferir en el funcionamiento laboral o social de una persona. Las obsesiones son experimentadas interna y subjetivamente por el paciente como pensamientos, impulsos o imgenes. De acuerdo con el DSM-IV, son intrusivas e inadecuadas, y producen una marcada ansiedad y malestar. Las ms usuales se enumeran en la tabla 9.1: Tabla 9.1 Obsesiones frecuentes Contaminacin Agresin Religin Seguridad / dao Necesidad de exactitud o simetra Miedos somticos (Corporales) Las compulsiones son conductas repetitivas o actos mentales intencionados que a veces son observados por los miembros de la familia o por los clnicos, mientras que no es posible observar una obsesin. Los pacientes con frecuencia, se ven subjetivamente impulsados a ejecutar sus compulsiones, bien en respuesta a una obsesin, bien de acuerdo con rgidas reglas que tienden a evitar el malestar o algn acontecimiento temido. Por desgracia, las compulsiones no son realmente capaces de impedir el malestar o el evento temido, y en cierta medida el paciente, generalmente, lo reconoce. Las compulsiones ms frecuentes se enumeran en la tabla 9.2:

Tabla 9.2 Compulsiones frecuentes Comprobar Limpiar / lavar Contar Repetir Ordenar / arreglar Acumular / coleccionar En la tabla 9.4 se enumeran como trastornos del espectro del TOC, muchos otros trastornos psiquitricos que algunos expertos consideran relacionados: Tabla 9.4 Trastornos del espectro del TOC Ludopata Parafilia Trastorno dismrfico corporal Tricotilomana Hipocondriasis Trastorno de somatizacin Sndrome de la Tourette Autismo Trastorno de Asperger Cleptomana Trastornos del control de impulsos Trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad Bulimia Anorexia nerviosa 9.1.2 Base biolgica A pesar de la gran cantidad de trabajo llevada a cabo en esta rea, la base biolgica del TOC sigue siendo desconocida. Algunos sugieren un componente gentico, pero los genes o productos gnicos anormales estn an por identificar. Algunas evidencias implican una actividad neuronal anormal, as como alteraciones en los neurotransmisores, pero no se sabe si es la causa o el efecto del TOC. Tambin existe la creencia de que el TOC tiene una base neurolgica que se deriva principalmente de ciertos datos realcionados con los ganglios basales, adems del xito relativo de la psicociruga en algunos pacientes de TOC. La hiptesis serotoninrgica: Afirma que el TOC est ligado a una disfuncin de la 5TH y proviene en gran parte de los estudios de tratamiento farmacolgico.

como tics del cuerpo y en el TOC como tics de la mente. Desde mediados de la dcada de 1.980 se sabe que la clomipramina, un potente (aunque no selectivo) inhibidor de la recaptacin de serotonina, es eficaz en la reduccin de los sntomas del TOC, mientras que otras medicaciones antidepresivas con efectos inhibidores de la recaptacin de 5HT menos potentes parecen ser ineficaces en el TOC. La demostracin de los efectos anti-TOC de los cinco ISRS ( fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina y citalopram) sustenta tambin la hiptesis de que los efectos antiobsesivos de estos diversos agentes farmacolgicos se deben a su potente actividad bloqueadora de la recaptacin de serotonina. Dopamina y TOC: Hasta un 40% de los pacientes de TOC no responden a los ISRS. Asimismo, al menos algunos de los pacientes de TOC no demuestran una alteracin convincente en la funcin serotoninrgica. Consecuentemente, el algunos pacientes debe haber otros neurotransmisores implicados en la fisiopatologa del TOC. Varias lneas de investigacin evidencian que la dopamina (DA) est implicada en la mediacin de algunasconductas obsesivo-compulsivas. El responsable de ello podra ser un incremento en la neurotransmisin dopaminrgica. Los estudios con humanos revelan constantemente que el abuso de estimulantes, como la anfetamina, puede causar conductas aparentemente no intencionadas, complejas y repetitivas, similares a las conductas que se dan en el TOC. La cocana tambin puede empeorar los sntomas compulsivos en pacientes con trastorno por tics motores crnicos, como el sindrome de la Tourette (ST). El respaldo ms fuerte al papel de la DA en la mediacin de los sntomas del TOC proviene de la relacin entre los sntomas de ste y varios trastornos neurolgicos asociados con una disfuncin de la DA en los ganglios basales. La relacin ms intrigante entre la DA en los ganglios basales y el TOC puede ser el vnculo existente entre el ST y los sntomas obsesivo-compulsivos. Entre el 45 y el 90% de los pacientes con ST tambin tienen obsesiones y compulsiones. Si los sntomas del TOC se consideran aisladamente, un alto porcentaje de pacientes con ST cumpliran los criterios diagnsticos del TOC. Los estudios genticos de familias muestran que el ST y el TOC estn relacionados, lo que ha llevado a proponer que un mismo factor gentico podra manifestarse como tics en algunos individuos y como obsesiones y compulsiones en otros. Dicho de otro modo, quizs los tics sean las expresiones conductuales de una disfuncin de los ganglios basales de origen gentico, manifestndose en el ST Hiptesis serotoninrgica-dopaminrgica: No est claro si la anomala primaria est en la funcin de la 5HT, en la funcin de la DA, o en el equilibrio serotoninrgico-dopaminrgico. Esta hiptesis se ve respaldada por numerosos datos preclnicos, que sugieren que existen importantes interacciones funcionales y anatmicas entre las neuronas serotoninrgicas y las neuronas dopaminrgicas. As, es posible que la disminucin en la influencia tnica inhibidora de la 5HT sobre las neuronas DA, pudiera conducir a un incremento de la funcin dopaminrgica, debido a las conexiones funcionales entre estas neuronas en los ganglios basales. Los pacientes con TOC con una historia de ST podran, por tanto, representar un subtipo del trastorno en el que dos neurotransmisores y el equilibrio entre ellos estuvieran implicados en la fisiopatologa de sus sntomas. Coherentemente con el papel tanto de la serotonina como de la dopamina en el TOC, algunos pacientes se benefician del tratamiento con los nuevos antagonistas serotoninrgicos-dopaminrgicos (antipsicticos atpicos), especialmente cuando se da una respuesta insuficiente a un ISRS. Neuroanatoma: Se han confirmado anomalas en la tomografas por emisin de positrones (TEP) de la actividad neuronal de las proyecciones corticales de la corteza prefrontal orbitofrontal-medial a los ganglios basales por parte de varios investigadores en pacientes con TOC. Tales anomalas mostradas en la TEP pueden incluso estar relacionadas con la gravedad de los sntomas en los pacientes con TOC, ya que esas anomalas disminuyen a medida que los pacientes mejoran, tanto si la mejora se ha producido por tratamiento farmacolgico como por terapia conductual. 9.1.3 Tratamientos farmacolgicos Resumen de la figura 9.2: se pueden administrar varios tratamientos en combinacin para el trastorno obsesivo-compulsivo (combinados del TOC). La base de todos los tratamientos es un inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina ISRS, o la clomipramina (ATC). Tambin puede aadirse un agonista parcial 5HT1A, litio, una benzodiacepina o un sedante-hipntico, un antipsictico convencional o un antipsictico atpico, o bien psicoterapia conductual. Inhibidores de la recaptacin de la serotonina: La clomipramina es un ATC identificado hace ms de treinta aos, aunque no se

reconoci amplia y mundialmente para el tratamiento del TOC hasta mediados de los ochenta. Inicialmente, la eficacia de la clomipramina en el TOC era discutida, ya que en los pacientes con TOC con frecuencia se halla presente la depresin, llevando a algunos investigadores a proponer que la clomipramina slo era eficaz en el tratamiento de los sntomas depresivos concomitantes, y no en las obsesiones y compulsiones de dichos pacientes. Sin embargo, hoy se reconoce claramente que la clomipramina tiene unos efectos anti-TOC nicos, independientes de sus efectos antidepresivos. Debido a que la clomipramina es un potente inhibidor de la recaptacin de serotonina, se ha planteado la hiptesis de que los efectos anti-TOC, estn ligados a sus propiedades bloqueadoras de la recaptacin de serotonina. Esta hiptesis se ve fuertemente respaldada por el descubrimiento de que los cinco ISRS resultan tambin eficaces en el tratamiento del TOC. Aunque la clomipramina tambin se metaboliza en un bloqueador de la recaptacin de la NE, no parece que este bloqueo tenga un papel importante en el mecanismo de accin de la clomipramina, dado que otros inhibidores de la recaptacin noradrenrgica ms selectivos, apenas parecen tener acciones anti- TOC. Esto sugiere que, si bien la depresin en general puede implicar a la serotonina, a la norepinefrina, o a ambas, la depresin que coexiste con el TOC, puede ser especialmente serotoninrgica. Los ISRS mejoran, sin duda, los sntomas del TOC, as como los de la depresin. No obstante, en comparacin con su uso en la depresin, las respuestas a los ISRS en el TOC requieren especficamente la inhibicin de la recaptacin de 5HT y no la de NE; las respuestas del TOC son generalmente ms lentas, menos slidas (la recada es ms probable tras la interrupcin del ISRS) y no son tan directamente dependientes de la disponibilidad inmediata de 5HT en la sinapsis. Tratamientos coadyuvantes: Aunque los ISRS constituyen la base del tratamiento del TOC, muchos pacientes son refractarios al tratamiento, o sus respuestas son incompletas e insatisfactorias. Las estrategias de potenciacin incluyen las que van dirigidas a la funcin serotoninrgica, las que son farmacolgicas pero van dirigidas a otros sistemas neurotransmisores, y las que no son farmacolgicas.

ESTRATEGIAS DE POTENCIACIN SEROTONINRGICA. Los psicofarmaclogos han intentado reforzar su efectividad con varios agentes capaces de potenciar la accin serotoninrgica. Estas estrategias de potenciacin de la 5HT1A, de la 5HT2A y el litio pueden ser eficaces en el TOC. ESTRATEGIAS DE COMBINACIN DE NEUROTRANSMISORES. Ms que potenciar al ISRS con una intervencin farmacolgica dirigida a ayudarle en la neurona serotoninrgica, tambin es posible que aadir otro mecanismo neurotransmisor a la accin del ISRS en la neurona serotoninrgica reforzara la accin indirectamente. Por ejemplo, una posibilidad es aadir una benzodiacepina, especialmente clonazepam. Este efecto reforzante puede estar mediado en parte por el hecho de permitir la tolerancia a una mayor dosis de ISRS, en parte por la reduccin de los sntomas de ansiedad no especficos asociados con el TOC, y en parte por una accin directa potenciadora de la serotonina del propio clonazepam. Tambin es posible que haya que aadir agentes sedantes-hipnticos no benzodiacepnicos, como el zaleplon o el zolpidem, o benzodiacepinas sedantes-hipnticas, para la reduccin a corto plazo del insomnio asociado, especialmente cuando se inicia un tratamiento con ISRS. La adicin de un antipsictico convencional que bloquee los receptores de DA puede ser til en algunos casos de TOC, particularmente en aquellos con un ST concurrente. Otros pacientes de TOC, incluidos aquellos que presentan sntomas de tipo esquizofreniforme asociado o cuyas obsesiones rayan en delirios sin discernimiento alguno, pueden responder al efecto potenciador de un antipsictico convencional. TERAPIA CONDUCTUAL. La terapia ms comnmente unida al uso de los ISRS es la psicoterapia conductual. Usada por s sola en casos seleccionados, puede ser tan eficaz como los ISRS, y sus efectos teraputicos pueden durar ms tiempo tras la interrupcin del tratamiento que los efectos teraputicos de los ISRS tras su interrupcin. La utilizacin de los ISRS conjuntamente con la psicoterapia conductual puede, por la experiencia clnica incidental, puede ser mucho ms potente que el uso por separado de los ISRS o de la terapia conductual. PSICOCIRUGA. Para casos extremadamente graves, rebeldes a todos estos tratamientos por s solos y en combinacin, existe la posibilidad de obtener algn alivio a partir de un

procedimiento neuroquirrgico que secciona el circuito neuronal que conecta la corteza con los ganglios basales. Pocos centros tienen experiencia con este procedimiento en el TOC, y los resultados a largo plazo no se conocen todava. Sin embargo, los primeros resultados en algunos pacientes de TOC muy graves y rebeldes son alentadores, si bien no es una buena opcin para la mayora. NUEVAS PERSPECTIVAS. No est claro hacia qu otro mecanismo farmacolgico distinto del bloqueo de la recaptacin de serotonina- se puede apuntar para crear una terapia anti TOC efectiva. Tericamente es posible que nuevos compuestos que combinen las acciones de los agentes aislados puedan resultar ms potentes que un frmaco meramente un ISRS. No obstante, de momento esto es puramente hipottico, ya que los mecanismos de accin de las combinaciones descritas anteriormente no estn demostrados. 9.2 ATAQUES DE PNICO Y TRASTORNO DE PNICO 9.2.1 Descripcin clnica Un ataque de pnico es un episodio circunscrito de terror inesperado, acompaado por una serie de sntomas fsicos. Los sntomas asociados incluyen miedo y ansiedad, as como pensamientos catastrofistas con la sensacin de desgracia inmediata o la creencia de que la prdida de control, la muerte o la demencia son inminentes. Los sntomas fsicos pueden ser neurolgicos, gastrointestinales, cardacos o pulmonares, y por lo tanto, pueden imitar muchos tipos diferentes de enfermedades mdicas. Debido a ello, algunas veces se ha denominado a los ataques de pnico los grandes impostores mdicos. Las conductas asociadas con los ataques de pnico tpicamente incluyen un intento de huir de la situacin, y a la larga, de evitar las situaciones que producen ansiedad u otra cualquiera que se haya asociado previamente a un ataque de pnico. Un ataque de pnico suele durar de 5 a 30 minutos, y el punto lgido de los sntomas se da alrededor de los 10 minutos, pero se han descrito ataques de varias horas de duracin. Una persona debe tener al menos 4 de los 13 sntomas enumerados en la tabla 9.6 para que un episodio se clasifique como ataque de pnico. Si se producen durante el sueo se conocen como ataques de pnico nocturnos. Tabla 9.6 Sntomas de un ataque de pnico Palpitaciones, sacudidas del corazn o tasa cardaca elevada. Sudoracin. Temblores o sacudidas. Sensaciones de falta de aliento o ahogo.

Sensacin de atragantarse. Dolor o malestar torcico. Nuseas o molestias abdominales. Sentir vrtigo, inestabilidad, mareo o desmayo. Desrealizacin (sensacin de irrealidad), despersonalizacin (estar separado de uno mismo). Miedo a perder el control o volverse loco. Miedo a morir. Parestesias. Escalofros o sofocos.

Es habitual confundir los ataques de pnico con el trastorno de pnico. Sin embargo, para cumplir los requisitos para el diagnstico de trastorno de pnico, los pacientes deben tener algunos ataques de pnico que sean completamente inesperados. Para algunos individuos, los ataques de pnico pueden tambin ser desencadenados por ciertas situaciones especficas, y, por tanto, esperados. (Ver Tabla 9.7 del libro). Los pacientes con fobia social, trastorno de estrs postraumtico o fobias especficas experimentarn frecuentemente ataques de pnico esperados, ya que estos se producen en respuesta a situaciones o estmulos concretos. Estos pacientes no experimentan ataques de pnico inesperados, ya que stos son caractersticos nicamente del trastorno de pnico. El trastorno de pnico se puede dar con o sin un tipo de conducta de evitacin fbica denominada agorafobia. As pues, el trastorno de pnico consiste en la presencia de repetidos ataques de pnico inesperados seguidos por un perodo de al menos un mes de ansiedad persistente o de preocupacin por los ataques recurrentes o por sus consecuencias, o seguidos por significativos cambios conductuales relacionados con dichos ataques. La presencia de ansiedad persistente o de cambios de conducta es importante, ya que aproximadamente el 10% de la poblacin normal afirma haber tenido ataques de pnico en algn momento de su vida; sin embargo, dado que stos no producen ansiedad persistente ni cambios en la conducta, no se convierten en un trastorno de pnico. Afecta a un 2% de la poblacin y comienza tpicamente al final de la adolescencia o comienzos de la edad adulta, pero puede presentarse en la infancia. Es raro que se inicie despus de los 45 aos. Los pacientes con trastorno de pnico presentan un ndice de suicidio comparable al de los pacientes con depresin mayor. Manifiestan una sensacin subjetiva de mala salud fsica y emocional, un funcionamiento social y marital deficiente, y un incremento de la dependencia econmica. Debido a este trastorno, el 70% pierden o

abandonan su empleo, con una duracin media de la incapacidad laboral de ms de dos aos y medio, mientras que el 50% son incapaces de alejarse conduciendo ms de cinco kilmetros de su hogar. Los pacientes con trastorno de pnico son tambin los que ms utilizan los servicios de urgencias entre toda la poblacin psiquitrica. 9.2.2 Base biolgica del trastorno de pnico Alteracin de los neurotransmisores Norepinefrina: Una teora sobre la base biolgica del trastorno de pnico es la de que existe un exceso inicial de norepinefrina. Esta teora se ve respaldada por la evidencia de que los pacientes con trastorno de pnico son hipersensibles a los antagonistas alfa 2 e hiposensibles a los agonistas alfa 2. La yohimbina, un antagonista alfa 2, acta como promotor de la liberacin de la NE cortando el cable de freno del autorreceptor noradrenrgico presinptico. La consecuencia de la administracin de yohimbina es una respuesta exagerada en los pacientes con trastorno de pnico, incluyendo el desencadenamiento de ataques de pnico manifiestos. La cafena es tambin panicognica. Es decir, la cafena es un antagonista de la adenosina y puede actuar sinrgicamente con la norepinefrina (si se administra a los pacientes con pnico cafena equivalente a 4-6 tazas de caf, muchos experimentan ataques de pnico, mientras que las personas normales no manifiestan pnico alguno). Acido gamma-aminobutrico (GABA): Se ha considerado que el neurotransmisor GABA y su modulacin alostrica por las benzodiacepinas intervienen en la base biolgica del trastorno de pnico. Se sabe muy poco de los ligandos benzodiacepnicos endgenos, de manera que todos los esfuerzos se han dirigido a investigar la capacidad de respuesta del receptor benzodiacepnico en los pacientes con trastorno de pnico. No obstante, es posible que el cerebro fabrique menos cantidad de la necesaria de un agonista completo endgeno, y por tanto, tenga menos capacidad de disminuir la ansiedad por s solo debida a la supuesta deficiencia de un agonista completo benzodiacepnico producido de forma natural. Como alternativa, es posible que el cerebro est produciendo un exceso de agonistas inversos ansigenos, haciendo que el paciente con trastorno de pnico tenga ms ansiedad y ms ataques de pnico debido al supuesto incremento no deseado de un agonista inverso benzodiacepnico producido de forma natural. stas son posibilidades tericas, pero algunos datos sugieren de hecho una

anomala en el receptor benzodiacepnico en los pacientes con trastorno de pnico, en los que el punto de ajuste se desplaza hacia la conformacin del agonista inverso. Colecistoquinina, CCK: El tetrapptido CCK causa ms ataques de pnico cuando se administra a pacientes con trastorno de pnico que en voluntarios normales, lo que sugiere un incremento de la sensibilidad del tipo de receptor de CCK cerebral, conocido como CCK-B. Por desgracia, en las primeras investigaciones los antagonistas de CCK-B no parecen ser eficaces en el trastorno de pnico.

Hiptesis respiratorias Hipersensibilidad al dixido de carbono y al lactato: Otra teora del sustrato biolgico del trastorno de pnico propone que los ataques de pnico son el resultado de anomalas en la funcin respiratoria. Esta teora est basada en observaciones segn las cuales los pacientes con trastorno de pnico experimentan ataques de pnico ms fcilmente que los sujetos de control normales despus de haber hecho ejercicio, cuando respiran dixido de carbono o cuando se les administra lactato. Esto ha generado una teora de hipersensibilidad al dixido de carbono o al lactato en los pacientes con trastorno de pnico, con la hiptesis corolario de que estos pacientes presentan manifestaciones porque padecen hiperventilacin crnica. El lactato puede inducir el pnico debido a que es un potente estimulante respiratorio, y los pacientes con trastorno de pnico pueden ser ms sensibles a los agentes que fomentan el impulso respiratorio. Teora de la alarma por asfixia falsa. Esta teora propone que los pacientes con trastorno de pnico tienen un monitor de asfixia localizado en el tronco cerebral que malinterpreta las seales y se dispara por error, provocando una alarma por falsa asfixia (ataque de pnico). El trastorno de la maldicin de Ondina (sndrome de hipo ventilacin central congnita) parece ser prcticamente lo opuesto al trastorno de pnico, y se caracteriza por una sensibilidad reducida de la alarma por asfixia, produciendo en quienes sufren este trastorno una falta de respiracin suficiente, especialmente cuando duermen. Estas diversas observaciones respaldan la existencia de un inequvoco monitor de sensible en el trastorno de pnico e asfixia, que resulta demasiado insuficientemente sensible en la maldicin de Ondina. Segn esta teora, se cree que los ataques de pnico espontneos, inesperados, estn mediados por este

mecanismo, mientras que el miedo o la ansiedad no lo estn. Hallazgos neuroanatmicos. Las TEP realizadas en pacientes que experimentan ataques de pnico sugieren anomalas de las proyecciones de la actividad neuronal al hipocampo. Los estudios con animales sugieren que el locus ceruleus parece ser fundamental en la modulacin de la vigilancia, a la atencin y la ansiedad o el miedo, por lo que se ha considerado la hipersensibilidad del sistema lmbico como una posible etiologa o mecanismo mediador del trastorno de pnico. Asimismo, los pacientes con focos epilpticos en el lbulo temporal experimentan frecuentemente sntomas parecidos al pnico; no obstante, slo en una minora extremadamente reducida de pacientes con trastorno de pnico se han encontrado electroencefalogramas anormales. Sin embargo, la analoga con el ictus de tipo convulsivo puede resultar til, ya que el pnico puede ser el equivalente a una activacin neuronal, como la del ataque convulsivo, en partes del cerebro que median en las emociones de ansiedad y pnico, mientras que la verdadera epilepsia puede implicar localizaciones cerebrales que median el movimiento y la conciencia. 9.2.3 Tratamientos ISRS: en la actualidad la documentacin relativa a la eficacia para el trastorno de pnico y la seguridad de estos agentes los ha convertido en tratamientos de primera lnea para esta afeccin. Dado que en muchos pacientes coexisten depresin y trastorno de pnico, los ISRS pueden tratar ambas afecciones en el mismo paciente y al mismo tiempo. Cada uno de los cinco ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina y citalopram) tiene ventajas y desventajas para cada paciente individual con trastorno de pnico, aunque todos han demostrado ser casi igual de efectivos en los estudios a gran escala, y se requieren, como promedio, de 3 a 8 semanas antes de que se note la mejora. Los pacientes con trastorno de pnico tienden a ser ms sensibles a los ISRS que los pacientes deprimidos, dado que pueden desarrollar fcilmente espasmos o incluso empeoramiento a corto plazo de su pnico cuando se inicia el tratamiento. Es aconsejable comenzar con una dosis menor que la de los pacientes deprimidos e ir aumentando la dosis, mientras se tolere. La respuesta suele ser del 50% de reduccin de sntomas. Antidepresivos ms recientes. Entre ellos se incluyen la nefazodona, la venlafaxina XR, la mirtazapina y la reboxetina. El bupropin, sin embargo, no parece tener acciones antipnico. Tienden a utilizarse como terapia de segunda lnea cuando los

ISRS no han logrado mejorar el pnico o en los pacientes que no los toleran. ATC: Los tricclicos apenas tienen ventajas, cuando tienen alguna, en comparacin con los ISRS, aunque ocasionalmente un paciente responder a un ATC, y no a un ISRS. En cambio, tienen desventajas que los convierten en tratamientos de segunda o tercera lnea para el trastorno de pnico, incluyendo efectos secundarios anticolinrgicos, hipotensin ortosttica y aumento de peso. IMAO: Los IMAO irreversibles clsicos son eficaces en el tratamiento del trastorno de pnico, y algunas observaciones incidentales sugieren que pueden ser incluso ms eficaces que la imipramina (ATC). Sin embargo, los IRMA (inhibidores reversibles de la MAO A) pueden ser algo menos efectivos que los IMAO irreversibles, aunque esto no est bien establecido. Las desventajas de los IMAO los convierten en tratamientos de segunda o tercera lnea para el trastorno de pnico, entre ellas se incluyen: hipotensin ortosttica, aumento de peso, disfuncin sexual y restricciones alimentarias (dieta baja en tiramina), con la posibilidad de una crisis de hipertensin inducida por tiramina. Benzodiacepinas: La principal ventaja de usar benzodiacepinas es el rpido alivio de la ansiedad y de los ataques de pnico. Como ya se ha mencionado, los antidepresivos tienen un inicio teraputico retardado. Entre las desventajas de las benzodiacepinas se incluyen sedacin, obnubilacin cognitiva, interaccin con el alcohol, dependencia fisiolgica y posibilidad de un sndrome de abstinencia. Las de alta potencia (alprazolam, clonazepam) son ms efectivas en el trast de pnico. Actualmente muchos mdicos adoptan una estrategia de economa de benzodiacepinas utilizndolas en caso necesario, pero con moderacin. Es decir, las benzodiacepinas frecuentemente pueden resultar tiles cuando se inicia un tratamiento o cuando se desea un efecto teraputico de inicio rpido. Tambin pueden ayudar a mejorar la tolerabilidad a corto plazo de los ISRS al bloquear el nerviosismo y la exacerbacin del pnico a veces observados cuando se inicia el tratamiento con un ISRS u otros antidepresivos. Asimismo, las benzodiacepinas pueden ser tiles para completar el tratamiento del paciente se es necesario en caso de descompensacin repentina o inesperada o de factores estresantes psicosociales a corto plazo. Finalmente, si un paciente no responde plenamente a un antidepresivo o a combinaciones de antidepresivos, el tratamiento a largo plazo con benzodiacepinas y antidepresivos concomitantes puede hacerse necesario para conseguir un control pleno o suficiente de los sntomas.

En ocasiones, una vez que se han suprimido los sntomas durante un perodo de entre varios meses y un ao, se puede interrumpir poco a poco la benzodiacepina y mantener al paciente a largo plazo slo con el antidepresivo. Las consecuencias de un tratamiento insuficiente del trastorno de pnico puede ser un deterioro muy grave del funcionamiento social o laboral, adems del suicidio, y por tanto, se debe calcular para cada paciente individual la proporcin de riesgos / beneficios del tratamiento con benzodiacepinas. Psicoterapias cognitivas y conductuales: Estas dos psicoterapias se combinan habitualmente en el trastorno de pnico con o sin agorafobia. La terapia cognitiva se centra en identificar las distorsiones cognitivas y modificarlas, mientras que la terapia conductual intenta especficamente modificar las respuestas del paciente, a menudo mediante exposicin a situaciones o estmulos fisiolgicos que estn asociados a los ataques de pnico. La terapia conductual parece ser ms eficaz para tratar el aspecto de evitacin fbica del trastorno de pnico y la agorafobia, mientras que no parece eficaz en el tratamiento de los ataques de pnico. Terapias de combinacin: Este trmino puede referirse bien a la combinacin de dos frmacos, bien a la combinacin de frmacos antipnico con psicoterapia cognitivo-conductual. Al igual que ocurre con el tratamiento de la depresin, la prctica clnica habitual para tratar a muchos pacientes con trastorno de pnico consiste de hecho en la hbil eleccin de combinaciones entre los tratamientos disponibles. Combinaciones de frmacos: Fig. 9.6. Se pueden administrar varios tratamientos en combinacin para el trastorno de pnico (combinados del pnico). La base de muchos tratamientos combinados es un ISRS. Otros antidepresivos como la venlafaxina, la nefazodona, la mirtazapina, los ATC y los IMAO pueden tener acciones antipnico, aunque constituyen tratamientos de segunda lnea, como tambin lo son las benzodiacepinas. Por otra parte, se suelen aadir benzodiacepinas a los ISRS, especialmente en el inicio de un ISRS y de forma intermitente cuando hay brotes de pnico. Tambin se pueden aadir psicoterapias cognitivo-conductuales a algunos tratamientos farmacolgicos. Combinaciones de psicoterapia cognitivo-conductual con frmacos antipnico: Prcticamente cualquier agente antipnico se puede combinar con la terapia cognitivo-conductual. Muchos clnicos consideran que algunos

pacientes estn tan ansiosos o tan deprimidos inicialmente que son incapaces de participar en la psicoterapia o de obtener un gran beneficio de ella, de modo que estos pacientes a veces son excluidos de la psicoterapia hasta que sus sntomas mejores algo con la medicacin. Otros, en cambio, pueden creer que las benzodiacepinas interfieren significativamente en la terapia cognitivoconductual, dado que debe haber una cierta cantidad de ansiedad para que la terapia conductual sea eficaz. Recada tras la interrupcin de la medicacin: Aunque el trastorno de pnico puede remitir frecuentemente a los 6 meses de comenzar el tratamiento, el ndice de recada es aparentemente muy alto cuando el tratamiento se interrumpe, incluso para los pacientes en los que se haba dado una resolucin completa de los sntomas. Cuando un paciente medicado ha estado asintomtico durante un perodo de 6 a 12 meses puede ser razonable probar a retirar dicha medicacin. Si sta se interrumpe, se debe hacer poco a poco, y las benzodiacepinas en particular, deberan reducirse a lo largo de un perodo de al menos 2 a 6 meses. Hoy lo ms comn es considerar el trastorno de pnico como una enfermedad crnica, que requiere una terapia de mantenimiento. Nuevas perspectivas. Nuevos antidepresivos: Otros antidepresivos ms recientes, aparte de los ISRS, estn desarrollando u catlogo de tratamientos eficaces para el trastorno de pnico y otros trastornos de ansiedad. As, la venlafaxina XR, la nefazodna y la mirtazapina se estn revelando prometedores para el tratamiento del trastorno de pnico. Nuevos agentes serotoninrgicos: Son compuestos que tienden a probarse primero como antidepresivos y despus como prometedores agentes antipnico. Entre ellos se incluyen antagonistas de 5HT1A, antagonistas 5HT1D, antagonistas neuroquininrgicos y otros antagonistas neuropptidos. Agonistas parciales en los receptores benzodiacepnicos: Los agonistas parciales benzodiacepnicos podran representar un avance terico sobre las benzodiacepinas actualmente comercializadas. Los agonistas parciales deberan tener la misma eficacia que los agonistas completos, pero un menor potencial de producir sedacin, dependencia y sndrome de abstinencia. Ligandos no benzodiacepnicos en los sitios de la benzodiacepina: Esta es una variacin sobre el tema de los agonistas parciales benzodiacepnicos, ya que

stos actan en el mismo sitio o en un sitio similar- que las benzodiacepinas, pero no estn relacionados estructuralmente con stas. Es similar al mtodo que han adoptado los nuevos sedantes-hipnticos (zaleplon, zolpidem), y quizs un agonista parcial no benzodiacepnico menos sedante podra revelarse prometedor para el tratamiento del trastorno de pnico. Inhibidores reversible de la MAO A: La experiencia clnica con los IRMA sugiere una utilidad potencial como agentes antipnico. Es necesario seguir investigando para determinar las ventajas relativas y la eficacia relativa de estos componentes en comparacin con la de los agentes antipnico disponibles.

hasta la fobia social generalizada, pasando por el trastorno de personalidad por evitacin. Existen dos tipos de fobia social: de tipo generalizado: los pacientes sienten temor prcticamente a todas las situaciones sociales en las que son posibles la evaluacin y el escrutinio. Es significativamente ms frecuente, a la vez que ms severa e incapacitante. de tipo circunscrito: el individuo siente temor ante una situacin social muy especfica, generalmente hablar o actuar en pblico.

9.3 TRASTORNOS FBICOS: FOBIAS ESPECFICAS, FOBIA SOCIAL Y AGORAFOBIA 9.3.1 Descripcin clnica de las fobias y los trastornos fbicos Una fobia es un temor. Literalmente agorafobia significa miedo a la plaza pblica, o, esencialmente miedo a salir de casa. Sin embargo, el diagnstico de agorafobia se refiere ms exactamente a la ansiedad producida por distintas situaciones de las que sera difcil escapar o en las que no se podra conseguir ayuda en el caso de sufrir un ataque de pnico. Esta ansiedad lleva a la evitacin de tales situaciones (llamada evitacin fbica), a menudo hasta el extremo de que el paciente llega a no poder salir de casa. La agorafobia se suele ver conjuntamente con el trastorno de pnico, pero puede ser un trastorno independiente cuando se diagnostica como agorafobia sin una historia de trastorno de pnico. Los pacientes que sufren trastorno de pnico acompaado de agorafobia parecen presentar un curso ms grave y complicado que los pacientes que slo sufren trastorno de pnico. Anteriormente se sola denominar fobias simples a las fobias especficas. stas constituyen miedos excesivos o irracionales a objetos o situaciones especficos, como volar en avin, las alturas, los animales, ver poner una inyeccin o ver sangre. En ellas, la exposicin a la situacin u objeto temidos produce una respuesta de ansiedad inmediata, incluso un ataque de pnico en toda regla. En la fobia social, por su parte, existe un miedo intenso e irracional a las situaciones sociales o a las que exigen una determinada actuacin en pblico, en las que el paciente est expuesto a personas desconocidas o a ser escudriado por otros, y en las que anticipa humillacin o turbacin. Algunos investigadores consideran que la fobia social se halla en el extremo de un espectro que va desde la timidez

Generalmente la fobia social tiene un comienzo temprano, entre los 11 y los 15 aos, y un curso crnico que no remite, con una significativa incapacidad de por vida. Dos tercios de fbicos sociales son solteros, separados o viudos. Ms de la mitad no acabaron la enseanza secundaria y una quinta parte de los fbicos sociales son incapaces de trabajar, y deben, por tanto, recibir asistencia social o seguro de desempleo. La fobia social y la fobia especfica pueden distinguirse del trastorno de pnico por el hecho de que los ataques de pnico, si se presentan, se dan como respuesta a situaciones especficas y no ocurren inesperadamente. Adems, el miedo en la fobia social es un miedo a la humillacin, a la vergenza o a la turbacin, y no el miedo a sufrir un ataque de pnico. Los sntomas somticos difieren entre los pacientes que presentan un trastorno de pnico con agorafobia y los pacientes que presentan trastorno de pnico con fobia social: el rubor se da ms comnmente entre los fbicos sociales, y la dificultad para respirar, el mareo y el sncope ocurren ms frecuentemente entre los agorafbicos. La neurobiologa de la fobia social sigue siendo desconocida. Los sntomas de temblor, taquicardia y rubor hacen pensar que en la fobia social se da un estado de hiperactividad noradrenrgica. Debido a estas observaciones, de hecho, los primeros tratamientos algo efectivos para la fobia social fueron los bloqueantes beta-adrenrgicos. Los estudios sobre neurotransmisores y neuroimagen todava no son capaces de sugerir una base biolgica para la fobia social. 9.3.3 Tratamientos farmacolgicos para la fobia social El tratamiento ms antiguo y, por desgracia, todava el ms utilizado- para la fobia social es la automedicacin con el alcohol. Las acciones conductualmente desinhibidoras del alcohol permiten a muchos fbicos sociales establecer contactos

sociales que de otro modo les resultaran imposibles. En la actualidad los ISRS se consideran los tratamientos de primera lnea para este trastorno. Por otra parte, varios de los antidepresivos ms recientes parecen tambin ser efectivos en la fobia social, incluyendo la venlafaxina, la nefazodona y otros. Los IMAO constituyen tratamientos de segunda o tercera lnea para los pacientes resistentes a los ISRS u otros antidepresivos. Las benzodiacepinas, especialmente el clonazepam, parecen resultar eficaces. Los betabloqueantes pueden funcionar en los pacientes con fobias concretas, como el temor a hablar en pblico, pero apenas tienen efecto como tratamiento para el tipo de fobia social generalizado. 9.3.4 Tratamientos psicoteraputicos Aunque se han defendido a veces como una parte del tratamiento de la ansiedad, las tcnicas de relajacin son difciles de aplicar en pacientes con fobia social. La terapia de exposicin puede ser aplicada con xito si los estmulos provocadores de la ansiedad entran dentro de los temas habituales, y si el paciente practica incrementando la frecuencia de exposicin a esos estmulos durante todo el da. Los fbicos sociales mantienen grandes distorsiones cognitivas durante las situaciones sociales. Para estos pacientes, la reestructuracin cognitiva puede ser de ayuda. La tarea consiste en cuestionar y reorganizar pensamientos irreales, emocionales y catastrficos. Las tcnicas cognitivas y conductuales en un encuadre de grupo pueden ser las mejores intervenciones psicosociales para los pacientes con fobia social, especialmente si se combinan con frmacos. 9.3.5 Nuevas perspectivas A medida que la fobia social se est empezando a reconocer e investigar en profundidad, se est desarrollando una mejor documentacin para los distintos tratamientos antes mencionados. Tambin se estn investigando prcticamente todos los compuestos que se estudian en la depresin y el trastorno de pnico.

9.4 TRASTORNO DE ESTRS POSTRAUMTICO 9.4.1 Descripcin clnica El trastorno de estrs postraumtico (TEPT) es otro trastorno de ansiedad que puede caracterizarse por ataques de ansiedad o pnico, pero que es muy distinto del trastorno de pnico o la fobia social en el sentido que en el TEPT la ansiedad o el ataque de pnico iniciales se producen como respuesta a una amenaza real, y los ataques posteriores estn generalmente unidos a recuerdos, pensamientos o imgenes del trauma original. La incidencia del TEPT de por vida es aproximadamente del 1%. Los pacientes presentan alteraciones y frecuentes afecciones del sueo. La presencia de otros trastornos psiquitricos comrbidos, especialmente la depresin y el abuso de drogas y alcohol, constituyen la regla antes que la excepcin. 9.4.2 Base biolgica La biologa del TEPT apenas se est empezando a investigar. Algunas evidencias sugieren un sistema nervioso noradrenrgico hiperactivo, con una exagerada respuesta de sobresalto e hiperexcitacin autnoma. Debido a los problemas de memoria asociados, algunos investigadores se estn centrando en el papel potencial del hipocampo. Los primeros hallazgos hacen pensar que puede haber una reduccin del volumen del hipocampo, debida quizs a una respuesta de estrs anormal similar a la que se ha postulado para la depresin. 9.4.3 Tratamientos Hasta hace poco los tratamientos farmacolgicos para el TEPT se han centrado en el tratamiento de las afecciones comrbidas asociadas, especialmente la depresin. Dado el alto grado de abuso de drogas y alcohol concomitante, normalmente es mejor evitar las benzodiacepinas. Los ISRS parecen constituir el tratamiento de eleccin para el TEPT, as como con varios de los antidepresivos ms recientes, incluyendo la nefazodona. Aunque existen evidencias de que los ATC y los IMAO tienen cierta eficacia en el TEPT, su uso queda relegado al de tratamientos de segunda o tercera lnea.

Tema 5: Psicofarmacologa de la psicosis. Cap 10: psicosis y esquizofrenia Cap 11: agentes antipsicticos

El de Psicosis es un trmino difcil de definir, y por tanto, frecuentemente se emplea de forma errnea, no solamente en los peridicos, el cine, la TV, sino tambin, por desgracia, entre los profesionales de la salud. 10.1 DESCRIPCIN CLNICA DE LA PSICOSIS. 10.2 5 DIMENSIONES SINTOMTICAS DE LA ESQUIZOFRENIA No entran 10.3 LAS CUATRO VAS DOPAMINERGICAS CLAVE Y LA BASE BIOLGICA DE LA ESQUIZOFRENIA La base biolgica de la esquizofrenia sigue siendo desconocida. Sin embargo, el neurotransmisor monoaminrgico dopamina ha desempeado un papel clave en diversas hiptesis. Hay cuatro vas dopaminrgicas bien definidas en el cerebro: Mesolmbica Se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminrgicos del rea tegmental ventral del tronco cerebral a los terminales axnicos de las reas lmbicas del cerebro, como el nucleus acumbens, una parte del cerebro que parece estar implicada en muchas conductas emocionales de la psicosis. Se cree que la hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas de esta va desempea un importante papel en las sensaciones placenteras, la potente euforia de las drogas de abuso, delirios y alucinaciones (especialmente auditivas) y trastornos del pensamiento. Las observaciones de que las sustancias que aumentan o disminuyen la dopamina, aumentan o reducen los sntomas positivos de la esquizofrenia, han llevado a formular la hiptesis dopaminrgica de los sntomas positivos, ya que explica los sntomas psicticos positivos tanto si forman parte de la enfermedad de la esquizofrenia o de una psicosis inducida por drogas como si los sntomas acompaan a la mana, la depresin o la demencia. Esta hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas puede desempear tambin un papel en los sntomas agresivos y hostiles de esta enfermedad u otras relacionadas. Mesocortical Esta va est relacionada con la anterior y se proyecta desde el rea tegmental del

mesencfalo, pero enva sus axones a la corteza lmbica, donde es posible que stos desempeen un papel en la mediacin de los sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Algunos investigadores creen que estos sntomas pueden deberse a un dficit de dopamina en las reas de proyeccin mesocorticales, como la corteza prefrontal dorsolateral y un proceso neurodegenerativo en curso de la va dopaminrgica mesocortical podra explicar un progresivo empeoramiento de los sntomas. As pues, esto plantea un dilema teraputico: cmo se puede incrementar la dopamina en la va mesocortical al mismo tiempo que se reduce la actividad dopaminrgica en la va mesolmbica? Nigroestriada Se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminrgicos de la sustancia negra a travs de axones que terminan en los ganglios basales o estriados. Forma parte del sistema nervioso extrapiramidal. Las deficiencias dopaminrgicas en esta va causan trastornos motores, pudiendo causar parkinsonismo, con temblor, rigidez, acinesia (falta de movimiento), discinesia (lentitud del movimiento), acatisia (un tipo de desasosiego) y distona (movimientos de torsin especialmente en la cara y cuello). La hiperactividad de la dopamina en esta va constituye la base de varios trastornos motores hipercinticos como la corea, las discinesias y discinesias tardas inducidas por neurolpticos (bloqueando el receptores D2), y tics. Tuberoinfundibular Las neuronas dopaminrgicas de esta va se proyectan desde el hipotlamo a la pituitaria anterior. Su actividad est dirigida a inhibir la liberacin de prolactina (hormona que produce la secrecin de leche). Si el funcionamiento de estas neuronas se ve interrumpido por una lesin o la accin de determinadas sustancias, se elevarn los niveles de prolactina con el consiguiente aumento de secrecin de leche (galactorrea), amenorrea y posiblemente otros problemas, como disfunciones sexuales. 10.4 HIPTESIS NEUROEVOLUTIVA DE LA ESQUIZOFRENIA Una hiptesis sobre la etiologa de la esquizofrenia se refiere a las anomalas en el desarrollo cerebral fetal durante las primeras etapas de la seleccin y la migracin neuronales, que no se manifiestan hasta la adolescencia. Otros datos sugieren que una ofensa al cerebro (infecciones vricas hasta inanicin, pasando por procesos autoinmunes y otros problemas padecidos por la madre embarazada) en las primeras fases del desarrollo fetal podra contribuir a causar la esquizofrenia.

En cuanto a las bases genticas de la esquizofrenia parece estar clara la implicacin de mltiples anomalas, cada una de las cuales contribuya de forma compleja a la vulnerabilidad a la esquizofrenia, y que probablemente no se manifiesten en una enfermedad psictica si no se presentan otros factores ambientales crticos. 10.5 HIPTESIS NEURODEGENERATIVA DE LA ESQUIZOFRENIA La presencia de anomalas tanto funcionales como estructurales mostrada en estudios de neuroimagen del cerebro de pacientes esquizofrnicos, sugiere que durante la evolucin de la enfermedad puede existir un proceso neurodegenerativo con prdida progresiva de funcin neuronal. La evolucin progresiva de esta enfermedad y los cambios en las respuesta de los pacientes a los tratamientos tambin lo sugieren. La esquizofrenia progresa de un estado en gran medida asintomtico anterior a la adolescencia, a un estado prodromal de excentricidad e inicio de sntomas negativos sutiles alrededor de los veinte aos de edad. Se distinguen cuatro fases: Etapa I: paciente funcional al 100% y prcticamente asintomtico. Etapa II: fase prodromal, conductas extraas y sntomas negativos sutiles. Etapa III: fase aguda, que suele anunciarse bastante dramticamente alrededor de los veinte aos y contina hasta los cuarenta aos aprox., con sntomas positivos destructivos, remisiones y cadas, pero sin recuperar del todo los niveles previos de funcionamiento. Este suele ser un estado catico de la enfermedad, con una evolucin descendente progresiva. Etapa IV: denominada, a veces, agotamiento, entre los cuarenta y cincuenta aos, con sntomas negativos y cognitivos prominentes, con algunos altibajos, pero con un considerable descenso del nivel de funcionamiento basal. El hecho de que un paciente puede responder menos a un tratamiento antipsictico durante sucesivos episodios o exacerbaciones sugiere que la esquizofrenia es peligrosa para el cerebro. 10.5.1 Excitotoxicidad Una importante idea propuesta para explicar el curso descendente de la esquizofrenia y el desarrollo de resistencia al tratamiento es la de que en esta enfermedad los acontecimientos neurodegenerativos pueden estar mediados por un tipo de accin excesiva del neurotransmisor glutamato, que ha pasado a conocerse como excitotoxicidad. Esta hiptesis propone que las neuronas degeneran debido a la excesiva neurotransmisin excitadora en las neuronas glutamatrgicas.

Tambin se ha propuesto como explicacin para la neurodegeneracin en diversas patologas como el Alzheimer, Parkinson, ELA (esclerosis lateral amiotrfica o enfermedad de Lou Gehrig) e incluso la apopleja. 10.5.2 Neurotransmisin glutamatrgica La sntesis del glutamato: El aminocido glutamato, o cido glutmico, es un neurotransmisor, aunque su funcin predominante es la de servir como aminocido esencial en la biosntesis de protenas. Se produce a partir de la glutamina por la accin del enzima glutaminasa. Las clulas gliales adyacentes a las neuronas glutamatrgicas tambin proporcionan glutamina de sus reservorios por medio del enzima glutamn-sintetasa que convierte el glutamato en glutamina. La eliminacin del glutamato se produce por la mediacin de una bomba de transporte presinptico y otra situada en la gla. Entre los receptores del glutamato estn los que se encuentran unidos a un canal inico, el NMDA (N- metil-D-aspartato), el AMPA y el kainato. Y el receptor metabotrpico que pertenece a la superfamilia de receptores ligados a la protena G. Fig. 10.23 Receptores de glutamato En este anlisis destacaremos el receptor NMDA, que tiene un canal de calcio y mltiples receptores alrededor de este canal que actan conjuntamente como moduladores alostricos. Uno para la glicina, otro para las poliaminas, otro para el zinc, otro para el magnesio que bloquea el canal inico y otro para el inhibidor PCP. En la excitotoxicidad y el sistema glutamatrgico en enfermedades neurodegenerativas como la esquizofrenia tomamos como mediador al receptor NMDA que en su proceso normal de neurotransmisin excitadora se desboca y la neurona es literalmente excitada hasta la muerte. El mecanismo se inicia con una actividad glutamatrgica temeraria. Esto podra causar una peligrosa apertura del canal de calcio debido a que, si entra demasiado calcio en la clula a travs de los canales abiertos, ste envenenara la clula activando los enzimas intracelulares que forman radicales libres potencialmente peligrosos. (Ver pginas de la 134 a la 143 del libro, tema 4). Fig. 10.26 Neuroproteccin, excitotoxicidad, y sistema glutametrgico en los trastornos degenerativos 10.6 MTODOS TERAPUTICOS EXPERIMENTALES

10.6.1 Bloqueo de la neurodegeneracin y la apoptosis: antagonistas del glutamato, barrenderos de radicales libres e inhibidores de la caspasa Se estn desarrollando varios mtodos teraputicos basados en el glutamato, la excitotoxicidad y los radicales libres. Posiblemente los antagonistas del glutamato puedan ser neuroprotectores. Los barrenderos de radicales libres, son frmacos que tienen la propiedad qumica de absorber y eliminar dichos radicales. Uno de estos barrenderos dbiles, que ya se ha evaluado en la enfermedad de Parkinson y en la discinesia tarda, es la vitamina E. Los lazaroides, son frmacos ms poderosos y tienen la propiedad de rescatar de la muerte a las neuronas que degeneran. Otros frmacos bloquean los enzimas caspasa, pues se piensa que este sistema enzimtico es necesario para que se produzca la apoptosis. 10.6.2 Tratamiento presintomtico Esta estrategia provocando debate e incluso polmica, ya que en una fase temprana el diagnstico de la esquizofrenia no es preciso y no hay ninguna garanta. Sin embargo, es evidente que en los pacientes que estn menos tiempo enfermos antes de iniciar el tratamiento con frmacos antipsicticos la probabilidad de que respondan a ellos es mayor que en aquellos otros en los que la enfermedad ha permanecido ms tiempo antes del tratamiento. Hay investigadores que estn ampliando estas ideas en parientes de primer grado, prcticamente asintomticos, de personas en cuyas familias hay numerosos pacientes esquizofrnicos. 10.7 HIPTESIS MIXTA NEUROEVOLUTIVA / NEURODEGENERATIVA Es posible que la esquizofrenia sea un proceso degenerativo superpuesto a una anomala neuroevolutiva. Los lugares donde se podra encontrar la degeneracin estn en las neuronas dopaminrgicas que se proyectan a la corteza y las proyecciones glutamatrgicas que vuelven de la corteza a las estructuras subcorticales. Incluso es posible que se de la excitotoxicidad en dichas estructuras cuando se producen los sntomas positivos durante las recadas psicticas.

precio. Concretamente: Cap 11: AGENTES ANTIPSICTICOS Las caractersticas especficas de los tratamientos antipsicticos diferirn, por supuesto, en funcin de cul sea el trastorno psictico (es decir, esquizofrenia u otro), y de cmo haya respondido el paciente a los tratamientos en el pasado. Por desgracia, tambin las consideraciones econmicas constituyen otro factor, ya que los nuevos frmacos resultan bastante caros, si bien, por fortuna, tambin pueden reducir el coste global del tratamiento. 11.1 FRMACOS PSICTICOS CONVENCIONALES Los primeros frmacos antipsicticos se dieron en llamar neurolpticos y surgieron de observaciones clnicas causales, como la clorpromacina (un antihistamnico). La capacidad de estos frmacos de producir en animales de laboratorio neurolepsis (extrema lentitud o ausencia de movimientos motores) fue la principal causa de su descubrimiento y debido a esto se les denomina neurolpticos. Estos frmacos antipsicticos originarios (convencionales) causan tambin un equivalente humano de la neurolepsis, caracterizado por retardo psicomotor, sosiego emocional e indiferencia afectiva. 11.1.1 El bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2 como mecanismo de accin de los antipsicticos convencionales. A finales de la dcada de los 60 y principios de la de los 70 se reconoci ampliamente que la propiedad farmacolgica clave de todos los neurolpticos con propiedades antipsicticas era su capacidad para bloquear los receptores dopaminrgicos. Esta accin ha resultado ser la responsable no slo de la eficacia antipsictica de los frmacos antipsicticos convencionales, sino tambin de la mayora de sus efectos secundarios indeseables, incluyendo la neurolepsis. Las acciones teraputicas de los frmacos antipsicticos convencionales se deben al bloqueo de los receptores D2 especficamente en la va dopaminrgica mesolmbica. Esto tiene el efecto de reducir la hiperactividad en esta va, que segn se cree, causa los sntomas positivos de la psicosis. Por desgracia, con los antipsicticos convencionales no es posible bloquear slo los receptores D2 en la va dopaminrgica, ya que, tras su ingestin oral, dichos frmacos se reparten por todo el cerebro buscando los receptores D2 y los bloquean en todas las vas. Esto hace que el bloqueo de los receptores D2 mesolmbicos tenga un elevado Va dopaminrgica nigroestriada, produce trastornos motores parecidos a la enfermedad de Parkinson, llamados parkinsonismo inducido por frmacos o sntomas extrapiramidales (SEP). Y lo que es peor, si se bloquean de forma crnica, pueden producir un trastorno motor hipercintico llamado discinesia tarda (movimientos faciales y linguales como masticacin constante, protrusiones de la lengua y muecas faciales, as como movimientos de las extremidades rpidos, espasmdicos o coreiformes). Puede ser irreversible, aunque se retire el tratamiento con estos frmacos. Va dopaminrgica mesocortical, donde es posible que la dopamina sea ya insuficiente, puede causar sntomas negativos y cognitivos, o empeorarlos (sndrome deficitario inducido por neurolpticos)

Va tuberoinfundibular, al bloquearse los receptores D2 hace que aumenten las concentraciones de prolactina en plasma, afeccin llamada hiperprolactinemia, asociada a la galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea (perodos menstruales irregulares). La hiperprolactinemia puede interferir en la fertilidad (especialmente de las mujeres) y desmineralizacin de los huesos ms rpidamente en mujeres postmenopusicas que no hayan sido tratadas con terapia de sustitucin de estrgenos. Otros posibles problemas asociados al aumento de prolactina son disfuncin sexual y aumento de peso.

11.1.2 El dilema del bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2 en la cuatro vas dopaminrgicas Qu se debe hacer si se desea reducir la dopamina en las vas dopaminrgicas mesolmbicas con el fin de tratar los sntomas psicticos positivos, que tericamente estn mediados por neuronas dopaminrgicas mesolmbicas hiperactivas, y, sin embargo, al mismo tiempo aumentar la dopamina en la va dopaminrgica mesocortical para tratar los sntomas negativos y cognitivos, mientras se mantiene el tono dopaminrgico inalterado tanto en la va dopaminrgica nigroestriada como en la tuberoinfundibular para evitar efectos secundarios? Este dilema parece parcialmente resuelto con los antipsicticos atpicos. 11.1.3 Riesgos y beneficios del tratamiento a largo plazo con antipsicticos convencionales Teniendo en cuenta que la interrupcin del tratamiento tras la reduccin de los sntomas psicticos positivos produce un elevado nmero de recadas, los pacientes

dudan que los beneficios del tratamiento a largo plazo compense los efectos secundarios, de manera que con demasiada frecuencia los pacientes prefieren el riesgo de recaer antes que los efectos secundarios subjetivamente inaceptables de los antipsicticos convencionales, llevndoles a interrumpir el tratamiento, a no cumplir las prescripciones, a recaer y a llevar una vida tipo puerta giratoria (entrando y saliendo del hospital). Especialmente inaceptables para los pacientes son la inquietud motora y los SEP como la acatisia, la rigidez y el temblor, as como el embotamiento cognitivo y el retraimiento social, la anhedonia y la apata. Existe incluso la posibilidad de una rara aunque potencialmente fatal- complicacin llamada sndrome neurolptico maligno, que se asocia a una rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma e, incluso, la muerte. 11.1.4 Propiedades bloqueantes colinrgicas muscarnicas de los antipsicticos convencionales Una accin farmacolgica particularmente importante de algunos antipsicticos convencionales es su capacidad de bloquear los receptores colinrgicos muscarnicos. Esto puede causar efectos secundarios indeseables como sequedad de boca, visin borrosa, estreimiento y embotamiento cognitivo. Por otra parte, los antipsicticos convencionales que causan ms SEP tienen propiedades anticolinrgicas dbiles, mientras que los que causan menos SEP son los agentes que poseen propiedades anticolinrgicas ms fuertes. Y cmo puede el bloqueo de los receptores colinrgicos muscarnicos reducir los SEP causados por el bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2 en la va nigroestriada? La razn parece ser que la dopamina y la acetilcolina ejercen una relacin recproca en la va nigroestriada. Normalmente la dopamina inhibe la liberacin de acetilcolina de las neuronas colinrgicas nigroestriadas postsinpticas, suprimiendo as la actividad de la acetilcolina en esa zona. Si la dopamina ya no puede suprimir la liberacin de acetilcolina debido a que los receptores dopaminrgicos estn bloqueados por un frmaco antipsictico convencional, entonces la acetilcolina se vuelve demasiado activa. Una forma de compensar esta hiperactividad de la acetilcolina es bloquendola con un agente anticolinrgico, y, si las propiedades anticolinrgicas estn presentes en el mismo frmaco con propiedades bloqueantes D2, stas tendern a mitigar los efectos del bloqueo D2 en la va dopaminrgica negroestriada. As, los antipsicticos convencionales con

propiedades anticolinrgicas potentes tienen menos SEP que los antipsicticos convencionales con propiedades anticolnrgicas dbiles. Por desgracia, este uso concomitante de agentes anticolinrgicos no reduce la capacidad de los antipsicticos convencionales de causar discinesia tarda. Asimismo, causa los conocidos efectos secundarios asociados a los agentes antipsicticos, como sequedad en la boca, visin borrosa, estreimiento, retencin de orina y disfuncin cognitiva. 11.1.5 Otras propiedades farmacolgicas de los agentes antipsicticos convencionales Hay todava otras acciones farmacolgicas asociadas a los frmacos antipsicticos convencionales. stas incluyen actividad no deseada en los distintos receptores: H1: ganancia de peso y somnolencia Alfa 1: disminucin de la presin arterial (hipotensin ortosttica), mareo y somnolencia Receptores colinrgicos muscarnicos: sequedad de boca, visin borrosa, estreimiento, retencin de orina y disfuncin cognitiva. Estos agentes difieren en estas propiedades causando ms o menos efectos secundarios. 11.2 FRMACOS ANTIPSICTICOS: EL ANTAGONISMO SEROTONINRGICO-DOPAMINRGICO Y LO QUE VARIOS FRMACOS ANTIPSICTICOS TIENEN EN COMN Qu es un antipsictico atpico? Desde una perspectiva farmacolgica se pueden definir como antagonistas serotoninrgicos-dopaminrgicos (ASD). As pues, es muy importante comprender las interacciones serotonina-dopamina en cada una de las cuatro vas dopaminrgicas. Desde una perspectiva clnica son atpicos por sus reducidos sntomas extrapiramidales y su eficacia en los efectos negativos de la psicosis, adems de los positivos. Los antipsicticos atpicos tambin poseen caractersticas que los distinguen entre s. 11.2.1 EL ANTAGONISMO SEROTONINRGICO-DOPAMINRGICO Y EL CONTROL SEROTONINRGICO DE LA LIBERACIN DE DOPAMINA EN LAS CUATRO VAS DOPAMINRGICAS CLAVE

La serotonina inhibe la liberacin de la dopamina de los terminales axnicos dopaminrgicos en las diversas vas dopaminrgicas, pero el grado de control difiere de una va dopaminrgica a otra. 11.2.2 Interacciones serotonina-dopamina en la va nigroestriada Las neuronas serotoninrgicas del rafe del tronco cerebral inervan a los cuerpos celulares dopaminrgicos de la sustancia negra y tambin se proyectan a los ganglios basales, donde los terminales axnicos serotoninrgicos se hallan muy prximos a los terminales axnicos dopaminrgicos. En ambas reas, la serotonina interacta con los receptores 5HT2A postsinpticos de la neurona dopaminrgica, y esto inhibe la liberacin de dopamina (Figs. 11.18 a 11.22). Este fuerte control sobre la liberacin de dopamina se da en dos niveles: En el de la inervacin serotoninrgica de la sustancia negra, los terminales axnicos llegan de la sinapsis del rafe con los cuerpos celulares y las dendritas de la clulas dopaminrgicas. En el de los terminales axnicos, sin embargo, la interaccin serotoninrgica con las neuronas dopaminrgicas puede darse a travs de las sinapsis axoaxnicas o a travs de la neurotransmisin por volumen (no sinptica) de la serotonina, que se difunde a los terminales axnicos dopaminrgicos desde los terminales axnicos serotoninrgicos cercanos, pero sin sinapsis alguna.

Cul de las dos alternativas resulte vencedora el antagonismo D2 o la estimulacin dopaminrgica- depender del frmaco (para los antipsicticos convencionales vence siempre el antagonismo D2), de la dosis (el antagonismo D2 es ms fcil que venza en dosis altas de antipsicticos atpicos) y de la va del cerebro. En la va nigroestriada la TEP revela que un antipsictico atpico bloquea entre el 70 y el 80% de los receptores D2. esto sita el umbral de bloqueo de los receptores D2 por debajo del nivel necesario para producir SEP en muchos pacientes. 11.2.4 La va mesocortical y la farmacologa de mejora de los signos negativos A diferencia de la va dopaminrgica nigroestriada, en la que predominan los receptores dopaminrgicos D2, en muchas partes de la corteza cerebral existe una preponderancia de los receptores 5HT2A sobre los receptores D2. As, en la va dopaminrgica mesocortical los antipsicticos atpicos con propiedades ASD tienen un efecto ms profundo en el bloqueo de los receptores corticales 5HT2A, densamente poblados incrementando la liberacin de dopamina-, que en el bloqueo de los receptores corticales D2, escasamente poblados. Esto da como resultado la unin de una considerable cantidad de antagonista 5HT2A y tambin una considerable liberacin de dopamina, pero un menor antagonismo D2 en esa parte del cerebro. Resultado: la liberacin de dopamina vence de nuevo sobre el bloqueo de la dopamina en el tira y afloja mesocortical. En la TEP se confirman estos resultados. Recurdese que se ha planteado la hiptesis de que el dficit de dopamina en la va dopaminrgica mesocortical es una de las causas que contribuyen a los sntomas negativos de la esquizofrenia. As, la naturaleza del antagonismo serotoninrgicodopaminrgico en la va dopaminrgica mesocortical ha ayudado a los antipsicticos atpicos a resolver el dilema de cmo incrementar el terico dficit de dopamina en esta va para tratar los sntomas negativos y, no obstante, reducir a la vez la dopamina tericamente hiperactiva en la va dopaminrgica mesolmbica para tratar los sntomas positivos. 11.2.5 La va tuberoinfundibular y la farmacologa de reduccin de la hiperprolactinemia La dopamina inhibe la liberacin de prolactina al estimular a los receptores D2, mientras que la serotonina favorece la liberacin de prolactina al estimular a los receptores 5HT2A. As pues, cuando los receptores D2 son bloqueados por un antipsictico convencional, la dopamina ya no puede inhibir la liberacin de prolactina, de modo que los niveles de sta se incrementan. Sin embargo, en el caso de un antipsictico

11.2.3 La va nigroestriada y la farmacologa de sntomas extrapiramidales reducidos Afortunadamente el antagonismo 5HT2A revierte el antagonismo D2 en la va dopaminrgica nigroestriada. Dado que la estimulacin de los receptores 5HT2A inhibe la liberacin de dopamina, tendra sentido que lo contrario tambin fuera cierto. Y, en realidad, ese es el caso. Cuando la liberacin de dopamina resulta potenciada por un antipsictico atpico a travs de los receptores 5HT2A, esto permite que la dopamina extra compita con el antipsictico atpico para revertir el bloqueo de los receptores D2. No es extrao que esto d como resultado la reduccin o, incluso, la ausencia de SEP y de discinesia tarda, dado que existe una reduccin del bloqueo de los receptores D2 en esta va. Las propiedades antagonistas serotoninrgicas-dopaminrgicas (ASD) de todos los antipsicticos atpicos explotan esa capacidad del antagonismo 5HT2A de desempear el papel de una especie de tira y afloja en relacin al antagonismo D2, causando la liberacin de dopamina, que a su vez mitiga o revierte el antagonismo D2.

atpico, simultneamente se da la inhibicin de los receptores 5HT2A, de modo que la serotonina ya no puede estimular la liberacin de prolactina. Esto tiende a mitigar la hiperprolactinemia del bloqueo de los receptores D2. 11.2.6 La va mesolmbica y la farmacologa de mejora de los sntomas positivos Afortunadamente, el antagonismo 5HT2A revierte el antagonismo D2 en el sistema mesolmbico. Si el antagonismo 5HT2A revierte, al menos en parte, los efectos del antagonismo D2 en varias vas dopaminrgicas, entonces por qu no revierte las acciones antipsicticas del bloqueo D2 en la va dopaminrgica mesolmbica? Evidentemente, el antagonismo por parte de la serotonina sobre los efectos de la dopamina en esta va no es lo bastante fuerte como para causar la reversin de los receptores D2 por parte de los antipsicticos atpicos o para mitigar las acciones de stos sobre los sntomas positivos de la psicosis. 11.2.7 Resumen de las acciones de los antipsicticos atpicos como clase En el caso de los antipsicticos convencionales el bloqueo de la dopamina vence el tira y afloja en todas las vas dopaminrgicas, dando como resultado acciones antipsicticas sobre los sntomas positivos, pero al precio del empeoramiento o, al menos, de la falta de mejora- de los sntomas negativos, y de la produccin de SEP, discinesia tarda e hiperprolactinemia. Por su parte, parece ser que los antipsicticos atpicos permiten que el bloqueo de la dopamina venza a la liberacin de dopamina en el tira y afloja all donde debe vencer para tratar los perturbadores sntomas positivos, a saber, en la va dopaminrgica mesolmbica; pero a la vez ocurre todo lo contrario en la va dopaminrgica mesocortical, puesto que en dicha rea cerebral la liberacin de dopamina vence al bloqueo de la misma, y en consecuencia, mejoran los sntomas negativos. Y por si esto fuera poco, durante la administracin de antipsicticos atpicos la liberacin de dopamina vence al bloqueo tanto en la va dopaminrgica nigroestriada como en la tuberoinfundibular, en la medida suficiente como para reducir los SEP adems de la hiperprolactinemia, produciendo en gran parte la eliminacin de esos efectos secundarios indeseables. 11.3 ANTIPSICTICOS ATPICOS: VARIOS FRMACOS NICOS, O UNA CLASE INTEGRADA DE VARIOS FRMACOS? Algunos ASD no poseen las propiedades clnicas atpicas de los cinco antipsicticos atpicos (clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina y ziprasidona). Adems cuando se administran en dosis altas, algunos ASD empiezan a perder sus propiedades atpicas. Por lo tanto hay que considerar otros factores farmacolgicos y clnicos para poder comprender plenamente los diversos antipsicticos actualmente considerados atpicos. Por otra parte, no hay dos agentes

que tengan propiedades exactamente idnticas, incluyendo mltiples acciones farmacolgicas en los subtipos de receptores serotoninrgicos y dopaminrgicos, adems de las acciones ASD (p.e. D1, D3 y D4, 5HT1A, 5HT1D, 5HT2C, 5HT3, 5HT6 y 5HT7), y mltiples acciones farmacolgicas en otros neurotransmisores (como los receptores noradrenrgicos alfa 1 y alfa 2, los receptores colinrgicos muscarnicos y los receptores de histamina H1, adems de las bombas de recaptacin tanto de serotonina como de norepinefrina). Entre la propiedades farmacolgicas favorables de los antipsicticos atpicos se encuentran: Mejora de sntomas negativos en pacientes esquizofrnicos No causar un incremento en los niveles de prolactina Mejora de los sntomas positivos

Mejora del estado de nimo y reduccin del suicidio, no slo en pacientes esquizofrnicos sino en pacientes bipolares en las fases manaca, mixta y depresiva de su enfermedad Entre las propiedades clnicas adicionales desfavorables de los antipsicticos atpicos se puede incluir: - Ganancia de peso - Sedacin - Ataques convulsivos - Agranulocitosis Cada uno de los principales antipsicticos atpicos difiere de los dems en el grado en que se han podido establecer esas diversas caractersticas clnicas favorables y desfavorables. Por otra parte, los pacientes individuales pueden presentar respuestas muy distintas de la respuesta media predicha a partir de los resultados colectivos de los ensayos clnicos, as como respuestas muy distintas entre agentes. Aunque todava no est claro por qu los diversos antipsicticos atpicos difieren entre s, lo ms probable es que la respuesta se halle en las propiedades farmacolgicas, distintas del antagonismo 5HT2A y D2, que no tienen en comn. La idea de la sinergia entre mltiples mecanismos farmacolgicos constituye tambin la base lgica de la combinacin de frmacos de distintas acciones teraputicas en pacientes que no responden a los diversos antidepresivos con mecanismos nicos. Es posible que ocurra esto mismo con los pacientes psicticos? Actualmente, el mejor antipsictico atpico para un paciente individual se suele

descubrir por ensayo y error. 11.3.1 Clozapina La clozapina se considera el prototipo de los antipsicticos atpicos, ya que fue el primero en el que se observ que tena muy pocos efectos secundarios extrapiramidales, cuando no ninguno, no causaba discinesia tarda y no elevaba los niveles de prolactina. Aunque es un antagonista 5HT2A y D2, la clozapina tambin posee uno de los ms complejos perfiles farmacolgicos de la psicofarmacologa, y no digamos entre los antipsicticos atpicos. Ocasionalmente los pacientes pueden experimentar un despertar (en el sentido de Oliver Sachs), caracterizado por el retorno a un nivel casi normal de funcionamiento cognitivo, interpersonal y profesional, y no slo una mejora significativa de los sntomas de la psicosis, por desgracia se trata de un acontecimiento bastante raro. Por otra parte, la clozapina es tambin el nico frmaco antipsictico asociado al riesgo de una complicacin peligrosa, y puede que fatal, llamada agranulocitosis, que se da entre el 0,5 y el 2% de los pacientes. Entraa tambin un mayor riesgo de ataques convulsivos, especialmente en dosis elevadas. Puede resultar muy sedante y se asocia al mayor grado de ganancia de peso entre todos los antipsicticos. En vista de la proporcin de riesgos / beneficios de la clozapina, en general no se considera a sta un agente de primera lnea para el tratamiento de la psicosis, sino una opcin a tener en cuenta cuando han fallado otros frmacos. Resulta especialmente til para sofocar la violencia y la agresin en pacientes difciles, puede reducir los ndices de suicidio en la esquizofrenia, y puede reducir tambin la gravedad de la discinesia tarda, especialmente en perodos largos de tratamiento. 11.3.2 Risperidona Este agente posee una estructura qumica distinta y un perfil farmacolgico considerablemente ms simple que el de la clozapina. Se usa preferentemente en la esquizofrenia (en dosis moderadas), en los pacientes ancianos con psicosis, agitacin y trastornos conductuales asociados con demencia, y en los nios y adolescentes con trastornos psicticos. Los estudios actualmente en curso sugieren que puede mejorar el funcionamiento cognitivo no slo en la esquizofrenia sino en el Alzheimer, y mejora el estado de nimo en la esquizofrenia y en las fases tanto manaca como depresiva del trastorno bipolar.

La risperidona resulta especialmente atpica en dosis bajas, pero en dosis elevadas puede volverse ms convencional y si la dosis es alta puede darse SEP. Aunque es un ASD, por razones que no estn claras eleva los niveles de prolactina, incluso en dosis bajas. Se produce una menor ganancia de peso que con otros agentes antipsicticos atpicos, debido quiz a que la risperidona no bloquea los receptores histamnicos H1, aunque para algunos pacientes sigue siendo un problema. 11.3.3 Olanzapina Aunque la olanzapina tiene una estructura qumica afn a la de la clozapina, es ms potente que sta y posee caractersticas farmacolgicas y clnicas diferenciales, no slo en relacin a la clozapina, sino tambin en comparacin con la risperidona. La olanzapina es atpica en que generalmente carece de SEP, incluso con dosis altas. Tiende a utilizarse en algunos de los casos ms difciles de esquizofrenia, trastorno bipolar y otros tipos de psicosis en los que se desea un buen control de la psicosis sin que se produzca SEP, pero a la vez, se requiere un tratamiento agresivo. Por otra parte, este tratamiento puede resultar muy caro. Puede resultar algo sedante, se asocia a la ganancia de peso, no suele elevar los niveles de prolactina y los estudios sugieren una muy baja incidencia de discinesia tarda con su uso a largo plazo. Es sumamente eficaz en los sntomas positivos de la esquizofrenia y tambin mejora sus sntomas negativos. Mejora el estado de nimo, tanto en la esquizofrenia como en las fases manacas y depresivas del trastorno bipolar. Algunos estudios sugieren que la olanzapina puede mejorar el funcionamiento cognitivo en la esquizofrenia y la demencia.

11.3.4 Quetiapina Presenta varias caractersticas farmacolgicas y clnicas diferenciales con respecto a la clozapina, risperidona y olanzapina. La quetiapina es muy atpica en el hecho de que no causa SEP a ninguna dosis, ni tampoco eleva los niveles de prolactina. Tiende a ser el antipsictico preferido por los pacientes con enfermedad de Parkinson y psicosis. Tambin resulta til en la esquizofrenia y el trastorno bipolar. La quetiapina puede causar cierta ganancia de peso, ya que bloquea los receptores histamnicos H1 y ha mostrado una inhibicin especfica de la biosntesis del colesterol en el cristalino de algunas especies animales, causando cataratas. Es sumamente eficaz en los sntomas positivos de la esquizofrenia y tambin

mejora sus sntomas negativos. Mejora el estado de nimo, tanto en la esquizofrenia como en las fases manacas y depresivas del trastorno bipolar. Algunos estudios sugieren que la quetiapina puede mejorar el funcionamiento cognitivo en la esquizofrenia y la demencia. 11.3.5 Ziprasidona Presenta una estructura qumica novedosa y un perfil farmacolgico tambin bastante novedoso en comparacin con los dems antipsicticos atpicos. La ziprasidona parece ser atpica en el hecho de que presenta pocos SEP y produce poco o ningn aumento de los niveles de prolactina. Su principal caracterstica diferencial dentro de su clase es que parece mostrar muy poca tendencia a causar ganancia de peso, debido a que carece de propiedades antihistamnicas. Asimismo, es el nico antipsictico atpico que es antagonista 5HT1D y 5HT1A, y tambin inhibe la recaptacin de serotonina como de norepinefrina. Cabra esperar que estas ltimas acciones farmacolgicas fueran tanto proserotoninrgicas como pronoradrenrgicas, lo que podra contribuir al comportamiento favorable de la ziprasidona en lo que se refiere al peso, pero tambin predecira sus acciones antidepresivas y ansiolticas. Es sumamente eficaz en los sntomas positivos de la esquizofrenia y tambin mejora sus sntomas negativos. Algunos estudios sugieren que la ziprasidona puede mejorar el funcionamiento cognitivo en la esquizofrenia y la demencia.

convencionales, pero esto puede deberse tanto a que no empeoran las cosas como a que reduzcan los sntomas negativos.

Reducen los sntomas afectivos en la esquizofrenia y en los trastornos relacionados como la depresin resistente al tratamiento y en el trastorno bipolar. Pueden reducir los sntomas cognitivos en la esquizofrenia y en el Alzheimer.

Por otra parte, no todo lo que sugieren los ensayos clnicos controlados, realizados con poblaciones limitadas de pacientes sometidos a estudios en situaciones ideales, resulta aplicable en el mundo real de la prctica clnica. Efectos diversos en distintos pacientes. Las dosis ptimas sugeridas por los ensayos clnicos a menudo no coinciden con las dosis ptimas utilizadas en la prctica clnica. Es posible que los antipsicticos atpicos no funcionen tan rpido como los convencionales. Casi todos los estudios son comparaciones directas de monoterapias y/o placebos, y en la prctica clnica muchos pacientes reciben dos frmacos psicticos.

11.5 LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS EN LA PRCTICA CLNICA Los antipsicticos atpicos siguen siendo relativamente nuevos, en particular algunos de los miembros de esta clase. La informacin sobre nuevos frmacos est disponible en un primer momento a partir de pruebas clnicas y luego se modifica en funcin de las observaciones de la prctica clnica, y los antipsicticos atpicos no son una excepcin. Algunos hallazgos de la prctica clnica han confirmado ya los de las pruebas clnicas para los tres antipsicticos atpicos actualmente comercializados, es decir, la risperidona, la olanzapina y la quetiapina. Se sabe menos de la ziprasidona, el miembro ms reciente de este grupo. Hay cuatro hallazgos importantes: No cabe duda de que los antipsicticos atpicos producen mucho menos SEP que los antipsicticos convencionales, es decir, hacen lo que se anuncia y lo que se predice farmacolgicamente que harn. Reducen los sntomas negativos de la esquizofrenia mejor que los

11.5.1 Uso de los antipsicticos atpicos para los sntomas positivos de la esquizofrenia y los trastornos relacionados Aunque la utilidad de los antipsicticos atpicos est mejor documentada para los sntomas positivos de la esquizofrenia, numerosos estudios estn revelando su utilidad en el tratamiento de los sntomas positivos asociados a varios trastornos. De hecho, en muchos pases las actuales pautas de tratamiento han evolucionado de modo que los antipsicticos atpicos han reemplazado en gran medida a los convencionales para el tratamiento de los sntomas psicticos positivos excepto en unas pocas situaciones clnicas especficas. Uso de antipsicticos convencionales: - entorno especialmente agudo en un paciente que no coopera (posologa intramuscular- accin rpida, ms una benzodiacepina). - pacientes que no cumplen las pautas de tratamiento (inyecciones mensuales de un antipsictico depot) Todava no existe ningn antipsictico atpico disponible para su administracin

depot. La mayora de los clnicos elige de entre la farmacia de los sntomas positivos aqul que sea ms adecuado a su paciente (fig. 11.52). Fig. 11.52 Farmacia de los sntomas positivos - En caso de emergencia: BZ+D2 intramuscular - 1 lnea: ASD - No cumplimiento: D2 intramuscular - 2 lnea: D2 + Clozapina - 3 Lnea: polifarmacia + combos 11.5.2 Uso de los antipsicticos atpicos para los trastornos del estado de nimo en la esquizofrenia y los trastornos relacionados Los profundos efectos estabilizadores del estado de nimo de los frmacos antipsicticos atpicos se observaron una vez documentados sus efectos antipsicticos. Dichos efectos en el estado de nimo parecen ser bastante independientes de sus efectos en los sntomas positivos de la psicosis. Lo ms espectacular es el impresionante efecto que los antipsicticos atpicos estn demostrando tener en el tratamiento bipolar (fig. 11.53). Fig. 11.53 Farmacia de los sntomas afectivos - 1 lnea: Los antipsicticos atpicos, ASD, estabilizan el nimo en difs trasts y se estn convirtiendo en trat de 1 lnea para sntomas psicticos del trastorno bipolar y estabilizador estados de nimo manacos, mixtos, de ciclos rpidos y resistentes al tratamiento en pacientes bipolares. Reduce el ndice de suicidio en esquizofrnicos y bipolares. Mejora del estado de nimo, la ansiedad e, incluso, la depresin en varios trastornos adems de la depresin mayor. 2 lnea: ASD+ISRS+Clozapina. Los antipsicticos atpicos se emplean como coadyuvantes de los antidepresivos de los casos resistentes al tratamiento de depresin unipolar no psictica.

y el funcionamiento ejecutivo. En el Alzheimer puede haber mejoras en la memoria y en el comportamiento, que pueden resultar aditivas, o incluso sinrgicas, con la mejora obtenida por medio de un tratamiento concomitante con otros tipos de potenciadores cognitivos, como los inhibidores de la colinesterasa (ICE). 11.5.4 Uso de los antipsicticos atpicos para los sntomas negativos de la esquizofrenia Se cree que los sntomas negativos de la esquizofrenia constituyen un rasgo particularmente nico, aunque ciertos aspectos de dichos sntomas no son exclusivos de la propia esquizofrenia. Cualquier mejora en los sntomas negativos que se puede obtener por medio del tratamiento con antipsicticos atpicos resulta de gran importancia, ya que el resultado a largo plazo de la esquizofrenia se halla ms estrechamente relacionado con la gravedad de los sntomas negativos que con la de los positivos. Sin embargo, ya est claro que harn falta efectos del tratamiento significativamente ms slidos que los ofrecidos por los antipsicticos atpicos se han de eliminar dichos sntomas en la mayora de los pacientes esquizofrnicos. Hay dos mtodos para mejorar los sntomas a corto plazo: Los sntomas negativos secundarios a los antipsicticos convencionales se pueden reducir inmediatamente sustituyndolos por antipsicticos atpicos. Los antipsicticos atpicos realmente mejoran los sntomas negativos. En la olanzapina y la risperidona ya se ha documentado una mayor mejora de los sntomas negativos que en los convencionales. Para la quetiapina y la ziprasidona se ha documentado una mayor mejora que con los placebos.

11.5.3 Uso de los antipsicticos atpicos para los sntomas cognitivos de la esquizofrenia y otros trastornos relacionados La gravedad de los sntomas cognitivos se corresponde con el pronstico a largo plazo de la esquizofrenia. Los sntomas cognitivos constituyen claramente una dimensin de la psicopatologa que afecta a muchos trastornos en psiquiatra y neurologa. Los ASD pueden mejorar la cognicin de estos trastornos, y lo hacen independientemente de su capacidad para reducir los sntomas positivos de la psicosis. En la esquizofrenia puede haber mejoras en la fluidez verbal, el aprendizaje en serie

11.5.5 Uso de los antipsicticos atpicos para tratar la hostilidad, la agresin y el escaso control de impulsos en la esquizofrenia y los trastornos relacionados Esto puede adoptar la forma de intentos de suicidio, automutilacin, escaso control de impulsos, abuso de drogas, agresin verbal, agresin fsica y/o conducta amenazadora, y es posible que no se correlacione directamente con los sntomas positivos. En un entorno forense esto puede llegar a ser problemtico. Obviamente, esta dimensin de la psicopatologa abarca una amplia franja de trastornos psiquitricos, y no est necesariamente asociada a la psicosis. Tanto los

antipsicticos convencionales como los atpicos reducen dichos sntomas, pero existen muchos ms estudios sobre la hostilidad y la agresin en enfermedades psicticas que en las no psicticas (fig. 11.56). Fig. 11.56 Farmacia de los sntomas agresivos - En caso de emergencia: BZ + D2 intramuscular - 1 Lnea: ASD - 2 Lnea: Clozapina + BZ + D2 11.5.6 Polifarmacia antipsictica y gestin de la resistencia al tratamiento de la esquizofrenia Los pacientes esquizofrnicos normalmente responden al tratamiento con un solo frmaco antipsictico, sea convencional o atpico, mejorando sus sntomas positivos al menos en un 30 40% al cabo de un mes o dos de tratamiento. Sin embargo, si no se observa un efecto de esta magnitud, la mayora de los clnicos optan por otro frmaco antipsictico atpico. Cuando se pasa de uno a otro, con frecuencia suele ser prudente utilizar la sustitucin gradual, es decir, disminuir la dosis del primer frmaco a la vez que se aumenta la del segundo, donde es posible quedar atrapado. Dicho de otro modo, mientras se realiza el cambio, el paciente puede experimentar una mejora en plena sustitucin y el clnico decide continuar con ambos frmacos, en lugar de completar el cambio. Este tipo de polifarmacia no est justificado y es inaceptable. Slo despus de varios fracasos con monoterapias secuenciales, incluyendo la clozapina y los antipsicticos convencionales, se debera administrar la polifarmacia con dos antipsicticos a largo plazo (casos graves brotes de agresividad). La utilizacin de dos frmacos antipsicticos parece ser uno de los fenmenos ms practicados (una cuarta parte de los pacientes ambulatorios y la mitad de los ingresados) y menos investigados de la psicofarmacologa clnica.

dopamina y de la norepinefrina, y que la falta de atencin refleja deficiencias en dichos neurotransmisores, es cierto slo en parte. Un exceso de algo que es bueno, como la DO o la NE, puede llevar al deterioro del rendimiento cognitivo. Un hiper-arousal puede asociarse a la imposibilidad de concentrarse, en vez de a un aumento de la capacidad de atencin. Tema 6: psicofarmacologa de la atencin y de la memoria. Cap 12: potenciadores cognitivos 12.1.2 Trastorno por dficit de atencin Aunque existen numerosos trastornos de atencin, que van desde la falta de sueo apropiado o de motivacin en una personal normal hasta los efectos secundarios de una medicacin, pasando por toda una serie de trastornos psiquitricos y cognitivos, nos ocuparemos aqu del TDA, el trastorno de atencin para el que se da un mayor uso de medicaciones estimulantes como agentes teraputicos. Los criterios diagnsticos para el tipo desatento del TDA en adultos y nios, debe incluir al menos seis sntomas de desatencin, que duren, como mnimo, seis meses. Dichos sntomas incluyen: Que, con frecuencia, el individuo deje de prestar atencin a diversos detalles o cometa errores en las tareas escolares, el trabajo u otras actividades. tenga dificultades para mantener la atencin en actividades ldicas. d la impresin de no escuchar cuando se le habla directamente no siga las instrucciones que se le dan hasta el final y no termine los deberes escolares, los quehaceres domsticos o las tareas laborales(y que ello no se deba a una conducta de oposicin o al hecho de que no ha entendido las instrucciones). tenga dificultades para organizar sus tareas y actividades. evite, o se muestre renuente a emprender tareas que requieran esfuerzo mental continuado. pierda cosas necesarias para sus tareas o actividades. se distraiga son facilidad con estmulos externos. se olvide de realizar actividades cotidianas. Y algunos sntomas de deterioro presentes antes de los 7 aos. Estos sntomas de desatencin podran indicar una disfuncin dopaminrgica y/o noradrenrgica en reas crticas de la corteza cerebral que controlan la cognicin.

Cada vez se utilizan ms los agentes farmacolgicos para potenciar la cognicin. Algunos de los agentes que potencian la cognicin, como los antidepresivos y los antipsicticos atpicos, se cree que actan mejorando sndromes que primordialmente no se clasifican como trastornos cognitivos Aqu revisaremos los agentes farmacolgicos que potencian la cognicin en aquellos trastornos en los que los rasgos cognitivos ocupan un papel destacado, a saber: la potenciacin de la atencin con estimulantes y la potenciacin de la memoria con inhibidores de la colinesterasa. 12.1 POTENCIACIN DE LA ATENCIN 12.1.1 La dopamina, la norepinefrina y la neurofarmacologa de la atencin Las catecolaminas neurotransmisoras dopamina y norepinefrina son aquellas cuyo papel est mejor documentado en la atencin, la concentracin y otras funciones cognitivas asociadas, como la motivacin, el inters y las tareas de aprendizaje que dependen de una estimulacin adecuada, aunque tambin de una adecuada concentracin. Respecto a la norepinefrina, son flas vas noradrenrgicas prefrontales en el mantenimiento y concentracin de la atencin, as como en la mediacin de la energa, la fatiga, la motivacin y el inters. Tambin es f la proyeccin dopaminrgica mesocortical en la mediacin de las funciones cognitivas como la fluidez verbal, el aprendizaje en serie, la vigilancia en el funcionamiento ejecutivo, el mantenimiento y concentracin de la atencin, el establecimiento de prioridades conductuales y la modulacin de la conducta en funcin de las seales sociales. Todas estas cuestiones se relacionan con el modo en que se altera la atencin en la depresin, la esquizofrenia, el TDA, Alzheimer y diversas demencias. Aunque el estado de arousal o activacin se caracteriza por un incremento de la

12.1.3 Los estimulantes prodopaminrgicos/pronoradrenrgicos como potenciadores de la atencin Los agentes ms comunes utilizados para potenciar la atencin en el TDA son los estimulantes metilfenidato y D-anfetamina. Otros estimulantes eficaces no se utilizan debido a su hepatotoxicidad o potencial abuso. El metilfenidato y la D-anfetamina actan predominantemente liberando dopamina de los terminales dopaminrgicos presinpticos. Estos agentes no slo bloquean el transportador de dopamina, sino que de hecho pueden invertir su direccin y hacer que la dopamina retroceda alejndose del terminal nervioso. El metilfenidato parece actuar con menos rapidez, pero su efecto dura ms que el de la D-anfetamina. Otra forma de anfetamina llamada L-anfetamina, libera la norepinefrina adems de la dopamina, mediante un mecanismo similar. Algunos pacientes responden mejor a una mezcla de sales de D,L- anfetamina que a la D- anfetamina pura, debido quizs a la accin benfica de la norepinefrina. 12.1.4 Hiperactividad e impulsividad asociadas a desatencin El anlisis del TDA no sera completo sin mencionar que estos pacientes con frecuencia experimentan tambin problemas de hiperactividad y de control de impulsos, caracterizados por al menos seis de los sntomas siguientes: Sntomas de hiperactividad Que, con frecuencia, el individuo manifieste movimientos nerviosos de manos o pies, o se revuelva en el asiento. abandone el asiento en clase o en otras situaciones en las que se espera que uno permanezca sentado. deambule de forma excesiva en situaciones en las que ello resulta inapropiado (en los adolescentes o adultos se puede limitar a una sensacin subjetiva de desasosiego). experimente dificultades para participar en actividades de ocio tranquilamente. no pare o acte como si le dieran cuerda. hable en exceso. Sntomas de impulsividad Que, con frecuencia, el individuo

responda con precipitacin antes de que se haya acabado de formular la pregunta. experimente dificultades para esperar su turno. interrumpa o importune a otros en diferentes actividades.

Los sntomas de hiperactividad e impulsividad en este trastorno no parecen estar mediados por las mismas vas dopaminrgicas y noradrenrgicas que median en el TDA. Se han manifestado algunas observaciones clnicas inesperadas despus de varias dcadas de tratar pacientes con TDA con estimulantes potencialmente susceptibles de crear dependencia. Es decir, los sistemas dopaminrgicos de dichos pacientes no se comportan necesariamente como los de los otros individuos cuando se exponen al tratamiento crnico con estimulantes La hiperactividad motora est mediada por la actividad dopaminrgica en la va nigroestriada. La impulsividad se puede ver inhibida por el aporte glutamatrgico inhibidor cortical que pasa a travs del cuerpo estriado. Aunque en esta va el aumento de la dopamina con estimulantes (p.e.: anfetaminas y cocana) puede dar lugar a un incremento en la conducta motora y a una mayor impulsividad en los sujetos normales, en los pacientes con TDA, paradjicamente, puede tener un efecto calmante motor y producir una reduccin de impulsividad conductual. Los pacientes con TDA muestran pocas evidencias o ninguna en absoluto de tolerancia o necesidad de aumentar las dosis con el tiempo, mientras que otras personas que utilizan estimulantes suelen necesitar dosis cada vez ms elevadas para lograr la potenciacin de la atencin. Otra diferencia ms es que en los pacientes con TDA, curiosamente, se dan pocas evidencias o ninguna en absoluto del fenmeno de la tolerancia inversa o sensibilizacin que se observa en las personas que abusan de la anfetamina y la cocana, y que provoca psicosis y abuso de estimulantes.

Por otra parte, entre muchos mdicos existe tambin el sentimiento de que el TDA se diagnostica en exceso y los estimulantes se prescriben tambin en exceso. 12.1.5 Nuevos avances en la potenciacin de la atencin Los estabilizadores del nimo y los antipsicticos atpicos pueden resultar tiles en los pacientes en los que no se produce una respuesta suficiente a los estimulantes, a los agonistas adrenrgicos alfa 2 o al bupropion, especialmente si se trata de

pacientes con trastorno bipolar mal diagnosticados o en los que se da un trastorno bipolar comrbido. Otros antidepresivos como la venlafaxina pueden ser muy tiles en algunos casos, y, podra ser prudente probar la reboxetina, aunque la experiencia en este mtodo es escasa. 12.2 POTENCIACIN DE LA MEMORIA 12.2.1 La acetilcolina y la neurofarmacia de la memoria La memoria es obviamente una de las funciones ms complejas del cerebro, y en ltima instancia, abarca muchas vas neuronales y muchos sistemas de neurotransmisores. Sin embargo, actualmente sabemos que determinados trastornos interrumpen especficamente la neurotransmisin colinrgica, y que los nuevos agentes pueden potenciar la memoria en los pacientes con dichos trastornos. Sntesis de la acetilcolina: La acetilcolina (ACh) es un importante neurotransmisor que se forma en las neuronas colinrgicas a partir de dos precursores: la colina y el acetil coenzima A (AcCoA). La colina se obtiene a partir de la alimentacin y de fuentes intraneuronales, y el AcCoA se sintetiza a partir de la glucosa en las mitocondrias de la neurona. Estos dos sustratos interactan con el enzima colinacetiltransferasa (ChAT) para producir el neurotransmisor ACh. Destruccin y eliminacin de la acetilcolina: La ACh es destruida por un enzima denominado acetilcolinesterasa (AChE), que convierte la ACh en productos inactivos, y que es uno de los dos enzimas colinesterasa capaces de descomponer la ACh. El otro es la butirilcolinesterasa (BuChE). Aunque ambas pueden metabolizar la acetilcolina, son bastante distintas en cuanto que estn codificadas por genes diversos y poseen distribuciones tisulares y patrones de sustrato diferentes. Adems la inhibicin de estos dos enzimas puede producir distintos efectos clnicos. La acetilcolina es destruida de forma demasiado rpida y completa por la AChE para que siga estando disponible para ser transportada de nuevo a la neurona presinptica, pero la colina que se forma a partir de su descomposicin s puede ser transportada nuevamente al terminal nervioso colinrgico presinptico mediante un transportador similar al de otros neurotransmisores. Una vez en el terminal nervioso presinptico, esta colina se puede reciclar mediante la sntesis de acetilcolina.

Receptores de acetilcolina: existen numerosos receptores de ACh, de los que los principales subtipos son: nicotnicos. Son canales inicos de acceso controlado por ligando, de inicio rpido y excitadores; y son estimulados por el alcaloide del tabaco nicotina y bloqueados por el curare. muscarnicos. Ligados a la protena G, pueden ser excitadores o inhibidores; y son estimulados por el alcaloide de los hongos muscarina y bloqueados por la atropina, la escopolamina y otros anticolinrgicos conocidos. en los el la

Tanto los receptores nicotnicos como los muscarnicos se dividen a su vez numerosos subtipos de receptores, de los cuales los ms conocidos son muscarnicos. Quiz el subtipo postsinptico M1 de receptor muscarnico sea receptor clave que media en las funciones de memoria ligadas a neurotransmisin colinrgica en los sitios de la corteza cerebral.

Hiptesis de la deficiencia colinrgica en la amnesia: Numerosas investigaciones han mostrado que la deficiencia en el funcionamiento colinrgico est ligada a una alteracin de la memoria, especialmente de la MCP. Los estudios realizados tanto con animales como con humanos han demostrado que el ncleo basal de Meynert, situado en el prosencfalo basal, es el centro cerebral ms importante para las neuronas colinrgicas cuyos axones se proyectan al hipocampo y a la amgdala, y a todo el neocrtex. Estas neuronas desempean el papel principal en la mediacin de la formacin de la memoria y en las funciones corticales superiores como el aprendizaje, la resolucin de problemas y la capacidad de juicio. Tericamente, un sndrome de deficiencia colinrgica debido a una degeneracin limitada del ncleo basal podra tambin ser responsable de los problemas de memoria a corto plazo, ms limitados, asociados al envejecimiento normal (si es que existe tal cosa), a veces denominados deterioro cognitivo leve. En la enfermedad de Alzheimer degeneran ya en las primeras fases y luego durante toda la evolucin de la enfermedad. 12.2.2 Impacto de los trastornos de la memoria en la neurotransmisin colinrgica Cmo la enfermedad de Alzheimer destruye las neuronas colinrgicas y otras neuronas, produciendo una prdida de memoria. El diagnstico de la enfermedad de Alzheimer sigue siendo anatomo-patolgico, no clnico. Se define pues, por la presencia de estructuras degenerativas anormales, observadas post-mortem en el neocrtex, denominadas placas neurticas, con ncleos beta-amiloides pero que incluyen

tambin otras protenas como la apolipoprotena A (APO-A) y ovillos neurofibrilares de protenas tau anormalmente fosforiladas. Las placas neurticas son lesiones extracelulares, y su nmero se relaciona estrechamente con la funcin cognitiva. Presumiblemente muchas de ellas se forman progresivamente en las neuronas colinrgicas del ncleo basal de Meynert. Los ovillos neurofibrilares consisten en gran parte en un tipo de protenas denominadas tau, agrupadas en forma de haces y que se hallan qumicamente alteradas por haber sido fosforiladas de manera anormal y se enroscan formando manojos. El principal elemento del ovillo neurofibrilar es un filamento helicoidal pareado, consistente en un seccin en forma de cuerda que comprende dos fibras enrolladas una sobre otra. Se ha planteado la hiptesis de que estas fibras interfieran el funcionamiento nervioso. Hiptesis de la cascada amiloide en la enfermedad de Alzheimer: Una destacada teora contempornea sobre la base biolgica de la enfermedad se centra en la formacin de beta amiloide. Quizs la enfermedad de Alzheimer sea esencialmente una enfermedad en la que el depsito anormal de beta amiloide llega a un punto en que destruye las neuronas. Es decir, podra ser un problema de excesiva formacin de beta amiloide, o de insuficiente eliminacin de ste. Una idea posible es que las neuronas de algunos pacientes destinados a padecer la enfermedad tengan alguna anomala en el ADN que codifica una protena denominada protena precursora del amiloide (PPA). El ADN anormal pondra en marcha una cascada qumica letal en las neuronas, iniciando una PPA alterada. Una vez se ha formado la PPA alterada, sta origina la formacin de depsitos de beta amiloide. El siguiente paso es que los depsitos de beta amiloide formen placas y ovillos en la neurona. La formacin de numerosas placas neurticas y ovillos neurofibrilares hace que finalmente la neurona deje de funcionar e incluso muera. Otra versin de la hiptesis de la cascada amiloide es la posibilidad de que haya algo mal en una protena que se une al amiloide y lo elimina. Esta protena se denomina APO-E. En el caso de APO-E buena, sta se une al beta amiloide y lo elimina, evitando la aparicin de la enfermedad y de la demencia. En el caso de APO-E mala, sta no puede unirse al beta amiloide y no lo elimina de la neurona. Consecuentemente, el beta amiloide se acumula, forma placas y ovillos, la neurona pierde su funcin y muere. Fig. 12.13: La evolucin de una enfermedad de Alzheimer no tratada es progresiva y

descendente, inicindose con sntomas de memoria muy leves y no diagnosticados, que progresivamente sealan el inicio de un proceso en el ncleo basal de Meynert. Despus de tres aos de sntomas no especficos se diagnostica la enfermedad, momento en el que el dao al sistema colinrgico se ha extendido al menos a las proyecciones cercanas del ncleo basal, es decir, a la amgdala, al hipocampo y a la corteza entorrinal, y la persona est perdiendo una gran cantidad de independencia funcional. En otros tres a seis aos el progreso neurodegenerativo pasa a incluir de manera difusa todo el neocrtex. En esta fase, el paciente est ya internado en una residencia especializada, y en otros tres aos ms sobrevendr la muerte. Los genes que codifican la APO-E se asocian a distintos niveles de riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. Hay tres alelos (o copias) del gen que codifica esta apolipoprotena, denominados E2, E3 y E4. As, por ejemplo, un gen en el cromosoma 19 que codifica la APO-E est vinculado a muchos casos de enfermedad de Alzheimer de inicio tardo. Por otra parte, la APO-E se asocia al trasporte de colesterol y se relaciona con otras funciones neuronales, incluyendo la reparacin, crecimiento y mantenimiento de las vainas de mielina y las membranas celulares. Poseer una o dos copias de E4 aumenta el riesgo de padecer la enfermedad y presentar ms depsitos amiloides.

Los casos espordicos, es decir, no heredados, representan la inmensa mayora , pero alrededor del 10% son heredados de forma autosmica dominante, y stos se han investigado intensamente en busca de pistas para comprender el trastorno espordico. Estos casos espordicos presentan un inicio inusualmente temprano y se han asociado a mutaciones en tres cromosomas distintos: el 21, el 14 y el 1.

La primera mutacin se da en el cromosoma 21, debido a un defecto en el

gen de la APP. Recurdese que el Sndrome de Down es un trastorno en este mismo cromosoma y que prcticamente todas la personas con el sndrome desarrollan la enfermedad de Alzheimer si viven ms de 50 aos. La segunda mutacin que se sabe asociada a una forma familiar de enfermedad de Alzheimer de inicio rpido se da en el cromosoma 14, en un gen llamado presenilin 1. La tercera mutacin, asociada tambin a una forma familiar de inicio rpido se da en el cromosona 1, en un gen parecido al anterior llamado presenilin 2.

acetilcolina, la colinacetiltransferasa, puede haber diminuido ya de un 40 a un 90% en la corteza y el hipocampo. El ncleo basal de Meynert tambin muestra prdida neuronal progresiva, que se corresponde con la prdida de la funcin de la memoria. El mtodo que se ha revelado ms fructfero para estimular en los pacientes con Alzheimer y mejorar su memoria ha sido inhibir la destruccin de acetilcolina mediante la inhibicin del enzima acetilcolinesterasa. En consecuencia se produce un incremento de la acetilcolina. A los frmacos que potencian la memoria, a veces se les denomina potenciadores cognitivos, y, a veces, agentes promnsicos (por oposicin a amnsicos). Hay evidencias de que los inhibidores de la colinesterasa pueden incluso ralentizar el curso del proceso degenerativo subyacente en algunos pacientes, y por tanto, pueden presentar tres posibles beneficios farmacolgicos mediados por la estimulacin difusa de los receptores colinrgicos nicotnicos y muscarnicos: 1. Mejora funcional de la neurotransmisin colinrgica sinapsis colinrgicas, especialmente relevante en el neocrtex. Proteccin contra la degeneracin activacin del receptor nicotnico. neuronal, mediada a central en las

Otros trastornos que pueden destruir las neuronas colinrgicas y otras neuronas, produciendo, por tanto, una prdida de memoria. Son: La demencia vascular, anteriormente denominada demencia multiinfarto, se caracteriza por ser una demencia que clsicamente presenta un curso descendente ms escalonado, ms continuo que el Alzheimer. Est causada por mltiples apoplejas, que daan lo suficiente el cerebro como para causar demencia y suelen dar lugar tambin a signos y sntomas neurolgicos de tipo focal. La hidrocefalia normotensiva puede causar demencia debido a la dilatacin de los ventrculos cerebrales. La enfermedad de Creutzfeld-Jacob (vacas locas) puede causar demencia a partir de una infeccin viral lenta del cerebro. La depresin, puede causar falsa demencia o pseudodemencia, que en muchos casos se puede revertir con antidepresivos. Enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia de los cuerpos de Lewy, infeccin cerebral por VIH en el SIDA, demencia frontotemporal o enfermedad de Pick, son otras enfermedades relacionadas con la demencia.

travs

de

la

Modificacin del proceso de la protena precursora amiloide mediada a travs de la activacin del receptor M1.

Donepezilo: actualmente es un tratamiento de primera lnea en todo el mundo, puesto que se trata del nico agente diario sin hepatotoxicidad significativa y sus efectos secundarios suelen ser gastrointestinales, por lo general, transitorios. Es un agente reversible y selectivo para la acetilcolinesterasa (AChE), que no produce inhibicin de la butirilcolinesterasa (BuChE), desarrollado por empresas estadounidenses y japonesas. Tacrina: Este fue el primer inhibidor colinrgico, pero dado que se trata de una hepatotoxina, ha quedado relegado a tratamiento de segunda lnea. Asimismo, debe administrarse cuatro veces al da, resulta difcil de dosificar y presenta varias interacciones farmacolgicas. Es de accin rpida, reversible y no selectivo, e inhibe tanto la acetilcolinesterasa como la butirilcolinesterasa. Rivastigmina: este agente se halla en las ltimas fases de desarrollo a cargo de una

12.2.3 Los inhibidores de la colinesterasa como tratamientos para potenciar la memoria o frenar el ritmo de la prdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer El funcionamiento neuronal colinrgico es uno de los primeros neurotransmisores que cambian en la enfermedad de Alzheimer, y lo hace radicalmente en el primer ao de sntomas, dado que en ese momento el enzima que sintetiza la

empresa suiza. Es de accin lenta, seudoirreversible (lo que significa que se revierte al cabo de unas horas), de duracin intermedia y selectivo para la acetilcolinesterasa por delante de la butirilcolinesterasa. Parece tener una efectividad comparable al donezepilo. Metrifonato: este agente se halla en las ltimas fases de desarrollo para la enfermedad de Alzheimer, pero ya era conocido para la esquistosomiasis. El mecanismo de accin se basa en el hecho de ser un profrmaco de un inhibidor organofosforado, irreversible y de larga duracin tanto de la acetilcolinesterasa como de la butirilcolinesterasa. Puede provocar debilidad muscular en algunos pacientes, lo que ha hecho que se reconsideren las dosis y la seguridad en diferentes pases. Fisostigmina: se utiliza por va intravenosa como inhibidor de la colinesterasa de accin rpida para revertir el envenenamiento colinrgico (ojo! En un sitio pone anticolinrgico y en otro colinrgico. Ver pg. 542), y se halla en fase de prueba una formulacin de liberacin sostenida (LS). Todava no se han resuelto satisfactoriamente todas las cuestiones de seguridad, nuseas y vmitos, que es necesario resolver antes de iniciar su comercializacin. Galantamina: es un inhibidor de la colinesterasa muy interesante descubierto en la campanilla blanca y el narciso. Es posible que tenga un mecanismo de accin dual, combinando la inhibicin de la colinesterasa con acciones nicotnicas directas que causan liberacin de acetilcolina. Se estn realizando las primeras pruebas en la enfermedad de Alzheimer. Inhibidores de la colinesterasa: una serie de seis frmacos, o seis agentes nicos?: Pronto tres de los inhibidores de la colinesterasa deberan estar disponibles en todo el mundo para el tratamiento de los trastornos de memoria relacionados con la actividad colinrgica en la enfermedad de Alzheimer. El uso de estos agentes probablemente se extender al tratamiento de los trastornos conductuales relacionados con la actividad colinrgica adems de los trastornos de la memoria, ya que existe evidencia de que los problemas conductuales en esta enfermedad pueden responder tambin a la intervencin colinrgica. Aunque hemos preferido hacer hincapi en el deterioro de la memoria, obviamente en este trastorno los deterioros funcionales presentan numerosas dimensiones, a menudo anunciadas por cambios de humor antes de que se produzca el declive cognitivo y de la memoria, con la consiguiente prdida de independencia funcional, seguida del inicio de los cambios conductuales, y finalmente, motores. Los inhibidores de la colinesterasa pueden presentar acciones sinrgicas con los

antipsicticos atpicos en la reduccin de las alteraciones conductuales. Tambin pueden extenderse a otros usos ajenos a la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, al tratamiento de los trastornos de memoria en otras afecciones, al TDA y al tratamiento del trastorno bipolar. Los nuevos frmacos difieren principalmente en la farmacologa, y en el tipo de selectividad enzimtico, lo cual se puede traducir en diferencias en la tolerancia y en las interacciones farmacolgicas, antes que en diferencias en cuanto a su eficacia. Actualmente no se conoce el modo en que esas distinciones farmacolgicas se traducen en ventajas clnicas o utilidades especficas de un frmaco en lugar de otro, y es probable que no se descubra despus de que esos compuestos se hayan usado extensamente en la prctica clnica. El espectro de los potenciales beneficios potenciadores de la memoria de la clase de agentes teraputicos constituida por los inhibidores de la colinesterasa: la potenciacin colinrgica compensa la prdida de ACh que se da cuando degeneran las neuronas colinrgicas. La estrategia de compensacin colinrgica ha dado lugar a la nica terapia fructfera para mejorar la memoria en cualquier trastorno cognitivo, y est especficamente aprobada para tratar los sntomas cognitivos del Alzheimer, sin embargo, presenta limitaciones obvias: La situacin farmacolgica ideal es probable que se presente en las primeras fases de la enfermedad, cuando las neuronas postsinpticas y sus receptores colinrgicos en la corteza estn todava intactos, aun cuando el aporte colinrgico presinptico del ncleo basal de Meynert haya degenerado. Pero es difcil de diagnosticar a los pacientes en esta fase. A medida que avanza la enfermedad, las neuronas postsinpticas del neocrtex degeneran, con lo que desaparecen los objetivos de la acetilcolina.

Como ocurre con muchos agentes psicofarmacolgicos, el ndice de respuesta media de un grupo grande de pacientes suele ocultar la gama de respuestas exhibidas por los individuos, y dado que no hay forma de predecir quin experimentar las respuestas clnicas ms contundentes, slo el mtodo emprico de ensayo y error en los pacientes individuales puede decir en ltima instancia a quin ayudarn ms estos agentes. Sin embargo, s se conoce la gama de respuestas, que se resumen como: Las mejores respuestas a la terapia con un inhibidor de la colinesterasa pueden consistir en una mejora sustancial, lo bastante para ser advertida por el paciente y su cuidador/a a las pocas semanas de inicio del tratamiento. En

algunos casos esta notoria mejora se mantiene durante muchos meses, o bien experimentan un declive de la memoria notablemente ms lento de lo esperado. La respuesta habitual media consiste en que la mejora es estadsticamente detectable en las pruebas cognitivas, y, quizs, resulta perceptible por el cuidador/a, aunque con frecuencia no por el paciente. Tal respuesta suele durar unos seis meses, y despus el funcionamiento cognitivo regresa al punto donde se encontraba antes de iniciar la administracin del frmaco. Se trata de una respuesta claramente farmacolgica, ya que, si se interrumpe el tratamiento, la funcin cognitiva decae inmediatamente hasta el nivel que cabra esperar si el paciente no hubiese sido tratado. A partir de ah, el declive puede darse aproximadamente al mismo ritmo que antes de administrar el frmaco. Respuesta paliativa puede ser la de no experimentar ninguna mejora inmediata, sino una ralentizacin definitiva del ritmo de declive en relacin al esperado. Desde luego, algunos pacientes no responden en absoluto, pero resulta totalmente inusual que un paciente empeore con el tratamiento inhibidor de la colinesterasa.

posibles agentes neuroprotectores Japn.

y/o potenciadores cognitivos en Europa y

Potenciadores metablicos: incluyen la Hidergina, la marca comercial de una mezcla de alcaloides del cornezuelo del centeno y el primer frmaco de este grupo aprobado por la Food and Drug Administration de EEUU, que se comercializ durante un tiempo para el tratamiento de la demencia, aunque no especficamente para las alteraciones de memoria del Alzheimer. Se consider un vasodilatador cerebral debido a sus acciones antagonistas alfa adrenrgicas, bastante dbiles, que se esperaba que produjesen dilatacin de los vasos sanguneos. Con posterioridad fue reclasificado como potenciador metablico por su capacidad de modificar los niveles del segundo mensajero adenosn monofosfato cclico (AMPc), debido a la posibilidad que actuase como agonista parcial de los receptores de dopamina, serotonina y norepinefrina. Diversos estudios con dosis altas han mostrado algunos efectos beneficiosos en la demencia, especialmente cuando el deterioro cognitivo es leve, aunque la mejora del estado de nimo es ms marcada que el cambio en el estado cognitivo.

12.2.4 Otros agentes, y agentes futuros, potenciadores cognitivos y de la memoria La innovacin en el rea de los potenciadores cognitivos en general, y de la enfermedad de Alzheimer en particular, constituye una de las reas ms activas de la psicofarmacologa. Agentes de eficacia no demostrada o limitada para las demencias: Primeras terapias colinrgicas: Los primeros intentos de estimular la accin colinrgica se realizaron utilizando agentes colinrgicos bastante rudimentarios: La colina y la lecitina (fosfatidilcolina), los precursores de la acetilcolina. Numerosos estudios de precursores colinrgicos han producido resultados negativos, que no proporcionan una esperanza significativa de mejora. Vasodilatadores cerebrales: Se exploraron inicialmente como tratamientos para la demencia basndose en la hiptesis de que la prdida cognitiva estaba causada por aterosclerosis de los vasos cerebrales. Sin embargo, ninguna de las estrategias que se utilizaron demostr ser efectiva, y la hiptesis de un dficit de circulacin implicado en el proceso de demencia ya no se sostiene. De todos los tratamientos ensayados, los bloqueantes del canal de calcio se utilizan como

Vitaminas y hormonas: Se han administrado vitaminas y hormonas, como la vitamina B12, la tiamina y el zinc, en el momento en que se han descrito anomalas en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la mayora de los estudios sobre terapias de sustitucin con estos agentes han resultado negativos. Segn algunos informes, la planta Gingko biloba puede mejorar el funcionamiento cognitivo, aunque la magnitud del efecto y la generalizacin del descubrimiento siguen siendo inciertos, como lo son los del efecto de otras plantas medicinales. La terapia de quelacin (eliminacin del aluminio en el organismo), actualmente se considera un costoso y elaborado placebo para el tratamiento del Alzheimer. Frmacos nootropos: Constituyen un grupo de frmacos que poseen la capacidad de mejorar ciertos mecanismos cerebrales que se consideran asociados al rendimiento mental, potenciando la adquisicin del aprendizaje y revirtiendo los deterioros de ste en animales de laboratorio. Las principales caractersticas hipotticas de los agentes nootropos, adems de potenciar la memoria y el aprendizaje, son: Facilitacin del flujo de informacin entre los dos hemisferios cerebrales. Potenciacin de la resistencia del cerebro frente a las agresiones fsicas o

qumicas. Carencia de actividad sedante, analgsica o neurolptica.

El deprenil, un potencial neuroprotector e inhibidor de la monoamino-oxidasa B.

El compuesto nootropo inicial fue el piracetam, pero desde entonces se han desarrollado varios ms, como el pramiracetam, el oxiracetam y el aniracetam. Algunos datos sugieren que pueden ser tiles en la mejora de la memoria, del estado de nimo o del funcionamiento conductual en los pacientes con demencia senil leve o moderada, pero no en los pacientes con demencia grave. Estrategias de investigacin sobre el deterioro cognitivo de la memoria asociado a la edad, el deterioro cognitivo leve y el tratamiento presintomtico o sintomtico de la enfermedad de Alzheimer: Si vivimos lo bastante, padeceremos todos demencia? es peligroso el envejecimiento para nuestras neuronas colinrgicas? Ms de la mitad de los residentes ancianos que viven en comunidad padecen un deterioro de la memoria y habitualmente presentan cuatro quejas en relacin a su capacidad anterior: Para Para Para Para recordar nombres encontrar la palabra correcta recordar dnde estn situados los objetos concentrarse

Una variante terica de esta estrategia consiste en utilizar agentes neuroprotectores, como los antagonistas del glutamato, para interrumpir un terico proceso oxcitotxico en el Alzheimer. Otras estrategias de investigacin para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias Estrategias colinrgicas (inhibicin, pero no de la colinesterasa): otro mtodo que hasta ahora slo ha obtenido un xito limitado consiste en intervenir selectivamente en los receptores colinrgicos con un agonista colinrgico. Varios agonistas se encuentran en fase de investigacin, especialmente agonistas del receptor colinrgico M1. Tambin se estn probando diversos agonistas nicotnicos, sugeridos por varios estudios epidemiolgicos que han descubierto un menor riesgo de Alzheimer en fumadores. Otra posibilidad ms es la de desarrollar un agente que pueda liberar acetilcolina, quizs a travs de bloquear los canales de potasio. Pero, este mtodo depende totalmente de que todava queden terminales nerviosos colinrgicos presinpticos, y en consecuencia, slo puede resultar eficaz en las primeras etapas de la enfermedad. Alteracin de la protena precursora amiloide o la biosntesis de APO-E: La terapia actual est inspirada en la posibilidad de que alterar la sntesis de PPA o de APOE podra modificar el depsito de beta amiloide y evitar la evolucin progresiva de la enfermedad de Alzheimer. Actualmente no es posible la inhibicin directa de la expresin gnica para la biosntesis de esas protenas. Neuropptidos: se sabe que diversos sistemas de neurotransmisores neuropeptdicos estn alterados en la enfermedad de Alzheimer, incluyendo la somatostanina, el factor liberador de la corticotropina, el neuropptido Y y la sustancia P. Los tratamientos basados en esta hiptesis no han resultado efectivos. Factores de crecimiento: El factor de crecimiento nervioso es el prototipo, con especial potencial para actuar sinrgicamente con la terapia colinrgica, dado que sus receptores estn localizados principalmente en neuronas colinrgicas y se encuentra presente en niveles relativamente altos en el prosencfalo basal. Sin embargo, existen peligros potenciales: la posibilidad de un brote inadecuado de dendritas y del correspondiente crecimiento de fibras errneas y un amenazador

Cuando tales quejas se dan en ausencia de demencia o depresin, se llama deterioro cognitivo asociado a la edad. Por fortuna, no parece que la mayora de las personas que experimentan estos trastornos pasen a desarrollar Alzheimer; pero s hay un gran inters en el reconocimiento y prevencin de la progresin en quienes s estn destinados a padecer la enfermedad. Aun suponiendo que se puedan abordar todos los aspectos metodolgicos, se estn utilizando una serie de nuevos agentes psicofarmacolgicos para comprobar varias hiptesis interesantes. Se estn administrando inhibidores de la colinesterasa, para ver si stos pueden evitar o retrasar el inicio de la demencia. Tambin los estrgenos en las mujeres, ya que pueden ser un factor neurotrfico. Los agentes antiinflamatorios, que parecen disminuir la incidencia de la enfermedad, evitando que el proceso inflamatorio provocado por el depsito amiloide produzca un mayor dao neuronal, y de esta manera detener el proceso degenerativo. La vitamina E, q barrre radicales libres

incremento del ARNm para la protena precursora amiloide PPA, lo que podra causar una mayor formacin de placas y ovillos. Transplantes: La hiptesis de que el implante de tejido neuronal sano pueda favorecer la regeneracin y devolver la funcin al cerebro daado proviene de experimentos en animales utilizando tejidos fetales de SNC, de los nervios perifricos y de clulas en cultivo. En el momento actual se trata de un campo de investigacin sumamente terico, sin aplicaciones clnicas y que implica numerosas cuestiones ticas. Futuras quimioterapias combinadas para trastornos asociados con alteracin cognitiva y prdida de memoria: como en la esquiz, no es probable que el futuro tratamiento para la enfermedad de Alzheimer consista en un nico frmaco que acte mediante un solo mecanismo farmacolgico. A pesar de los incentivos econmicos para desarrollar un nico tratamiento y de los incentivos metodolgicos para estudiar los frmacos de uno en uno, parece probable que un trastorno con alteraciones cognitivas y de la memoria, alteraciones de conducta y un componente degenerativo requerir algn tipo de combinacin de frmacos.

Tema 7: Psicobiologa de la drogadiccin. Cap 13 Psicofarmacologa de la recompensa y sustancias de abuso

Abstinencia o sndrome de abstinencia: Las reacciones psicolgicas y fisiolgicas ante la interrupcin brusca de una sustancia que produce dependencia. Recada: La reaparicin, tras la interrupcin de un tratamiento mdico efectivo, de la afeccin original que sufra el paciente. Rebote: La expresin exagerada de la afeccin original que a veces experimentan los pacientes inmediatamente despus de la interrupcin de un tratamiento efectivo.

Desgraciadamente, tambin se puede abusar de las sustancias psicotrpicas, y ello ha provocado importantes problemas de salud pblica en todo el mundo. Nuestro enfoque del problema consistir en analizar cmo el uso no teraputico, el abuso a corto plazo (intoxicacin) y las complicaciones del abuso a largo plazo afectan a la neurotransmisin qumica. 13.1 TERMINOLOGA DEL USO Y EL ABUSO PSICOACTIVAS Y DE LA RECOMPENSA DE SUSTANCIAS

Tabla 13.1 trminos clave y su definicin - Abuso: Autoadministracin, de manera no aprobada culturalmente, de cualquier frmaco o droga que produzca consecuencias adversas. Adiccin: Un patrn conductual de abuso de frmacos o drogas que se caracteriza por una dependencia apremiante respecto al uso de una sustancia (uso compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer tras su interrupcin. Dependencia: El estado fisiolgico de neuroadaptacin producido por la administracin repetida de una sustancia, que necesita de una administracin continuada para evitar el sndrome de abstinencia. Refuerzo: La tendencia de una sustancia que produce placer a autoadministracin repetida. Tolerancia: Se ha desarrollado tolerancia cuando, tras su administracin repetida, una dosis dada de un frmaco o droga produce un efecto cada vez menor, o, inversamente, cuando se tienen que administrar dosis progresivamente mayores para obtener los efectos observados con el uso inicial. Tolerancia y dependencia cruzadas: La capacidad de una sustancia de suprimir las manifestaciones de dependencia fsica producidas por otra y la capacidad de mantener el estado de dependencia fsica.

13.1.1 Diferencia entre uso y abuso Los usos aprobados de cada frmaco se han definido siempre en el marco de cada cultura, y en consecuencia, difieren de unas culturas a otras y tienden a cambiar a medida que los hacen dichas culturas a lo largo del tiempo. Cuando una sustancia se utiliza de una forma diferente que difiere del uso aprobado, se habla de abuso. En consecuencia, los conceptos de uso y abuso de frmacos o drogas vienen definidos por una cultura determinada, y no por un mecanismo psicofarmacolgico. Resulta ms fcil definir y reconocer las consecuencias psicofarmacolgicas adversas a la administracin de sustancias que llegar a un consenso acerca de qu constituye la no aprobacin cultural. Para el cerebro, poco importa cmo definan las diversas sociedades el uso frente al mal uso, y en nuestro anlisis de las reacciones agudas de los agentes psicotrpicos haremos hincapi en cmo se ven afectados los mecanismos psicofarmacolgicos en funcin de la cantidad (dosis) de la sustancia que es autoadministrada y de la frecuencia de su autoadministracin. Cuando la neurotransmisin qumica del cerebro se ve afectada hasta tal punto de que la conducta de los individuos adopta una forma peligrosa para s mismos y para los dems, produciendo un deterioro o una afliccin clnicamente significativos, se considera que se ha atravesado el umbral del mero uso y se puede hablar de abuso (DSM-IV). Refuerzo y recompensa son los trminos que explican, en parte, por qu los individuos abusan repetidamente de una sustancia; a saber, el hecho de que las sustancias de abuso presenten diversas propiedades reforzantes, lo que suscita su repetida autoadministracin. Se cree que la base neuroqumica del refuerzo depende de las diversas sustancias en la neurotransmisin, y se relaciona con lo que ocurre en el cerebro cuando se da una intoxicacin con ese frmaco o droga. ste es un sndrome reversible especfico de cada sustancia, y caracterizado por una conducta inadaptada, clnicamente significativa, o por cambios psicolgicos debidos a las acciones de la sustancia sobre la neurotransmisin. Los sntomas de intoxicacin abarcan desde la agresin hasta diversos cambios en el

estado de nimo, un deterioro cognitivo o una alteracin de la capacidad de juicio, pasando por un deterioro del funcionamiento laboral. 13.1.2 Adiccin, dependencia, rebote y abstinencia Con frecuencia se suelen confundir adiccin y dependencia. Normalmente el trmino adiccin alude a un patrn conductual de abuso de drogas caracterizado por una dependencia apremiante respecto del uso de una sustancia (uso compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer tras su interrupcin. La dependencia es un estado fisiolgico de neuroadaptacin producido por la administracin repetida de una sustancia, de forma continuada para evitar el sndrome de abstinencia. Cuando un frmaco ocasiona dependencia y el individuo contina tomndolo, pueden suceder varias cosas: Dependencia cruzada: La capacidad estado fsicamente dependiente de una sustancia de mantener el

psicofarmacologa, pero que de hecho, constituye un rasgo clave de muchas medicaciones antihipertensivas, hormonas y otros medicamentos mdicos (los hipertensivos, si se suprimen bruscamente pueden causar un efecto rebote y provocar un aumento de la presin arterial mayor que la inicial, pero los pacientes no son adictos a los hipertensivos, aunque s dependientes de ellos, y no sufren sndrome de abstinencia. No ocurre lo mismo con las benzodiacepinas). 13.1.3 Desintoxicacin La desintoxicacin es la lenta disminucin en la administracin de una sustancia que ha causado dependencia y que causara sndrome de abstinencia se suprimiera demasiado bruscamente. La desintoxicacin puede lograrse bien con la retirada lenta de la misma sustancia que ha producido la dependencia, o bien, sustituyndola por una sustancia que presente dependencia cruzada y posea un mecanismo de accin farmacolgica similar. En ambos casos se realiza de forma lenta para que los mecanismos neuroadaptativos de dependencia puedan readaptarse durante la disminucin de la dosis, y por tanto prevenir los sntomas de abstinencia. Tambin puede prevenir un rebote, aunque en este caso se habla de supresin gradual, no de desintoxicacin. 13.1.4 Diferencia entre rebote y recada Tambin es importante establecer una distincin entre rebote y recada, ya que estos dos trminos se confunden constantemente. La recada se refiere a la aparicin de los sntomas de la enfermedad cuando se interrumpe un tratamiento mdico efectivo. En la recada se presupone una afeccin mdica subyacente para la que se administr el frmaco, y por tanto, un uso mdicamente legtimo. Por ejemplo: a los pacientes diabticos insulinodependientes, si se les quitase la insulina repentinamente, la glucosa volvera a sus niveles anteriores al tratamiento, sufriran una recada, no un rebote. Sin embargo, los pacientes con pnico tratados con benzodiacepinas, tambin dependientes de las benzodiacepinas (no adictos), si se les suprimen stas pueden experimentar un rebote de los ataques de pnico ms frecuentes y graves que los originales; mientras que si se suprimen lentamente pueden sufrir una recada. Por otra parte, estos pacientes no han desarrollado sntomas de abstinencia slo por experimentar ataques de pnico despus de suprimir las benzodiacepinas. Sin embargo, s desarrollan insomnio, irritabilidad, convulsiones y agitacin, y ninguno de ellos estaba presente en los ataques de pnico originales, eso significa que s han desarrollado sntomas de abstinencia. 13.2 LA VIA DOPAMINRGICA MESOLMBICA Y LA PSICOFARMACOLOGA DE LA RECOMPENSA Se ha planteado la hiptesis de que la va final comn del refuerzo y la recompensa

Tolerancia: Cuando tras su administracin repetida, una dosis dada de una sustancia produce un efecto menor, o inversamente, cuando se tienen que administrar dosis progresivamente mayores para obtener los efectos observados con el uso inicial. Tolerancia cruzada: La capacidad de una sustancia manifestaciones de dependencia fsica producidas por otra. y el individuo de suprimir las

Pero si un frmaco produce dependencia repentinamente, pueden ocurrir dos cosas: -

deja

de tomarlo

Abstinencia: Trmino que se utiliza para designar las reacciones psicolgicas y fisiolgicas adversas que aparecen ante la interrupcin brusca de una sustancia (droga o frmaco en un uso mdico) que produce dependencia. Se caracteriza por el craving (deseo imperioso de ingerir la sustancia), disforia y signos de hiperactividad del SN simptico. Rebote: Es lo que ocurre cuando se da tolerancia en pacientes que han tomado una sustancia (normalmente un frmaco de uso mdico aprobado), cuya administracin se detiene posteriormente de forma repentina: los sntomas reaparecen de forma exagerada.

Dependencia es un trmino que no se utiliza con frecuencia fuera del mbito de la

en el cerebro es la va dopaminrgica mesolmbica. Algunos consideran que sta constituye el centro del placer del cerebro y que la dopamina es el neurotransmisor del placer. Hay muchas formas naturales de desencadenar la liberacin de dopamina por parte de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas, que van desde los logros intelectuales hasta los logros atlticos, pasando por disfrutar de una sinfona o experimentar un orgasmo. A veces se les denomina clmax naturales. Entre los inputs de la va mesolmbica que median estos clmax naturales se incluye la ms asombrosa farmacia de sustancias de origen natural, que van desde la propia morfina / herona del cerebro (endorfinas) hasta la propia marihuana del cerebro (anandamida), pasando por la nicotina cerebral (acetilcolina) y las propias cocana y anfetamina del cerebro (la misma dopamina) Las numerosas sustancias psicotrpicas de abuso que se dan en la naturaleza tambin presentan una va final comn que hace que la va mesolmbica libere dopamina, a menudo de forma ms explosiva y agradable de la que se da naturalmente. Estas sustancias ignoran a los propios neurotransmisores del cerebro y estimulan directamente a los propios receptores cerebrales para esas sustancias, provocando la liberacin de dopamina. Sin embargo, y a diferencia del clmax natural, el placer inducido por una droga causa tal portentosa inyeccin de dopamina en los sitios dopaminrgicos lmbicos postsinpticos D2 que stos ansan furiosamente an ms droga para reponer la dopamina una vez aqulla deja de funcionar, lo que provoca la preocupacin del individuo por encontrar ms droga, con lo que se desencadena un circulo vicioso. Dado que parece haber un rango ptimo en el que la estimulacin de los receptores D2 por el sistema dopaminrgico es reforzante, el riesgo de caer en el abuso de una sustancia puede depender de cuntos receptores tenga la persona en cuestin. - Pocos receptores: primero, el propio sistema de gratificacin del individuo ya no funciona demasiado bien y ello podra predisponerles a seguir probando drogas como medio de compensar su propia activacin, naturalmente reducida, de los circuitos dopaminrgicos. La sustancia no causar demasiado efecto al principio, pero se har ms y ms gratificante conforme se aumente la dosis. - Muchos receptores: tomar dicha sustancia les resultar aversivo, y no querrn probarla de nuevo. De hecho, diversos estudios con alcohlicos, adictos a la cocana y a la anfetamina, muestran que una baja respuesta inicial a una droga predice un elevado riesgo de posterior abuso, mientras que una elevada respuesta inicial a una droga predice un bajo riesgo de abuso.

13.3 Estimulantes: cocana y anfetamina La cocana tiene dos propiedades: es tanto un anestsico local (cana) como un inhibidor de los transportadores de la monoamina, especialmente de la dopamina. Su principal mecanismo de accin consiste en bloquear la recaptacin y causar la liberacin de monoaminas (DA y tambin 5HT y NE) expulsando el neurotransmisor de la neurona sinptica a travs de los transportadores monoaminrgicos. Segn la dosis, tiene unos efectos: A dosis ms altas: efectos indeseables como temblor, labilidad emocional, intranquilidad, irritabilidad, paranoia, pnico y conductas estereotipadas repetitivas A dosis todava ms elevadas: ansiedad intensa, paranoia y alucinaciones. En sobredosis: insuficiencia cardaca aguda, apopleja y convulsiones. Intoxicacin repetida: adaptaciones complejas del sistema dopaminrgico, incluyendo tanto la tolerancia como el fenmeno opuesto, llamado sensibilizacin o tolerancia inversa. En estos casos causa una reaccin conductual que puede adoptar la forma de psicosis paranoide aguda, prcticamente indistinguible de la esquizofrenia paranoide (la principal hiptesis de la esquizofrenia es un exceso de actividad dopaminrgica en la va mesolmbica).

La cocana produce tambin efectos a ms largo plazo, posiblemente debidos a otros tipos de adaptaciones de desensibilizacin, ms tradicionales, de los receptores dopaminrgicos. Como los adictos utilizan la cocana durante perodos de tiempo ms largos, sus receptores dopaminrgicos se desensibilizan (se regulan a la baja) en la medida que se adaptan a la exposicin crnica. Despus de varios episodios consecutivos de intoxicacin seguidos por abstinencia, median en la aparicin de un sndrome de abstinencia cada vez ms molesto. Existe la experiencia subjetiva de que, despus de la euforia, surge una sensacin de hundimiento, caracterizada por el ansia de ms cocana y acompaada de agitacin y ansiedad, que dan paso a la fatiga, la depresin, el agotamiento, la hipersomnolencia y la hiperfagia. Si despus de varios das no se ingiere otra dosis de cocana, el sujeto puede experimentar otros signos de abstinencia, incluyendo la anergia, la anhedonia y un ansia exacerbada de cocana. Esta situacin imita los signos del trastorno depresivo mayor. Las intervenciones encaminadas a rellenar los depsitos de dopamina y a readaptar la sensibilidad

de los receptores dopaminrgicos seran tericamente tiles para el adicto dependiente de la cocana que ha desarrollado tanto tolerancia como tolerancia inversa a esta sustancia. Sin embargo, frecuentemente la intervencin ms til consiste en permitir al propio sistema dopaminrgico que se recupere por s mismo con el tiempo, lo que requiere la abstinencia del adicto durante el tiempo sufuciente como para que el sistema se reponga. Obviamente, a menudo esto no resulta factible ni es deseado siquiera por el adicto. En el futuro es posible que se disponga de una cocana inversa con fines teraputicos. Otra posibilidad teraputica para los adictos a esta sustancia en el futuro seran los anticuerpos de la cocana. Las anfetaminas, especialmente la D-anfetamina y la metanfetamina, tienen potentes efectos farmacolgicos en la neurona dopaminrgica. Su accin predominante es liberar dopamina, aunque tambin tienen acciones liberadoras ms dbiles en las sinapsis noradrenrgicas, y algunos derivados de la anfetamina liberan tambin serotonina. Recientemente se ha descubierto un nuevo sistema de neurotransmisores, denominado pptidos transcritos regulados por la cocana y la anfetamina (CART). Se trata de un sistema neurotransmisor peptdico, identificado primero como un ARNm (transcrito), que se incrementa tras la administracin de estas sustancias y que probablemente desempean un papel en el abuso de drogas y en el control de estrs y el comportamiento alimentario. Sus receptores podran ser uno de los objetivos de futuras terapias para el abuso de drogas. Los efectos clnicos de la anfetamina y sus derivados son muy parecidos a los de la cocana, si bien la euforia que producen puede ser menos intensa, aunque de ms larga duracin. Los signos de intoxicacin, toxicidad, sobredosis, sensibilizacin por produccin de una psicosis paranoide aguda y sndrome de abstinencia causados por las anfetaminas son similares a los que se han descrito antes para la cocana. 13.4 ALUCINGENOS, DROGAS DE DISEO Y FENCICLIDINA 13.4.1 Alucingenos Los alucingenos son un grupo de agentes que producen una intoxicacin, a veces llamada viaje, asociada a cambios en las experiencias sensoriales que incluyen ilusiones visuales y alucinaciones, una percepcin acrecentada de los estmulos externos y una conciencia tambin acrecentada de los pensamientos y estmulos internos. Estas alucinaciones se producen con un nivel claro de conciencia y en ausencia de confusin, y pueden ser:

Psicodlicas: experiencia subjetiva de que, debido a una percepcin sensorial intensificada, la propia mente se expande, o de que uno se halla en armona con la humanidad o con el universo y experimenta algn tipo de experiencia religiosa. Psicotomimtico: imita un estado de psicosis, aunque la similitud entre un viaje y la psicosis es, en el mejor de los casos, superficial. Los estimulantes como la cocana y la anfetamina imitan mucho ms genuinamente la psicosis.

La intoxicacin por alucingenos incluye ilusiones visuales; estelas visuales en las que la imagen se difumina en haces como si se moviera a lo largo de una trayectoria; macropsia y micropsia; labilidad emocional y del estado de nimo; ralentizacin subjetiva del tiempo; la sensacin de que se oyen los colores y de que se ven los sonidos; intensificacin de la percepcin del sonido; despersonalizacin y desrealizacin. Todos estos efectos se pueden experimentar manteniendo un estado de plena vigilia y lucidez. Otros cambios pueden incluir deterioro de la capacidad de juicio, miedo a volverse loco, ansiedad, nuseas, taquicardia, aumento de la presin arterial y aumento de la temperatura corporal. No resulta sorprendente si se compara con la lista de sntomas de un ataque de pnico, que la intoxicacin por alucingenos pueda provocar lo que se percibe como un ataque de pnico, que a menudo se denomina un mal viaje. A medida que progresa la intoxicacin, se puede experimentar un estado de confusin aguda denominado delirium, en el que el drogadicto se encuentra desorientado y agitado, que puede evolucionar ms, llegando a una psicosis declarada, con alucinaciones y paranoia. Entre las clases de los alucingenos comunes se incluyen: Indolalquilaminas: se parecen a la serotonina y los clsicos son el LSD (dietilamida del cido lisrgico), la psilocibina y el DMT (dimetiltriptamina). Fenilalquinaminas: se parecen a la norepinefrina y a la dopamina y tambin estn relacionados con la anfetamina. Son la mescalina, DOM (2,5-dimetoxi-4metilanfetamina) y otros. Drogas de diseo: MDMA (3,4-metilen-dioximetanfetamina). Es un potente liberador de serotonina que puede llegar a destruir los terminales axnicos de serotonina. Estas drogas son estimulantes o alucingenas y producen

un estado subjetivo a veces denominado xtasis, que es tambin como los adictos denominan simplemente a la MDMA. Entre los efectos se incluyen euforia, desorientacin, confusin, incremento de la sociabilidad y una sensacin de mayor empata y discernimiento personal. Los frmacos alucingenos, adems de la MDMA, tienen en comn que interactan como agonistas parciales de los receptores de 5HT2A en los sitios neuronales postsinpticos serotoninrgicos. Los alucingenos pueden producir una increble tolerancia, a veces tras una sola dosis. Otra dimensin peculiar del abuso de los alucingenos es la produccin de flash-backs, es decir, la recurrencia espontnea de algunos de los sntomas de intoxicacin, que duran desde unos pocos segundos hasta varias horas, en ausencia de una administracin reciente de estas sustancias. Esto puede ocurrir das o meses despus de la ltima experiencia con la droga, y al parecer hay una serie de estmulos ambientales que podran precipitarlo. Se desconoce cul es el mecanismo psicofarmacolgico que subyace a los flash-backs, pero su fenomenologa sugiere la posibilidad de una adaptacin neuroqumica del sistema serotoninrgico y de sus receptores, relacionada con la tolerancia inversa e increblemente duradera. Tambin es posible que sean una forma de condicionamiento emocional. 13.4.2 Feniciclina Se desarrollo originariamente como anestsico, pero resulto inaceptable para ese uso debido a que induca una peculiar experiencia psicotomimtica/alucinatoria. Su anlogo, la ketamina, relacionada con ella por su estructura y mecanismo de accin, todava se usa como anestsico. Aunque la experiencia psicotomimtica/alucinatoria es mucho menor, algunas personas abusan de la ketamina, considerada una de las drogas de discoteca y a la que, a veces se la denomina K especial. La feniciclina produce una profunda analgesia, amnesia, delirium, efectos tanto estimulantes como depresores, marcha tambaleante, lenguaje farfullante y una peculiar forma de nistagmo (nistagmo vertical). Un grado mayor de intoxicacin puede causar catatonia (excitacin alternada de estupor y catalepsia), alucinaciones, delirios, paranoia, desorientacin y prdida de la capacidad de juicio. La sobredosis puede comportar coma, temperatura extremadamente alta, convulsiones y destruccin muscular (rabdomiolisis). El sitio de la PCP es un sitio modulador del canal inico en el complejo receptor de glutamato NMDA, canal de calcio, que puede bloquear dicho canal y evitar que el calcio penetre en su interior como respuesta al glutamato. Esto puede tener un efecto neuroprotector a dosis muy altas y sedante o anestsico a dosis altas, pero psicotomimtico a dosis moderadas.

13.5 COLOCARSE CON O SIN NECESIDAD DE FUMAR: MARIHUANA Y ENDOCANNABINOIDES Las preparaciones de cannabis se fuman con el fin de administrar sustancias psicoactivas, los cannabinoides, especialmente el delta-9-tetrahidrocannabinol, THC. Estas sustancias fumadas interactan con los receptores de los propios cannabinoides del cerebro para desencadenar la liberacin de dopamina del sistema de recompensa mesolmbico. Se conocen dos receptores de cannabinoides: el CB1 (en el cerebro, que se acopla a travs de las protenas G y modula la adeniciclasa y los canales inicos; y pueden mediar no slo en las propiedades reforzantes de la marihuana, sino tambin en las del alcohol) y el CB2 (en el sistema inmunitario). Existe tambin un sistema cannabinoide endgeno (la marihuana propia del cerebro) capaz de activar funcionalmente los mencionados receptores cannabinoides, que, sin embargo, son sintetizados por las neuronas y desactivados por los sistemas de recaptacin y los enzimas tanto de las neuronas como de la gla. La anandamida es uno de esos endocannabinoides y un miembro de una nueva clase qumica de neurotransmisores: es un lpido, concretamente un miembro de una familia de cidos grasos de las etanolamidas. Comparte la mayor parte de las propiedades farmacolgicas del THC, ya que se ve afectada por un antagonista cannabinoide selectivo del cerebro SR141716A. El descubrimiento del antagonista de la marihuana abre el camino para un potencial agente teraputico en varios tipos de abusos de drogas. Se encuentra ya en fase de ensayo clnico para la esquizofrenia. La marihuana puede tener propiedades tanto estimulantes como sedantes. A las dosis habituales de intoxicacin produce sensacin de bienestar, relajacin, cordialidad, prdida de la conciencia del tiempo (incluyendo confusin del pasado con el presente), ralentizacin de los procesos de pensamiento, deterioro de la memoria a corto plazo y sensacin de lograr un discernimiento especial. En dosis altas, puede producir pnico, delirium txico y, raramente, psicosis. Entre los consumidores habituales, una complicacin del uso a largo plazo es la del llamado sndrome amotivacional, detectado en usuarios de grandes cantidades diarias, y se caracteriza por la aparicin de una disminucin del impulso y de la ambicin. Tambin se asocia con otros sntomas de deterioro social y laboral, que incluyen reduccin del intervalo de atencin, escasa capacidad de juicio, facilidad para distraerse, deterioro de la capacidad de comunicacin, introversin y disminucin de la efectividad en las situaciones interpersonales. Los hbitos personales pueden deteriorarse, y puede darse una prdida de la capacidad de discernimiento, e incluso,

una sensacin de despersonalizacin. En lo que se refiere a su administracin en humanos est bien documentada, aunque las cuestin de la dependencia sigue siendo polmica. El descubrimiento del antagonista cannabinoide que, en ratones expuestos de forma crnica, desata un sndrome de abstinencia, abre la posibilidad de que en humanos tambin se d dependencia. 13.6 NICOTINA Fumar cigarrillos constituye un sistema de administracin de nicotina. Por desgracia, tambin se administran carcingenos y otras toxinas que daan el corazn, los pulmones y tambin otros tejidos. Por lo que se refiere a su psicofarmacologa, la nicotina acta directamente sobre los receptores colinrgicos nicotnicos. Las acciones reforzantes de la nicotina son muy similares a las de la cocana y la anfetamina, dado que las clulas dopaminrgicas de la va mesolmbica reciben directamente el input colinrgico nicotnico, que resulta estimulado cuando se fuma. Los efectos experimentados por los fumadores incluyen elevacin del estado de nimo, la potenciacin de la cognicin y disminucin del apetito. Las acciones farmacolgicas y conductuales de la nicotina parecen ser mucho ms sutiles que las de la cocana: mientras que la cocana bloquea el transportador de DA y causa una inundacin de sta que acta en la sinapsis dopaminrgica, es posible que la nicotina cierre los receptores de nicotina inmediatamente despus de unirse a ella, de modo que ni ella ni la propia acetilcolina puedan estimular ya los receptores nicotnicos durante un tiempo. Por lo tanto, la estimulacin de los receptores dopaminrgicos mesolmbicos se detiene tras un breve lapso de tiempo y tras una mnima estimulacin nicotnica. En lugar de la euforia ms duradera y mucho ms intensa de la cocana, el placer de la nicotina es un pequeo pero deseable aumento de la sensacin placentera (una mini-subida), seguida de un lento declive hasta que los receptores nicotnicos se ponen de nuevo en marcha y el fumador inhala la siguiente bocanada o fuma otro cigarrillo. Los efectos psicofarmacolgicos de la nicotina parecen regularse en cierta medida, lo cual podra explicar por qu sus efectos son ms limitados que los de la cocana o anfetamina. Es posible que los tanto los que toman estimulantes como los fumadores regulen a la baja sus receptores de dopamina debido a la excesiva estimulacin dopaminrgica. Sin embargo, los consumidores de nicotina podran regular al alza sus receptores colinrgicos nicotnicos para ayudar a compensar el hecho de que la nicotina no deja de desconectarlos. Estos posibles cambios pueden estar relacionados con los mecanismos psicofarmacolgicos que subyacen a la profunda capacidad de la

nicotina de producir dependencia y abstinencia. La dependencia de la nicotina causa un sndrome de abstinencia caracterizado por craving y agitacin, sindrome que recuerda aunque en una versin ms benigna- al experimentado por quienes abusan de estimulantes. La reciente disponibilidad de un sistema de administracin de nicotina por medio de parches transdrmicos se ha hecho popular como medio para desintoxicarse del tabaco. La administracin pulstil de nicotina que se produce al fumar, se puede sustituir por la administracin continua de un parche transdrmico, que acta de forma similar a una infusin intravenosa continua. La idea es que los receptores de nicotina y dopamina se les permita readaptarse de forma ms gradual de lo que lo haran si el fumador pasara de repente a un estado de abstinencia. Adems, la dosis se puede disminuir progresivamente, dependiendo de cunta reduccin pueda tolerar el fumador. El xito de esta tcnica depende de la motivacin del fumador para dejarlo y del uso de asistencia psicolgica complementaria y de programas de informacin que ayuden al fumador a sobrellevar mejor la abstinencia. Otro mtodo para superar el craving consiste en aumentar la dopamina mediante el bupropion, un inhibidor de la recaptacin de NE y DA (IRND). La idea es devolver una parte de la dopamina a los ansiosos receptores D2 lmbicos postsinpticos mientras stos se adaptan a la ausencia de su dosis de dopamina debida a la reciente retirada de la nicotina. 13.7 OPICEOS Los opiceos actan sobre diversos receptores. Los tres subtipos ms importantes son los receptores opiceos mu (), delta () y kappa (). El cerebro fabrica sus propias sustancias endgenas similares a los opiceos, a las que se denomina endorfinas (la propia morfina del cerebro). Son pptidos derivados de protenas precursoras llamadas proopiomelanocortina (POMC), proencefalina y prodinorfina. Varias partes de estas protenas precursoras se separan para formar endorfinas o encefalinas, son almacenadas en las neuronas opiceas y presumiblemente liberadas durante la neurotransmisin para mediar en las funciones endgenas de tipo opiceo. Sin embargo, el nmero exacto y la funcin de los opiceos endgenos y de sus receptores, as como su papel en el alivio del dolor y otras acciones en el SNC, sigue siendo en gran parte desconocidos. Acciones farmacolgicas de las sustancias opiceas: las acciones agudas de los frmacos o drogas opiceos pueden aliviar el dolor, actuando como agonistas en los diversos subtipos de receptores, especialmente el receptor . A dosis iguales o

superiores a las que mitigan el dolor, los opiceos producen euforia, lo que constituye su principal accin reforzante. En dosis suficientes, pueden inducir una euforia breve pero muy intensa, llamada a veces subida, a la que sigue una profunda sensacin de tranquilidad, que puede durar varias horas, seguida a su vez de somnolencia (cabezadas), cambios de humor, obnubilacin mental, apata y lentitud motora. En sobredosis, estos mismos agentes actan como depresores de la respiracin y pueden incluso provocar el coma. Administrados crnicamente, los opiceos producen fcilmente tanto tolerancia como dependencia con bastante rapidez tras la administracin crnica de la sustancia. La primera seal de que esto ocurre es la necesidad que tiene el paciente de tomar cada vez dosis ms altas del opiceo, con el fin de aliviar el dolor o de inducir la euforia deseada. A la larga puede haber muy poca distancia entre la dosis que causa euforia y la dosis txica. Otro signo de que se ha producido dependencia y de que los receptores opiceos se han adaptado, disminuyendo su sensibilidad a las acciones agonistas, es la produccin de un sndrome de abstinencia una vez que el opiceo administrado crnicamente va desapareciendo. Los antagonistas opiceos como la naloxona pueden precipitar un sndrome de abstinencia en personas dependientes, que se caracteriza por una sensacin de disforia, ansia por otra dosis, irritabilidad y signos de hiperactividad autonmica (taquicardia y sudoracin). Tambin la piloereccin (carne de gallina) se asocia frecuentemente a la abstinencia, especialmente cuando los opiceos se suspenden bruscamente (mono). Todo esto resulta subjetivamente tan horrible para el adicto que no se detendr ante nada con el fin de conseguir otra dosis para aliviar los sntomas de abstinencia, as que, lo que empez como una bsqueda de euforia puede acabar simplemente como un intento de evitar la abstinencia. En los primeros das de uso, abuso e intoxicacin, y antes de que se completen los mecanismos neuroadaptativos que median en la sensibilizacin de los receptores opiceos, la intoxicacin se alterna con el funcionamiento normal. Ms tarde, cuando los receptores se adaptan y se establece la dependencia, el adicto puede experimentar muy poca euforia, entrando en una fase en la que los perodos sin abstinencia se alternan con otros en los que sta s se produce. Los receptores opiceos pueden readaptarse a la normalidad si se les da la oportunidad de hacerlo, en ausencia de una toma adicional de opiceos, lo cual puede resultar demasiado difcil de tolerar para el adicto. Es posible ayudar en el proceso de desintoxicacin con: La clonidina, un agonista adrenrgico alfa 2, que puede reducir los signos de hiperactividad autonmica durante el sndrome de abstinencia.

Sustitucin por otro opiceo de administracin reducindolo poco a poco.

oral, la metadona, e ir

Es posible que la buprenorfina, un agonista parcial del receptor , se encuentre disponible en forma de dosis sublinguales, para sustituir a los opiceos ms fuertes e ir reducindola gradualmente. Se combinar con naloxona de modo que no se pueda abusar de ella por va intravenosa. El acetato de L-alfa-acetilmetodol (LAAM) es un opiceo de larga duracin con propiedades similares a la metadona. Sin olvidar que los tratamientos de sustitucin de agonistas se utilizan mejor en el entorno de un programa de tratamiento de mantenimiento estructura, que incluye anlisis de orina aleatorios para controlar la presencia de droga, adems de servicios psicolgicos, mdicos y de orientacin profesional intensivos.

13.8 ALCOHOL La farmacologa del alcohol est todava escasamente definida y su mecanismo de accin es inespecfico, ya que el alcohol puede tener efectos en una amplia variedad de sistemas de neurotransmisores. No se conocen bien ni las acciones de intoxicacin aguda del alcohol ni sus efectos crnicos de dependencia, tolerancia y sndrome de abstinencia. Sin embargo el alcohol media potenciando las acciones del complejo del receptor GABA A, que es inhibidor, es decir potencia la inhibicin. reduciendo las acciones del complejo del receptor NMDA, que es excitador, es decir, reduce la excitacin

Estos efectos pueden explicar su caracterstica de depresor del funcionamiento del SNC, adems de algunos de sus efectos txicos, amnsicos y atxicos. Adems de potenciar la inhibicin GABA y de reducir la excitacin del glutamato, potencia los efectos eufricos liberando opiceos y endocannabinoides, quizs mediando as su clmax. Tericamente, las propiedades reforzantes del alcohol estn mediadas por los efectos que sobre el GABA y sobre el glutamato producen en la liberacin de dopamina en el sistema dopaminrgico mesolmbico.

El bloqueo de los receptores cannabinoides reduce el craving por el alcohol en animales dependientes. El bloqueo de los receptores opiceos con naltrexona en humanos alcohlicos disminuye el craving, y en consecuencia, aumenta las tasas de abstinencia (si uno bebe mientras est tomando naltrexona, los opiceos liberados no producen placer; entonces para qu beber?. Obviamente, algunos pacientes pueden decir para qu tomar naltrexona? Y recaer en el alcoholismo). Se recomienda en los primeros noventa das de abstinencia, cuando el riesgo de recada es mayor. El nalmefene es un antagonista opioide que tambin se est probando en alcohlicos para determinar si incrementa o no las tasas de abstinencia. El acamprosato, un derivado del aminocido taurina, interacta con el receptor NMDA y quizs reduzca la hiperexcitabilidad neuronal debida a la retirada del alcohol, dando como resultado la disminucin del malestar y el craving asociados al estado de abstinencia. La cuestin de cmo tratar el abuso y la dependencia del alcohol es compleja, y los tratamientos ms efectivos siguen siendo los programas inspirados en el modelo de los 12 pasos de Alcohlicos Annimos. 13.9 BENZODIACEPINAS Y SEDANTES-HIPNTICOS 13.9.1 Benzodiacepinas El mecanismo farmacolgico es el de moduladores alostricos de los receptores GABA A. Esto causa un incremento neto de la conductancia al cloro a travs del canal de cloro, potenciando la neurotransmisin inhibidora y produciendo acciones ansiolticas. Si la benzodiacepina se administra a un paciente que no ha tenido contacto previo con el frmaco, se produce un efecto benzodiacepnico agudo y el canal se abre al mximo. Si se administra a un paciente tolerante al frmaco, el canal slo se abre un poco (aunque lo suficiente como para tener un efecto ansioltico). Si la benzodiacepina se interrumpe bruscamente en un paciente tolerante a la sustancia, el canal se cierra, produciendo ansiedad y pudiendo experimentar ataques de pnico y la necesidad de tomar dosis ms altas para colocarse. Se cree que estas acciones subyacen a la produccin de las propiedades reforzantes de la euforia y de una cierta clase de sedacin, lo que hace que algunos individuos abusen de stos frmacos y, en el caso extremo, llegan a la sobredosis. El cerebro privado de benzodiacepinas experimenta lo opuesto a una intoxicacin de ellas: disforia y depresin en vez de euforia; ansiedad y agitacin en lugar de tranquilidad

y falta de ansiedad; insomnio en lugar de sedacin y sueo; tensin muscular en vez de relajacin, y, en el peor de los casos, convulsiones en lugar de los efectos anticonvulsivos. Estas acciones continan bien hasta que se reemplace la benzodiacepina, bien hasta que los receptores se readapten a la sensibilidad que tenan antes del uso excesivo de benzodiacepinas. Alternativamente, se pueden reinstaurar las benzodiacepinas, pero disminuyndolas lentamente a fin de que los receptores tengan tiempo para readaptarse durante la reduccin de la dosis y se eviten los sntomas de abstinencia. 13.9.2 Sedantes-hipnticos El mecanismo farmacolgico de accin an no se ha demostrado, pero se cree que es bsicamente el mismo que el descrito para las benzodiacepinas; a saber: que son moduladores alostricos del GABA A en los canales de cloro de acceso controlado por ligando. Sin embargo, estos frmacos resultan mucho menos seguros en sobredosis, producen dependencia con mayor frecuencia y producen reacciones de abstinencia mucho ms peligrosas. Tambin producen una euforia ms intensa y una sensacin de tranquilidad an ms deseable las benzodiacepinas y dado que stas constituyen frecuentemente una terapia alternativa adecuada a los sedantes-hipnticos, los mdicos pueden ayudar a minimizar el abuso de estos agentes prescribindolos slo raramente o no hacindolo en absoluto. En caso de que se produzcan reacciones de abstinencia, la restitucin del agente y su retirada progresiva bajo estricta supervisin clnica pueden contribuir al proceso de desintoxicacin. Entre estos agentes se incluyen los barbitricos, y otros compuestos relacionados (hidrato de cloral, etc.). 13.10 PSICOFARMACOLOGA DE LA OBESIDAD: MIS RECEPTORES ME HACEN COMER El metabolismo y la utilizacin de la energa son acciones endocrinas perifricas. Diversos descubrimientos recientes estn aportando importantes ideas acerca de cmo estos componentes centrales y perifricos del control del peso estn mediados por los receptores de varios neurotransmisores y hormonas clave. Dado que la obesidad es el resultado de un desequilibrio entre el consumo calrico y el gato energtico, estos nuevos descubrimientos sugieren que en el futuro el tratamiento de la obesidad quizs se base tanto en mecanismos centrales que disminuyan la urgencia de comer, como en mecanismos que incrementen la movilizacin de energa.

En la actualidad resulta til ser consciente de que el tratamiento crnico con muchos frmacos psicotrpicos se puede asociar a cambios en el peso, generalmente, aumento de ste. Algunos individuos pueden abusar de los estimulantes o la nicotina debido a su capacidad para controlar la ganancia de peso, o pueden enfrentarse a un problema de aumento de peso cuando tratan de abstenerse del uso de dichos agentes. 13.10.1 Receptores histamnicos H1 El exacto papel neurotransmisor de la histamina en el SNC sigue siendo un enigma. Sin embargo, se ha sugerido una posible regulacin de la excitacin y el apetito por parte de la histamina, ya que se ha observado que los antagonistas de la H1 no slo son sedantes, sino que tambin incrementan el apetito y el peso. Los estudios con antidepresivos y antipsicticos sugieren que la sedacin y la ganancia de peso son proporcionales a su capacidad de bloquear dichos receptores histamnicos. 13.10.2 Receptores 5HT2C Desde hace muchos aos los farmaclogos saben que el aumento de la disponibilidad de serotonina en la hendidura sinptica o la activacin directa de los receptores de 5HT reduce el consumo de alimentos, mientras que una reduccin en la activacin de los receptores 5HT provoca el efecto contrario. Recientes investigaciones sugieren ms concretamente que el subtipo de receptores 5HT2C desempea un papel fundamental en la regulacin del apetito. Los ISRS pueden reducir el apetito, al menos de una forma aguda. La fluoxetina, probablemente el ms anorxigeno de los ISRS y especficamente indicado para la bulimia, es tambin el nico ISRS con una agonista actividad directa 5HT2C, adems de sus propiedades bloqueantes de la recaptacin de 5HT. El reductor del apetito ms recientemente comercializado es la sibutramina. Su mecanismo acta mediante el bloqueo de la recaptacin de 5HT como de NE, de forma parecida a las dosis elevadas de venlafaxina. 13.10.3 Receptores adrenrgicos beta 3 Los tres subtipos de receptores beta son: Beta 1: es predominantemente betabloqueantes. un receptor cardaco y la diana de los

metabolismo energtico y la termognesis (a partir de la grasa) especialmente en respuesta a la NE. La evidencia de que los receptores adrenrgicos beta 3 desempean un papel activo en el control de peso en los humanos proviene del descubrimiento de que una variante gentica de este receptor constituye un factor de susceptibilidad para la aparicin de obesidad mrbida, as como de la diabetes insulinodependiente. Estos descubrimientos sugieren una estrategia para tratar la obesidad consistente en estimular el metabolismo y la combustin perifrica de grasa en lugar de actuar en el mecanismo central de saciedad. La sibutramina aumenta la NE perifricamente en los receptores adrenrgicos beta 3 del tejido adiposo, estimulando con ello la termognesis, aumentando el consumo de oxgeno y produciendo, por tanto, prdida de peso. 13.10.4 Los receptores neuropeptdicos y la historia de la leptina Al menos tres pptidos estn implicados en la regulacin de la ingestin de alimentos, el gasto de energa y el equilibrio energtico de todo el cuerpo, y dichos pptidos se hallan tanto a nivel perifrico, en forma de hormonas, como a nivel central. Son: - galanina - neuropptido Y - leptina El papel de la leptina perifrica se ha investigado mucho ms ampliamente. Es un pptido que se halla en mltiples tejidos y es segregado por las clulas adiposas blancas, donde guarda una estrecha correlacin con la masa de grasa corporal y el tamao de las clulas de grasa. Entre los efectos de la leptina se incluyen la regulacin de la insulina, el metabolismo energtico en las clulas de grasa y es msculo esqueltico, donde parece desempear un importante papel a la hora de asegurar el mantenimiento de unas reservas energticas suficientes, y por tanto, en la proteccin contra la inanicin. Tambin acta como seal metablica que regula el efecto del estatus nutritivo en la funcin reproductora. La deficiencia congnita de leptina en los humanos se asocia a la obesidad grave de aparicin precoz. Sin embargo, y de forma algo paradjica, los niveles de leptina en plasma se incrementan en las mujeres obesas y se reducen en las mujeres con anorexia nerviosa. Los niveles plasmticos de neuropptido Y, as como los de la galanina, tambin se incrementan en las mujeres obesas.

Beta 2: se halla en los pulmones, donde constituye la diana de los agonistas broncodilatadores. Se encuentra tambin en el tero y en el msculo esqueltico. Beta 3: se encuentra principalmente en el tejido adiposo, donde regula el

Dado que los niveles de leptina se incrementan crnicamente en los humanos obesos, esto sugiere que la obesidad se puede asociar a un mal funcionamiento de los receptores de leptina, una afeccin denominada resistencia a la leptina, dado que sta es incapaz de generar una respuesta de la leptina podra ser un factor clave en la prdida de peso. Mientras tanto, los profesionales que prescriban frmacos psicotrpicos deberan controlar el peso y el ndice de masa corporal, y procurar elegir frmacos que eviten la obesidad, as como tratarla cuando sta est presente.