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INTOXICACION POR FENITONA

Dr. Ricardo Hughes Residente en Medicina de Emergencias

Generalidades
La molcula fue sintetizada por primera vez por el mdico Alemn Heinrich Biltz en 1908, quien vendi este descubrimiento a Parke Davis quin no encontr un inmediato uso al momento de la compra; por qu lo compr?

En 1938, Cientficos H. Houston y T. Putnam descubrieron el uso en las convulsiones, sin efecto sedante asociado (fenobarbital)

En los EU 4145 pacientes se han reportado con toxicidad en 2003, segn el reporte anual la Asociacin Americana de Control de Txicos; de los cuales 2173 fueron no intencional, 1398 fueron intencional.

Mecanismo de Accin
Posee un efecto anticonvulsivante bloqueando los canales voltaje dependientes de sodio en las neuronas

Estabiliza los canales de sodio en un estado inactivo, este efecto inhibitorio similar a la accin local de anestsicos, depender de el voltaje y frecuencia de la accin neuronal

La Fenitona no posee efecto sobre la amplitud o duracin del potencial de accin, ms bien acta interviniendo en la cadena repetitiva de los potenciales de accin de alta frecuencia, retrasando los potenciales de accin

En altas concentraciones retarda la actividad de la salida de potasio prolongando el periodo refractario neuronal Adems acta en los canales de calcio o receptores GABA, lo cual no se ha establecido detalladamente

Farmacocintica

Es influenciada marcadamente por la unin a las protenas plasmticas ( 90% albmina) y por metabolismo heptico dependiente del citocromo P450, especficamente la isoforma CYP2C19/10. El volumen de distribucin es de 0,6 L/Kg

Posee una dbil absorcin oral ya que por ser un cido dbil se precipita, esto es importante para la determinacin de los sntomas; debido a que sus niveles se concentran de 3 a 12 horas luego de la ingesta

La forma parenteral posee una dilucin en 40% de propilenglicol y 10% de etanol a un ph 12, hidrxido de sodio es adicionado para mantener la solubilidad

Los niveles en sangre son determinados por la concentracin plasmtica de la fenitona, donde los metabolitos no unidos a las protenas son los biolgicamente activos,

Debemos tomar en cuenta la ingesta de otros medicamentes que se unen a protenas plasmticas los cuales permitiran una mayor cantidad de metabolitos circulantes

Se debe tomar en cuenta factores que influyen en las concentraciones plasmticas, lo cual puede llevar a toxicidad con dosis teraputicas
Disfuncin heptica Hipoalbuminemia Neonatos

El metabolismo es haptico, se excreta en la bilis en metabolito inactivo, el cual es reabsorbido por el intestino y luego excretado por la orina

Podemos re calcular los niveles circulantes de fenitona en paciente con posible baja unin a protenas:

Fenitona

Glucoronidasa

Bilis Parahidroxifenil

Phenytoin increases serum levels of Zidovudine Oral anticoagulants Primidone Phenytoin increases toxicity of Acetaminophen Acetazolamide

Phenytoin decreases serum levels of Amiodarone Carbamazepine Levodopa Methadone Contraceptives Glucocorticoids Cyclosporine Disopyramide Mexiletine Doxycycline Furosemide Quinidine Theophylline Valproic acid Ethanol (chronic)

Phenytoin levels are increased by Amiodarone Oral anticoagulants Chloramphenicol Isoniazid Cimetidine Disulfiram Trimethoprim Fluconazole Phenylbutazone * Sulfonamides * Valproic acid * High-dose salicylate * Tolbutamide *

Phenytoin levels are decreased by Antineoplastic drugs Diazoxide Folic acid Rifampin Sucralfate Theophylline Phenobarbital Diazepam Ethanol Calcium

Dentro de los componentes parenterales se han determinado efectos adversos significativos, en el caso de la fosfenitona que posee compuestos de glicol (coma, convulsiones, arritmias, hipotensin), pero se ha descrito que puede ser dependiente a la velocidad de infusin, la cual no debe ser mayor a 50mg/min
Fosfenitona 150mg = fenitona 100mg

Teraputica
El uso esta determinado para todas las convulsiones, excepto las de ausencia. Se utiliza en una dosis de carga intravenosa de 10-15 mg/Kg, a velocidad no mayor a 50mg/Kg

Dosis de mantenimiento de 1,5 mg/Kg cada 6-8 horas En los casos de va oral se administra 300 mg cada 2 horas #2, luego dosis de mantenimiento de 100 mg Tid.

Los niveles teraputicos son de 10-20 mcg/ml

Fisiopatologa

Los efectos txicos de la fenitona varan con la ruta de administracin, exposicin y dosis Dentro de estas variables la ms determinante es la va de administracin donde la va intravenosa es la de mayor riesgo de toxicidad

Las reacciones ms serias luego de la administracin intravenosa son cardiovasculares: bradicardia, hipotensin, y asistolia Se ha observado algunos casos de necrosis tisular luego de la extravasacin.

No se determina que la administracin oral produzca grandes efectos txicos cardiovasculares

Estos efectos cardiovasculares son ms significativos cuando estn asociados a pacientes previamente cardipatas, aunque se han descrito casos severos en personas jvenes

Los efectos adversos relacionados con la ingesta oral son dependientes de la dosis o son determinantes en su alta concentracin plasmtica.

Hay que recordar que evidentemente hay personas con niveles de tolerancia diferentes, los cuales determinarn las manifestaciones, tomando en cuenta la dosis ingerida

Las manifestaciones iniciales de toxicidad son a nivel vestibular, ocular o cerebeloso, tales como: nistagmo, disdiadicocinesia, ataxia. Las altas dosis a nivel de SNC se deprime y efectos cognitivos (confusin, perdida de la concentracin o memoria)

Podramos expresar un orden de aparicin durante las manifestaciones iniciales por toxicidad oral: Nistagmo, nuseas, vmitos, ataxia, disartria, depresin del SNC

El desenlace fatal por la ingesta va oral es extremadamente raro, y cuando ocurre se ha determinado la asociacin de otras sustancias

Reaccin de hipersensibilidad ocurren, pero se observan principalmente en los primeros meses de la ingesta, los cuales incluye fiebre, rash, raramente hepatitis, Stevens- Johnson. Cuando ha ocurrido este ltimo no debe volver a indicar fenitona a este paciente

Cuando se administra a una velocidad de infusin mayor a la determinada se puede presentar: arritmias, hipotensin, depresin del SNC.

La cardiotoxicidad se ve ms asociada en pacientes con previas cardiopatas o pacientes ancianos

En los casos de la ingesta oral se determinan la presencia de afeccin cerebelosa: ataxia; donde la ingesta crnica es la determinante: se observan hiperplasia gingival, cambios de conducta, anemia megaloblstica

TABLE 178-2 Correlation of Plasma Phenytoin Level and Side Effects Plasma Level (g/mL) Side Effects

<10

Usually none

1020

Occasional mild nystagmus

2030

Nystagmus

3040

Ataxia, slurred speech, nausea and vomiting

4050

Lethargy, confusion

>50

Coma, seizures

SNC
Se determina como manifestaciones inhibitorias corticales y exitatorias cerebelosa El primer signo es el nistagmo, posteriormente la disminucin del estado de alerta, letrgica, ataxia, disartria, confusin y coma, hasta llegar a apnea

Alteraciones dopaminergicas y serotoninergicas son la responsables de la aparicin de distonas, desordenes de movimientos (coreoatetosis)

Cardiovascular

No se han determinado de forma significativa con la ingesta oral La presencia de hipotensin, bradicardia llegando a bloqueos completos, TV

EKG: Alteraciones del ST y onda T, QRS ancho, PR prolongado

La presencia del compuesto glicol se ha asociado a la aparicin de cardiotoxicidad

Tejido blando

La administracin IM puede producir hematomas, abscesos, mionecrosis. En la intravenosa el compuesto alcalino producir ardor

Hipersensibilidad

Fiebre, eritemas, StevensJohnson, linfadenopatas

Manejo
Descartar la presencia la ingesta de otro medicamento Accidental o intencional Antecedentes patolgicos del paciente Estructura y caractersticas fenotpicas del paciente

Ingesta oral Acceso de va area permeable, acceso intravenoso con lquidos

Carbn activado 1g/Kg dentro de las primeras 24 horas de la ingesta, cada 2-6 horas

Hemodialiss y hemoperfusin no poseen un beneficio clnico

Intravenoso Va area y acceso venoso Disminuir la infusin o detenerla

En caso de hipotensin manejar con lquidos Manejar la manifestacin clnica: Tejido blando, cardiotoxicidad

Bibliografa
Tintinalli- Emergency Medicine A Comprehensive Study Guide 6th ed Schwartz- Principles and Practice of Emergency Medicine 4th ed. Rosens Emergency Medicine. Concepts and Clinical Practice 3 Emedicine ; Toxicity Phenytoin