Gentica do cncer

Clulas normais ou neoplsicas?

Cultura de clulas

Tecido normal ou neoplsico?

Intestino grosso

Tecido normal ou neoplsico?

Pele

Melanoma

c57black

Ciclo celular: controle da clula normal

apoptose

diferenciao

Ciclo celular: pontos de checagem

Formao correta das fibras do fuso e ligao com todos os cromossomos (ponto de controle da Anfase)

Ciclo celular: complexo ciclina-Cdk

Ciclo celular: ativao/inativao da replicao

Descontrole da clula neoplsica

Frequncia de mutao:
1 mutao:106 genes por

diviso celular.
1016 divises celulares no

corpo humano durante a vida.

1 mutao:1010 clulas.
maligna

Gene de controle do ciclo celular. No reconhecida pelo sistema de reparo do DNA. Clula no eliminada por apoptose.
12

Proliferao da clula neoplsica

Caracterizao da clula neoplsica

Tumor benigno Diferenciao celular. Tumor maligno Anaplasia: falta de diferenciao regresso de um alto nvel de diferenciao para um nvel inferior pleomorfismo nuclear e celular: variao do tamanho e forma de clulas e ncleos hipercromasia dos ncleos razo ncleo/citoplasma = 1:1 aumento do n de clulas em mitose perda de polaridade: crescimento desorganizado clulas tumorais gigantes.

Taxa de crescimento
Tumor maligno > tumor benigno associado ao nvel de diferenciao celular.

Invaso local
Tumor benigno: massa expansiva coesa envolta por cpsula de tecido conjuntivo que a separa do tecido hospedeiro. Tumor maligno: invasivo e infiltrativo; destri os tecidos normais ao redor; no apresenta cpsula bem definida.

METSTASE VIAS DE DISSEMINAO do TUMOR MALIGNO

Via cavidades corporais: peritoneo, pleura, pericrdio, subaracnide. Via linftica: seguida pelo transporte de clulas tumorais para os linfonodos e outras partes do corpo, pelos vasos linfticos localizados nas margens do tumor.
Via hematognica: veias so mais invadidas do que artrias e o tumor segue o fluxo venoso. Fgado, pulmes, crebro e ossos so os locais mais comuns de metstase hematognica.

TUMOR MALIGNO INVASO E METSTASE

Vaso sanguneo (V) com clulas tumorais bem prximas de sua parede (setas) momentos inicias da disseminao das clulas tumorais por via hematognica.

CATEGORIAS DE GENES ENVOLVIDOS NO DESENVOLVIMENTO DE CNCER

Oncogenes formas alteradas de proto-oncogenes: REGULAO DO CICLO CELULAR

1 mutao ativadora ganho de funo: - estmulo proliferao celular; - aumento de sangue para tumor; - inibio da apoptose.

19

CATEGORIAS DE GENES ENVOLVIDOS NO DESENVOLVIMENTO DE CNCER Supressores tumorais: BLOQUEIO DA PROLIFERAO CELULAR

2 mutaes inativadoras em ambos os alelos Perda de funo: - diviso descontrolada - crescimento celular anormal - apoptose defeituosa

GATEKEEPER: mantm as clulas em G CARETAKER: reparo do DNA

20

Controle gentico da proliferao celular

Tumores malignos

22

RETINOBLASTOMA: deleo no gene RB1

RB1

13q14.3

pRB

supressor tumoral

regulador transcricional

NEUROFIBROMATOSE 1: deleo ou translocao do gene NF1

NF1 17q11.2 supressor tumoral regulador de protenas G tipo RAS (protenas citoplasmticas de transduo de sinal).

NEUROFIBROMATOSE 1:

MELANOMA: deleo do gene CDKN2

CDKN2 9p21 supressor tumoral inibidor de CDK4 e CDK6, quinases que promovem a transio de G1 para S no ciclo celular. Associao com cncer pancretico e nevi displsicos. Tumor maligno de origem nos melancitos epidrmicos. Incidncia: 5% ao ano. Maior incidncia: Austrlia e Nova Zelndia.

27

Fatores de risco
Pele clara Sardas

Queimadura solar
Sndrome do nevo

displsico

Melanoma

Tumor maligno Carcinoma Basocelular

Proliferao neoplsica de clulas basais Cncer de pele mais comum Cncer mais comum entre todos Tem invaso local capacidade de metstase

Carcinoma baso-celular

Carcinoma baso-celular

Carcinoma epidermide

Dentre as neoplasias malignas em boca, o carcinoma epidermide o mais freqente, sendo bastante prevalente na populao brasileira. Sua presena atualmente tem sido correlacionada a hbitos de uso de fumo e lcool.

Fibrossarcoma

O que ?

Mama

Tumores benignos

36

Tumor benigno

adenoma polipide - Intestino grosso

Tumor benigno

Mama

Adenoma mamrio

Tumor benigno Nevo melanoctico congnito gigante

Tumor benigno Adenoma sebceo

DESENVOLVIMENTO

ETAPAS

AGENTES CARCINOGNICOS
QUMICOS
Hidrocarbonetos policclicos aromticos: presentes na fumaa de cigarros onco-iniciador do cncer de pulmo. Ex.: Benzo(a)pireno

AGENTES CARCINOGNICOS

FSICOS
Radiao no-ionizante: Radiao ultra-violeta principalmente UVB derivadas da radiao solar formao de dmeros de pirimidina

AGENTES CARCINOGNICOS

FSICOS
Radiao ionizante: Radiao eletromagntica (raio X e ) e radiao particulada (, e nutrons) ao direta e indireta.

Efeitos da Radiao Ionizante no DNA

Com doses superiores 10 Gy:
dmero de pirimidina

Quebra de pontes H--H. Quebra nas cadeias de DNA. Cross-linking. Quebra no esqueleto de acar. Dano nas bases nitrogenadas. Fita de DNA deixa de funcionar como molde.
Quebra simples mais freqente.

quebra da fita simples

dano acar perda de base

quebra de pontes de hidrognio

quebra da fita dupla

AGENTES CARCINOGNICOS

BIOLGICOS
Papilomavrus humano (HPV) DNA virus verrugas (papilomas benignos) HPV1, 2, 4 e 7. carcinoma de crvice (colo do tero) HPV16 e HPV18. Fatores de risco: incidncia: - Grande n de parceiros; - entre 20-24; - Teste de papanicolau: 60-80% das infectadas no realizaram o teste nos ltimos 5 anos; - Fumantes: 2x incidncia mudanas pr-cancerosas promovidas pela interao das substncias qumicas com as clulas da crvix; - Plula anti-concepcional: uso por mais de 5 anos hormnios deixam a mulher mais susceptvel ao HPV.

AGENTES CARCINOGNICOS

Papilomavrus humano (HPV)

Integrao dos genomas virais no DNA da clula do hospedeiro hiperexpresso das protenas E6 e E7 do vrus potencial de transformar as clulas pela ligao e inibio das produtos dos genes supressores do tumor Rb e p53.

EPIDEMIOLOGIA DO CNCER
Incidncia de cncer relacionada fatores:
ambientais culturais

EPIDEMIOLOGIA DO CNCER

Incidncia de cncer relacionada fatores: faixa etria: > morbidade aps 55 anos

mulheres 40-79 anos

homens 60-79 anos

> incidncia at 15 anos de: - leucemia e linfoma - retinoblastoma - sarcomas sseos e msculo-esquelticos

EPIDEMIOLOGIA DO CNCER

Incidncia de cncer relacionada fatores: sexo: