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ESTUDIOS DE DISOLUCION

Dra Ins Fuentes Noriega Lab 112, Edif E. Facultad de Qumica UNAM
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Contenido
Introduccin Definicin Historia Modelos, seleccin y ecuaciones Modelo independiente Ejemplos
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SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA DE DOSIFICACIN SLIDA
LIBERACIN DEL FRMACO FORMA DE DOSIFICACIN (P.EJ. DESINTEGRACIN DE TABLETAS)

FRMACO EXPUESTO A FLUIDOS EN EL TRACTO G.I.

DISOLUCIN DE FRMACO

ABSORCIN

FRMACO DISUELTO EN EL FLUJO SANGUNEO

FRMACO DISUELTO EN FLUDOS G.I.

ELIMINACIN DEL FRMACO Y/O SUS METABOLITOS

Contenido
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DISOLUCION DE FARMACOS
Para que un frmaco pueda ser absorbido es necesario que se encuentre en solucin, por lo que la forma farmacutica ejerce influencia en la liberacin del frmaco y por ende en los niveles plasmticos obtenidos
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Disolucin
Proceso por el cual una sustancia slida entra al disolvente para obtener una solucin Proceso por el cual una sustancia slida se disuelve SOLUBILIZACIN VS DISOLUCIN Solubilizacin, proceso por el cual una sustancia pura se disuelve Disolucin, proceso por el cual una sustancia impura se disuelve
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Historia
1897
Noyes y Whitney, primera referencia sobre disolucin. Artculo: The rate of solution of solid substances in their own solution

Descripcin esquemtica de la disolucin del frmaco

Molcula del frmaco Medio de disolucin

Capa de difusin Partcula slida del frmaco

La velocidad de disolucin se controla por una capa fina de solucin saturada que se forma instantneamente alrededor de la partcula slida.

DISOLUCIN. ECUACIN DE NOYES WHITNEY


dM/dt = -kA (Cs - C) dM/dt = velocidad de disolucin A = area superficial del frmaco expuesto al medio de disolucin Cs = Concentracin de saturacin (solubilidad) C = Concentracin del frmaco en el medio a tiempo t k = constante de disolucin
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Disolucin
1904
Nernst y Brunner modifican la ecuacin de Noyes-Whitney y aplican la Ley de difusin de Fick. Establecen la relacin entre la constante de velocidad de disolucin y el coeficiente de difusin.

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Historia
1931
Hixon y Crowell desarrollan la ley de difusin con raz cbica. Esta en funcin del rea superficial y de la concentracin. La agitacin es la misma en toda la superficie de la partcula y la forma es esfrica a todo lo largo del proceso de disolucin. (Wo)1/3 - (W) 1/3 = k 1/3 t

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Historia
1934 Farmacopea Helvetica de Suiza es la primera agencia regulatoria que introduce la prueba de desintegracin para tabletas

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Nuevo medicamento
Actualmente: Los NDA, FDA lo autoriza cuando se tienen datos de biodisponibilidad y disolucin in vitro, junto con la qumica, manufactura y datos control (CMC) que caracterizan la calidad y funcionamiento del producto.
Datos de disolucin, lotes fundamentales en estudios de biodisponibilidad clnica y estudios en humanos conducidos durante el desarrollo del producto.
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Nuevo medicamento
ANDA, datos de bioequivalencia, disolucin y CMC. Productos genricos, Las especificaciones in vitro se basan en perfiles de disolucin de lotes con biodisponibilidad y/o bioequivalencia aceptables.

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Nuevo medicamento

Una vez que se establecen las especificaciones para nuevos frmacos para asegurar la calidad de lote a lote (GMPs) se publican en USP como estndares compendiales y son especificaciones oficiales para todos los productos subsecuentes de liberacin inmediata, con el mismo ingrediente activo. Normalmente los estndares de disolucin son pruebas de un solo punto, no perfiles (Q).

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Modelos de Disolucin
El efecto de la porosidad en la liberacin de frmacos a partir de una matriz insoluble se estudi por Higuchi y expres la ley de la raz cuadrada
El espesor de la capa de difusin k es proporcional a la raz cuadrada del dametro del volumen del medio de disolucin:
(Wo)1/2 (W) 1/2 = k 1/2 t
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Disolucin
Modelo de los dos tercios
Higuchi y Hiestand desarrollaron las expresiones para partculas esfricas donde la velocidad de difusin se controla bajo la teora de Nernst, considerando que la constante de proporcionalidad era de 2:
(Wo)2/3 (W) 2/3 = k 2/3 t

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Disolucin
Cintica de orden cero
Se puede obervar en los casos donde se disuelve una pequea cantidad de producto slido en un gran volumen de disolvente, aqu la velocidad es constante con el tiempo e independiente de la concentracin del soluto A = Ao - kot
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Disolucin
Cintica de primer orden
A medida que el frmaco en estado slido va disminuyendo, la solucin se va enriqueciendo con el soluto. Al ir aumentando la concentracin en la solucin, la velocidad est en funcin de la concentracin del frmaco disuelto. A = Ao * e-kt

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Modelos matemticos
Modelos dependientes: Raz cbica, cero orden, 1er orden, Higuchi, Weibull Comparacin de perfiles, modelo independiente. f1 (factor de diferencias), f2 (factor de similitud)

Seleccin del modelo


r2, AIC, SSR, Prueba F

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Seleccin del modelo en la actualidad


Mejor estimacin
Criterio de Akike: AIC = n*ln(WSSR) + 2p Prueba de F Fcalc = SSR1 SSR2 * SSR2 (df2 /df1 df2)
Si Fcalc > Ftab el modelo mas complejo es mejor

Criterios
Evaluar la bondad del ajuste Escoger el modelo mas simple al que se ajusten los datos Estimar el error de los parmetros Analisis residual

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Ecuaciones modelos
Modelo Raiz cbica Orden cero Higuchi Primer orden Weibull Ecuacin de disolucin M=Mo-[Mo-Kd*(t-to)]3 M = Mo + kd*(t-to) M = kd * (t to) M = Mo * (1- e-kd(t-to)) M = Mo * (1- e -(t-to)^b/a)) Ecuacin de velocidad dM/dt = 3kd[3Mo kd(t to)]2 dM/dt = kd dM/dt = kd/2 (t to) dM/dt = Mokd e-kd(t-to) dM/dt = Mob(t-to)(b-t) a * e -(t-to)^b/a)
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Ecuaciones
Cero orden: Se puede utilizar para formas de dosificacin que no desintegren y bajo la hiptesis que la superficie permanece constante durante la liberacin del frmaco Primer orden: La liberacin del frmaco es proporcional a la cantidad de frmaco que permanece en la forma de dosificacin. La velocidad de liberacin disminuye con el tiempo. Weibull: a, nos define el tiempo del proceso, y representa el tiempo necesario para disolverse el 63.2% del frmaco en la forma de dosificacin. b, es un parmetro de forma

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Parmetros de modelo

independiente

Eficiencia de la disolucin DE
%DE = ABCto/ Q100 *T ABCto, area trapezoidal de la curva de disolucin de 0 a t Q100 *T, area del rectngulo Q - T Momentos estadsticos TMD = (t* Adis)/Adis
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TMD
Tiempo 2 5 10 15 20 40 60 90 %dis 10 20 40 50 60 80 100 100 Adis 10 10 20 10 10 20 20 0 t*Adis 20 50 200 150 200 800 1200 0

2620 2620/100 26.20


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Introduccin Definicin Historia Modelos, seleccin y ecuaciones Modelo independiente Ejemplos
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Modelos de disolucin
Modelos de disolucin para lotes de tabletas de metronidazol, Utilizando ajuste de regresin lineal
Lote Orden cero r2
I A
0.898 0.930

Primer orden r2
0.991 0.994

Raiz cuadrada m
-0.24 -0.72

Raz cbica r2
0.955 0.919

Dos tercios r2
0.845 0.989

m
-3.66 -8.03

r2
0.896 0.983

m
0.24 1.03

m
0.123 0.308

m
0.463 1.98

Tesis lic. 1996

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Modelos de disolucin
Modelos de disolucin para lotes de tabletas de carbamazepina, Utilizando ajuste de regresin lineal
Lote Orden cero r2
I A
0.852 0.84

Primer orden r2 m

Raiz cuadrada r2 m
0.05 0.185

Raz cbica r2
0.984 0.955

Dos tercios r2
0.907 0.868

m
1.36 0.091

m
0.091 0.35

-0.404 0.992 -8.03


0.994

-0.154 0.953 -0.176 0.914

Tesis lic. 1996


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Modelos de disolucin
Modelos de disolucin para lotes de tabletas de ibuprofeno, Utilizando ajuste de regresin lineal
Lote Orden cero r2
I A B C
0.86 0.946 0.996 0.962

Primer orden r2
0.997 0.99 0.982 0.992

Raiz cuadrada m
-0.2 -0.17 -0.2 -0.21

Raz cbica r2
0.993 0.978 0.978 0.882

Dos tercios r2
0.977 0.962 0.996 0.971

m
-0.73 -1.98 -5.31 -3.96

r2
0.986 0.923 0.998 0.991

m
0.273 0.584 0.523 0.391

m
0.133 0.126 0.259 0.132

m
0.503 0.571 1.04 0.779
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