NEFROTOXICIDAD. AGENTES Y SUSTANCIAS NEFROTXICAS 2 TRIMESTRE.

1995
AUTORES: Francisco Lardies Poza y David Cisterne Ballesta H. Universitario General Trias i Pujol. Badalona. 1.995 PALABRAS CLAVE: NEFROTOXICIDAD ENFERMERA COMPLICACIONES La incidencia de las nefropatas causadas por sustancias txicas ronda el 10% de las Insuficiencias Renales Crnicas, y el 20% de las Agudas. Se puede definir la nefropata txica como una alteracin de la estructura y/o funcin renal causada por sustancia o sustancias exgenas o endgenas. El rin es un rgano muy sensible a las sustancias txicas dada su gran vascularizacin y su propia funcin como depurador de sustancias. Ambos riones reciben, aproximadamente, del 20% al 25% del gasto cardaco, lo que representa un importante volumen de flujo plasmtico renal. Existen diferentes mecanismos por los cuales las sustancias txicas pueden causar lesiones en la funcin renal. Hay sustancias que afectan directamente a la clula (citotoxicidad) alterando su permeabilidad (mercurio), inhibiendo procesos enzimticos (cadmio), o interfiriendo en la sntesis proteica (tetracloruro de carbono) Tambin puede verse alterada la actividad de las bombas de transporte. Otras sustancias tributarias de nefrotoxicidad interfieren en la perfusin renal disminuyendo o el flujo plasmtico renal originando una lesin por isquemia (AINES) Existen lesiones renales de componente obstructivo que aumentan la presin intratubular y disminuyen el filtrado glomerular (glicoles) Tubulopata causada por hipermioglobulinemia, rabdomiolisis o sndrome de aplastamiento (drogas de abuso y pesticidas), y/o hiperglobulinemia que son pigmentos tubulotxicos. Algunos frmacos y agentes qumicos estn relacionados con nefropatas mediadas inmunolgicamente con depsitos inmunoforticos y respuesta de macrfagos. Son poco frecuentes y requieren de una predisposicin del sujeto (hipersensibilidad) CUADROS PATOLGICOS Las patologas renales causadas por sustancias nefrotxicas ms habituales son: Insuficiencia Renal Aguda (IRA) Insuficiencia Renal Crnica (IRC) Sndrome Nefrtico (SN) Refritis (NFT)

Una intoxicacin aguda causada por una sustancia marcadamente nefrotxica puede originar una IRA por Necrosis Tubular (NT) La gravedad de este cuadro y su pronstico dependern de la dosis, el tiempo de exposicin y el grado de agresividad de la sustancia.

El depsito crnico de algunos metales pesados produce lesiones tubulointersticiales (fibrosis intersticial y atrofia tubular) Las lesiones celulares son irreversibles. El metal ms caracterstico de esta IRC es el plomo. En el SN las sustancias txicas lesionan la membrana basal glomerular permitiendo el paso de protenas que sern evacuadas con la orina (>3,5 g/24 horas) Frecuentemente se acompaa de hipoalbuminemia. En la NFT queda lesionado el intersticio renal cursando generalmente con hematuria, oliguria, disuria... VAS DE ENTRADA Las sustancias txicas pueden penetrar de diferentes formas en general y especficas en particular. La sustancia, o su presentacin, puede estar en forma slida, lquida o gaseosa. En funcin de su estado penetrar por la va ms directa (digestiva, respiratoria, cutneo-mucosa y parenteral) En ocasiones, y mediante la presencia de factores diversos, se modifica el estado de las sustancias variando la va de absorcin. El mercurio, por ejemplo, vaporiza fcilmente potencindose su toxicidad. La va de entrada ms habitual es la digestiva, relacionada con sucesos accidentales, de autolisis o intoxicaciones criminales. La va respiratoria y la va cutneo-mucosa est ms relacionada con la actividad laboral, y la va parenteral se concreta a las intoxicaciones medicamentosas y a la drogodependencia. Los txicos, o las sustancias txicas, se pueden encontrar en diversos medios, de forma pura o mezclados, relacionados con los procesos industriales, actividades laborales, domsticas, recreativas, gastronmicas y tambin sociales. Es importante destacar los accidentes txicos en la infancia y en la vejez pues en estas edades extremas de la vida la agresin txica es peor soportada y se eleva notoriamente la mortalidad. En los ancianos la funcin renal puede estar deteriorada por el proceso de la vejez. En los nios juega un papel muy importante el peso. CLASIFICACIONES DE LOS AGENTES Y SUSTANCIAS 1. Sustancias Qumicas 1.1. Orgnicas

Etilenglicol. Es un alcohol aliftico que est presente en los lquidos anticongelantes de los radiadores de los automviles. Al metabolizarse se forman cristales de oxalato clcico que obstruyen la filtracin renal. Puede ser ingerido con fines suicidas o en el sndrome de abstinencia alcohlica. Tricloroetileno. Hidrocarburo aliftico clorado. Sustituye al tetracloruro de carbono en su funcin de disolvente y agente de limpieza en la industria metalrgica, tintoreras, imprentas, y pinturas. Tambin est considerado como droga euforizante cuando se inhalan sus vapores. Tetracloruro de carbono. Utilizado como disolvente de pinturas, ceras y lacas. Muy txico y voltil. Tambin se emplea en los extintores de incendios. Sus efectos se potencian si se consume alcohol. Otros disolventes orgnicos (tolueno, xileno, estireno) si bien no presentan una IR instaurada, si producen alteraciones renales que se manifiestan por hiperalbuminuria y aumento de B-glucurnidas y lisozima en orina.

Paraquat. Es un pesticida desfoliante muy txico. Su ingestin oral es fatal. Su uso agrcola est controlado. El rgano diana de este herbicida es el pulmn (fibrosis), pero en la segunda fase de la intoxicacin produce una IRA. Derivados del cido fenoxiactico. Pesticidas orgnicos clorados cuya intoxicacin puede causar una IRA. Provocan convulsiones violentas con fasciculaciones musculares que liberan mioglobina y ocasionan lesin en los tbulos. 1.2. Inorgnicas

1.2.1. Metales Plomo. Es el metal nefrotxico ms caracterstico. Est presente en numerosos procesos industriales y en el ambiente. A pesar de ser un elemento extrao al organismo todos tenemos niveles de plomo acumulado. La exposicin prolongada al plomo (exposicin laboral) puede ocasionar una IRC por afectar directamente a las clulas tubulares de forma irreversible. Cadmio. Es un metal que como txico se acumula una tercera parte en el rin. Afecta al tbulo proximal causando IRC. La intoxicacin aguda de cadmio causa IRA (soldaduras con oxiacetileno) Mercurio. Se concreta en el tbulo proximal. En una intoxicacin aguda puede ocasionar IRA por NT aguda. La intoxicacin por mercurio suele ser accidental o por autolisis. En la intoxicacin crnica est asociado el sndrome nefrtico. La intoxicacin crnica por mercurio se conoce como la enfermedad de Minamata. Cromo. El cromo es eliminado por la orina. Una intoxicacin aguda puede provocar una IRA. Otros metales nefrotxicos son el uranio, la plata, el hierro, el talio, el antimonio y el oro. 1.2.2. No metales xido de silicio. El xido de silicio est directamente implicado en la silicosis (fibrosis pulmonar), pero tambin produce IRC por fibrosis del parnquima renal. 1.2.3. Pesticidas Arsnico. Utilizado como pesticida en compuestos inorgnicos. Se presenta como vapor al transformarse el anhdrido en cido elevando su toxicidad. Produce nefritis y anurias, uremia por deshidratacin diarreica. Estricnina. Utilizado como raticida. Suele ingerirse accidentalmente o con fines suicidas. Provoca una hiperexcitacin medular espinal con contracciones que desgarran los msculos liberando mioglobina que ocasiona rabdomiolisis. Clorato de K y Borato de Na. El clorato de K se encuentra en las cabezas de las cerillas. En dosis altas, los cloratos son metahemoglobinizantes y originan una IRA. El borato de Na y el clorato de K tambin se utilizan como herbicidas y fungicidas. 2. Sustancias Biolgicas

2.1.

Toxinas animales

Ofidios. En Espaa no hay oficios autctonos con veneno directamente nefrotxico. Sus toxinas son proteoltcas, hemotxicas (vboras) o neurotxicas (culebras) Un fracaso renal causado por mordedura de serpiente estara ligado a un shock anafilctico con isquemia del parnquima renal. En Estados Unidos existen especies de serpientes que poseen veneno directamente nefrotxico. Algunos estudios destacan que del 5,5% al 44% de las mordeduras causan NT Aguda, glomerulonefritis, nefritis intersticial y vasculitis. Entre los venenos ms nefrotxicos estn el de la Serpiente Tigre, la vbora de Russell y la Rattle-Snake. La mordedura de la vbora de Russell provoca fracaso renal en el 60%-70% de los casos. Arcnidos. En Espaa slo hay una araa cuya mordedura puede provocar un cuadro de IR: la Loxosceles Ruferens, araa marrn o de los rincones. Vive ms activa en verano y su veneno es necrtico y hemoltico. Se han descrito casos de fracaso renal. (Fig. 1)

2.2. Txicos vegetales Los txicos de los vegetales se hallan en sus principios activos, que pueden ser alcaloides, glucsidos, fitotoxinas o toxoalbminas y oxalatos. La toxicidad puede estar generada por la misma planta o por la planta contaminada en procesos accidentales o ambientales. Bien a travs de la raz, bien sobre los tejidos. En estos casos la toxicidad no es propia del vegetal. El cuadro de toxicidad general y renal est en funcin de la dosis, el sujeto y diversos factores. La inoxicacin es por va digestiva siendo necesaria una cantidad importante de vegetal. Las lesiones renales pueden ser glomerulares (toxoalbminas), tubulares (alguno hongos) u obstructivas (cristales de oxalato clcico) 2.2.1. Plantas Daphne mezereum (Mezreon) Familia de las Timeleceas. Contiene dafnina, glucsido amargo con dehidrocumarina y mezereina (resina txica) Produce nefritis con hematuria y proteinuria. Tiene un sabor muy amargo que limita la posibilidad de ingerir grandes dosis. Actanea spicata (Hierba de San Cristbal) Familia de las Ranunculceas. Contiene un glucsido que libera protoanemonina (muy irritante) Es de eliminacin renal causando lesiones con hematuria y anuria. Juniperus communis (Enebro comn o real) Familia de las Cupresceas. Sus bayas contienen un aceite con alfapineneo y terpinol. Puede provocar disuria y hematuria. (Fig. 2)

Rhamnus franqula (Arracln, Chopera) Familia de las Ramnceas. Contiene glucofrangulina que por oxidacin se transforma en frangoloemodina y d-glucosa. Entre otros problemas causa NFT. Rhamnus catharticus (Cambronero, Espino Cerval) Familia de las Ramnceas. Sus drupas contienen ramnoemodina, y se ha descrito nefrotoxicidad. Ricimus commnunis (Ricino, Hiquera infernal) Familia de las Euforbiceas. Sus semillas contienen toxoalbmina (ricino) Como dosis letal se describen 6 semillas. Produce IRA por lesiones tubulares. (Fig. 3)

2.2.2. Hongos Amanita Phalloides. La ingestin de este hongo produce, sobretodo, un estado de coma hepatotxico con necrosis de las clulas hepticas. Tambin se presenta una IRA por efecto nefrotxico. (Fig. 4)

3. Drogas de abuso Haremos mencin a dos alcaloides vegetales pero con entidad txica propia y con una elevada incidencia social. 3.1. Herona Puede presentarse un fracaso renal agudo por sobredosis de herona secundario a rabdomiolisis o sndrome de aplastamiento no traumtico. Por efecto de la sobredosis se produce un estado de coma que deja al paciente cado e inmvil durante un cierto tiempo. La presin que ejerce el peso de su propio cuerpo sobre el msculo produce necrosis de las clulas musculares, liberndose mioglobina que acaba cesando el filtrado renal.

La adiccin prolongada a la herona causa alteraciones glomerulares que se manifiesta en forma de sndrome nefrtico y que en ocasiones desemboca en una IRC relativamente rpida. El efecto nefrotxico no est ligado directamente al alcaloide sino a las sustancias con que se adultera el producto antes de su consumo. 3.2. Cocana El proceso es idntico al de la herona. Toda sustancia capaz de provocar un coma de forma rpida puede causar una IRA rabdomiolisis. Hay descritos casos de sobredosis de cocana mezclada con herona (speed-ball), o administradas por separado pero en poco tiempo que han causado rabdomiolisis. 4. Virus y protozoos 4.1. Hantavirus

Virus perteneciente a la familia de los Bunya viridae. El reservorio de los humanos son los roedores. En Escandinavia es endmico. Tambin se ha detectado en el oeste de Europa, Balcanes y al oeste de la antigua URSS. Se han descrito algunos casos en Blgica y norte de Francia. Causa fracaso renal aproximadamente al 10% de los afectados por el virus obligando a dializarse. Provoca lesiones intersticiales con edema e infiltraciones mononucleares conspcuas y ocasionalmente hemorragias intersticiales medulares. 4.2. Plasmodium Malarie y Plasmodium Falciparun

Son dos protozoos causantes de la malaria, parasitosis muy grave y endmica en zonas tropicales. El sndrome nefrtico en la malaria est asociado al P. Malarie (malaria cuartana) El fracaso renal agudo est asociado al P. Falciparun. Es una de las peores complicaciones de la malaria y se presenta cuando existe una masiva infestacin de plasmodio produciendo hemlisis. El cuadro agudo guarda relacin con la intensidad de la arasitemia, la hemlisis y la hemoglobinuria resultante (malaria de orina negra) Tambin est implicada la disminucin de la volemia con un menor flujo plasmtico renal. La IRC es el resultado de las alteraciones intersticiales de origen inmunolgico que producen fibrosis de las clulas.

5. Sustancias farmacolgicas Los frmacos pueden ocasionar problemas renales en sujetos con un filtrado normal y suelen afectar muy especialmente a pacientes con IR no terminal. La nefrotoxicidad puede estar originada por diversos mecanismos: Reduccin y/o redistribucin del flujo plasmtico renal. Alteracin en la membrana del glomrulo y/o tbulo, de orden inmunolgico. Reacciones de hipersensibilidad. Acumulacin selectiva en el rin.

5.1.

Antimicrobianos

Aminoglucsidos. Presentan una incidencia del orden del 10-15% de los casos de IRA originadas por la administracin de antimicrobianos. Afectan a la clula tubular proximal. Asociados con furosemida aumenta su nefrotoxicidad. Cefalosporinas. La cefaloridina es una sustancia altamente nefrotxica. Su eliminacin renal sigue la va de secrecin del tbulo proximal. Vancomicina. Frmaco nefrotxico por excelencia. Asociado a aminoglucsicos aumenta su riesgo de lesin renal. Se administra en pacientes con IRC terminal. Tetraciclinas. Las tetraciclinas caducadas producen acidosis en el tbulo proximal. Carbamatos. Imipimem. Es un Beta-lactmico, puede originar cuadros de oliguria, anuria, poliuria, pero raramente IR. Anfotericina B. Fungicida. Puede producir IRA en el 80% de los pacientes que han recibido dosis > 5 g., por acumulacin. La descamacin del tbulo por necrosis puede, incluso, contribuir por obstruccin. Un sedimento anormal y una discreta proteinuria pueden ser evidencia de nefrotoxicidad. Polimixina B. Frmaco de uso restringido debido a su alta nefrotoxicidad. De sus efectos indeseables, el 100% son IRA. En ocasiones el cuadro no se ha recuperado instaurndose una IRC. Rifampicina. Antituberculoso. Su administracin puede desarrollar reacciones sistmicas de complejos Ag-a circulantes y han podido causar fracaso renal agudo. A pesar de que los casos son infrecuentes, su administracin debe estar limitada durante un cierto tiempo. Viomicina y Capreomicina. Antituberculosos. Deben ser administrados con monitorizacin de proteinuria y sedimento urinario durante las primeras semanas de tratamiento dada su potencial nefrotoxicidad. Sulfonamidas. La nefrotoxicidad de las sulfonas est relacionada con la precipitacin de la sustancia en el tbulo. Pentamidina. En un principio utilizado como antiparasitario. Es un antibitico de eleccin frente al Neumocystis Carinii pulmonar en el SIDA. En el 25% de los pacientes sometidos a tratamiento con pentamidina se ha observado un aumento del BUN o de la creatinina srica. Los cuadros de fracaso renal agudo han sido descritos con la concurrencia de aminoglucsidos.

5.2.

Antineoplsicos

Cisplatino. Es el agente quimioterpico ms asociado al fracaso renal dado que se acumula en el tbulo. La terapia con cisplatino debe estar asociada con una hidratacin importante para reducir la incidencia de nefrotoxicidad.

Ciclofosfamida. Esta sustancia est considerada como ms nefrotxica que el cisplatino. Los efectos txicos suelen aparecer a las 12 horas de su administracin. En la orina aparecen metabolitos txicos. Methotrexate. Dosis de > a 200 mg/m2 de superficie corporal pueden estar asociadas a nefrotoxicidad por precipitacin de cristales que obstruyen la nefrona. Alternativamente se evidencia toxicidad tubular directa disminuyendo el ratio de filtracin glomerular por la posible constriccin de las arteriolas aferentes. 5-Fluorouracil. La asociacin de este antimetabolito con mitomicina causa nefrotoxicidad. Se pueden describir dos cuadros clnicos: a) Sndrome hemoltico-urmico con trombocitopenia de IRA. b) Cronificacin lenta y progresiva del primer cuadro sin estar asociado el sndrome hemoltico. 5.3. AINES

La complicacin renal ms seria relacionada con los AINES es la disminucin del filtrado glomerular que puede aparecer das o semanas despus de iniciado el tratamiento. Esta disminucin est relacionada con la dosis de AINES administrada, capaz de inhibir la biosntesis de prostaglandinas. El resultado es una disminucin o redistribucin del flujo plasmtico renal capaz, a su vez, de causar una lesin por isquemia. Familias de AINES Salicilatos, cidos y esteres (A.A.S.) Fenil-acticos y derivados (Sulindac, Diclofenaco) Propinicos y derivados (Naproxeno) Fenmicos, cidos arilacticos. Pirazolonas. Oxicames (piroxicam) Indoles (indometacina)

Patologas causadas por los AINES 5.4. IRA de origen hemodinmico (reversible) NFT intersticial con o sin SN. Necrosis de las papilas renales. IRA (irreversible) Analgsicos

La nefropata por analgsicos se puede manifestar en forma de necrosis de las papilas renales, nefritis intersticial crnica (100% de los casos), ateromatosis y estenosis de la arteria renal. Suele producirse por el prolongado y excesivo abuso del consumo de analgsicos, combinaciones de estos, conteniendo A.A.S., o fenazona con fenacetina o paracetamol, cafena o fosfato de codena. La nefropata por analgsicos puede cursar asintomticamente y suele ser detectada durante un control mdico rutinario (HTA, creatinina srica elevada,...) El 95% de los casos

detectados presentan una disminucin del ratio de filtracin glomerular, estando el 14% en situacin de IR terminal. El 75% de los pacientes presentan HTA. El carcinoma uroepitelial de las pelvis renal y del tracto urinario es una seria complicacin en ms del 8% de los pacientes con nefropata por analgsicos. Los analgsicos ms habitualmente consumidos en nuestro medio son: A.A.S., paracetamol, fenacetina, dipironas, diferentes combinados y sinergismos con codena. 5.5. Contrastes radiolgicos La capacidad nefrotxica de los contrastes radiolgicos es bien conocida y podra definirse como un agudo deterioro de la funcin renal por exposicin a estos agentes administrados por va oral o por va parenteral. Se han estado utilizando contrastes inicos compuestos de Na, meglunina, Ca, Mg, y de una elevada osmolaridad (o60-2170 mos/l.). El efecto txico de los contrastes es debido a su actividad inica y a la hiperosmolaridad. Tienen una vida media de 30-60 minutos y se eliminan por filtracin glomerular. Pueden producir diversos efectos en el rin: isquemia del parnquima, lesin glomerular, agresin tubular, obstruccin tubular y NFT intersticial aguda. Existen factores de riesgo asociados a patologas concretas como la IR crnica no terminal, la diabetes y las vasculopatas. Actualmente se suelen utilizar contrastes con menor capacidad de lesionar al rin y que presentan menor incidencia de anafilaxia (Iopamidol) 5.6. Inmunosupresores

Ciclosporina A. Frmaco inmunosupresor utilizado para prevenir el rechazo del injerto en los trasplantes alognicos, entre ellos el de rin. Su toxicidad se presenta de dos formas, aguda y crnica. La forma aguda afecta al endotelio vascular creando vasoconstriccin, especialente arteriolar, e induciendo isquemia. La forma crnica presenta una fibrosis intersticial. INTERACCIONES FARMACOLGICAS Interacciones medicamentosas que potencian el efecto nefrotxico o aumentan la concentracin en plasma de sustancias nefrotxicas. Aminoglucsidos con: Cefaloridina, cefalotina, polimixina, ciclosporina, anfotericina B y citotxicos. Aumento de la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos. Ciclosporina A con: AINES, eritromicina, contrimoxazol y trimetoprim. plasmtica de ciclosporina A.

Aumento de la concentracin

Probenecid: Modifica la eliminacin renal de algunos frmacos que pudiendo ser nefrotxicos tendrn un aumento de su vida media.

CONCLUSIN El inters de esta modesta recopilacin no es otro que la descripcin de aquellas sustancias y agentes que desde diversas formas, mbitos y aspectos son capaces de producir dao renal en diferente grado. Si bien alguna de estas sustancias y agentes pueden resultar anecdticos, cabe destacar que estn presentes en la misma naturaleza de forma espontnea o provocada (vegetales, procesos industriales), tambin como resultado indeseado de actividades positivas para la salud (frmacos), y que en ocasiones estn presentes en el mbito laboral. Es obligado hacer una referencia al mbito domstico ya que estn al alcance de la mano muchos productos con capacidad de lesionar al rin. En estudios epidemiolgicos sobre accidentes toxicolgicos en general efectuados en un importante hospital de Barcelona en el ao 1990, la estadstica sobre intencionalidad reflejan un 25% de casos como suicidio, 2% laborales, 14% domsticos, 6% diversos y 51% sobredosis por frmacos y herona. En los casos de intoxicaciones industriales un 10% es metanol, 10% etilenglicol, 30% disolventes (Hidrocarburos, Pb, As) y el 50% sosa. Tan slo la dosis decide que algo no sea veneno Paracelso. 1493-1541 Mdico y alquimista suizo BIBLIOGRAFA Diccionario de frmacos. M. Garca Grau. 2 Edicin. Ed. JIMS. Farmacologa clnica. Serie Manuales de Enfermera. C. Mota Rodrguez, E. Puche Caas. Ed. MASSON-SALVAT. Medicina del Trabajo. J.A. Mart Mercadal, H. Desoille. 2 Edicin. Ed. MASSON. Nefropatas txicas. Documentos tcnicos del I.N.S.H.T. F. Marqus Marqus C.N.C.T. Barcelona. Toxicologa mdica. J. Mateu Sancho. Ed. DOYMA. Primer Cuso de Medicina del treballl per ATS/DUI. Toxicologa general. Prof. M. Gen. Escola Professional de Medicina del Treball. Facultat de Medicina. Universitat de Barcelona Curs 1993-94. Textbook of Nephrology. Shaul G. Massry, Richard J. Glassock. 2 Edicin, Vol. I. Ed. Williams &Wilkins. INTERCON 93. Varios autores Editores Mdicos S.A. Los martes nefrolgicos de Can Ruti. Vol. 4 A. Caralps et al. Ed. JIMS. Medicina Interna. Farreras-Rozman. 11 Edicin. Vol. II. Ed. DOYMA. Handbook of Poisoning. Robert H. Dreisbach. 10 Edicin. Lange Medical Publications. Tratado de Nefrologa. M. Martnez Maldonado, J.L. Rodicio, J. Herrera Acosta. 2 Edicin Ed. Norma. Plantas venenosas. Frantisek Stary. Ed. Susaeta. Versin espaola de F. Ruz Alonso. 2 Curs de Medicina del Treball per ATS/DUI. Introducci a lanlisi toxicolgic. Prof. M. Torra Escola Professional de Medicina del Treball. Facultad de Medicina. Universitat de Barcelona. Curs 1994-95.