2.1.1.

4 Etiologi
2.1.1.4.1 Genetik
Penelitian telah memberikan bukti pendukung bahwa komponen genetik berpengaruh

terhadap etiologi dari PV.Rhsmith Pada penelitian meta analisis genomik dan data panel single

nucleotide polymorphism (SNP) mengonfirmasi 41 loki genetik pada PV.rhsmith Gen-gen

terpenting yang menyebabkan kerentanan terhadap PV antara lain PSORS1 di lokus 6p21.3,

PSORS2 di lokus 17q, PSORS3 di lokus 4q, PSORS4 di lokus 1cenq21, PSORS5 di lokus 3q21,

PSORS6 di lokus 19p, PSORS7 di lokus 1p, dan PSORS9 di lokus 4q31.panda

Gen PSORS1 merupakan gen yang paling konsisten berkaitan dengan PV. panda,monica Mutasi di

gen ini menyebabkan gangguan fungsi dari sawar epidermal sehingga menjadi predisposisi dari

penyakit ini.panda Lokus 6p juga menjadi tempat pembentukan gen major histocompatibility

complex (MHC) kelas I seperti HLA-B13, HLA-B17, HLA-B57, HLA-A01, dan HLA-Cw6. panda

HLA-Cw6 diduga kuat menyebabkan terjadinya awitan akut dari PV berat. panda Penelitian lain

menyebutkan bahwa mutasi missense pada gen rs4986790 menyebabkan disfungsi TLR4 dan

berperan sebagai salah satu faktor pembentukan PV.rhsmith

2.1.1.4.2 Faktor Pencetus

2.1.1.4.2.1 Infeksi
Protein M yang dihasilkan kuman streptokokus memiliki struktur yang menyerupai keratin

tipe I dan dapat menstimulasi reaksi imun ketika terjadi reaksi silang dengan jaringan kulit atau

yang dapat disebut sebagai proses molecular mimicry.panda Pengenalan dinding peptidoglikan

streptokokus oleh TLR2 juga menjadi salah satu mekanisme psoriasis yang terinduksi akibat

gangguan respons imunitas dari TLR2.panda Infeksi strepkokus ini menyebabkan lesi yang

umumnya muncul dalam dua minggu setelah awitan infeksi dan menetap hingga beberapa

minggu, dengan sebagian kasus berkembang menjadi psoriasis berplak kronis. monica Selain itu,

infeksi streptokokus dan PV memiliki jalur aktivasi sel T dan imunitas bawaan yang sama
sehingga penelitian tentang infeksi streptokokus dalam PV masih perlu dikembangkan. monica

Infeksi virus juga berperan dalam mencetuskan psoriasis melalui manifestasi erupsi kulit atau

gejala penyakit mirip Influenza, tetapi mekanismenya belum dipahami secara pasti. milavec

2.1.1.4.2.2 Trauma
Perkembangan lesi PV di lokasi kulit yang mengalami trauma disebut fenomena Koebner atau

reaksi isomorfik.gudjonsson,kalayciyan Fenomena Koebner terjadi pada 25-75% penderita psoriasis

setelah luka atau trauma.orzan,Gudjonsson Faktor trauma yang dapat memicu lesi psoriatik baru antara

lain trauma mekanik, kimia, friksi, luka bakar, reaksi iritan dan alergik, paparan radiasi, dan

trauma dari jarum akupunktur.,Griffiths_rooks, orzan

Penelitian oleh Kalayciyan dkk.Kalayciyan melakukan uji trauma dengan derajat kedalaman dan

keparahan yang terstandarisasi. Dari hasil penelitian ini didapatkan bahwa tidak semua trauma

akan mengalami perubahan menjadi lesi psoriatik. kalayciyan Ruptur dari epidermis dapat

menginisiasi respons Koebner, tetapi patomekanisme sekunder lain dibutuhkan untuk

menyebabkan suatu kerusakan/trauma berkembang menjadi lesi psoriatik. kalayciyan Pemeriksaan

histopatologis didapatkan hiperkeratosis, parakeratosis, mikroabses, disertai infiltrasi limfosit

inflamatorik dan pelebaran kapiler yang konsisten dengan diagnosis PV.orzan

2.1.1.4.2.3 Stres
Stres psikososial diketahui dapat menjadi salah satu penyebab eksaserbasi lesi psoriatik pada

pasien dengan PV.griffiths_rooks Diduga proporsi pasien dengan PV yang dipicu oleh faktor stress

psikososial bervariasi dari 40-80% dari total kejadian penyakit. basavaraj Stres psikososial

membebani pasien PV dalam konteks persepsi mereka terhadap penyakit, kualitas hidup, dan

perjalanan penyakit itu sendiri, sehingga penting untuk menilai morbiditas psikososial pada saat

menilai derajat keparahan PV.basavaraj Manajemen biofeedback, psikoterapi, dan hipnosis adalah

contoh untuk menurunkan stres dan memberikan efek positif bagi penderita PV.basavaraj
 Mekanisme patofisiologi dari hal ini masih belum diketahui, basavaraj tetapi bukti terkini merujuk

pada peran faktor terkait saraf, khususnya dalam interaksi sel mast dan potensiasi inflamasi

neurogenik.hunter Stres psikologis dapat menyebabkan gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-

adrenal (hypothalamic-pituitary-adrenal [HPA] axis) dan fungsi sistem simpatis-adrenal-

medula.hunter,basavaraj Stres psikososial berperan melalui beberapa jalur dalam mengeksaserbasi

PV.Hunter Jalur pertama melalui HPA axis secara langsung dan menyebabkan gangguan ekspresi

corticotropin releasing hormone (CRH) sehingga berimbas pada peningkatan sitokin

inflamatorik.hunter,basavaraj Kemudian melalui gangguan sistem saraf simpatis dan menyebabkan

redistribusi dari leukosit disertai peningkatan migrasi sel-sel proinflamatorik ke kulit sehingga

memperparah atau mengeksaserbasi PV.HUNTER Jalur ketiga melalui stimulasi faktor pertumbuhan

neuronal dan gangguan ekspresi neuropeptida dan neurotrophin.hunter (Gambar 2.3)

Gambar 2.3. Diagram skematis dari mekanisme stress psikososial terhadap

eksaserbasi PV.
Dikutip dari: Hunter dkk.Hunter
2.1.1.4.2.4 Obat-obatan

Banyak obat diduga dapat memicu PV. milavec Obat-obat yang dapat mengeksaserbasi PV antara

lain obat antimalaria, beta-bloker, lithium, obat antiinflamasi non steroid, imiquimod IFN-α dan -

γ, angiotensin-converting enzyme inhibitor, dan gemfibrozil.gudjonsson Mekanisme obat-obat ini

dalam mencetuskan atau memperparah terjadinya PV belum diketahui sepenuhnya. gudjonsson Setiap

obat memiliki struktur kimiawi yang berbeda dan bagaimana mereka dapat menyebabkan efek

yang sama dalam perjalanan penyakit PV masih sangat sulit untuk dipahami.milavec

Tanda klinis dan histopatologis dari PV akibat obat dapat berbeda dan tidak khas. balak Selain

itu terdapat periode laten antara mulainya pengobatan dan onset terjadinya psoriasis yang

membuat penegakkan diagnosis menjadi sulit. Balak Penilaian dengan menggunakan skala Naranjo

untuk menghitung probabilitas reaksi efek samping obat dapat bermanfaat. balak Manajemen utama

dari psoriasis akibat obat adalah penghentian obat yang memicu penyakit ini, mengganti dengan

obat yang lain, dan memberikan tatalaksana PV sesuai panduan yang ada. balak Oleh karena

kompleksitas dan luasnya spektrum dari obat yang dapat memicu psoriasis ini, perlu diperhatikan

kepentingan komunikasi antara dokter dan pasien. milavec Hal ini bertujuan untuk mencegah

kebingungan, ketidakpatuhan minum obat, dan efek bahaya terhadap pasien.milavec

2.1.1.4.2.6 Merokok
Kebiasaan merokok berkaitan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular. arsmtrong Studi

tentang psoriasis selama ini telah melaporkan bahwa pasien dengan psoriasis cenderung

merupakan perokok yang aktif.armstrong Kebiasaan merokok ini dapat berkaitan dengan

peningkatan derajat keparahan PV dan menurunnya respons terapi PV. armstrong Penelitian meta

analisis yang dilakukan Armstrong dkk,armstrong mendapatkan hasil bahwa pasien dengan riwayat

merokok memiliki risiko terkena PV sebanyak 1,39 kali dan perokok yang masih aktif memiliki

risiko terkena PV sebanyak 2 kali lipat dibandingkan populasi normal ,Gudjonsson Hubungan dosis-
efek merokok terhadap perkembangan PV menunjukkan hasil bahwa orang yang merokok 1-14

batang rokok per hari memiliki risiko terjadinya PV sebesar 1,81 kali lebih tinggi dibandingkan

populasi normal.naldi Pada orang yang merokok ≥25 batang rokok sehari, risiko terjadinya PV ini

meningkat hingga 2,29 kali lipat dibandingkan populasi normal.naldi

Rokok menginduksi stres oksidatif dan kerusakan seluler akibat radikal bebas, menurunkan

konsentrasi antioksidan di plasma darah, meningkatkan disfungsi endotel vaskular, dan

meningkatkan viskositas atau kepekatan plasma.armstrong Asap rokok mengandung 1017 radikal

bebas per puff.armstrong Paparan terhadap radikal bebas ini memiliki potensi yang besar dalam

memicu kaskade inflamasi sistemik termasuk dalam patogenesis PV. armstrong Radikal bebas ini

mengaktifkan beberapa jalur patofisiologi PV seperti Janus Kinase-Stat, jalur mitogen-activated,

dan jalur nuclear factor (NF)-Ƙβ.richer Selain itu, nikotin dapat meningkatkan produksi IL-12 oleh

sel dendritik dan ekspresi CD40 dan CD86 yang berfungsi sebagai faktor co-stimulator dari

aktivasi sel T naif.richer

Tolong bikin lagi yang lebih cakep pake font 11 trimes new roman terus yang dihighlight cumin TLR2, IL-12, dan IFN
gamma

2.1.2 Toll-like Receptor

Toll-like receptor adalah protein transmembran yang berperan penting pada responss imunitas

bawaan dan adaptif pada keseluruhan patofisiologi PV. Rhsmith TLR memiliki reseptor yang

mengenali pola-pola tertentu (pathogen-associated molecular patterns [PAMP]) yang

bermanfaat untuk mengaktifkan berbagai jenis sel secara poten zablotna,hari dan mengaktifkan respons

imunitas bawaan sebagai pertahanan terhadap berbagai patogen mikrobial seperti bakteri, parasit,

dan fungi.rasheed,hari
 Toll-like receptor diekspresikan pada berbagai jenis sel seperti monosit, makrofag,

Langerhans, dendritik, limfosit T dan B, granulosit dan sel mast.garcia-rodriguez,Rasheed,mcinturff TLR

berinteraksi dengan berbagai ligan endogenik pada manusia (Gambar 2.7).rasheed,lai Interaksi ini

membuat TLR berperan sebagai pemicu kaskade sinyal intraseluler sehingga menghasilkan

berbagai sitokin dan kemokin proinflamasi. zablotna,abdelkawy TLR menjembatani respons imunitas

bawaan dan adaptif serta menstimulasi sel dendritik untuk mengubah sel T naif menjadi sel T

efektor seperti sel Th1, Th2, Th17, dan Treg.heejookim

Imunitas adaptif dipegaruhi TLR, sehingga regulasi dari ekspresi TLR berperan penting

dalam patofisiologi berbagai penyakit kulit seperti PV, dermatitis atopik, akne vulgaris, dan

penyakit Lyme.rasheed Penelitian menggunakan model tikus dengan psoriasis menunjukkan bahwa

jalur sinyal yang dipicu oleh TLR merupakan kunci dalam pembentukan dan pemeliharaan plak

pada kasus PV.Rhsmith Penelitian lain oleh Kim.heejookim menunjukkan bahwa persentase TLR di sel

mononuklear darah tepi seperti sel limfosit T CD8+, CD4+, CD25+ Treg, dan monosit

menunjukkan hasil yang lebih tinggi pada kasus PV dibandingkan kontrol normal. heejookim Selain

itu, kadar TNF-α, IFN-γ, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22, dan IL-23 pada sel-sel mononuklear darah

tepi pasien PV juga lebih tinggi dibandingkan kontrol normal. heejookim Namun, ekspresi TLR ini

tidak berkorelasi positif dengan derajat keparahan PV yang diukur menggunakan skor PASI dan

BSA.Heejookim
 Gambar 2.7. Berbagai jenis TLR, ligan, dan jalur proses sinyal komunikasi
intrasel.
Dikutip dari Lai dkk.Lai

2.1.2.1 Toll-like Receptor 2

TLR2 diekspresikan oleh keratinosit dan dapat meningkat pada lesi-lesi psoriasis.zablotna TLR2

memiliki dua ligan, yaitu streptokokus dan heat shock protein (HSP).Abdelkawy Streptokokus adalah

bakteri Gram positif yang berperan sebagai ligan alami dari TLR2. abdelkawy,mcinturff Penilitian yang

dilakukan Begon dkk. egon_dalamabdelkawy mendapatkan bahwa stimulasi TLR2 oleh streptokokus dapat

menginduksi respons inflamasi yang berlebihan. Stimulasi oleh HSP streptokokus atau HSP

endogenik dapat memperpanjang proses inflamasi dalam patogenesis PV. Abdelkawy Selain itu, pada

keratinosit yang mengalami lesi psoriatik, ditemukan juga bahwa TLR2 memicu peningkatan

ekspresi TNF-α dan IL-8 melalui jalur sinyal nuclear factor Ƙβ (NF-Ƙβ) (Gambar

2.8)..zablotna,mcinturff
2.1.2.2 Toll-like Receptor 4
Toll-like receptor-4 adalah salah satu TLR yang normalnya mendeteksi lipopolisakarida pada

bakteri Gram negatif seperti Escherichia coli.hari,mcinturff TLR4 diduga menjadi pemicu apoptosis

sel dan berinteraksi dengan TLR2 dalam jalur inflamasi. rhsmith Pada patogenesis PV, terjadi

polimorfisme (SNP) di dalam gen pengkode TLR4. Rhsmith Penelitian genotipik oleh Smith

dkk.Rhsmith menyebutkan terdapat SNP pada gen rs4986790 yang signifikan secara statistik pada

pasien dengan psoriasis.

Gen rs4986790 merupakan varian mutasi missense berlokasi di exon-3 milik TLR4 dan

mengkode substitusi asam aspartat menjadi glisin dalam sintesis protein TLR tersebut. rhsmith

Fenomena SNP yang terjadi pada kasus PV mengganggu proses pengiriman sinyal dan

responssivitas lipopolisakarida pada dinding TLR4. rhsmith Hal ini mengganggu kemampuan sel

untuk merespons stressor dari lingkungan sehingga semakin memicu perkembangan penyakit

PV.Rhsmith Aktivasi TLR4 juga dipicu oleh ligan endogen bernama S10048 dan S10049 yang

mengalami peningkatan regulasi pada kelainan inflamatorik seperti PV.Garcia-rodriguez

Terdapat peningkatan ekspresi TLR4 di sel-sel mononuklear darah tepi pada pasien PV

dibandingkan populasi normal.rhsmith Penelitian oleh Garcia-Rodriguez menyebutkan bahwa

ekspresi gen TLR4 pada sel-sel mononuklear darah tepi pasien psoriasis juga mengalami

peningkatan yang signifikan dibandingkan kontrol normal. garcia-rodriguez Pada penelitian oleh

Pochermina dkk.pochermina didapatkan kadar TLR4 yang tinggi di sel mononuklear (monosit)

subyek dengan PV meskipun kadar tersebut masih masuk ke dalam nilai rujukannya.
 Gambar 2.8. TLR2 dan TLR4 diekspresikan di membran plasma melanosit dan
akan memicu reaksi proinflamasi melalui jalur NF-Ƙβ.
Dikutip dari: Hari dkk.Hari

2.1.5 Interleukin-12
Interleukin-12 ditemukan pertama kali tahun 1989 pada kondisi normal. Fungsinya penting

dalam respons imunitas termediasi sel, khususnya untuk pertahanan terhadap infeksi bakteri dan

parasit.torti IL-12 terdiri dari subunit p40 dan p35, serta memiliki reseptor IL-12Rβ1 dan IL-

12Rβ2.ogawa Subunit p35 merupakan rantai ringan atau light chain yang bersifat unik dan hanya

ditemukan pada IL-12.tausend,torti Sedangkan subunit p40 dimiliki oleh IL-12 dan IL-23 serta

merupakan rantai berat atau heavy chain.tausend,torti Sitokin IL-12 ini disekresikan oleh sel APC

teraktivasi (contoh: sel dendritik mieloid) dan makrofag sebagai respons terhadap stimuli infeksi

atau inflamasi.tausend

Pada kondisi normal IL-12 berperan untuk memicu diferensiasi sel T naif. tausend Pada kasus

PV, IL-12 merupakan sitokin heterodimerik yang disekresikan setelah aktivasi sel dendritik. ogawa

Sitokin IL-12 menginduksi polarisasi sel T naif menjadi sel Th1 secara otomatis dan terus-

menerus.panda,tausend Induksi ini diaktifkan melalui jalur transduksi sinyal oleh IL-12 yang bernama

STAT4 terfosforilasi.ogawa Melalui polarisasi sel Th1 ini, IL-12 mengatur regulasi produksi IFN-γ

dan TNF-α dan berkontribusi terhadap perkembangan PV. panda Bersama sitokin sel Th1 yang lain,
ekspresi gen dan kadar IL-12 juga meningkat pada orang-orang dengan lesi psoriatik. ogawa,tausend

Dewasa ini terdapat terapi baru untuk PV dengan agen biologis bertarget pada mekanisme

inhibitor IL-12/23 dengan menghambat interaksi reseptor IL-12Rβ1 terhadap subunit p40 yang

dimiliki oleh IL-12 dan IL-23.tausend

2.1.4 Interferon – Gamma

Interferon-gamma adalah interferon tipe II yang berperan dalam respons imunitas bawaan dan

adaptif terhadap infeksi virus dan bakteri intraseluler.georgescu Sumber IFN-γ berasal dari sel Th1,

sel T CD8+, sel NK, dan sel dendritik yang teraktivasi dan produksinya dikontrol oleh IL-12 dan

IL-18.georgescu,panda IFN-γ bekerja melalui ikatan dengan reseptornya yang bernama IFNGR yang

terdiri dari dua rantai transmembran: IFN-γ R1 dan IFN-γ R2, dengan jalur sinyal JAK-STAT

sebagai bentuk komunikasi intraselulernya.georgescu IFN-γ penting pada tahap awal PV, yaitu

berperan dalam migrasi sel-sel imun ke kulit dan mengaktivasi makrofag, sel dendritik, dan sel

endotel.panda Selain itu, IFN-γ juga menghambat apoptosis dan menstimulasi proliferasi

keratinosit, serta menginduksi pembentukan ekspresi protein ICAM-1 sehingga meningkatkan

infiltrasi sel T dan monosit lebih banyak ke lokasi lesi psoriatik.panda

Ekspresi mRNA IFN-γ teridentifikasi meningkat pada lesi kulit dan pemeriksaan darah pasien

dengan PV.Georgescu Pada penelitian terhadap 21 orang dengan psoriasis, peneliti menemukan

terdapat korelasi antara kadar IFN-γ dan tingkat keparahan penyakit yang diukur menggunakan

skor PASI.abdallah_dalamgeorgescu Penelitian ini menyebutkan bahwa IFN-γ dapat menjadi faktor

prognostik untuk PV.abdallah_dalamgeorgescu

Jadinya etiopatogenesis
Faktor pencetus satuin semua disini
Terus sambal nerangin pathogenesis masukin juga soal

Urutan
2.1.1.3 Etiopatogenesis Psoriasis Vulgaris
Disini awalnya jelasin dulu peran faktor komorbid dan faktor pencetus pada PV. Terus sebutin
satu-satu faktor pencetus dan yang paling akhir infeksi. Infeksi bisa disebabkan bakteri, jamur
virus
Alinea berikutnya Ini masuk lagi ke awal nerangin secara umum dulu kalo infeksinya bisa
infeksi apa aja. Paling banyak ditemukan misalnnya karena bakteri.
Terus masuk juga soal mikrobiom
Bakteri Gram negatif juga sebut aja selewat doang tapi focus ke Gram positif
2.1.1.3.1 Peranan Infeksi Dalam Patogenesis Psoriasis Vulgaris
Disini nerangin soal pathogenesis tapi yang disesuakan dengan infeksi sebagai faktor pencetus
Jangan lupa terangin juga soal peranan PAMP di patgen harus ada
2.1.1.3.2 Toll like Receptors
Nerangin soal toll like receptor secara umum
- Ada berapa
- Terus ada di mana aja reseptor masing2 tlr
- Tlr2 paling banyak di teliti di penelitian PV
- Masukin TLR yang polimorfisme di PV, nanti ada jurnal tambahan juga yang nngeliti di
populasi China. Nati sedikit jelasin gimana periksannya dan hasilnya aapa. Terus jangan
lupa Shmith dkk pada tahun 2021 meneliti di populasi PV di Papua (contohnya
maksudnya ini)
- Masukin penilitian2 yang neliti TLR2 baik di lesi atau di PBMC
- Intinya ngasi tau kenapa sih kita penting periksanya
2.1.1.3.3 IL-12
- secara general dan perannnya di PV
Jangan lupa
- kalo ini jangan lupa dimasukin di aitu dihasilkan sela apa
- penelitian2 yang bilang kadarnya tinggi di psoriasis baik pake PBMC-RT-PCR atau ELISA
atau flowsitometri/serum-ELISA
2.1.1.3.3 IFN gamma
Sama kaya IL-12

Berdasarkan kerangka pemikiran yang telah diuraikan di atas, dapat diturunkan premis-premis

sebagai berikut:

Premis 1 : Terdapat polimorfisme gen TLR2 yang berhubungan dengnan

faktor risiko PV.Shi

Premis 2 : Ekspresi TLR2 pada lesi PV meningkat.abdelkawy Kadar TLR2 dan

TLR4 meningkat pada sel mononuklear darah tepi pasien

PV.heejookim,Garcia-rodriguez,rhsmith

Premis 3 : Ekspresi TLR2 pada PBMC dan pemeriksaan flowsitometri

 pasien PV meningkat.Pochernina

Premis 4 : Ekspresi TLR2 pada PBMC dari pemeriksaan RT-PCR pasien

PV meningkat.garcia-rodriguez

Premis 5 : Peningkatan TLR 2 dipicu oleh adanya infeksi bakteri Gram

positif.Buchau

Premis 6 : Ekspresi IL-12 pada PBMC dan pemeriksaan RT-PCR pasien

PV meningkat.heejookim

Premis 7 : Ekspresi IFN-γ pada PBMC dan pemeriksaan RT-PCR pasien

PV meningkat.heejookim

Premis 8 : Peningkatan ekspresi TLR2 akan menginduksi sekresi IL-12

untuk polarisasi sel T naif menjadi Th1.Sun

Premis 9 : Sel Th1 terpolarisasi memproduksi beragam sitokin

proinflamasi, seperti IFN-γ. Ogawa

Premis 10 : IFN-γ menginduksi proliferasi dan menghambat apoptosis

keratinosit pada pasien PV.panda