dr. Dirga Sakti Rambe, M.Sc., Sp.

PD

Internis & Vaksinolog:

• RS EMC Pulomas
• Klinik IMUNI: Layanan Vaksinasi di Rumah
Updates on Safety & Efficacy Data
of Tetravalent Dengue Vaccine

dr. Dirga Sakti Rambe, M.Sc, Sp.PD

23 Agustus 2023
 Bahasan

Beban Dengue di Indonesia

Studi TIDES
Tetravalent Immunization Againts Dengue Efficacy Study

• Efikasi
• Imunogenitas
• Profil Keamanan
 Lebih dari 50 Tahun Dengue di Indonesia

Rata-rata Insiden dengue di Indonesia

pada tahun 2016 – 20201-5
~116,000
Kasus dengue per tahun selama 5
tahun terakhir 2016-20201-5

Setiap hari ~2 orang

meninggal karena dengue1-5

Infeksi dengue merupakan penyakit yang ditularkan

melalui vektor dengan penyebaran tercepat di dunia6 Beban Ekonomi yang tinggi8
Indonesia secara konsisten menjadi salah satu dari tiga • Biaya kasus dengue rawat inap derajat ringan-sedang sekitar
negara teratas dengan beban dengue tertinggi secara 4,5 juta rupiah (US$ 316.24)
global7 • Biaya kasus dengue rawat jalan sekitar 3,2 juta rupiah (US$ 22.45)

Meskipun berbagai upaya promosi pengendalian dengue telah dilakukan,

dengue masih tetap menjadi tantangan masalah kesehatan publik
1. Kementerian Kesehatan RI. 2017. Profil Kesehatan Indonesia ahun 2016. 2 Kementerian Kesehatan RI. 2018. Profil Kesehatan Indonesia Tahun 2017.3.Kementerian Kesehatan RI. 2019. Profil Kesehatan Indonesia Tahun
2018. 4.Kementerian Kesehatan RI. 2020. Profil Kesehatan Indonesia Tahun 2019.5.Kementerian Kesehatan RI. 2021. Profil Kesehatan Indonesia Tahun 2020. 6.WHO. 0e1'41l18 and severn der,;iue 111fog􀀌 13 Nov2019.
httpsi/Www.who.irt/nuffl-mecla/det􀀌ts/dengue-and-severe-dongue. Accessed 16 Marth 2022. 7. INFODATIN. Situasi Penyakit Demam Berdarah di Indonesia 2017. Kemenkes RI. https:// pusdatin.kemkes.go.id. Accessed
24 Agustus 2022. 8. Nadjib M, Setiawan E, Putri S, Nealon J, Beucher S, Hadinegoro SR, et al. (2019) Economic burden of dengue in Indonesia. PLoS Negl Trop Dis 13(1): e0007038. https://doi.org/10.1371/journal.
pntd.0007038.
Sirkulasi Keempat Serotipe & Pergeseran Dominasi

Distribusi serotipe dengue berdasarkan

Sejak tahun 1970-an hingga 1990-an, DENV-3 provinsi di Indonesia selama 1996–20132*
bertanggung jawab atas hampir semua wabah
demam berdarah1

Awal 2000-an: DENV-1 dan DENV-2

mendominasi kasus dengue di Indonesia1

2008–2012: DENV-1 mendominasi di

sebagian besar wilayah Indonesia1

Sejak 2014: DENV-2 mendominasi secara nasional,

tetapi tidak di setiap wilayah1

*Diukur melalui penilaian PRNT50 profil antibodi monotypic anti-dengue

DENV: virus dengue; DBD: demam berdarah dengue; PRNT: uji netralisasi reduksi plak
1. Harapan, dkk. Rev Med Virol 2019;e2037
2. Sasmono, dkk. PLoS Negl Trop Dis 2018;12:e0006616
 Semua Orang Berisiko Terinfeksi Dengue
Proporsi penderita per golongan umur tahun 2021

<1 tahun 1-4 tahun 5-14 tahun 15-44 tahun >44 tahun
2,43% 12,20% 36,10% 38,01% 11,25%

Sekitar 75% kasus dengue terjadi pada golongan usia 5-44 tahun dengan proporsi kematian
terbesar sekitar 40% terjadi pada golongan usia 5-14 tahun

1. Surya A. 2022 Penanggulangan Dengue di Indonesia. Dipresentasikan pada Diskusi Media Pencegahan Dengue, Jakarta: 19 April 2022.
Infeksi sekunder dengan serotipe DENV lain (heterotypic reinfection)
dapat meningkatkan risiko kasus dengue parah

• Infeksi sekunder dengan

serotipe yang berbeda dapat
meningkatkan risiko mengalami
dengue yang lebih parah1
• Hal ini dapat disebabkan oleh
mekanisme Antibody-
Dependent Enhancement,
dimana antibodi cross-reactive
yang terbentuk pada infeksi
primer berada dibawah
protective level sehingga
memiliki kemampuan netralisasi
yang rendah2

1. Anderson KB, Gibbons RV, Cummings DA, et al. J Infect Dis. 2014;209(3):360-368.
2. Heinz FX, Stiasny K. Microbiol Mol Biol Rev. 2017;81:e00055-16;.
Anjuran WHO untuk Pencegahan Dengue Terintegrasi

Vaksinasi dengue dianjurkan menjadi bagian dari strategi

komprehensif yang meliputi :
• Pemantauan kasus dengue yang ketat
• Strategi komunikasi
• Pelayanan kesehatan berbasis medis
• Pengendalian vektor yang dijalankan dengan baik dan berkelanjutan

Untuk mencegah penyebaran dengue, pengawasan harus

diterapkan dengan koordinasi yang baik pada tingkat
publik, didorong oleh perubahan kebijakan pemerintah
dan perubahan sikap di tingkat individu.

1. WHO. Weekly Epidemiol Rec. 2016; 91:266-84. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44188

Upaya Pengembangan Vaksin Dengue Telah Dimulai Sejak Lama

Asian Pac J Allergy Immunol 2020;38:178-185 DOI 10.12932/AP-100518-0309180

Mekanisme Proteksi Vaksin

https://vaccine-safety-training.org/how-vaccines-work.html
 Cara Kerja Vaksin

Vaksin Dengues

1. Mengenali
2. Melawan
3. Mengingat

Desmet et al. The basic framework of innate and adaptive responses by the host immune system
TAK-003: Vaksin rekombinan hidup yang dilemahkan, berbasis
DENV-2, mengaktifkan beberapa lengan sistem imun

C, capsid; DENV, dengue virus; E, envelope; NS, non-structural; prM, pre-membrane

1. Osorio JE, et al. Vaccine 2015;33:7112–20.
2. Huang CYH, et al. J Virol 2003;77:11436–47.
3. Brewoo JN, et al. Vaccine 2012;30:1513–20.
TAK-003: Terbukti mengaktifkan beberapa aspek kekebalan yg dapat
berkontribusi untuk perlindungan terhadap Dengue

1 2

Innate Immunity : menstimulasi aktivasi sel T yang dapat

3 menghasilkan IFNγ, TNFα, dan IL-2

CD4/8+: cluster of differentiation 4/8+; DENV: dengue virus; IFNγ: interferon-γ ; IL-2: interleukin-2; NS1: nonstructural protein 1; TNFα: tumor necrosis factor-α
1. Biswal, et al. Lancet 2020;doi: 10.1016/S0140-6736(20)30414-1; 2. Tricou, et al. Lancet 2020;doi: 10.1016/S0140-6736(20)30556-0; 3. Sharma, et al. J Infect Dis
2020;221:867–77; 4. Unpublished data as of June 2020; 5. Waickman, et al. Front Immunol 2019;10:1778
 Telah melalui studi klinis fase 3 (TIDES)
yang mencakup lebih dari 20.000 peserta di 8 negara endemis dengue

DO MIN ICAN REP

N ICARAGUA

PHILIPPIN ES
PAN AMA

SRI LAN KA THAILAN D

CO LO MBIA

BRAZIL

Peserta studi berusia 4-16 tahun

1. Biswal, S. dkk. N Engl J Med. 2019;381 (21): 2009-2019 dan lampiran tambahan.
2. Biswal, S. dkk. Lancet. 2020; 395(10234):1423-1433 dan lampiran tambahan.
 Desain Studi

RT-PCR: reverse transcriptase polymerase chain reaction; SAE: serious adverse event
1. Clinical trial identifier NCT02747927. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02747927 [Accessed April 2021] 2. Biswal, et al. N Engl J Med
2019;281:2009–19
 Efektif mencegah sebagian besar kasus dengue
yang terkonfirmasi secara virologis (VCD)
INSIDEN KUMULATIF KASUS VCD MENURUT BASELINE SEROSTATUS2-3 Efikasi vaksin secara keseluruhan dalam mencegah VCD

Efikasi vaksin secara keseluruhan dari 1 bulan

80,2% hingga 12 bulan setelah dosis kedua (95% CI 73,3% -
85,3%, p<0,001), terdapat 61/12.700 (0,5%) kasus
Primary VCD pada kelompok Qdenga® vs 149/6.316 (2,4%)
endpoint
kasus pada kelompok plasebo1-2

Efikasi vaksin secara keseluruhan dari 1 bulan

73,3% hingga 18 bulan setelah dosis kedua (95% CI 73,3% -
85,3%, p<0,001), terdapat 61/12.700 (0,5%) kasus
Secondary VCD pada kelompok Qdenga® vs 149/6.316 (2,4%)
endpoint
kasus pada kelompok plasebo1-2

Analisis eksploratori menunjukkan 62,0% efikasi vaksin secara keseluruhan

dari 1 bulan hingga 36 bulan setelah dosis kedua (95% CI: 56,6%-66,7%,
p<0,001)3 , Terdapat 390/13.380 (0,9%) kasus dengue pada kelompok
Qdenga® vs 494/6.687 (2,4%) kasus pada kelompok plasebo3
Primary endpoint dan secondary endpoint dianalisis dalam populasi per
protokol; insiden kumulatif dan evaluasi eksploratori didasarkan pada data set
keamanan.

1. Ringkasan Karakteristik Produk Qdenga® bulan TBC 2021. Tersedia di: HALAMAN WEB BADAN POM (TBC). Terakhir diakses: TBC
2. Biswal, S. dkk. N Engl J Med. 2019;381 (21): 2009-2019 dan lampiran tambahan.
3. Biswal, S. dkk. Lancet. 2020; 395(10234):1423-1433 dan lampiran tambahan.
 Efikasi terhadap VCD
secara keseluruhan dan berdasarkan serostatus

Dari dosis pertama hingga 36 bulan setelah dosis kedua

(set keamanan)
Plasebo TAK-003 VE
(n=6.687) (n=13.380) (95% CI)

VCD (per 100 orang-tahun)

Qdenga® memberikan
Keseluruhan 494 (2,4) 390 (0,9) 62,0 (56,6, 66,7)
proteksi terhadap dengue,
VCD (per 100 orang-tahun) – berdasarkan baseline serostatus baik pada individu
seropositif maupun
Seronegative 136 (2,4) 128 (1,1) 54,3 (41,9, 64,1) seronegatif dan TIDAK
Seropositive 358 (2,4) 262 (0,9) 65,0 (58,9, 70,1) MEMERLUKAN SKRINING
sebelum pemberian
n adalah jumlah peserta yang termasuk dalam set keamanan.
Jumlah VCD didasarkan pada jumlah peserta yang dievaluasi. Episode berulang tidak dimasukkan ke dalam analisis efikasi terkait
Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe dengue; seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal
≥10 terhadap satu serotipe dengue atau lebih
CI: confidence interval (selang/interval kepercayaan); DENV: dengue virus (virus dengue); VE: vaccine efficacy (efikasi vaksin); VCD:
virologically confirmed dengue (dengue yang terkonfirmasi secara virologi)

1. PI Qdenga Disetujui BPOM 2022

2. Rivera L, Biswal S, Saez-Llorenz X, et al. Three-year Efficacy and Safety of Takeda’s Dengue Vaccine Candidate (TAK-003). CID 2022;75(1):107-17
 Efektif mengurangi kasus rawat inap akibat VCD

INSIDEN KUMULATIF KASUS RAWAT INAP AKIBAT VCD BERDASARKAN BASELINE SEROSTATUS 2

Dari 1 bulan hingga 18 bulan setelah dosis kedua

90,4% (95% CI: 82,6%-94,7%, p<0,001).

Terdapat 13/12.700 (0,1%) kasus rawat inap pada
Secondary
endpoint kelompok Qdenga® vs 66/6.316 (1,0%) pada
kelompok plasebo.1-2

Analisis eksploratori menunjukkan 83,6% efikasi vaksin secara

keseluruhan dalam mengurangi rawat inap akibat demam VCD yang
disebabkan oleh semua serotipe dengue dari 1 bulan hingga 36 bulan
setelah dosis kedua (95% CI: 76,8%-88,4%, p<0,001)3 42/13.380 (<0,1%)
kasus pada kelompok Qdenga® vs 126/6.687 (0,6%) kasus pada kelompok
plasebo3

Primary endpoint dan secondary endpoint dianalisis dalam populasi per-

protokol; insiden kumulatif dan evaluasi eksploratori didasarkan pada
data set keamanan.

1. Ringkasan Karakteristik Produk Qdenga® bulan TBC 2021. Tersedia di: HALAMAN WEB BADAN POM (TBC). Terakhir diakses: TBC
2. Biswal, S. dkk. N Engl J Med. 2019;381 (21): 2009-2019 dan lampiran tambahan.
3. Biswal, S. dkk. Lancet. 2020; 395(10234):1423-1433 dan lampiran tambahan.
 Efektif terhadap VCD rawat inap

Dari dosis pertama hingga 36 bulan setelah dosis kedua (set keamanan)

Plasebo TAK-003 VE
(n=6.687) (n=13.380) (95% CI)

VCD rawat inap (per 100 orang-tahun)

Overall 126 (0,6) 42 (<0,1) 83,6 (76,8, 88,4)

VCD rawat inap (per 100 orang-tahun) – berdasarkan baseline serostatus

Seronegative 35 (0,6) 16 (0,1) 77,1 (58,6, 87,3)

Seropositive 91 (0,6) 26 (<0,1) 86,0 (78,4, 91,0)

n adalah jumlah subjek yang termasuk dalam set keamanan.

Jumlah VCD didasarkan pada jumlah peserta yang dievaluasi.
Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe dengue; seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal ≥10 terhadap satu
serotipe dengue atau lebih
CI: confidence interval (selang/interval kepercayaan); DENV: dengue virus (virus dengue); NE: not evaluable (tidak terevaluasi); VE: vaccine efficacy
(efikasi vaksin); VCD: virologically confirmed dengue (dengue yang terkonfirmasi secara virologi)

1. PI Qdenga Disetujui BPOM 2022

2. Rivera L, Biswal S, Saez-Llorenz X, et al. Three-year Efficacy and Safety of Takeda’s Dengue Vaccine Candidate (TAK-003). CID 2022;75(1):107-17
 Efikasi menurut tingkat keparahan penyakit

DHF (incidence density) menurut kriteria WHO 1997 hingga 18 bulan setelah dosis kedua
Placebo TAK-003 VE, %
Jumlah kasus (N=6,316) (N=12,700) (95% CI)

2 kasus DENV-1,
4 kasus DENV-2, 7 (<0.1) 2 (<0.1) 85.9 (31.9, 97.1)
3 kasus DENV-3

VCD parah (densitas insiden) menurut DCAC hingga 18 bulan setelah dosis kedua
Placebo TAK-003 VE, % agree,
Jumlah kasus (N=6,316) (N=12,700) (95% CI)

3 kasus DENV-3 1 (<0.1) 2 (<0.1) 2.3 (-977.5, 91.1)

30 days post second dose to end of 18 months in the per protocol set.
Jumlah kasus yang tidak mencukupi
CI, confidence interval; DHF, dengue hemorrhagic fever; VCD, virologically confirmed dengue; VE,
vaccine efficacy; WHO, World Health Organization
menggunakan kriteria DCAC* tidak
memungkinkan untuk evaluasi statistik

Secondary endpoint
1. Biswal, et al. Lancet 2020;395:1423–33.
Pada studi TIDES, tingkat seropositivitas terhadap keempat serotipe dengue
tetap diatas 80% hingga 36 bulan setelah dosis vaksinasi kedua

36 bulan setelah dosis kedua,

tingkat seropositivitas terhadap
keempat serotipe dengue
adalah :
• 98,4% pada individu dengan
baseline seropositif
• 80,5% pada individu dengan
baseline seronegatif

1. Rivera, L et al. 2021. Three-year Efficacy and Safety of Takeda’s Dengue Vaccine Candidate (TAK-003). Clinical Infectious Diseases® 2021;XX(XX):1–11
 Imunogenisitas pada dewasa non-inferior dibandingkan pada anak

Analisis respon imun pada uji klinis fase 2 dan 3 menunjukkan Qdenga® mengaktifkan beberapa mekanisme kerja
sistem imun terlepas dari usia. Hal ini mendukung immunobridging bagi indikasi Qdenga® pada dewasa.1

Adjusted GMTs (GMT) dari antibodi penetral dengue untuk setiap serotipe untuk peserta baseline
seronegatif berusia 4-16 tahun (DEN-301) dan berusia 18-60 tahun (DEN-304)

1. Rivera, L et al. 2021. Three-year Efficacy and Safety of Takeda’s Dengue Vaccine Candidate (TAK-003). Clinical Infectious Diseases® 2021;XX(XX):1–11
 Profil Keamanan
Qdenga® secara umum ditoleransi dengan baik
Profil keamanan Qdenga® secara keseluruhan didasarkan pada analisis
gabungan dari 12.544 peserta berusia 6 – 45 tahun (12.098 anak-anak dan Pada studi TIDES :
446 orang dewasa)1 • Tidak ada risiko keamanan penting diamati
hingga 36 bulan setelah dosis kedua2
• Ditemukan insiden kumulatif serious adverse
Efek samping yang paling umum dalam studi klinis bersifat ringan hingga event yang sebanding antara pasien yang
sedang dengan durasi singkat (1-3 hari)1 menerima Qdenga® dengan yang menerima
Efek samping lebih jarang terjadi setelah injeksi kedua daripada setelah plasebo. (masing-masing 2,9% vs 3,5%, hingga
18 bulan setelah dosis kedua)3
injeksi pertama1
• Hingga saat ini tidak ada bukti bahwa Qdenga®
Frekuensi, jenis dan tingkat keparahan efek samping pada anak-anak meningkatkan keparahan penyakit pada pasien
konsisten seperti pada orang dewasa1 seronegatif3
Harap merujuk ke Informasi produk mengenai profil keamanan lengkap, • Serious adverse event terjadi pada 2,9% baik
peringatan khusus, tindakan pencegahan dan kontraindikasi penggunaan untuk pasien seropositif (280/9.663) dan
pasien seronegatif (106/3.714)
Qdenga®

1. PI Qdenga Disetujui BPOM 2022

2. Rivera L, Biswal S, Saez-Llorenz X, et al. Three-year Efficacy and Safety of Takeda’s Dengue Vaccine Candidate (TAK-003). CID 2022;75(1):107-17
3. Biswal, S. dkk. Lancet. 2020; 395(10234):1423-1433 dan lampiran tambahan
 Profil Keamanan
Tidak ada risiko keamanan penting diamati hingga 36 bulan setelah dosis kedua

Ringkasan Dievaluasi memiliki kaitan oleh investigator – sesuai Preferred Term

Jumlah (%) partisipan dengan Plasebo TAK-003 Total Jumlah (%) partisipan dengan SAE Plasebo TAK-003 Total
SAE (n=6.687) (n=13.380) (n=20.071)* terkait (n=6.687) (n=13.380) (n=20.071)*
SAEs – keseluruhan 234 (3,5) 386 (2,9) 620 (3,1)
SAEs – berkaitan dengan vaksin 0 0 0
Seronegatif 58/1.832 (3,2) 106/3.714 (2,9) 164/5.547 (3,0)
* Total termasuk 4 partisipan yang mendapat produk investigasi yang berbeda karena
Seropositif 176/4.854 (3,6) 280/9.663 (2,9) 456/14.520 (3,1)
kesalahan pada dosis pertama dan kedua sehingga diesklusi dari kelompok plasebo dan
TAK-003
SAEs – berkaitan dengan vaksin 0 0 0

Mengarah pada penghentian 2 (<0,1) 5 (<0,1) 7 (<0,1)

SAEs dengan frekuensi paling banyak – sesuai Preferred Term
studi Plasebo TAK-003 Total
Jumlah (%) partisipan dengan SAE
Berkaitan dengan vaksin 0 0 0
(n=6.687) (n=13.380) (n=20.071)*

Kematian 2 (<0,1) 5 (<0,1) 7 (<0,1) SAEs – frekuensi paling banyak**

Demam dengue 56 (0,8) 47 (0,4) 103 (0,5)
Berkaitan dengan vaksin 0 0 0
Apendisitis 13 (0,2) 34 (0,3) 47 (0,2)
Infeksi virus 16 (0,2) 14 (0,1) 30 (0,1)
# Dari akhir 18 bulan setelah dosis kedua hingga 36 bulan setelah dosis kedua
Infeksi saluran kemih (ISK) 12 (0,2) 13 (<0,1) 25 (0,1)
* Total termasuk 4 subyek yang mendapat produk investigasi yang berbeda karena kesalahan pada
dosis pertama dan kedua sehingga diesklusi dari kelompok placebo dan TAK-003 Pneumonia 7 (0,1) 16 (0,1) 23 (0,1)
Seronegatif pada baseline: seronegatif terhadap kesemua empat serotipe dengue Gastroenteritis 8 (0,1) 14 (0,1) 22 (0,1)
Seropositif pada baseline: titer penetral resiprokal ≥10 terhadap satu serotipe dengue atau lebih Influenza 9 (0,1) 12 (<0,1) 21 (0,1)
n adalah jumlah subyek pada set keamanan Demam berdarah dengue (DHF) 9 (0,1) 9 (<0,1) 18 (<0,1)
**Dilaporkan pada paling tidak 0.1% subyek pada masing-masing kelompok studi; Preferred
Terms ditampilkan dalam urutan menurun sesuai frekuensi total.

1. Biswal at al, Three Years Efficacy of Takeda’s Tetravalent Dengue Vaccine Candidate I presented at CISTM17 congress 18-22 May, 2021. Congress abstract and presentation
2. Data Arsip Takeda
 Diberikan dengan jadwal 2 dosis
(0 dan 3 bulan) secara injeksi subkutan

Qdenga® diindikasikan untuk pencegahan penyakit dengue

yang disebabkan oleh serotipe virus dengue apapun pada
individu berusia 6 hingga 45 tahun.
Dosis 1
0,5 mL
Qdenga® dapat diberikan bersamaan dengan vaksin Berikan pada Bulan 0
Hepatitis A atau vaksin demam kuning (yellow fever) pada (Hari ke-1)
usia dewasa

Dosis 2
0,5 mL
Kebutuhan akan dosis booster belum ditetapkan Berikan pada Bulan 3
(Hari ke-91)

1. PI Qdenga Disetujui BPOM 2022

Karakteristik Berbagai Vaksin Dengue

Fol Med Indones, Vol. 57 No. 4 Desember 2021: 365-371

TERIMA KASIH
@dirgarambe