Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ACTUALIZACIN

Tratamiento de la infeccin por VHB y VHC

M. Buti Ferret
Servicio de Hepatologa-Medicina Interna. Hospital General Universitario Vall dHebron. Barcelona.

PUNTOS CLAVE Hepatitis B Existen tres frmacos para el tratamiento de la hepatitis crnica B, los interferones, la lamivudina y el adefovir. Los interferones consiguen erradicar la infeccin en el 30% de los casos y la duracin del tratamiento es limitada. La lamivudina y el adefovir son anlogos de los nuclesidos o nucletidos de administracin oral que carecen de efectos adversos importantes. Actan fundamentalmente inhibiendo la replicacin vrica, siendo menos frecuente la erradicacin de la infeccin. Hepatitis C El interfern pegilado y ribavirina es el tratamiento de eleccin para los pacientes con hepatitis crnica C.

Hepatitis crnica B
Conceptos bsicos. Objetivos teraputicos
La hepatitis B es una enfermedad prevenible y tratable. Desde hace aos existe una vacuna especfica frente a la hepatitis B que ofrece proteccin duradera en ms del 90% de los casos. Distintos pases, especialmente aquellos con elevada prevalencia de infeccin por virus de la hepatitis B (VHB) tienen programas de inmunizacin universal para los recin nacidos o adolescentes y es de esperar que en un futuro los casos nuevos de infeccin por VHB desaparezcan y la hepatitis B termine extinguindose. La hepatitis B es tambin una enfermedad tratable y en el momento actual disponemos de nuevos frmacos como los anlogos de los nuclesidos y de los nucletidos de administracin oral que han revolucionado el tratamiento de esta enfermedad1-4. Existe unanimidad en tratar a los pacientes con hepatitis crnica B con valores de transaminasas elevadas y replicacin vrica activa. Esta ltima se define por niveles de ADN-VHB superiores a 100.000 copias/ml y se requiere para tratar a estos pacientes que en dos determinaciones sucesivas las concentraciones de ADN-VHB sean superiores a estos valores. La poblacin de sujetos infectados por VHB no es homognea y pueden identificarse dos grupos diferentes: los pacientes con antgeno e de la hepatitis (HBeAg) positivo y los pacientes con HBeAg negativo o con anticuerpos frente al antgeno e (anti-HBe). Los pacientes con HBeAg positivo son en general jvenes, poseen niveles elevados de viremia y lesiones de hepatitis crnica leve o moderada, mientras que los pacientes HBeAg negativos o anti-HBe positivos suelen ser de mayor edad, presentan niveles fluctuantes de ALT y del ADN-VHB y lesiones he674
Medicine 2004; 9(11): 674-680

Los pacientes infectados por genotipos 2 y 3 deben ser tratados durante 24 semanas mientras que los pacientes infectados por genotipo 1 durante 48.

pticas ms avanzadas4. Antes de seleccionar a los pacientes para tratar, es importante catalogarlos dentro de uno de estos grupos porque la respuesta teraputica se define por criterios distintos. Asimismo es necesario excluir la presencia de otros virus hepatotropos de transmisin parenteral como el virus de la hepatitis C, el virus de la hepatitis delta y el virus de la inmunodeficiencia humana que modifican la respuesta al tratamiento. El objetivo del tratamiento de la hepatitis crnica B es erradicar la infeccin por VHB. Sin embargo, este objetivo es difcilmente alcanzable y en la prctica clnica el principal objetivo es suprimir la replicacin vrica a niveles indetectables o lo ms bajos posibles durante perodos prolongados de tiempo4. La supresin de la replicacin vrica se acompaa de mejora de la inflamacin y la fibrosis heptica, y evita la progresin de la enfermedad. En los pacientes HBeAg positivos, la respuesta al tratamiento se define por la normalizacin de los valores de ALT, la negativizacin del ADNVHB, la prdida del HBeAg y la aparicin de anticuerpos anti-HBe. La seroconversion a anti-HBe es un objetivo primordial, ya que al conseguirse puede discontinuarse el tratamiento con una alta probabilidad de obtener una seroconversin estable. Raramente se consigue el aclaramiento del
40

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR VHB Y VHC

HBsAg. En los pacientes HBeAg negativo, el objetivo primordial es la negativizacin del ADN-VHB y la normalizacin de las transaminasas. Por lo tanto, la cuantificacin del ADN-VHB se ha convertido en el parmetro ms importante para iniciar el tratamiento y valorar la respuesta al mismo4. Existen distintas pruebas de laboratorio para cuantificar los niveles de ADN-VHB con un nivel de sensibilidad diferente y con resultados expresados en distintas unidades, por lo que es muy importante su estandarizacin. Mediante tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), en muchos pacientes con respuesta al tratamiento, es decir, con seroconversin a anti-HBe, pueden detectase valores bajos de ADN-VHB y de ADN cerrado circular covalente (ADNccc), que representan pequeas cantidades de virus residual y podran ser una fuente potencial de reactivacin de la infeccin al discontinuar el tratamiento. Los estudios histricos de tratamiento, especialmente con interferones y lamivudina evaluaban la respuesta determinado el ADNVHB por hibridacin molecular. Sin embargo, la disponibilidad de pruebas ms sensibles de PCR para cuantificar los niveles de ADN-VHB ha permitido detectar viremia en muestras negativas por tcnicas de hibridacin, y en la actualidad para el ptimo manejo teraputico de los pacientes con hepatitis crnica B es imprescindible cuantificar los niveles de DNA del VHB y as poder evaluar la respuesta y detectar los rebrotes asociados al desarrollo de resistencias vricas al tratamiento4.

TABLA 1

Tratamientos para la hepatitis crnica B-HBeAg positivo

Interferones 5 millones de U diarias o 10 millones de U 3 veces por semana va subcutnea durante 16-24 semanas Lamivudina 100 mg/da va oral durante un mnimo de 1 ao. Se recomienda hasta conseguir la seroconversin a AcHBe Adefovir 10 mg/da va oral durante un mnimo 1 ao. Se recomienda hasta conseguir la seroconversin a AcHBe

los pacientes con cirrosis heptica evolucionada o enfermedad heptica descompensada, el tratamiento suele estar contraindicado y la respuesta es peor. No se han descrito mutaciones del VHB en relacin con el tratamiento. En la actualidad se estn realizando estudios con interfern pegilado (peg-interfern), que tiene una vida media ms prolongada y permite su administracin una vez por semana. En un estudio se observ que la negativizacin del HBeAg ocurri en el 26% de los tratados con peg-interfern frente al 12% con el interfern estndar. Estos resultados que deben confirmarse en otros estudios indican la superioridad del peg-interfern frente al interfern estandar en los pacientes con hepatitis crnica B. Lamivudina. La lamivudina fue el primer antivrico de administracin oral aprobado para el tratamiento de la hepatitis B y ha tenido una amplia aceptacin. Es un anlogo del nuclesido, la (-)-2,3-didesoxi-3-tiacitidina y posee una potente actividad frente al VHB inhibiendo la sntesis del ADN vrico. Los estudios con lamivudina (100 mg al da) en pacientes HBeAg positivos demostraron una tasa de seroconversin a anti-HBe del 16%-18% comparado con el 6% del grupo control3,5. La respuesta virolgica se asoci a una mejora de la actividad necro-inflamatoria y de la fibrosis heptica, a una reduccin de la progresin a cirrosis y a la normalizacin de los valores de las transaminasas. La lamivudina es eficaz en los pacientes que no han respondido previamente al interfern con una respuesta similar a los no tratados (tabla 1). Globalmente, la lamivudina produce una inhibicin ms rpida e intensa que la observada con interfern, y en los estudios comparativos de lamivudina e interfern los resultados entre ambos frmacos son similares si se utilizan durante menos de un ao4. La tasa acumulativa de seroconversin a anti-HBe fue mayor en los pacientes con valores basales de ALT elevados, y aumentaba hasta el 50% cuando el tratamiento con lamivudina se prolongaba hasta 5 aos5,6. El perfil de seguridad de la lamivudina es excelente, similar al placebo y ello permite su uso en pacientes con enfermedad heptica avanzada y en cirrosis descompensada. El principal inconveniente de este frmaco es el desarrollo de variantes del VHB resistentes a la lamivudina. Estas variantes se producen en el gen P, que codifica la polimerasa del VHB, en el motivo YMDD de esta regin. Las variantes YMDD se multiplican con una menor eficiencia que la cepa salvaje del VHB y suelen detectarse a partir de los 9 meses de tratamiento. Al ao del trataMedicine 2004; 9(11): 674-680

Tratamientos
En la actualidad existen tres frmacos aprobados para la hepatitis crnica B, los interferones, la lamivudina y el adefovir divipoxil con unas caractersticas distintas. Pacientes HBeAg positivo con replicacin vrica y transaminasas elevadas Interferones. Durante aos, los interferones han sido el nico tratamiento para la hepatitis crnica B. Estas sustancias poseen una marcada actividad inmunomoduladora y efectos antivricos. Los metaanlisis con interferones en pacientes con hepatitis crnica HBeAg positiva demostraron que eran capaces de producir la negativizacin del HBeAg en el 30% de los casos tratados, mientras que espontneamente slo ocurre en el 10% de los casos. La prdida del HBeAg se acompaaba de la eliminacin del HBsAg en el 5% de los casos durante el primer ao. Los estudios de seguimiento en los pacientes respondedores demostraron que la respuesta era duradera2,4. En la hepatitis crnica HBeAg positivo, los interferones se administran por va subcutnea a la dosis de 5 millones de unidades diarios o 10 millones de unidades 3 veces por semana durante 16-24 semanas (tabla 1). Los principales inconvenientes de los interferones son la va de administracin subcutnea y los efectos adversos, que son frecuentes y en ocasiones limitan el tratamiento4. La respuesta ms elevada al tratamiento se observa en pacientes con niveles elevados de transaminasas y bajas concentraciones de ADN-VHB. En
41

675

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI)

miento, se observan en el 14%-32% de los pacientes y se incrementan hasta ms del 50% de los pacientes a los tres aos. La emergencia de estas cepas se acompaa de un incremento en los valores de transaminasas y de la reaparicin del ADN de VHB y su aparicin se correlaciona directamente con las concentraciones sricas basales de ADN-VHB, los valores elevados de las transaminasas y un elevado ndice de masa corporal. La mayora de los pacientes con mutaciones en la regin YMDD estn asintomticos, pero su significado a largo plazo es todava desconocido. De forma excepcional se han descrito complicaciones en forma de descompensacines hepaticas que suelen ocurrir en pacientes con enfermedad heptica avanzada7,8. Adefovir dipivoxil. El adefovir dipivoxil, el profrmaco del adefovir, es un anlogo de los nucletidos de administracin oral que ha sido aprobado recientemente para el tratamiento de la hepatitis crnica B. Acta inhibiendo la transcriptasa inversa del VHB, la ADN polimerasa del VHB y se incorpora al mismo interrumpiendo la formacin de la cadena del ADN. En los pacientes HBeAg positivo, la administracin de 10 mg/da por va oral de adefovir durante un ao consigue disminuir el ndice de actividad inflamatoria heptica en el 53% de los casos, la prdida del HBeAg en el 24% de los casos y la seroconversin a anti-HBe en el 12% de los casos9. No existen todava estudios publicados con tratamiento prolongado aunque los resultados preliminares sugieren un incremento en la respuesta al prolongar el tratamiento, al igual que ocurre con la lamivudina (tabla 1). El adefovir es un frmaco especialmente til en los pacientes con resistencia a la lamivudina, pues consigue suprimir la replicacin vrica, normalizar las transaminasas y mejorar la histologa heptica. En estos pacientes la administracin de adefovir es suficiente para inhibir la replicacin vrica y no se benefician de continuar el tratamiento con lamivudina10. El perfil de seguridad del adefovir es excelente; solamente deben vigilarse los niveles de creatinina y ajustar las dosis de acuerdo con la funcin renal. Las posibilidades de desarrollar resistencias al adefovir son inferiores que con la lamivudina; se han detectado en el 2% de los pacientes tratados con adefovir durante dos aos. Las variantes resistentes al adefovir (mutaciones N236T) son sensibles a la lamivudina. La experiencia con adefovir es todava limitada; la mayora de los tratamientos se han realizado a dos aos y la durabilidad de la respuesta una vez finalizado el tratamiento no esta todava bien documentada, aunque probablemente sea similar a la observada con lamivudina Pacientes anti-HBe positivos con replicacin vrica y transaminasas elevadas Hay menos experiencia teraputica en los pacientes anti-HBe positivos, pues existen menos estudios y con menor numero de pacientes. Adems, en este grupo de pacientes la valoracin de la respuesta al tratamiento es ms difcil, debe hacerse mediante determinaciones de ADN-VHB y las tcnicas que miden los niveles de viremia no estn bien estandarizadas y han ido cambiando a lo largo del tiempo, lo que hace que los resultados de distintos estudios sean de difcil comparacin. Por si fuera poco, caractersticamente los pacientes
676
Medicine 2004; 9(11): 674-680

HBeAg negativos con replicacin vrica presentan niveles fluctuantes de las transaminasas y del ADN-VHB, siendo posible la existencia de perodos largos de normalizacin de las transaminasas y negativizacion del ADN-VHB que pueden sugerir falsamente una curacin de la enfermedad4. El nmero de estudios aleatorizados es escaso y slo en los ltimos aos con la aparicin de los anlogos de los nuclesidos y nucletidos han aparecido series amplias de pacientes anti-HBe positivos tratados con lamivudina o adefovir. Interferones. En la hepatitis crnica anti-HBe positivo, los interferones proporcionan una buena respuesta durante el tratamiento del 60% de los casos; sin embargo, la respuesta mantenida, una vez finalizado el tratamiento, es ms baja (del 20%). Se ha observado que se precisan perodos de tratamiento ms prolongado que en los pacientes HBeAg positivos por lo que el tiempo de tratamiento recomendado es de un mnimo de 12 meses y las dosis entre 6 y 9 millones/tres veces por semana (tabla 2). Por lo tanto, los pacientes HBeAg negativos presentan una buena respuesta durante el tratamiento y un gran nmero de recadas al discontinuar el mismo4. El principal problema de los interferones en estos pacientes est en relacin con la larga duracin del tratamiento, que dificulta su cumplimiento debido a los efectos secundarios. La experiencia con peg-interfern en pacientes anti-HBe positivos es escasa y todava no existen estudios publicados. Lamivudina. En los pacientes anti-HBe positivo, la experiencia con lamivudina es amplia. Existen distintos estudios utilizando lamivudina durante uno o dos aos. En los estudios con lamivudina durante un ao, la dosis que se administra es de 100 mg al da, la misma que en los pacientes HBeAg positivos. La respuesta al tratamiento es buena, alrededor del 65% de los pacientes tratados con lamivudina durante un ao negativizan el ADN-VHB y normalizan los valores de transaminasas11. Sin embargo, al interrumpir el tratamiento, la respuesta nicamente se mantiene en el 12%-14% de los casos. Existen estudios con lamivudina durante dos o tres aos que demuestran una buena respuesta inicial durante el primer ao y posteriormente una prdida de la respuesta a medida que se prolonga el tratamiento debido a la aparicin de mutantes resistentes a la lamivudina, disminuyendo la respuesta a los tres aos hasta el 40%. La prolongacin del tratamiento es segura, no se asocia a efectos adversos y la tolerancia es excelente; sin embargo, el desarrollo de resistencias a la lamivudina es la ma-

TABLA 2

Tratamiento de la hepatitis crnica HBeAg negativo

Interferones 6-9 millones diarios de unidades tres veces por semana va subcutnea durante un mnimo de un ao Lamivudina 100 mg/da va oral durante un mnimo de 1 ao. Duracin indefinida? Adefovir 10 mg/da va oral durante un mnimo de 1 ao. Duracin indefinida? 42

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR VHB Y VHC

yor limitacin en el tratamiento de los sujetos anti-HBe positivo (tabla 2). Adefovir. Existe un nico estudio con adefovir en pacientes anti-HBe positvo. Es un estudio aleatorizado multicntrico que incluye 185 pacientes anti-HBe positivos que son distribuidos de forma aleatoria a recibir tratamiento con adefovir 10 mg al da durante un ao o placebo. Tras un ao de tratamiento, el 72% de los pacientes tratados han normalizado las transaminasas frente al 25% de los no tratados y el ADNVHB se ha negativizado en el 51% de los pacientes tratados con adefovir frente al 6% de los casos control. Adems, el adefovir durante un ao produjo una mejora de la histologa heptica en el 64% de los pacientes tratados frente al 33% de los casos placebo12,13. Los resultados preliminares de la prolongacin del tratamiento con adefovir a dos aos en pacientes anti-HBe positivos son muy esperanzadores. La tasa de respuesta contina siendo muy elevada (65%), la tolerancia es excelente y no se han descrito nuevos efectos adversos, por lo que de confirmarse estos resultados el tratamiento con adefovir sera la mejor opcin teraputica para estos pacientes (tabla 2). En resumen, en este momento uno de los acercamientos ms interesantes para el tratamiento de la hepatitis crnica B es la combinacin de varios frmacos. Se estn realizando estudios combinando peg-interfern y lamivudina, o adefovir y lamivudina con resultados prometedores. En conclusin, en la actualidad existen tres frmacos aprobados como monoterapia para el tratamiento de la hepatitis crnica B y varios en fase de investigacin. La eleccin entre los distintos frmacos en ocasiones no es fcil, lo que obliga a individualizar el tratamiento en cada paciente teniendo en cuenta las ventajas e inconvenientes de cada uno de estos frmacos.

enfermedad heptica progresiva y evolucionar a una cirrosis heptica15,16. Durante la dcada pasada el nico frmaco disponible para el tratamiento de la hepatitis crnica C era el interfern alfa. Los resultados de la terapia con dicho frmaco eran pobres, de manera que slo entre el 15%-20% de los pacientes tratados durante un ao negativizaban el ARN-VHC, es decir, presentaban una respuesta virolgica mantenida. Aproximadamente un 25% de los pacientes tratados respondan de forma transitoria, recidivando la enfermedad al suspender el tratamiento y la mayora (50%) no respondan al tratamiento16. La introduccin de ribavirina combinada con interfern ha mejorado sustancialmente los resultados del tratamiento de la hepatitis crnica C incrementando la respuesta virolgica sostenida, y ms recientemente, la introduccin de la peg-interfern con una vida media ms prolongada y de administracin semanal han conseguido que ms del 50% de los pacientes tratados erradiquen la infeccin por virus de la hepatitis C17.

Tratamiento combinado con interfern pegilado y ribavirina en los pacientes no tratados previamente (naives)
Interfern pegilado El tratamiento actual de la hepatitis crnica C es la combinacin de peg-interfern y ribavirina. La pegilacin es un proceso que consiste en la unin de una sustancia inerte, el polietilenglicol, al interfern dando lugar a una molcula de mayor peso molecular. El peg-interfern se caracteriza por tener una vida media ms prolongada que el interfern recombinante18. La unin de polietilenglicol a protenas es un mtodo ya utilizado con otros frmacos, para retrasar su aclaracin, prolongar su actividad y en consecuencia, mejorar su eficacia. El peg-interfern es un compuesto muy estable, y tras su administracin por va subcutnea se produce una liberacin rpida de interfern y un lento aclaramiento con lo cual sus niveles son persistentes y mantenidos durante al menos 140 horas; posteriormente de forma gradual se va eliminando18. Esto contrasta con los picos obtenidos con la administracin de interfern alfa por va subcutnea tres veces por semana, que produce niveles elevados durante las primeras 12 horas con una ulterior cada rpida en las siguientes 12 horas. Esta farmacocintica favorable permite la administracin de peg-interfern una vez por semana, manteniendo su efecto durante todo este perodo de tiempo. Adems, ofrece las ventajas de una mayor comodidad para el paciente y un mejor cumplimiento del tratamiento17-19. Existen dos tipos de peg-interfern alfa: el peg-interfern alfa 2a y el alfa 2b. Los dos poseen propiedades fsicoqumicas diferentes. En ambos casos, la molcula original de interfern recombinante ha sido pegilada y el resultado ha sido la obtencin de un producto que puede administrarse una vez por semana17-21. El peg-interfern alfa 2b est formado por una molcula lineal de polietilenglicol unido a una molcula de interfern, su configuracin es lineal y el peso molecular de 12.000 daltons. Alrededor del 50% de las moMedicine 2004; 9(11): 674-680

Hepatitis crnica C
Conceptos bsicos. Objetivos teraputicos
La hepatitis C es la causa ms frecuente de hepatitis crnica en nuestro medio. Se calcula que aproximadamente 5 millones de personas estn infectadas en la Unin Europea13. De ellas, aproximadamente un 70% presentan una hepatitis crnica y un 15%-20% una cirrosis heptica14,15. La hepatitis crnica C es, de forma caracterstica, una enfermedad con escasa expresividad clnica y slo en estadios avanzados pueden presentarse las manifestaciones propias de la enfermedad en forma de descompensacin de la cirrosis o hepatocarcinoma. El tratamiento de la hepatitis crnica C va dirigido a erradicar la infeccin vrica y, por lo tanto, a mejorar las lesiones hepticas y a evitar la progresin de la enfermedad. As, el tratamiento estara indicado en aquellos pacientes que presentan transaminasas elevadas, positividad de los anticuerpos anti-VHC y del ARN del VHC en el suero y lesiones de hepatitis crnica en la biopsia heptica. Son, por lo tanto, los pacientes que tienen ms riesgo de desarrollar una
43

677

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI)

lculas de peg-interfern estn unidas a histidina 34. La vida media de absorcin es de 4,6 horas, la concentracin mxima se alcanza entre 48-72 horas y se elimina a nivel renal siendo la vida media de eliminacin de 40 horas. El peg-interfern alfa 2a est constituido por una molcula ramificada de polietilenglicol unidas mediante enlaces covalentes a la lisina del interfern alfa 2a, siendo el peso molecular medio de 40.000 daltons. La vida media srica del interfern alfa 2a unido al polietilenglicol se prolonga en 10 veces. La dosis es distinta segn el tipo de peg-interfern. El interfern alfa 2b se administra segn el peso corporal, siendo la dosis recomendada de 1,5 mcg/kg de peso por semana mientras que la dosis de peg-interfern alfa 2a es fija, de 180 mcg por semana. Ribavirina La ribavirina se administra por va oral, dependiendo del peso corporal (1.000 mg para sujetos con peso menor de 75 kg y 1.200 mg para sujetos con peso igual o superior a 75 kg. La duracin del tratamiento depende de una serie de factores predictivos de respuesta, siendo el ms importante el genotipo vrico. A los pacientes infectados por genotipo 1 se recomienda tratarlos durante 48 semanas, mientras que aquellos infectados por genotipo 2-3 se debe hacer durante 24 semanas (tabla 3). No existe todava suficiente informacin, respecto a los pacientes infectados por otros genotipos, genotipo 4, 5, 6 o no tipificables, por lo que se recomienda tratarlos durante 48 semanas como si estuvieran infectados por genotipo 115,16. En pacientes naive (previamente no tratados), el tratamiento combinado con peg-interfern y ribavirina consigue una respuesta virolgica sostenida global del 55%, independientemente del tipo de peg-interfern utilizado. Los pacientes con infeccin por genotipo 1 presentan una respuesta virolgica sostenida de aproximadamente el 40%, y en los pacientes con infeccin por genotipo 2 o 3, la respuesta es del 80%. Otros factores como la carga vrica, el sexo, la edad del paciente, el peso corporal y el grado de lesin histolgica desempean un papel menos importante15,16,22,23. Indicaciones de tratamiento de hepatitis crnica C Las indicaciones de tratamiento de la hepatitis crnica C en nuestro pas son bsicamente los pacientes con hepatitis crnica activa o cirrosis heptica con transaminasas elevadas no tratados previamente con interfern, y los pacientes con hepatitis crnica C con respuesta y recidiva despus del tratamiento (tabla 4). El tratamiento no esta indicado en pacientes con valores persistentemente normales de transaminasas y hepatitis crnica C y ni tampoco en los pacientes con cirro-

TABLA 4 sis heptica descompensada o alIndicaciones de teraciones de los parmetros de tratamiento de hepatitis crnica C sntesis heptica. El tratamiento est contraindicado en pacientes Hepatitis crnica C con indicios de enfermedad hepcompensada tica avanzada, ascitis, vrices esoElevacin persistente de transaminasas fgicas o encefalopata heptica; ARN-VHC positivo en suero tambin en pacientes con enferBiopsia heptica: medad psiquitrica previa, esActividad necroinflamatoria pecialmente depresin moderamoderada-severa Fibrosis da, o antecedentes de trastornos psiquitricos, o ideas suicidas o intentos previos de suicidio, trastornos convulsivos o crisis epilpticas, antecedentes de cardiopata isquemica o enfermedad cardiovascular importante y en pacientes con enfermedades de origen inmunolgico como la hepatitis autoinmune, el lupus eritematoso sistmico, la artritis reumatoide, etc. El tratamiento en sujetos mayores de 65 aos no est ampliamente probado y no se dispone de resultados de eficacia aunque probablemente sta sea inferior a la de los sujetos de menor edad. Es importante que tanto las mujeres como los varones no conciban hijos durante el tratamiento y 6 meses despus, ya que la ribavirina puede producir malformaciones genticas.

Factores predictivos de respuesta

Existen una serie de factores predictivos de respuesta al tratamiento: los basales, previos al tratamiento, y factores predictivos durante el tratamiento. Factores basales Genotipo vrico. Dentro de los factores basales, el ms importante es el genotipo vrico. Los pacientes con genotipo 1 presentan una respuesta ms baja al tratamiento (de alrededor del 40%) utilizando peg-interfern y ribavirina durante 48 semanas, mientras que en los pacientes con infeccin por genotipo 2 o 3, la respuesta al tratamiento combinado durante 24 o 48 semanas es la misma (aproximadamente 80%). Adems, en los pacientes infectados por genotipo 2-3 se puede utilizar una dosis de ribavirina ms baja de 800 mg al da, dado que estos pacientes responden de forma similar tanto si se utilizan dosis de 1.000-1.200 mg o de 800 mg de ribavirina, por lo que se aconseja tratarlos con 800 mg de ribavirina14-23. En los pacientes infectados por genotipo 1, especialmente si presentan una elevada carga vrica, la respuesta virolgica sostenida es inferior y deben ser tratados durante 48 semanas con dosis de ribavirina ajustadas al peso corporal22-24. Concentraciones de ARN-VHC. Las concentraciones de RNA del VHC son tambin un factor predictivo de respuesta. Los pacientes con cargas vricas superiores a 2.000.000 copias/ml o a 800.000 UI/ml presentan una peor respuesta al tratamiento que aquellos con cargas vricas ms bajas. Los pa44

TABLA 3

Tratamiento de hepatitis crnica C en pacientes no tratados previamente (naives)

Peg-interfern Genotipo 1 Peg-interfern alfa 2b; 1,5 mcg/kg/semana 48 semanas Peg-interfern alfa 2a; 180 mcg/semana 48 semanas Genotipo 2-3 Peg-interfern alfa 2b; 1,5 mcg/kg/semana 24 semanas Peg-interfern alfa 2a, 180 mcg/semana 24 semanas 48 semanas 800 mg/da 24 semanas Ribavirina 1.000-1.200 mg/diaria segn peso corporal

678

Medicine 2004; 9(11): 674-680

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR VHB Y VHC

cientes con lesiones de cirrosis heptica tambin evidencian un porcentaje ms bajo de respuesta virolgica sostenida. Otros factores predictivos. Otros factores relacionados con la respuesta son el sexo, las mujeres responden mejor que los varones, los pacientes con bajo peso corporal tambin presentan un porcentaje ms elevado de respuesta sostenida, as como aquellos pacientes con una menor duracin de la infeccin14-15. Factores predictivos durante el tratamiento Durante el tratamiento, los factores predictivos de respuesta son la negativizacin precoz o la cada rpida de las concentraciones del ARN-VHC y la adherencia o cumplimiento del tratamiento. La mayora de los pacientes que consiguen una respuesta sostenida al tratamiento combinado normalizan las transaminasas y negativizan el ARN-VHC durante las primeras 24 semanas14,15,22. Ms recientemente se ha comprobado que la cada en las concentraciones de ARN-VHC de ms de 2 logaritmos durante las primeras 12 semanas de tratamiento es un factor predictivo de respuesta virolgica sostenida, especialmente para los pacientes ms difciles de tratar, los infectados por genotipo 123. El valor predictivo negativo de esta determinacin es del 100%; es decir, aquellos pacientes que no alcancen una cada en las concentraciones del ARN-VHC superiores a 2 logaritmos durante las 12 primeras semanas del tratamiento difcilmente van a presentar una respuesta virolgica sostenida. Por ello se recomienda a estos pacientes suspender el tratamiento. El valor predictivo positivo de la determinacin del ARN-VHC a las 12 semanas de tratamiento es inferior, alrededor del 80%, ello significa que algunos enfermos a pesar de negativizar rpidamente el ARN-VHC no van a presentar una respuesta virolgica sostenida. Otro factor importante asociado a la respuesta virolgica sostenida es el cumplimiento del tratamiento25. ste es en ocasiones difcil debido a los efectos adversos o a la mala tolerancia a ambos frmacos, y a menudo es necesario reducir las dosis o ms raramente suspender el tratamiento. Es conveniente explicar al paciente la importancia del cumplimiento en el tratamiento, ya que se ha observado que el porcentaje de respuesta virolgica sostenida se incrementa en ms del 10% en aquellos enfermos que son capaces de recibir ms del 80% de las dosis de peg-interfern y ribavirina durante ms del 80% del tiempo de tratamiento. Esto es especialmente importante en los pacientes infectados por genotipo 1. En los pacientes que presentan una respuesta virolgica sostenida, sta se mantiene durante un largo perodo de tiempo, superior a 10 aos como se comprueba en los estudios de seguimiento prolongado, y probablemente la persistencia de la respuesta virolgica e histolgica supone la curacin de la enfermedad15,16.

astenia, la irritabilidad, los cambios de carcter, el insomnio, la cada del cabello, etc. Ms raramente y durante el tratamiento pueden detectarse datos analticos de supresin de la mdula sea (leucopenia y plaquetopenia) y problemas neuropsiquitricos (depresin, irritabilidad). Alrededor de un 15% de los pacientes precisan una reduccin en la dosis de peg-interfern como consecuencia de los efectos adversos y en aproximadamente el 5% es necesario interrumpir el tratamiento. Otros efectos adversos muy poco frecuentes son las alteraciones tiroideas, hipo o hipertiroidismo, lesiones cutneas como el liquen plano, crisis convulsivas, la retinopata, la fibrosis pulmonar25,26. Los efectos adversos de la ribavirina son el desarrollo de una anemia hemoltica, la genotoxicidad (por lo que se recomienda utilizar medidas contraceptivas tanto en varones como en mujeres), y otros efectos menores, menos frecuentes como el prurito, el rash cutneo y la tos. Con el peg-interfern a menudo aparecen reacciones locales en el lugar de su administracin, que son frecuentes y suelen desparecer a los pocos das de la inyeccin, por lo que se aconseja ir cambiando el lugar de administracin.

Pacientes no respondedores al tratamiento

No existe ninguna alternativa teraputica eficaz para estos pacientes15,16. Los pacientes previamente no respondedores al interfern pueden ser retratados con interfern y ribavirina, siendo la tasa de respuesta virolgica entre el 15% y el 20%16. En los pacientes no respondedores al tratamiento combinado, la combinacin de peg-interfern y ribavirina no est indicada, ya que los resultados preliminares muestran una tasa de respuesta muy baja.

Pacientes con recidiva tras monoterapia con interfern

En los pacientes con recidiva tras tratamiento con interfern, el tratamiento combinado ofrece unos resultados excelentes. El tratamiento combinado durante 6 meses en los pacientes con respuesta transitoria proporciona una respuesta sostenida del 50% y su prolongacin hasta un ao incrementa la respuesta hasta el 72%27. En el momento actual disponemos de un buen tratamiento para la hepatitis C, pero no es todava el tratamiento ptimo. Quedan distintos grupos de pacientes con hepatitis C que no pueden beneficiarse de estos tratamientos, bien porque est contraindicado como en los pacientes con cirrosis descompensada, bien porque su eficacia es muy baja como en los pacientes trasplantados hepticos. Existen todava algunas preguntas sin contestar como la dosis ptima de peginterfern, la importancia de las dosis de interfern pegilado y ribavirina ajustadas al peso corporal en la respuesta virolgica sostenida, etc. Para los pacientes no respondedores al tratamiento combinado todava no disponemos de alternativas teraputicas eficaces. Finalmente se necesitan nuevos tratamiento ms eficaces, mejor tolerados y de coste ms asequible para los pacientes con hepatitis crnica C.
Medicine 2004; 9(11): 674-680

Efectos adversos
Los efectos adversos del tratamiento son los caractersticos del interfern. Algunos son muy frecuentes y aparecen al inicio del tratamiento como la fiebre, la fatiga, el cansancio, la
45

679

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI)

Estn ensayndose nuevos frmacos como los inhibidores de las proteasas y helicasas, inhibidores de la ARN polimerasa y riboenzimas que en un futuro podran mejorar los resultados teraputicos.

12. Peters M, Hann HW, Martin P, al. Adefovir dipivoxil alone and inHeathcote E, Buggisch P, Moorat AE et combination with lamivudine suppres13. ses YMDD mutant Hepatitis B virus replication: 48 week preliminary analysis. Hepatology 2002;36;374A. Hadziyannis S, Tassopoulos N, Heatchote J, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of patients Hepatitis B e Antigen negative chronic hepatitis B. New Engl J Med 2003;348: 800-807. Global Surveillance and Control of Hepatitis C. Report of a WHO Consultation. J Viral Hepat 1999;6:35-47. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. J Hepatol 1999;30:956-61. Anonymous. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel Statement. Management of Hepatitis C. Hepatology 2002;36S:1-3. Di Bisceglie AH, Hoofnagle JH. Optimal Therapy of Hepatitis C. Hepatology 2002;36:S121-7. Glue P, Fang JWS, Rouzier-Panis R, Raffanel C, Sabo R, Gupta SK, Salfi M, et al. Pegylated interferon-a2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data. Clin Pharmacol Ther 2000;68:556-567. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai M-Y, Gane E, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-72. Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WGE, Dusheiko GM, Lee SS, Balart L, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000;343:1673-80. Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, Shiffman ML, Gordon SC, Hoefs JC, et al. A randomized, double blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:395-403. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001;358: 958-65. Fried MW, Shiffman ML, Reddy R, Smith C, Marinos G, Gonales FL Jr, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82. Hadziyannis SJ, Cheinquer H, Morgan T, Diago M, Jensen DM, Sette H, et al. Peginterferon alfa-2a (40kD) (PEGASYS) in combination with ribavirin (RBV): efficacy and safety results from a phase III, randomized, double-blind multicentre study examining effect of duration of treatment and RBV dose. J Hepatol 2002;36(Suppl 1):3. McHutchison JG, Manns M, Patel K, Poynard T, Lindsay KL, Trepo C, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained virologic response in genotype 1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;123:1061-9. Renault PF, Hoofnagle JH. Side effects of alpha interferon. Seminars in liver disease 1989;9:273-7. Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V et al. Interferon alfa2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1493-9.

Bibliografa

14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. B virus 1997;337:1733-45. Lee WM. HepatitisBisceglie infection. N Engl J Medchronic viral hepati2. Hoofnagle JH, AM. The tis. New Engl J Di 1997;336:347-56.treatment of Med 3. Keeffe Jacobson IM, Martn P, Schiff ER, et al. AEB, Dieterich DT, Han SH, management of chronic hepatitis B treatment algorithm for the
4. 5. 6. 7. 8. 9. virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2(2):87-106. Rosenberg PM, Dienstag JL. Therapy with nucleoside analogues for hepatitis B virus infection. Clinics Liver dis 1999;3:349-60. Lok AS, Heatchote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: summary of a workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-53. Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, Perrillo RP, Hann HW, Goodman Z, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256-63. Liaw Y-F, Leung NWY, Chang T-T, Guan R, Tai D-I, Ng K-Y, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2000;119:172-80. Stuyver LJ, Locarnini SA, Lok A, Richman DD, Carman WF, Dienstag JL, et al. Nomenclature for antiviral-resistant human Hepatitis B virus mutations in the polymerase region. Hepatology 2001;33:751-7. Zoulim F, Trepo C. Drug therapy for chronic hepatitis B: antiviral efficacy and influence of hepatitis B virus polymerase mutations on the outcome of therapy. J Hepatol 1999;29:151-68. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, Siffman M, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of patients Hepatitis B e Antigen positive chronic hepatitis B. New Engl J Med 2003;348:808-16. Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, Heathcote J, Budi M, Goldin RD, et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigennegative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999;29:889-96.

22.

23. 24.

10. 11.

25.

26. 27.

680

Medicine 2004; 9(11): 674-680

46