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DREPANOCITOSIS O ANEMIA DE C…LULAS FALCIFORMES

Concepto

Enfermedad hereditaria (se hereda como un rasgo recesivo) causada por un tipo anormal de hemoglobina (Hb S) que distorsiona la forma de los glÛbulos rojos, que pasan de tener forma de disco a forma semilunar o de hoz. Se trata por tanto de una hemoglobinopatÌa.

o de hoz. Se trata por tanto de una hemoglobinopatÌa . EpidemiologÌa Constituye la hemoglobinopat Ìa

EpidemiologÌa

Constituye la hemoglobinopatÌa m·s frecuente en el mundo. Afecta sobre todo a la raza negra (al 8% de la poblaciÛn negra de EE.UU y al 25% de la poblaciÛn negra africana), aunque tambiÈn puede encontrarse con mucha menos frecuencia en el sur de EspaÒa, Italia y Grecia, algunas zonas de la India, PenÌnsula Ar·biga, etc.

EtiologÌa y FisiopatologÌa

La formaciÛn de hemoglobina S (HbS) resulta de la sustituciÛn del ·cido glut·mico (amino·cido con carga)de la posiciÛn 6 de la cadena de la hemoglobina por valina (amino·cido neutro) (GluVal). Esta modificaciÛn de la carga superficial de la hemoglobina disminuye su solubilidad , especialmente en su estado reducido (deoxi-Hb), y facilita la formaciÛn de agregados fibrilares o polÌmeros de molÈcula de Hb que alteran la morfologÌa

del eritrocito y aumentan su rigidez (tambiÈn se deshidratan por salida de potasio y entrada de calcio). Los

hematÌes deformados por este mecanismo, reciben el nombre de drepanocitos y, debido a su elevada rigidez, no pueden atravesar con normalidad la microcirculaciÛn de los tejidos, siendo hemolizados y eliminados de la misma por los macrÛfagos del sistema fagocÌtico-mononuclear. Igualmente, la escasa deformabilidad de los drepanocitos produce aumento de la viscosidad sanguÌnea, facilita la formaciÛn de microtrombos y oclusiÛn de los pequeÒos vasos (isquemia y microinfartos).

La Hb S puede existir bajo 4 formas (sÌndromes drepanocÌticos):

- Forma heterocigota o rasgo falciforme (Hb AS): suele ser asintom·tico excepto en determinadas circunstancias como una hipoxia ambiental (anestesia, ascenso a montaÒas elevadas, etc), la acidosis metabÛlica o ciertas infecciones.

El estado heterocigoto parece conferir cierta protecciÛn frente a la malaria, motivo por el cual el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo.

- Forma homocigota o anemia falciforme ( Hb SS): es la que estudiaremos a continuaciÛn.

- Forma doble heterocigota HbS-HbC (HbSC)

- Forma doble heterocigota HbS- Talasemia (HbS-Tal)

ClÌnica de la anemia falciforme

Se caracteriza por anemia crÛnica con episodios intercalados de crisis hemolÌticas. En ausencia de estas crisis, la sintomatologÌa anÈmica es relativamente escasa( ya que la HbS tiene

menor afinidad por el oxÌgeno, y la curva de disociaciÛn se desplaza hacia la derecha).

Las manifestaciones clÌnicas suelen ser consecuencia de las crisis vasoclusivas producidas por la obstrucciÛn del sistema vascular por agregados de hematÌes. Desencadenantes de estas crisis son las infecciones bacterianas o vÌricas, la deshidrataciÛn, la desoxigenaciÛn o hipoxia y el frÌo. Se acompaÒan de dolor (uno de los sÌntomas m·s caracterÌsticos) que puede localizarse en distintas zonas en funciÛn del punto de oclusiÛn:

- dolor abdominal inespecÌfico o que simula una apendicitis o un cÛlico biliar

- dolor articular u Ûseo

- dolor pleurÌtico, etc.

Las manifestaciones viscerales pueden afectar pr·cticamente a todos los Ûrganos y sistemas:

corazÛn, pulmÛn(infecciones de repeticiÛn por microinfartos), hÌgado, riÒÛn(necrosis de las papilas, GN, etc), biliares (c·lculos), medular, hueso, oculares (hemorragias, retinopatÌa), neurolÛgicos, piel (formaciÛn de ˙lceras crÛnicas, sobre todo a nivel maleolar) y bazo (en el que a consecuencia de infartos de repeticiÛn puede perder su funciÛn, ocasion·ndose un hipoesplenismo o ìautoesplenectomÌaî, que favorece las infecciones por gÈrmenes encapsulados:

neumococo, meningococo, H.influenzae que pueden ser graves). Los fenÛmenos oclusivos de la circulaciÛn cerebral u Ûsea son los m·s graves, ya que pueden producir convulsiones, dÈficit neurolÛgicos graves e incluso coma. Los que ocurren en los huesos favorecen la apariciÛn de ·reas de infarto, sobre todo en las vÈrtebras y necrosis asÈptica de la cabeza femoral. Es relativamente frecuente la osteomielitis por Salmonella. TambiÈn se ha observado en estos individuos una mayor predisposiciÛn a las infecciones

Adem·s, a consecuencia de la hemÛlisis intravascular nos podemos encontrar con ictericia en piel y mucosas.

La hemoglobina C se produce por sustituciÛn del ·cido glut·mico de la posiciÛn 6 dela cadena beta de la hemoglobina por lisina

Posibles complicaciones:

 Crisis de secuestro esplÈnico: La esplenomegalia se produce por el ac˙mulo de sangre en el bazo, lo que provoca shock hipovolÈmico. La clÌnica inicial es dolor abdominal repentino con n·useas y vÛmitos, astenia y aumento del bazo. Es raro pero puede ser fatal  Crisis apl·sica. que puede deberse a infecciÛn por el parvovirus B19 o a un dÈficit de folatos (reticulocitos bajos sin afectarse el resto de las series).

DiagnÛstico

- Sospecha clÌnica:

o

antecedentes mÈdicos de episodios previos

o

antecedentes familiares

o

presencia de anemia, tinte ictÈrico, crisis dolorosas, etc.

- Pruebas complementarias

o

Hemograma: encontraremos:

 Anemia normocÌtica (descenso de la Hb y del Hto)  Puede haber ligera leucocitosis

o

BioquÌmica: aumento de la bilirrubina total a expensas de la bilirrubina indirecta (indica hemÛlisis intravascular) y aumento de LDH

o

Los reticulocitos tambiÈn estar·n aumentados (excepto en casos de aplasia)

o

ExtensiÛn de sangre perifÈrica : observaremos las tÌpicas cÈlulas con forma de media luna o de hoz (drepanocitos)

o

Electroforesis de la Hb: nos da el diagnÛstico definitivo. Encontraremos bandas que se corresponder·n a la Hb S.

Tratamiento

1. PrevenciÛn de las crisis evitando las infecciones, la deshidrataciÛn, el estasis circulatorio y el

frÌo.

2. Durante las crisis vaso-oclusivas es fundamental realizar analgesia e hidrataciÛn (los hematÌes,

al perder agua, facilitan la falciformaciÛn). La analgesia ha de ser intensa para que quitemos el dolor y la hidrataciÛn tambiÈn prevendr· de la Necrosis tubular aguda. TambiÈn aportaremos O 2 Dependiendo de la frecuencia de las crisis actuaremos en consecuencia del siguiente modo:

- Crisis poco frecuentes: tratamiento con hidroxiurea que parece tener los siguientes efectos:

ñ Aumento de la HbF: es beneficioso por disminuciÛn compensatoria de los otros tipos de Hb y porque los tetr·meros de HbF se pueden disociar a dÌmeros y formar hÌbridos con los dÌmeros de HbS, los cuales no tienden a polimerizarse.

ñ Disminuye el n˙mero de leucocitos por su efecto mielosupresor.

ñ La HU se descompone parcialmente en Ûxido nÌtrico, un potente vasodilatador.

ñ Disminuye la adhesividad de los hematÌes

Consigue por tanto disminuir las crisis vaso-oclusivas y la hemÛlisis intravascular.

- Crisis muy frecuentes o complicaciones graves: plantear trasplante alogÈnico de M.O de donante familiar histocompatible

CASO CLÕNICO Mujer de 20 aÒos de raza negra que acude al Servicio de Urgencias por dolor abdominal muy intenso. Como dato llamativo tambiÈn refiere la presencia de orina oscura que dice parecerse a la coca- cola . El dolor es de car·cter continuo y se iniciÛ hace unas 2 horas de forma espont·nea y no se ha acompaÒado de n·useas ni vÛmitos. Presenta febrÌcula (37í4 C), mal estado general por la intensidad del dolor, que le obliga a adoptar una posiciÛn fetal o en gatillo, taquicardia de 95 lpm. A la exploraciÛn encontramos que est· un poco ictÈrica y cuando intentamos palpar el abdomen la paciente no nos deja debido a la gran intensidad del dolor. Cuando le preguntamos a la paciente si es la primera vez que le pasa esto nos dice que no, que ya le ha ocurrido 4 Û 5 veces antes y que en su familia (primos) tambiÈn se ha dado alg˙n caso.

ExploraciÛn fÌsica: lo m·s relevante que encontramos en esta paciente es :

- PosiciÛn en gatillo

- No sabemos si hay megalias porque no se deja explorar

- Ictericia conjuntival

- Buena hidrataciÛn de piel y mucosas sin edemas

- Est· un poco taquic·rdica, no se auscultan soplos.

- El resto de la exploraciÛn general resulta normal

Juicio clÌnico: sospecha de hemÛlisis intravascular con dolor abdominal agudo sin filiar. Pruebas complementarias:

- Hemograma:

o

Hb 9 gr/dl

o

Hto 30%

o

VCM 82

o

HematÌes 3500000

o

HCM normal

ANEMIA NORMOCÕTICA

Orina color coca-cola: es indicativo de hemoglobinuria por hemÛlisis intravascular Orina roja: es hematuria. Puede deberse a traumatismos, problemas renales (glomerulonefritis, sd. nefrÌtico, etc) Coluria: es debida a hiperbilirrubinemia de cualquier etiologÌa.

o

Leucocitos 13200  Cayados 3  Segmentados 80  Linfocitos 17

o

Plaquetas 275000

LEUCOCITOSIS con ligera desviaciÛn izquierda ( que puede aparecer en procesos agudos o situaciones de estrÈs)

Como sospechamos que es una anemia hemolÌtica, deberemos pedir la bilirrubina.

- Bilirrubina total 4í2 (est· aumentada)

- Bilirrubina indirecta 3í1 (la bilirrubina total est· aumentada a expensas de bilirrubina indirecta, lo que significa que la hemÛlisis se ha producido dentro de los vasos, es intravascular)

- Reticulocitos 121000 (est·n aumentados, en un intento de la mÈdula de compensar la anemia. Los valores normales son de 25000-70000/ml)

- LDH 890 (est· aumentada debido al aumento de actividad de la mÈdula Ûsea y a la lisis de los eritrocitos, en los que es muy abundante este enzima)

Con los datos que tenemos, ya sabemos que se trata de una anemia normocÌtica por hemÛlisis intravascular. Pues llegados a este punto hemos de diferenciar si la hemÛlisis se produce por anticuerpos o si por el contrario es independiente de ellos. Para ello pediremos SIEMPRE el Test de Coombs, que en nuestro caso dio negativo, por lo que la hemÛlisis no es debida a Ac. Existen otros par·metros importantes que debemos pedir :

- Haptoglobina: es una glucoproteÌna que se une a la Hb libre formando un complejo soluble y estable que impide la eliminaciÛn de hemoglobina por la orina.El tetr·mero de Hb libre (·22) es inestable en el plasma y se disocia en dos molÈculas (2·‚) que se unen r·pidamente a la haptoglobina. La sÌntesis de la haptoglobina es hep·tica y no aumenta en situaciones de hemÛlisis, por lo que si estamos ante un caso de hemÛlisis intensa, el nivel de haptoglobina disminuye o se hace indetectable. En nuestro caso era indetectable.

- La Hb libre en plasma no unida a la haptoglobina se oxida de forma irrevesible a methemoglobina. Esta molÈcula se disocia de forma enzim·tica en hem y globina. El hem oxidado se puede unir a dos molÈculas fijadoras: la alb˙mina (formando metaalb˙mina) y a la hemopexina que fija el hem una vez agotada la haptoglobina. El descenso de hemopexina indica hemÛlisis intravascular intensa (valores normales : 50- 100 mg/dl). Rara vez el nivel se hace indetectable. Tanto la haptoglobina como la hemopexina son buenos par·metros para conocer el grado de hemÛlisis.

Si repasamos la anamnesis podemos ver que la paciente nos cuenta que presenta orina de color coca-cola (negruzca). Ello es debido a la presencia de hemoglobinuria, que se produce cuando se supera la capacidad de fijaciÛn de la haptoglobina de modo que los dÌmeros de Hb no fijados se filtran en el glomÈrulo renal. Las cÈlulas del t˙bulo proximal reabsorben y catabolizan la mayor parte de la Hb filtrada impidiendo su apariciÛn en orina. Solamente se supera el dintel renal y aparece hemoglobinuria cuando la Hb libre en plasma supera los 150 mg/dl.

Para terminar de completar el diagnÛstico de esta paciente hacemos un frotis de sangre perifÈrica y nos encontramos con la presencia de hematÌes en forme de hoz (drepanocitos). Se trata por tanto de una anemia drepanocÌtica.

DREPANOCITOS
DREPANOCITOS

HEMOGLOBINOPATÕAS CON ALTERACI”N DE LA AFINIDAD POR EL OXÕGENO

Se trata de alteraciones de la afinidad de la Hb por el OxÌgeno ocasionadas por diversas mutaciones. Son raras y producen cuadros clÌnicos no muy intensos. En las hemoglobinopatÌas por aumento de la afinidad por el oxÌgeno ( m·s frecuentes), Èste no se liberar· de forma Ûptima en condiciones de hipoxia tisular. Como consecuencia se produce un aumento secundario de la eritropoyetina y de los hematÌes(poliglobulia). Las hemoglobinopatÌas por disminuciÛn de la afinidad por oxÌgeno (menos frecuentes) son asintom·ticas, cursando a veces con cianosis ligera por desaturaciÛn de la Hb a nivel de sangre venosa No suelen requerir tratamiento

RESUMEN DE LA CLASE

DREPANOCITOSIS O ANEMIA FALCIFORME:

Concepto: hemoglobinopatÌa estructural m·s frecuente debida a la sustituciÛn del amino·cido Glut·mico por Valina en la posiciÛn 6 de la cadena de la Hb(GlutVal), dando lugar a la apariciÛn de la Hb S. Esta Hb tiene menor solubilidad en estado reducido (desoxi- HbS) y tiende a formar agregados fibrilares de molÈculas de desoxi-HbS que alteran la forma del eritrocito (drepanocito) y condicionan su rotura a nivel de la microcirculaciÛn (hemÛlisis intravascular). A causa de su elevada rigidez, suelen facilitar la formaciÛn de microtrombos y la oclusiÛn de pequeÒos vasos con la consiguiente isquemia tisular y apariciÛn de microinfartos. La enfermedad puede ser:

- heterocigota o rasgo falciforme(Hb AS)

- homocigota o anemia falciforme (Hb SS).

falciforme(Hb AS) - homocigota o anemia falciforme (Hb SS). Se hereda como rasgo recesivo Epidemiolog Ìa

Se hereda como rasgo recesivo

EpidemiologÌa: m·s frecuente entre la raza negra. La clÌnica de estos pacientes es de :

- Anemia crÛnica con crisis hemolÌticas intercaladas (SÌntomas y signos anÈmicos + ictericia + hemoglobinuria)

- Crisis vaso-oclusivas que motivan la apariciÛn de dolor abdominal, en la espalda, etc

y que puede afectar a casi todos los Ûrganos de la economÌa (corazÛn, hÌgado,

pulmÛn-infecciones respiratorias de repeticiÛn- , riÒÛn-necrosis papilar-, SNC-

convulsiones, dÈficit neurolÛgicos-, piel-˙lceras maleolares-, ojos-retinopatÌa, alt visuales-, huesos ñalt del crecimiento- etc) Como complicaciones puede aparecer:

- Crisis de secuestro esplÈnico: por ac˙mulo de sangre en el bazo

- Crisis apl·sicas: desencadenadas por infecciones o dÈficit vitamÌnicos.

- Autoesplenismo: por m˙ltiples y repetidos microinfartos. El diagnÛstico se hace por:

-

la

H™ clÌnica: anamnesis, exploraciÛn, antecedentes familiares, crisis previas, etc.

-

AnalÌtica:

 
 

o

Hemograma: Hb, Hto, VCM normal, HCM normal, Leucocitosis con ligera desviaciÛn izquierda, plaquetas normales.

o

Bilirrubina total a expensas de la bilirrubina indirecta

o

Reticulocitos

o

LDH

o

Haptoglobina y hemopexina

o

Hemoglobinuria: orina color coca cola

-

Test de Coombs negativo (ausencia de Ac contra los hematÌes)

-

Frotis de sangre perifÈrica: presencia de drepanocitos (eritrocitos en forma de hoz o semiluna)

- Electroforesis de la Hb: identificaciÛn de la HbS Tratamiento:

- PrevenciÛn de las crisis: evitar infecciÛn deshidrataciÛn, frÌo, etc

- Adecuada hidrataciÛn y analgesia

Si

- crisis poco frecuentes : hidroxiurea

Si

- crisis frecuentes : trasplante alogÈnico de MO

Si - crisis frecuentes : trasplante alogÈnico de MO HEMOGLOBINOPAT ÕAS POR ALTERACI ”N DE LA

HEMOGLOBINOPATÕAS POR ALTERACI”N DE LA AFINIDAD POR OXÕGENO Poco frecuentes.

- Alta afinidad por oxÌgeno: m·s frecuentes. Hipoxia tisular y secundariamente aumento de eritropoyetina y poliglobulia.

- Baja afinidad: menos frecuentes. Asintom·ticas o cianosis ligera.