SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS (I): LEUCEMIA

LINFÁTICA CRÓNICA (LLC)

Introducción.
Los síndromes linfoproliferativos (SLP) son un conjunto de hemopatías adquiridas que tienen en
común la proliferación y/o acumulación de las células del sistema linfoide como resultado de su
expansión clonal.
Existen diversos SLP pero en esta clase nos vamos a centrar en el más frecuente de todos, la
leucemia linfática crónica (LLC).

Concepto.
La LLC es un SLP caracterizado por la acumulación de linfocitos de aspecto maduro en la
sangre periférica, médula ósea y ganglios linfáticos. En más del 90% de los casos refleja la
expansión neoplásica de un clon de linfocitos B inmunológicamente incompetentes (LLC-
B), y sólo el 5% son de linfocitos T (LLC-T).

Epidemiología
- Es el SLP más frecuente.
- Se da en personas mayores de 60 años, estando la mediana en los 65 años.
- Aproximadamente un 15% de los pacientes tienen < de 50 años.
- Es más frecuente en varones (relación 1’5-2 :1)

Etiopatogenia
La etiología de la enfermedad es desconocida.
Se trata de una enfermedad clonal, por lo que es posible que alteraciones en diversos
protooncogenes y/o genes supresores tumorales, sean las claves en el desarrollo y evolución de
la enfermedad.
Desde el punto de vista de la cinética celular, la LLC es una enfermedad más acumulativa que
proliferativa, es decir, los linfocitos se acumulan porque tienen una vida media más larga que los
normales. Ello es debido a inhibición de la apoptosis.

Cuadro clínico
Es de comienzo lento e insidioso.
Los motivos de consulta más frecuentes son el aumento de los ganglios linfáticos
superficiales(adenopatías), astenia, debilidad y pérdida de peso. Sin embargo, en más del

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70% de los casos, la enfermedad se descubre accidentalmente al realizar un hemograma de
rutina en individuos asintomáticos en el que se descubre la leucocitosis.
La aparición de los signos y síntomas de la enfermedad guarda una estrecha relación con la
infiltración de los tejidos linfoides, de la MO y con las alteraciones de la inmunidad. Veamos el
siguiente cuadro para entenderlos todo mejor (MUY IMPORTANTE!!!)

Linfocitos B neoplásicos

Acumulación progresiva

Ganglios Bazo Médula Ósea

Adenopatías Esplenomegalia Insuficiencia

Medular

Hiperesplenismo Anemia Trombopenia Linfocitosis Neutropenia

Absoluta

Fenómenos Disregulación Infecciones

Autoinmunes inmune

Hipogammaglobulinemia

La característica más relevante es la presencia de poliadenopatías, que salvo en los estadíos

muy precoces, se presentan en múltiples territorios ganglionares de forma simétrica. Su tamaño
es variable, generalmente moderado, aunque pueden aumentar mucho en estadios avanzados.
Son de consistencia elástica, no adheridas e indoloras. Pueden causar síntomas compresivos
dependiendo de su localización (pero esto es más raro que en los linfomas).

En el curso de la evolución de la mayoría de los pacientes suele aparecer esplenomegalia dura e

indolora que en casos aislados puede rebasar la línea umbilical y producir síntomas compresivos
abdominales (sensación de plenitud o saciedad precoz)

La hepatomegalia es poco frecuente, y si se produce es de poco volumen. Está ocasionada por

infiltración linfoide portal.

La infiltración de la MO provoca el desplazamiento de los progenitores hematopoyéticos normales

y un síndrome de insuficiencia medular que aparece en estadíos evolutivos tardíos. Se
manifiesta por síntomas progresivos de anemia, diátesis hemorrágica y tendencia a las
infecciones.

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La alteración del sistema inmune propia de la LLC es compleja y afecta al componente humoral
(Ac) y celular. Se traduce en un déficit de producción de inmunoglobulinas normales y en el
desarrollo de autoanticuerpos. Ello explica la aparición de anemia hemolítica autoinmune
(Coombs positiva) y la trombopenia inmune observadas en un 25% de los pacientes.
Más frecuentes son las infecciones de repetición, especialmente del aparato respiratorio,
secundarias a la hipogammaglobulinemia. Las neumonías de repetición suelen estar
producidas por neumococo y Haemophilus. También puede haber infecciones producidas
por el virus del herpes zoster. Otros factores que también predisponen a las infecciones son la
neutropenia, el hiperesplenismo y el tratamiento con esteroides.
Es posible la aparición de otras enfermedades autoinmunes, como tiroiditis de Hashimoto, etc.
La infiltración linfoide en otras localizaciones como el SNC, el tubo digestivo o las glándulas
lacrimales o parotídeas (Sd de Mickulicz) es rara.

Diagnóstico: clínico + pruebas complementarias:

- Hemograma
o ¡¡LINFOCITOSIS ABSOLUTA!!. La presencia de linfocitosis mantenida es el dato
biológico más característico de LLC. La cifra de leucocitos es muy variable,
oscilando de 15000 a 200000/μL. No suele presentarse síndrome de
hiperviscosidad sanguínea por la leucocitosis.
o Anemia normocítica y normocrómica en estadios avanzados de la enfermedad. Si
es de carácter autoinmune, el test de Coombs será positivo y aparecerán
esferocitos y reticulocitosis.
o Trombopenia (por infiltración de la MO o autoinmune) en estadíos avanzados de la
enfermedad.
- Bioquímica: Aumento de LDH y β2 microglobulina
- Frotis de SP
o LINFOCITOSIS: Se trata de linfocitos maduros aparentemente normales, de
pequeño tamaño, de núcleo redondo con la cromatina condensada y
citoplasma escaso basófilo y nucleolo no visible. Es típico encontrar células
rotas a lo largo de la preparación y es lo que se llama “sombras de Gumprecht”,
que es muy típico (MIR)

Sombras de Gumprecht
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 - Biopsia MO: infiltración linfoide (>30%)con diversos patrones: nodular, difuso, intersticial o
mixto. A diferencia de los linfomas el infiltrado linfoide no es paratrabecular.

- Fenotipo inmunológico o inmunofenotipo: se hace por citometría de flujo de la sangre

periférica (SP) y permite la confirmación diagnóstica: Linfocitos B con las siguientes
características:
o Presencia de Inmunoglobulina de superficie (SIg) débil con una sola cadena
ligera (lambda o kappa)
o Ag no propios de linfocitos B: CD5 (es propio de linfocitos T)
o Ag propios de linfocitos B: CD19/CD20, CD23

LLC: Expresión de CD5 y CD19

- Anomalías cromosómicas: se detectan por estudios

citogenéticos con FISH. Más del 50% de los pacientes presentan anomalías en el cariotipo
que afectan a los cromosomas 11q, trisomía 12, 13q y 17p. Los pacientes con anomalías
cromosómicas tienen peor pronóstico, y su aparición en el curso de la enfermedad suele
correlacionarse con progresión de la misma. Hay que destacar la alteración de Cr 17p, que
afecta a la p53 y que determina una evolución rápida de la enfermedad y mal pronóstico.
- Biopsia de adenopatías: no es necesaria para el diagnóstico pero a veces es necesaria
para excluir la transformación linfomatosa u otras causas.

Clasificaciones pronósticas.
mediana
Sistema Estadio Criterios
(años)
RAI
Riesgo bajo 0 Linfocitosis aislada en SP >10
Riesgo I Linfocitosis + adenopatías 7
intermedio II Linfocitosis + espleno y/o hepatomegalia 5
III Linfocitosis + anemia (Hb < 11 g/dL) 2
Riesgo alto
IV Linfocitosis + trombopenia ( < 100,000/mm3) 2
BINET
Ausencia de anemia y trombopenia
Riesgo Bajo A >10
Linfocitosis con < 3 áreas linfoides(*) afectas
Riesgo Ausencia de anemia y trombopenia
B 5
intermedio Linfocitosis con > 3 áreas linfoides afectas
Anemia (Hb < 10 g/dL), hepatomegalia o trombopenia
Riesgo Alto C 2
(>100.000/mm3)

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(*) Los estadios de Binet toman en consideración las siguientes áreas linfoides como potencialmente afectas por la
enfermedad: ganglios linfáticos latero y supraclaviculares, ganglios linfáticos axilares, ganglios linfáticos inguinales (con
independencia de que la afectación sea uni o bilateral), hígado y bazo

El curso final de la LLC viene marcado por las complicaciones derivadas del incremento de la
masa tumoral, de las citopenias y de la inmunodepresión, siendo las infecciones la principal
causa de muerte. En un porcentaje bajo de casos se puede producir la transformación de la
enfermedad hacia un linfoma difuso de células grandes (sd de Richter) con evolución fatal a corto
plazo o a una leucemia prolinfocítica (más frecuente que la anterior. Es propia de personas
ancianas, cursa con una gran esplenomegalia, con linfocitos de gran tamaño en sangre periférica,
y tiene peor pronóstico).

Pronóstico
Factores pronósticos adversos
- Duplicación linfocitaria <12 meses
- Linfocitosis >50x109/L
- Morfología atípica
- Infiltración difusa de la médula ósea
- Estadio clínico avanzado (Rai/Binet)
- Alteraciones genéticas
Factores pronósticos “nuevos” predictivos de progresión
- Ausencia de mutaciones de los genes IgVH
- Deleción/Mutación de p53
- Expresión de CD38
- Expresión de ZAP-70
- Aumento de TK sérica, ß2 microglobulina, CD23 soluble

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Impacto pronóstico de los marcadores de LLC

Si os fijais en las curvas, la mutación de la p53 (17p) es la que se asocia a una menor
supervivencia global y la 13q la que se asocia a mayor supervivencia.

Factores pronósticos independientes

- Disfunción de p53
- Ausencia de mutaciones IgVH

Tratamiento
No existe ningún tratamiento curativo. En general el tratamiento estará en función del estadío en
que se encuentre la enfermedad:
- En pacientes con riesgo bajo o intermedio debe mantenerse una actitud expectante realizando
controles trimestrales hasta que la enfermedad muestre signos de progresión, es decir, que si
encontramos casualmente una linfocitosis y el paciente está asintomático lo mejor es observar y
esperar sin tratamiento (MIR)
- El tratamiento estará indicado en aquellos pacientes con síntomas generales, en los que se
presenten grandes linfadenopatías, esplenomegalia masiva, síntomas compresivos, rápido
aumento de la linfocitosis, infecciones de repetición, fenómenos autoinmunes, etc.
- Deberá iniciarse tto sin demora en los estadíos de alto riesgo.

Terapias disponibles:
- Quimioterapia: citostáticos: clorambucil( Leukeran) y ciclofosfamida.
- Análogos de las purinas: Fludarabina (Beneflur). Se emplea en los pacientes que no
responden a clorambucil. Estos fármacos inducen la apoptosis, pero también producen
mielosupresión y disminución del número de linfocitos CD4, lo que aumenta el riesgo de
infecciones oportunistas. También hay que vigilar el desarrollo de un síndrome de lisis
tumoral debido a la rápida destrucción de los linfocitos neoplásicos.

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 Clorambucil y Fludarabina se pueden dar solos o con ciclofosfamida
- Ac monoclonales anti CD20 (Rituximab). Se añade a ciclofosfamida.
- Ac monoclonales anti CD52 en las LLC resistentes o con alteración de la p53
- RTP local: se emplea en el tratamiento de esplenomegalias gigantes aisladas
- Trasplante alogénico de donante histocompatible: en pacientes jóvenes.
- Esteroides: cuando la enfermedad es refractaria a otros tratamientos y para el tratamiento
de la anemia y trombopenia autoinmunes.
Además deberemos hacer un tratamiento de soporte : de las infecciones y complicaciones que
aparezcan

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CASO CLÍNICO
Varón de 65 años que acude a consulta por presentar un bulto (tumor) en la región laterocervical.
Se acompaña de astenia de 3 meses de evolución y pérdida de peso. No fiebre.
Antecedentes personales: Fumador de 1’5 paquetes/día desde hace más de 25 años. Bebedor de
1 vaso de vino diario. No AMC. No tratamiento crónicos.
Anamnesis por aparatos:
- ACR: catarros más frecuentes en los últimos 2 años (posible neumonía)
- Endocrino.metabólico: pérdida de peso (no especificada: dice que tiene que correr 2 agujeros
más el cinturón)
Exploración física: se palpa una adenopatía laterocervical de 4 x 2 cm, desplazable, no adherida
a partes profundas, sin signos inflamatorios. También presenta de forma simétrica otras
adenopatías de similares características a nivel axilar, cervical e inguinal. Palpamos
esplenomegalia.

Juicio clínico: ¿? Paciente a estudio 

Pruebas complementarias:
- Hemograma
o Hb 17 gr/dl (lo normal es entre 13 y 17). Podríamos decir que está un poco alto y es
lógico, pues es fumador.
o Leucocitos 95000/μL o mm³: LEUCOCITOSIS!!!
 Neutrófilos 10% (normal 50-75%)
 Linfocitos 85% (normal 20-25%): LINFOCITOSIS!!!!
 Monocitos 4% ( normal 4-8%)
 Eosinófilos 1% (normal 1-2%)
 Basófilos (normal <1%)
o Plaquetas 350000/μL (normal 250000-400000)
- Bioquímica: Glu, Urea, Cr, Na, K, Transaminasas(por el alcohol), etc. Pedimos todo esto
para conocer el estado general del paciente.
Ante un cuadro clínico de este tipo con adenopatías + esplenomegalia + linfocitosis debemos
pensar en posibles causas del mismo como: leucemias o infecciones víricas( CMV, virus de EB,
etc) entre otras. Sin embargo debemos saber que las infecciones víricas también suelen ir
acompañadas de fiebre y las adenopatías suelen tener características inflamatorias, siendo la
linfocitosis mucho menos marcada que en este paciente.

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- Frotis de SP: lo pedimos para ver cómo son esos linfocitos que están aumentados. Se
observa un aumento de linfocitos de aspecto normal y maduros, de pequeño tamaño, con
escaso citoplasma, cromatina condensada, etc.
En el caso de que se tratase de una infección vírica los linfocitos tendrían un mayor tamaño
por estar estimulados.

- Inmunofenotipo: lo pedimos para saber si esos linfocitos son realmente normales o

presentan alguna alteración de carácter tumoral/clonal. Obtenemos que es CD5+, CD19+,
CD20+ y CD23+ con SIg de baja expresión con una sola cadena ligera. Se trata por tanto
de una LLC-B.
- ¿Se trata de una leucemia o de un linfoma? Porque existe una variedad, el linfoma
linfocítico bien diferenciado que también cursa con adenopatías y el mismo inmunofenotipo
pero no hay leucocitosis con linfocitosis en SP.
o Leucemia: cursa con manifestaciones hematológicas: infiltrado linfocitario en SP o
MO >20%
o Linfoma: afecta a órganos linfoides (ganglios, bazo, etc) y la infiltración en SP y MO
es < 20%

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RESUMEN DE LA CLASE
LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC)
Concepto: SLP caracterizado por la acumulación de linfocitos de aspecto maduro en la sangre
periférica, médula ósea y ganglios linfáticos. En >90% de los casos refleja la expansión neoplásica
de un clon de linfocitos B inmunológicamente incompetentes

Epidemiología: Es el SLP más frecuente. Predominio en varones. Edad de presentación : a

partir de los 60 años (15% en < 50 años).

Etiopatogenia: etiología desconocida. Enfermedad de carácter clonal acumulativa más que

proliferativa por aumento de la vida media de los linfocitos al estar inhibida la apoptosis.

Clínica: comienzo lento es insidioso. La mayoría de veces el diagnóstico es casual en

analítica de rutina.
- Sd constitucional: astenia, anorexia, pérdida de peso + adenopatias
- Síntomas derivados de la acumulación de linfocitos B en:
o bazo (esplenomegalia),
o ganglios (adenopatías múltiples, simétricas, no adheridas sin características
inflamatorias),
o MO (desplazamiento de las otras series y aparición de anemia y trombopenia).
- Alteraciones inmunológicas: por tratarse de linfocitos inmunoincompetentes:
hipogammaglobulinemia, neutropenia que aumentan el riesgo de infecciones de repetición
sobre todo respiratorias. Presencia de autoAc y desarrollo de anemia hemolítica
autoinmune y trombopenia autoinmune (en fases avanzadas de la enfermedad)

Diagnóstico:
- Hemograma: linfocitosis absoluta (15000- 200000/μL). Es lo más característico, pero
también puede haber anemia y trombopenia (por infiltración medular o autoinmunes).
- Frotis de SP: linfocitosis: linfocitos pequeños, maduros, de aspecto similar al normal,
con cromatina condensada, escaso citoplasma basófilo y sin nucleolo. Sombras de
Gumprecht (linfocitos rotos).
- Biopsia de MO
- Citometría de flujo e inmunofenotipo: Dx de certeza.
o Presencia de Inmunoglobulina de superficie (SIg) débil con una sola cadena
ligera (lambda o kappa)
o Ag no propios de linfocitos B: CD5 (es propio de linfocitos T)
o Ag propios de linfocitos B: CD19/CD20, CD23
- Anomalías cromosómicas: implicaciones pronósticas

Clasificación pronóstica: RAI y BINET. Importantes de cara al tratamiento.

Tratamiento:
- En pacientes con sólo linfocitosis y asintomáticos: ABSTENCIÓN TERAPÉUTICA. Control
hematológico cada 3 meses.
- En estadíos más avanzados de la enfermedad : tratar.
- Alternativas terapéuticas:
o Quimioterapia: citostáticos: clorambucil( Leukeran)- es el más usado- y
ciclofosfamida.
o Análogos de las purinas: Fludarabina (Beneflur).
o Ac monoclonales anti CD20 (Rituximab)
o Otros: RTP local, Trasplante alogénico de donante histocompatible: en pacientes
jóvenes, esteroides, etc.
Asociar tratamiento de soporte

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Alicia Mateo

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