4 BADAN POM Ri TANYA JAWAB PEDOMAN UJI BIOEKIVALENSI Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik IndonesiaCetakan Pertama Nopember 2009 HAK CIPTA DILINDUNGI UNDANG-UNDANG Dilarang memperbanyak buku inl sebaglan atau seluruhnya, dalam bentuk dan dengan cara apapun juga, baik secara mekanis maupun elektronis, termasuk fotocopy, rekaman dan lain-lain tanpa izin tertulis dari penerbit. Katalog Dalam Terbitan Badan Pengawas Obat dan Makanan Tanya Jawab Pedoman Uji Bioekivalensi — Cetakan 1, -- Jakarta: Badan POM, 2009 13 Halaman ISBN 978-979-3707-46-4Tanya Fawabs Pecoman Uji Baoakivaionst KATA PENGANTAR Dengan ucapan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa, Buku Tanya Jawab Pedoman Uji Bioekivalensi telah disusun dan untuk digunaken sebagal salah satu Pedoman teknis bagistaf Badan POM dan stake holder dalam penilaian dan pelaksanaan uji Bioavailabilitas/Bioekivalensi (BA BE), Uj BABE di Indonesia harus dilaksanakan dengan mengikuti Pedoman Uji Bioekivalensi yang diterbitkan pertama kali tahun 2004, Pedoman tersebut disusun mengacu pada WHO TRS 937, WHO Expert Committee on Specifications For Pharmaceutical Preparations, Fortieth Report dan sejalan dengan ASEAN Guideline for The Conduct of Bioavailability and Bioequivalences Studies. Dalam melaksanakan pedoman tersebut, masih banyak pertanyaan serupa yang disampaikan oleh pihak sponsor dan laborstorium uji BE kepada Badan POM, Oleh karena itu, penting bagi Badan POM untuk menerbitkan buku Tanya Jawab Pedoman Uji Bioekivalensi untuk menjelaskan hal-hal teknis yang tidak tercantum dalam Pedoman Uji Bioekivalens! dan menyamakan persepsi dalam melaksanakan uji BA/BE. Secara garis besar buku Tanya Jawab ini berisi informasi pemilihan produk Komperator, jenis uji ckivalensi, uji disolusi terbanding sebagai pendukung uji 8, persyaratan pengajuan Persetujuan Protekol Uji Bioekivalensi(PPUB) dan pelaporan hasil Uji Bicavailabilitas/Bioekivalensi dalam bentuk tanya jawab, Buku Tanya Jawab ini disusun mengacu pada Pedoman Uji Bioekivalensi, Badan POM tahun 2004; Note for Guidance On The Investigation Of Bioavailability And Bioequivalence, EMEA 2001; Guideline On The Investigation Of Blosquivalence, EMEA 2008; Guidance for Industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, SUPAC, CDER 1995; Hasil Meeting ke 13 ACCSO-PPWO, Jull 2007, Kuala Lumpur, Malaysia; Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation, FDA- CDER, CVM, May 2001.‘Tarvya Jawab Pecoman Lil Sloekivalens Diharapkan Buku Tanya fawab ini dapat dimanfaatkan sebagai fendukung infarmasi tambahan oleh semua pihak yang berkepentingan dengan Uji Biogvailabilitas/Bioekivalensiselain Pedoman UjiSioekivalansi, sehingga dapat meningkatkan jaminan khasiat, keamanan dan mutu obat yang beredar di Indonesia dan pada akhirnya agar obat produksi indonesia yang telah dilengkapi hasil Uji Bioavailabilitas/Bioekivalensi akan lebih mampu berkompetisi di pasar global, Kamimenyadari bahwe Buku Tanya Jewab Pedoman Uji Blockivalensi ini masih banyak kekurangan dan perlu disempurnakan. Untuk itu, saran- saran perbaikan dan penyempurnaan dari berbagal pihak terkalt akan sangat kami hargal demi meningkatkan mutu dan manfaat buku ini, Sebagal akhir kata, kami menyampaikan terima kasih yang sebesar- besarnya kepada Tim Penyusun dan semua pihak yang telah memberikan kontribusl yang sangat bermanfaat dalam penyusunan Pedoman ini. Jakarta, Nopember 2009 Deputi Bidang Pengawasan Produk Terapetik dan NAPZA DravLucky S. Slamet, MSc.Tanya jamal Pedomen Ufi Binekiualans — = PENYUSUN Tim Penyusun eo Dra. Lucky 5, Slamet, MSc. ee Prof. DR. Arini Setiawati == Prof DR, Yeyet Cahyati 5. Ora. Reri Indriani, MiSi Dra. Sri Pujiati, Mi Epid ee Dra. Ratna lrawati, MKes. ve Dra. Herawati, M Biomed. es Dra. Ega Febrina, Apt. se Dra. Ernawati, Apt. os Rusri Diyana, SSi, Apt. Sekretariat 2 Marianata R. Saragih, ST. se Hanny Musytika, $5i, Apt vo Johnny Panggabean, A.MdTanya Jawa Padoman Uj Blookivalens! a DAFTAR ISI KATA PENGANTAR .. PENYUSUNN .......s..0000 DAFTAR ISI ...+ A. Beda Bentuk Sediaan .. B. Format Protokal ... C. Format Laporan Uji BE ...... D, Izin Imper Obat dan Baku Pembanding .. E. Pemilihan Obat Komparator .......00se F. Pengajuen PPUB... G, Uji BE untuk Biaherspa Kekuatan Obat H. Ujl BE untuk Perubahan/Varias! .... |, Uji Disolusi Terbanding ..... J. Walidasi Metoda Bloanalitik DAFTAR RUJUKAN LAMPIRAN 14... LAMPIRAN 18... LAMPIRAN 1C .... iiTaya Jawa Pe Jit Bloekivelenss — = A. Beda Bentuk Sediaan Jika obat inovater yang terdaftar sedlaan tablet lepascepat, sedangkan obat yang aken diregistrasi sediaan flashtah atau bentuk sediaan lain dengan kekuatan yang sama (tablet kunyah, tablet dispersible), apakah perlu dilakukan uji BE? - dika obat yang akan diregistras! tersebut dipraduks? dengan formula yang sama dan oleh progusen yang sama dengan obat Jnovatar, maka tak peria uji BE - dika obat yang akan diregistrasi tersebut diproduksi oleh Produsen yang berbeo3, maka diperivkan uji BE jika obat tersebut termasuk criteria yang memeniukan uji BE 8. Format Protokol Apakah ada pedaman untuk menyusun protokol ujl BE ? Penyusunan format protokol uj! BE dapat mengacu pada format laporan stud BE ASEAN. Sedangkan desain stual, subyek, wakte Sampling, washout period, all mengacu pada Buxu Pedoman Uji BE edist terakhir” C. Format Laporan Uji BE Format laporan uj/ BE terkadang tidak sama, terutama untuk obat yang diimpor dari luar ASEAN, Apakah ada format baku laporan ?Tanya Jawab Pedoran Uji Biackivetenst Sesuai kesepakatan rapat ACCSQ-PPWG ke 15 ai Brunel Darussalam, format Laporan Uj! BE mengikuti format laporan Studi BE ASEAN, Untuk Uj BE yang dilakukan ai luar negara ASEAN, maka informast, dokumen yang dilampirkan harus fengkap sesual format laporan Stud! BE ASEAN dan dlber! pengidentifikasian dengan mengacu format tersebut-) D. Izin Impor Obat dan Baku Pembanding Bagaimane care mendapatkan izin impor obat dan baku pembanding untuk ujl BE ? eT) izin impor obat dan baku pembanding untuk uji BE diekuken dengan mengajukan surat permohonan kepada Direktorat Pendaian Obat dan Produk Biolog! dengan menjelaskan tujvan pemasukan obat impor, jumiah yang dlimpor dan difengkapi dengan invoice. Oft. Penitaian Obat dan Produk Bi¢logi akan memberikan surat persetujuan impor E, Pemilihan Obat Komparator Apakah diperbolehkan melakukan uji BE sediaan sustained release tablet dibandingkan dengan obat inovator sustained release tablet kekuatan setengahnya menggunakan 2 tablet ? (karena obat inavator yang terdaftar di Indonesia bentuk sediaan sustained release tablet dengan kekuatan setengahnya). Misal: Obat A SR tablet 1000 mg vs Obat inowatar SR tablet 500 mg (2 tablet)= — Tanya dawab Badoman Lj) Bioekhaiensi —— Err 1 Jika dosis 1600 mg dari abat tersebut masuk dalam rentang dosis yang disetujul di indonesia dan target waktu pelepasan antare dosis 1008 mg dan 500 mg sama, maka dapat dilakukan uj! BE mengeunakan obat pembanding dari abat inawstar 5R tablet S00 mg dengen pemberian 2 tablet diminum sekaligus. Jika diluar negeri, obat inovator suatu sediaan tablet terdapat beberapa kekuatan, sedangkan di Indonesia obat inovator yang terdaftar hanya kekuatan kecil, dan obat yang akan diregistrasi kekuatan besar maka untuk uji BE, obat inovator dengan kekuatan mana yang digunakan sebagai obat pembanding/cbat komparator ? Jawaban - dika obat tersebut masih berada dalam rentang dosis yang sudah disetujul, maka dapat dilakukan uji BE. Untuk obat komparator digunakan obat inevator yang terdaftar di indonesia, yaitu abat inovator dengan kekuatan kecil. Dosis yang diberikan harus sama. iika obat yang akan diregistrasi tersebut diproduksi off luar negerl (obat impor) dan uji BE dilakukan of juar negeri dengan menggunakan obat inovator yang sama dengan kekvatan obat fersebut, maka tdek peru uji BE ulang, tetapi harus dilakukan Uj Disolusi Terbanding (UDT) antara obat fnovatar yang digunakan sebagai obat komparator dalam uff BE dengan obat inevator yang terdaftar al indanesia (dosis kecil). Catatan: Jika hasi! UDT kedua obat inovator tersebut temyata oak similar | maka harus dilekukan uji BE antara obat yang akan diregistrasi dengan abat inovator kekuatan kecil yang terdaftar di indonesia,——— Tanya lawab Pedoman Lifi Bioekivedensi —— F. Pengajuan PPUB Ld} Lc) Dekumen apa saja yang harus dilengkapi untuk pengajuan PPUB selain yang sudah tercantum dalam SK Tata Laksana Uji Bioekivalensi tahun 2005 ? Peeler CoA bake pembanding primer dan working stander (jfka menggunakan) yang digunakan dalam validasi Metoda bioanalitik dan penentuan kadar zat aktif/metabollt dalam sampel (matriks biclogik), prosedur dan hasil UIDT, literatur yang menjad! dasar dalam penetapen jumiah subyek, sampling time. G, Uji BE Untuk Beberape Kekuatan Obat Ata ee Jika suatu obat copy dengan bentuk sediaan tablet lepas cepat dipersyaratkan uji BE dan sediaan tersebut ada beberapa kekuatan, apakah uji BE harus dilakukan untuk semua kekuatan? Sika boleh salah satu, kekuatan mana yang harus dilakukan ujl BE ? Untukobat copy dengan bentuk sediaan tabletlepas cepat dengan beberapa kekuatan yang dibuat dengan proses pembuatan yang sama oleh Industri Farmasi yang sama di tempat produks! yang sama, jike semua kekvatan mempunyal proporsi zat aktif dan zat tambahan yang persis sama atau untuk zat aktif yang sengat poten (sampai 10 mg per satuan dosis), zat tambahannya sama banyak untuk semua kekuaten, maka uji BE dilakukan sedikitnya pada salah satu kekvatan jika farmakokinetik zat aktlf linear pads kisaran dosis terapl (blasanya kekuatan yang tertinggi, kecuall untuk alasan keamanan aipilih kekuatan yang lebih rendah).Iedoman Uji Bioekivatens! Uji ekivalensi obat untuk kekuatan yang Jain dilakukan dengan UDOT pacta 3 kondisi pH (2,2; 4,5 ; 68) yaitu : - antara kekuatan yang lain dengan kekuatan yang dilakukan uff BE dan - antara kekuatan yang lain dengan obat inovator dengan kekuatan yang sama, Hasil UDT harus similar pada ketiga pH #77! Jika suatu Industri farmasi telah mempunyai obat copy dengan kekwatan kecil dan telah dilakukan uji BE, kemudian Induseri tersebut ingin mendaftarkan kekuatan yang lebih besar dari produsen yang sama, apakah diperlukan uji BE? te] Sesual dengan jawaban pertanyaan no 1, Jika kedua kekuatan mempunyal proporsi zat aktif dan zat tambahan yang persis sama atay untuk zat akef yang sangat poten, zat tambahannya sama banyak, maka untuk tekvatan pang lebih besar tidak harus dlakuean uf! BE lagi, tetapi harus oilekukan UOT pada 2 kondisi pH dan pada ketiga kondis! aH tersebut harus memberikan hasil yang sinnilar®=* Catatan: Sepanjang obat dengan kekuatan besar tersebut masih dalam rentang desis yang sudah olsetujui Baden POM dan farmakokinenknya tinier, H, Uji BE Untuk Perubahan/Variasi Jika suatu obat copy bentuk sediaan kapsul dengan isi bentuk serbuk yang sudah dilakukan uji BE, kemudian akan diubah isinya menjadi bentuk pelet, apakeh perlu dilakukan ujl BE ulang ?Tanya Jawab Padoman Uj! Bioekiuatens) - Jika formulasi bentuk serbuk dan pelet sama, tidak harus uff OE ulang tetapl harus dilakukan UDOT pada 2 kondisi po dibandingkan dengan Kapsul obat inavator yang berisi bentuk serbuk . + Jika kapsul mengandung serbuk untub tujuan lepas cepat, kemudian diganti dengan sapsul mengandung pelet untuk tujuan lepas lambat/ modified release, maka berbeda formulasinya, sehingga harus ef BE ulang dibanalngkan obat inovator bentuksediaan same yang terdaftar diindonesia. Jika tidak ade obat inovetor untuk sediaan lepas lambat, maka dibandingkan dengan obat inovator konvensionalnys (kapsul fepas cepat) dan «ji yang dilakukan adalah uj! BA”. Mod ifikasl yang bagaimana yang memerlukan Uji BE ulang untuk obat copy yang dipersyaratkan uji BE 7 Modifikas! yang memeriukan Uji BE ulang: (2) Perubahan zst tambaten balk sualitatit ata kuantitabt yang mamilki pengaruh bermakna pads mutu dan kinerja formulast Contoh: @ obat yang termasuk indeks terep/ sempit dengan perubahan yang melanpaul batas persyaratan pada lampiran 1A. 6 obat dengan Aelerutan dan permeabilitas rendiah (BCS kelas 4) dengan perubahan yang melampaul bates persyaratan pads fampiran 1A. ¢ bat dengan perubahan yang melampaul batas persparatan pada larnpiran 1 8. ad obat yang tidak memenuty kniteria disolus! pada larnpiran IC (2) Perubahan jenis proses pembuetan seperti dari granulasi basah menjadi cetak langsung.”Tanys awab Pedoman Uji Boetmatens Se Pike tins paula (yl anys tayo Sedoman I 1 mernpet(tehat wreaths sant eeetiman ieee (airy al ‘dari tidak toll menjadi toll ma: qufect Ang) Narus Uj BE iagi? t Obat tersebut tidak periv uii BE ulang jika memenuhl kongisi berikut. - Obar yang dibuat of tempat/lokas! produks! yang baru mempunyal spesifitasi/sumbenprodusen zat abtt formula, erases pembuatan, spesifkas! peralatan produks! yang digunaken, jingkungen prooluts! dan kontrol pengawasan, serta Aualifikas! personel operatar yang ofterapkan sama dengan tempatylonas! produks/ yang /anw. - Qbat pembanding yang digunakan sesuai dengan kriteria seleksi obat kamparator yang disepakati pada rapat ACCSQ- PPWG ke 13. Daler kendls! tersebut di atas, make harus dilakukan UOT dengan andlis! wii disolus! yang ado dalam fermakope, Profil disolus! obat yang dihasitken dar! tempat/lokasi oroduke! yang baru harus alliakukan dalam medium yang tercantum pada farmakopa/dokumen pendaftaran paca beberape ttik (15, 30.45, 60, 120 meni atau sampai asimptot tercapal). Jika belum tercantum dalam Farmakone, maka harus ailakuken pada 3 medium oH (1,2 sampal 6.8), Profil diselus! obat af kedua tempatfiokasi produks! harus menunjukkan similar pada ketige pH tersebut- “ Jika industri lokal membeli formula obat copy dari luar negeri (abat lisensi) dan obat tersebut sudah dilakukan ujl BEnya diluar negeri, apakeh jika obat dengan formula tersebut diproduksi dalam negeri (lokal) periu dilakukan uji BE lagi? Bonus Lihat jawaban 110.3wah Bedoman Uji Bioakivalensi Apakah sediaan tablet yang telah uji BE, jika hanya mengalarmni Perubahan pewarna atau flavour (contoh dari 1% menjadi 1,5 %} harus uji SE lagi atau bisa Uji Disolusi Terbanding? waban Untuk perubahan sepent ini tidak perlu ufi BE ulang tetapi UDT dibandingkan dengan obat dengan formula fama.” Disolusi Terbanding Oalam metakukan uji disolusi terbanding dengan obat inovator dalam 3 kondisi pH yang berbeda, hasil yang diperoleh tidak similar dalam PH 1,2 dan 4,5 tetap! similar dalam pH 6,8. Apakah tetap dapat melakukan uji BE? Atau obat harus similar dalam ketiga kondisi pH, baru dapat melakuken ujl BE? UOT sebelum pelaksanaan uff BE dilakukan untuk memperkirakan bioekivalensi dan hasiinya tidak Asrus menunjukkan similar dalam keniga kondisi pH (1.2: 4.5; 6.8) Namun, Aasi! UDT yang similar Bade ketiga kondisi pH menunjukkan bahwea Uji BE akan memiliki deluang yang besar untuk mendapatkan hasil yang bioekivalen*- i] Pi Lea icreia) Untuk registrasi obat copy sediaanoral lepascepat yangdipersyaratkan Uji BE jika dalam farmakope/USP telah tercantum progedur ujl disclusinye dengan pH media 7,4, apakah sebelum/sesudah uji BE tetap harus melakukan uji disolusi terbanding pada ketiga kondis! pH sesuai dengan yang telah ditetapkan (pH 1,2; 4,5 dan 6,8)?———— Tanya inwab Fedoman Li Bioekivalens? + Jita UOT ollakukan sebelum uji BE Rhat jawaban dari pertanyaan Hino. 1, » Setelah uji BE harus diserabkan hasil UDT minimum pada 3 kondisi pH (1,2; 4.5; 6,8) dan jike salah satu pada ketiga pH tersebut tidak ada hasil yang simila; maka dicari 1 (satu) h konalsi pt jein yang menunjukkan Aas! UOT yang similar Hal inf dimaksuditan untuk menetapkan prosedur dan persyaratany’ spesifikast uff disalusi yang digunakan dalam quality contro! produks| abet copy tersebut selanjutnya (batch to batch)?” J. Validasi Metoda Bioanalitik (Apakah seluruh parameter valides| metoda bloanalitik dalam uji BE harus ditetapkan? aE) in = Velidasi penuh dilakukan dalam pengembengan dan pengimplementasian suaty metoda bioanalitk untuk pertama kalinya dan atau bila ada perubahan metoda, Parameter yang ditetapkan yaltu akurasi, presisi, selektivitas, sensitivitas, reprodusibilitas, stabifitas dan linearitas, = Validasi partial difakukan jika terdapat modifikasi dari metoda bioanalitik yang telah divaiidasi. Jenis medifikasi dapat dilihat pada Pedoman Validasi Metoda Bloanalitik. Parameter yang ditetapkan tergantung dari modifikas! yang dilakukan, bisa hanya akurasidan presisi atau dengan parameter fain”: Tanya-Jawab Pecoman Ui} gloekiemlensi DAFTAR RUJUKAN - Pedoman Uji Bioekivalensi, Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, tahun 2004 Note for Guidance On The Investigation Of Bioavailability And Bioequivalence, European Agency for thé Evaluation of Medicinal Products Evaluation of Medicines for Human Use, CPMP/EWP/ QW'P/1401/98, London, 26 July 2001, Guideline On The Investigation Of Bloequivalence, European Medicines Agency Pre-Authorisation Evaluation af Medicines for Human Use, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1, Draft, London, 24 July 2008 Guidance for Industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, seale-Lie and Pastapproval Changes:Chemistry, Manufacturing, and Controls, in Vitro Dissolution Testing, and in Viva Bioequivalence Bocumentetion, Center for Drug Evaluation and Research (CDERI, November 1995 CMC5. Meeting ke 13 ACCSQ-PPWG, Kuala Lumpur, Malaysia, Juli 2007 Guldance for Industry Bioanalytical Method Validation, U.S. Department of Health and Human Services Food and Orug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER}, Center for Veterinary Medicine (CVM), May 2001Taeya Jawa Pedoman Uji Biceivalens Lampiran 1A TANYA JAWAB PEDOMAN UJ) BIOEKIVALENS! PERUBAHAN ZAT TAMBAHAN UNTUK OBAT YANG TERMASUK INDEKS TERAPI SEMPIT ATAU BCS KELAS 4 YANG TIDAK MEMERLUKAN UJI BE Prosentase maksimum Janis Zat tambahan (bobot zat Zattambahan ‘tambahan dari Bobot total Sediaan; b/b) Pengisi 5 Penghancur: L Starch | 3 Bahan lain | 1 i | 05 Lubrikan: Kalsium/Magnesium Stearat nm tain Glidan: Talk 1 Bahan lain Salut Film 1Tapa Jawab Pecorisn Uji Bioskivalens! — Lampiran 2 6 TANYA JAWAB PEDOMAN UJI BIOEKIVALENS! PERUBAHAN ZAT TAMBAHAN UNTUK OBAT YANG TIDAK TERMASUK INDEKS TERAPI SEMPIT ATAU BCS KELAS 4 YANG TIDAK MEMERLUKAN UII BE Prosentase maksimum Jenis. Zat tambahan (bobot zat Zat tambahan tambahan dari Bobot total Sediaan; b/b) Pengisi io Penghancur: Starch & Bahan Iain 2 | Pengikat 1 Lubrikan: Kalsium,/ Magnesium Stearat os Bahan lain 2 | Glidan: Talk 2 Bahan lain 02 Salut Film 2 12Z. Tanya Jawab Federman Ul) tioskivatens — Lampiran 1 TANYA JAWAB PEDOMAN Ull BIQEKIVALENS! KRITERIA DISOLUSI UNTUK PERUBAHAN ZAT TAMBAHAN YANG TIDAK PERLU UJI BE . Obat dengan Permeabilitas dan Kelarutan Tinggi (BCS kelas 1) Disclusi 85% dalam waktu 15 menit pads 900 mL HCl 0.1 N, Jike abet tersebut tidak memenuhi kriteria ini, maka pendaftar harus melakukan pengujian seperti yang dijetaskan untuk bute 2 atau 3 dibawab ini, Obat dengan Permeabilitas tinggi dan Kelarutan rendah (BCS kelas 2) Profil disolusi dilakukan dalam alr, 0,1 N HCI, dan Media Buffer USP pada pH 4.5, 6.5, dan 7.5 {lima profil yang berbeda] dari formulas’ obat yang sedang diajukan dan yang telah disetujul. Pengambllan sampel yang mencukupi harus dil@kukan pada menit ke 15, 30, 45, 60, dan 120, hingga 90% zat aktif dari obat terlarut atau sampal asimtot tercapal, Surfaktan dapat digunakan dalam jumlah yang tepat. Profil disolusi obat dengan formulas! yang sedang diajuken dan yang telah disetujul harus similar. Qbat dengan Permeabilitas rendah dan Kelarutan tnggi (BCS kelas 3} Profil disolusi di beberapa titk harus dilakukan dalam medium yang tercantum pada dokumen pendaftaran/kompendial yaitu menit ke 15, 30, 48, 60, dan 120 ateu sampal suatu asimtot tercapal. Profil disolusi formulasi obat yang sedang diajukan dan saat ini sedang digunakan harus similar,