ALCALOIDES

En este importante grupo de compuestos se incluyen principios activos dotados de actividades marcadas y/o de toxicidad. La palabra alcaloide fue utilizada por primera vez por W. Meissner en el primer cuarto del siglo XIX (1819) para designar algunos compuestos activos que se encontraban en los vegetales y que posean carcter bsico. Mas tarde, Winterstein y Trier (1910) definieron los alcaloides, en un sentido amplio, como compuestos bsicos, nitrogenados, de origen vegetal o animal. A lo largo de la primera mitad del siglo XIX se aislaron numerosos alcaloides. En 1805 Sertrner separ el primero, la morfina de Papaver somniferum. Posteriormente y por citar alguno mas, Pelletier y Caventou aislaron la estricnina en 1817, la quinina en 1820 y la conina en 1826. La narcotina fue aislada por Robiquet en 1817 y la codena en 1832. Runge descubri la cafena en 1820 y Mein la atropina en 1831. El primer alcaloide que se consigui sintetizar fue la conina en 1886, despus se fueron sintetizando muchos mas, aunque en algunos casos su sntesis es complicada y cara y, en otros casos no ha sido an posible realizarla. Por otra parte, no debemos olvidar que los primeros pasos de la farmacologa experimental se iniciaron con el estudio de alcaloides. Magendie (1783-1855) fue el primero en estudiar la actividad farmacolgica de algunos de estos compuestos en animales de experimentacin. Centr principalmente sus trabajos en el alcaloide aislado de la nuez vmica (Strychnos nux-vomica L.), estricnina. Este alcaloide es un estimulante neuronal muy txico y se utiliza todava como raticida. Posteriormente Claude Bernard (1813-1878), continu con los ensayos de la actividad farmacolgica de otros alcaloides como los que se encuentran en el curare, la nicotina del tabaco, el opio y los alcaloides que contiene y algunos otros. En la actualidad se conocen mas de 5000 alcaloides, restringidos a un nmero corto de familias botnicas y se contina investigando en la bsqueda de nuevos compuestos pertenecientes a este grupo. Su distribucin es abundante en Angiospermas, especialmente Dicotiledneas, siendo familias particularmente ricas: Apocynaceae, Asteraceae, Loganiaceae, Papaveraceae, Rubiaceae, Ranunculaceae, Solanaceae, etc. Entre las Monocotiledneas destaca su presencia en dos familias: Amaryllidaceae y Liliaceae. Aparecen raramente en hongos, Criptgamas y Gimnospermas. Desde el punto de vista qumico, todos los alcaloides son compuestos nitrogenados, estando en la mayora de los casos el nitrgeno formando parte de un heterociclo y en algunas ocasiones formando parte de una cadena abierta. Estn constituidos adems por carbono e hidrgeno, muchos llevan oxgeno, lo que les confiere una serie de propiedades fsicas (slidos, cristalizables), y raramente suelen contener azufre. Algunos autores hacen una diferenciacin entre alcaloides verdaderos, protoalcaloides y pseudoalcaloides. Los primeros seran compuestos de origen vegetal, con nitrgeno heterocclico, con carcter bsico y siempre procedentes de aminocidos. Los protoalcaloides son aminas simples, con nitrgeno no heterocclico, tambin con carcter bsico y formados biogenticamente a partir de aminocidos y los pseudoalcaloides

tendran las propiedades de los alcaloides pero su biosntesis no sera a partir de aminocidos. Esta diferencia entre los alcaloides no es compartida por muchos autores ya que excluye autnticos alcaloides como son la efedrina, colchicina o cafena, por citar algunos de inters. De acuerdo con Hesse (1978), el lmite existente entre alcaloides y no alcaloides dentro las sustancias naturales que contienen nitrgeno, es un tanto arbitrario y puede situarse en diferentes posiciones segn el inters de los investigadores. En general se excluyen del grupo de alcaloides, las aminas bigenas, aminocidos, aminoazcares y compuestos como la tiamina o vitamina B1, que a pesar de tener nitrgeno heterocclico y actividad fisiolgica, est ampliamente distribuida en la materia viva. La mayor parte de los alcaloides conocidos son de origen vegetal si bien se ha aislado alguno de animales, como la samandarina de las glndulas de la piel de Salamandra maculosa o diversos alcaloides de artrpodos. Generalmente en las plantas no se encuentran como bases libres sino en forma de sales unidos a cidos orgnicos banales como el cido ctrico, mlico, succnico, etc. En algunas ocasiones se unen a cidos orgnicos especficos como al cido mecnico en el opio o al cido trpico en las Solanceas tropnicas. Tambin se encuentran a veces unidos a taninos o a azcares, otras veces estn como amidas o como steres. Normalmente se trata de bases dbiles, pero algunos son bases fuertes o tambin compuestos neutros o anfteros, es decir que pueden actuar a la vez como bases y como cidos. Los alcaloides van a poseer estructuras qumicas muy diversas lo que adems de dificultar su definicin, explica el abanico de actividades farmacolgicas que pueden presentar. Entre las diferentes actividades podemos destacar: actividad sobre el sistema nervioso central, como por ejemplo la morfina aislada de las cpsulas de adormidera y del opio, que deprime el SNC y produce una marcada analgesia, o la cafena, que por el contrario excita el SNC; otros alcaloides presentan actividad sobre el sistema nervioso autnomo, como por ejemplo la pilocarpina de las hojas de jaborandi, con propiedades parasimpaticolticas, la atropina aislada de las hojas de belladona con actividad anticolinrgica, o la efedrina de las sumidades de efedra til como vasoconstrictor en casos de asma por sus propiedades simpaticomimticas; en algn caso como por ejemplo la cocana aislada de las hojas de coca, la actividad es anestsica local (hoy prcticamente este alcaloide no tiene utilidad en teraputica, pero s un extenso comercio como droga de abuso); actividad sobre el corazn, como la quinidina aislada de las cortezas de quina, con propiedades antiarrtmicas; la colchicina, alcaloide que se encuentra en el clchico y presenta actividad en el ataque agudo de gota; alcaloides como vincristina o vinblastina delCatharanthus roseus, con actividad antitumoral que han resultado de gran eficacia en el tratamiento de determinado tipos de cncer; etc. Por otra parte, se encuentran en algunas especies vegetales alcaloides especialmente txicos y que es preciso conocer como la aconitina de la raz de acnito, o la conina de la cicuta o alcaloides pirrolizidnicos del gnero Senecio responsables de la toxicidad heptica originada por estas especies. Dada la actividad/toxicidad tan marcada en muchos de estos compuestos, en bastantes ocasiones no se emplean las plantas que contienen alcaloides sino los alcaloides aislados de las mismas, bien controlados y dosificados. Su clasificacin es compleja pudindose acometer desde distintos puntos de vista. En el momento actual parece ser la clasificacin biogentica la de eleccin, es decir, segn su origen o formacin en el vegetal. Esta clasificacin est bastante relacionada, en la

mayora de los casos, con la clasificacin qumica que vena siendo la utilizada en tiempos anteriores. As, puesto que una gran parte de los alcaloides derivan de unos pocos aminocidos, bien de cadena abierta o aromticos, la clasificacin puede realizarse de la siguiente forma:

I.-

Alcaloides derivados de ornitina y lisina: tropnicos, pirrolizidnicos, piperidnicos y quinolizidnicos. Alcaloides derivados del cido nicotnico. Alcaloides derivados de fenilalanina y tirosina: feniletilamnicos e isoquinolenicos. Alcaloides derivados del triptfano: indlicos y quinolenicos. Alcaloides derivados de la histidina: imidazlicos Alcaloides derivados del cido antranlico. Alcaloides derivados del metabolismo terpnico: diterpnicos y esterodicos. Otros alcaloides: bases xnticas.

II.III.IV.V.VI.VII.VIII.-

I.-

ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA Y LISINA: TROPNICOS, PIRROLIZIDNICOS, PIPERIDNICOS Y QUINOLIZIDNICOS.

Alcaloides tropnicos Son alcaloides que poseen una estructura bicclica hidroxilada, esterificada con cidos orgnicos, que se origina por la condensacin de un anillo pirrolidnico y otro piperidnico, compartiendo dos tomos de carbono. El anillo piperidnico presenta una conformacin en forma de silla. La disposicin espacial del grupo alcohlico situado sobre el C3, determina la existencia de dos tipos de estructuras tropnicas: 3--hidroxitropano o tropanol (hiosciamina, atropina, escopolamina) y 3--hidroxitropano o pseudotropanol (cocana, tropococana). Los cidos orgnicos pueden ser alifticos (butrico, anglico, tglico, etc.) o aromticos (trpico, apotrpico, truxlico). Los alcaloides derivados del 3--tropanol son especialmente abundantes en la familia Solanaceae. De las plantas que contienen este tipo de alcaloides se mencionarn, puesto que prcticamente no se emplean como tales en la teraputica, las solanceas belladona, estramonio y beleo. Los derivados del 3--tropanol se encuentran en las Erythroxylaceae y en concreto en la hoja de coca, Erythroxylum coca Lam. var. coca y E. novogranatense de la que se conocen dos variedades. Estas hojas no se utilizan mas que

en las zonas de origen (Per, Ecuador, etc.), mascadas, para suprimir la sensacin de fatiga y hambre o en forma de infusin mate de coca. La mayor parte de la produccin se destina a la extraccin de cocana, para su comercio ilcito. La cocana es un anestsico local que se utiliz en pequeas intervenciones quirrgicas pero que en la actualidad prcticamente no se emplea, solo en alguna formulacin magistral. Sin embargo hay que destacar que fue el modelo para diversos anestsicos tpicos sintticos. Alcaloides pirrolizidnicos Los alcaloides pirrolizidnicos son sustancias muy txicas que carecen de aplicacin a la teraputica. Sin embargo es necesario conocer cuales son las plantas que contienen este tipo de alcaloides con objeto de limitar su empleo o en todo caso, establecer las dosis mximas toleradas. Los efectos txicos, ms importantes para compuestos que poseen estructura de dister macrocclico, se manifiestan de forma crnica, cursando con dolores abdominales, ascitis, prdida de apetito, incremento considerable de los valores de transaminasas en sangre y hepatomegalia. Esta sintomatologa es consecuencia de una oclusin importante del sistema venoso heptico que conduce a hepatonecrosis. Estos alcaloides tambin actan como agentes mutgenos, teratgenos e inductores de tumores hepticos. Se localizan en diferentes familias botnicas, especialmente Asteraceae y Boraginaceae. Algunas, como el tuslago o la consuelda, se utilizan como plantas medicinales en distintos preparados teraputicos sin que est demostrada claramente su eficacia. De las especies que contienen alcaloides pirrolizidnicos se mencionarn simplemente, como ejemplo, consuelda, tuslago y senecios, aunque dentro de este grupo tambin estaran por ejemplo eupatorio (Eupatorium cannabinum L. Asteraceae) y borraja (Borago officinalis L. Boraginaceae).

Alcaloides quinolizidnicos En este grupo se consideran una serie de compuestos que biogenticamente derivan de la lisina y que poseen en su estructura simplemente una o dos quinolizidinas (estructura heterocclica nitrogenada bicclica) por lo que se diferencian de otras estructuras alcalodicas en las que coexiste la quinolizidina con otra estructura nitrogenada diferente. Son especialmente abundantes en la familia Fabaceae, aunque tambin se han identificado en plantas de las familias Solanaceae, Berberidaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae y Quenopodiaceae. Por lo general pueden considerarse como sustancias txicas (hepatotxicas, neurotxicas, teratgenas) con excepciones como es el caso de la espartena, alcaloide voltil que aunque a altas dosis tambin es txico, figura en algunas farmacopeas por su accin sobre el corazn.

II.-

ALCALOIDES DERIVADOS DE FENILALANINA Y TIROSINA

Un grupo importante de alcaloides es el procedente de aminocidos aromticos, fenilalanina y tirosina. Es un grupo muy amplio en el que se encuentran compuestos dotados de actividades farmacolgicas de gran inters. Se incluyen en este grupo los alcaloides feniletilamnicos, cuyo nitrgeno no forma parte de un heterociclo y son considerados por ello, por algunos autores, como protoalcaloides y no como verdaderos alcaloides. Podemos citar entre estos la efedrina de las sumidades de efedra, de la que hablaremos posteriormente o la mescalina del peyote, con propiedades alucingenas. Principalmente forman este grupo los alcaloides isoquinolenicos, derivados qumicamente de la isoquinolena si bien, habitualmente se trata de compuestos 1,2,3,4tetrahidroisoquinolenicos, (este esqueleto de la tetrahidroisoquinoleina se encuentra en numerosas especies vegetales con alcaloides) o an mas frecuentemente de derivados de la benciltetrahidroisoquinoleina. Su biosntesis tiene lugar a partir del aminocido descarboxilado o de un homlogo, al que se une generalmente otro aminocido desaminado o en contadas ocasiones, una unidad isoprnica. Los alcaloides constituidos por tetrahidroisoquinolenas sencillas, no son muy frecuentes y carecen de inters. Mucho mas importantes son los alcaloides bencilisoquinolenicos. Segn su formacin en el vegetal y su estructura qumica podemos subdividirlos en varios grupos, citando entre los ms interesantes:

- Bencilisoquinolenicos - Aporfnicos - Morfinanos - Protoberberinas - Bisbencilisoquinolenicos - Fenetilisoquinolenicos - Isoquinolein-monoterpnicos.

Entre los bencilisoquinolenicos se encuentra la papaverina, alcaloide aislado de las adormideras (Papaver somniferum), aunque en la actualidad se prepara por sntesis, dotado de propiedades espasmolticas. Entre los derivados de la aporfina se puede destacar la boldina, alcaloide colagogo y colertico procedente del boldo, que tambin se incluye a continuacin. No podemos dejar de citar, entre los derivados del morfinano, la morfina. Obtenida a partir del opio y de las cpsulas de adormidera es considerado el analgsico por excelencia pero inductor de dependencia fsica y psquica y tolerancia. Las protoberberinas se forman tambin a partir de la benciltetrahidroisoquinoleina, no suelen utilizarse aisladas, pero si se emplean algunas drogas que las contienen como la fumaria o la amapola de California. Alcaloides dmeros como la tubocurarina y otros alcaloides de los curares, corresponden a los bisbencilisoquinolenicos. Los curares son extractos complejos constituidos por especies vegetales diversas y dotados de actividad relajante muscular. Se utilizaron durante mucho tiempo como venenos para la caza, en la actualidad alguno de estos alcaloides se emplean como pre-anestsicos. En el grupo de los fenetilisoquinolenicos citaremos la colchicina (Colchicum autumnale), derivado tropolnico, txico, de eleccin en el tratamiento del ataque agudo de gota. Por ltimo y para no hacer demasiado larga esta introduccin, citaremos entre los derivados isoquinolein-monoterpnicos los alcaloides de las ipecacuanas (Cephaelis spp.) como la emetina o la cefelina, que poseen propiedades emticas y antidisentricas.

III.-

ALCALOIDES DERIVADOS DEL TRIPTFANO Y OTROS ALCALOIDES

Alcaloides derivados del triptfano Los alcaloides derivados del triptfano constituyen el grupo ms numeroso de alcaloides. La mayor parte proceden de la triptamina, producto de la descarboxilacin del triptfano, que se une en casi todos los casos a otras unidades como son las unidades acetato, mevalonato, secologansido (aldehdo monoterpnico) y otras. Podemos por tanto hablar de varios subgrupos dentro de los alcaloides indlicos de los que citaremos a continuacin los principales: a) Alcaloides simples, derivados normalmente de la triptamina. Aqu se incluiran por ejemplo los alcaloides alucingenos del peyote como la psilocina. b) Alcaloides derivados de la -carbolina, biogenticamente formados por condensacin de un aldehdo o cetocido con la triptamina. Los alcaloides de algunas especies alucingenas de la zona del Amazonas o los de la pasiflora, son de este tipo. c) Alcaloides procedentes de la ciclacin de la triptamina, como la eserina o fisostigmina del Haba del Calabar (Physostigma venenosum), inhibidor de la colinesterasa que en la actualidad prcticamente no se utiliza en teraputica. d) Alcaloides derivados de la ergolina, su estructura qumica corresponde a la unin de un indol con una quinolena hidrogenada, aqu se encuentran los alcaloides del cornezuelo de centeno (Claviceps purpurea). e) Alcaloides indolmonoterpnicos, proceden de la unin de la triptamina con el secologansido. En este amplio grupo de compuestos se encuentran estructuras qumicas muy diversas como la estricnina, alcaloide muy txico con actividad estimulante medular y procedente de la nuez vmica (Strychnos nux-vomica) o, la reserpina, alcaloide antihipertensivo aislado de la rauwolfia (Rauwolfia sp.). f) Alcaloides quinolenicos, biogenticamente incluidos en el subgrupo anterior ya que su biosntesis se realiza a partir del triptfano por unin al secologansido va estrictosidina pero qumicamente su estructura deriva de la quinolena.

Como ya se ha indicado, en el grupo de alcaloides indlicos se incluyen los principios activos de numerosas plantas medicinales. Sin embargo, debido a que en muchos casos su actividad farmacolgica o toxicidad es muy potente (alcaloides de la vinca, alcaloides del cornezuelo de centeno, etc.), solo se emplean en fitoterapia algunas de ellas. Es el caso, por ejemplo, de pasiflora o de ua de gato o, en menor medida, de quina.

Alcaloides derivados de la histidina La histidina es un aminocido con un anillo pentagonal dinitrogenado del cual derivan los alcaloides imidazlicos. Estos alcaloides constituyen un grupo muy pequeo y de localizacin muy restringida en la naturaleza. nicamente merece la pena citar en este

grupo las hojas de jaborandi, Pilocarpus sp. perteneciente a la familia de las Rutaceae y de las que se extrae la pilocarpina, alcaloide con actividad parasimpaticomimtica que se emplea principalmente en forma de colirio en el tratamiento del glaucoma.

Alcaloides terpnicos Aunque algunos autores consideran que estos compuestos son pseudoalcaloides, para nosotros se trata de autnticos alcaloides. Se forman a partir del isopreno va cido mevalnico. Los ms interesantes y que deben conocerse adems por su toxicidad, son los formados por unin de cuatro unidades isoprnicas es decir, los diterpnicos. Pueden constar de 19 o de 20 tomos de carbono por lo que se habla de norditerpenos o de diterpenos. Se encuentran principalmente en especies de la familia Ranunculaceae. Entre las plantas medicinales con este tipo de alcaloides citaremos la raz de acnito.

Bases pricas (bases xnticas) Qumicamente derivan del anillo de la purina formado por condensacin de una pirimidina con un imidazol. Las bases pricas con mayor inters por su utilizacin en teraputica son tres metilxantinas: 1,3,7-trimetilxantina, 1,3-dimetilxantina y 3,7-dimetilxantina, conocidas respectivamente como cafena, teofilina y teobromina. Presentan caractersticas especiales como es su comportamiento como anfteros o el hecho de ser solubles en agua caliente, por lo que para muchos autores no se trata de autnticos alcaloides. Las metilxantinas tienen un efecto estimulante sobre el Sistema Nervioso Central, originando un aumento de la capacidad de alerta y pudiendo inducir a dosis elevadas nerviosismo, temblores e insomnio. Son broncodilatadoras, por relajacin del msculo liso bronquial, especialmente la teofilina. Sobre el corazn tienen efectos cronotrpicos e inotrpicos positivos y sobre los vasos producen por lo general dilatacin, aunque pueden inducir vasoconstriccin en el lecho vascular cerebral. Por otro lado, las metil xantinas presentan un ligero efecto diurtico consistente en un aumento de la filtracin glomerular y una disminucin de la reabsorcin tubular. Parece ser que el mecanismo de accin de estos alcaloides est relacionado con la inhibicin de las fosfodiesterasas del AMPc y en menor medida del GMPc, incrementando por ello las concentraciones de estos importantes mediadores celulares. Precisamente este AMPc acta como regulador celular de los enzimas implicados en el metabolismo energtico, induciendo una disminucin de la sntesis de glucgeno y una activacin de la glucogenolisis y de la lipolisis en las clulas hepticas, adipocitos y clulas musculares. Por esta razn, las acciones de las drogas que contienen estos alcaloides presentan cierta similitud con las de las catecolaminas en cuanto a su

influencia sobre el metabolismo energtico. La cafena es consumida de forma habitual por la mayora de la poblacin mundial. Se encuentra presente en diversas plantas, especialmente en el caf, t, cola, guaran y mate. ALCALOIDES En este importante grupo de compuestos se incluyen principios activos dotados de actividades marcadas y/o de toxicidad. La palabra alcaloide fue utilizada por primera vez por W. Meissner en el primer cuarto del siglo XIX (1819) para designar algunos compuestos activos que se encontraban en los vegetales y que posean carcter bsico. Mas tarde, Winterstein y Trier (1910) definieron los alcaloides, en un sentido amplio, como compuestos bsicos, nitrogenados, de origen vegetal o animal. A lo largo de la primera mitad del siglo XIX se aislaron numerosos alcaloides. En 1805 Sertrner separ el primero, la morfina de Papaver somniferum. Posteriormente y por citar alguno mas, Pelletier y Caventou aislaron la estricnina en 1817, la quinina en 1820 y la conina en 1826. La narcotina fue aislada por Robiquet en 1817 y la codena en 1832. Runge descubri la cafena en 1820 y Mein la atropina en 1831. El primer alcaloide que se consigui sintetizar fue la conina en 1886, despus se fueron sintetizando muchos mas, aunque en algunos casos su sntesis es complicada y cara y, en otros casos no ha sido an posible realizarla. Por otra parte, no debemos olvidar que los primeros pasos de la farmacologa experimental se iniciaron con el estudio de alcaloides. Magendie (1783-1855) fue el primero en estudiar la actividad farmacolgica de algunos de estos compuestos en animales de experimentacin. Centr principalmente sus trabajos en el alcaloide aislado de la nuez vmica (Strychnos nux-vomica L.), estricnina. Este alcaloide es un estimulante neuronal muy txico y se utiliza todava como raticida. Posteriormente Claude Bernard (1813-1878), continu con los ensayos de la actividad farmacolgica de otros alcaloides como los que se encuentran en el curare, la nicotina del tabaco, el opio y los alcaloides que contiene y algunos otros. En la actualidad se conocen mas de 5000 alcaloides, restringidos a un nmero corto de familias botnicas y se contina investigando en la bsqueda de nuevos compuestos pertenecientes a este grupo. Su distribucin es abundante en Angiospermas, especialmente Dicotiledneas, siendo familias particularmente ricas: Apocynaceae, Asteraceae, Loganiaceae, Papaveraceae, Rubiaceae, Ranunculaceae, Solanaceae, etc. Entre las Monocotiledneas destaca su presencia en dos familias: Amaryllidaceae y Liliaceae. Aparecen raramente en hongos, Criptgamas y Gimnospermas. Desde el punto de vista qumico, todos los alcaloides son compuestos nitrogenados, estando en la mayora de los casos el nitrgeno formando parte de un heterociclo y en algunas ocasiones formando parte de una cadena abierta. Estn constituidos adems por carbono e hidrgeno, muchos llevan oxgeno, lo que les confiere una serie de propiedades fsicas (slidos, cristalizables), y raramente suelen contener azufre. Algunos autores hacen una diferenciacin entre alcaloides verdaderos, protoalcaloides y pseudoalcaloides. Los primeros seran compuestos de origen vegetal, con nitrgeno heterocclico, con carcter bsico y siempre procedentes de aminocidos. Los protoalcaloides son aminas simples, con nitrgeno no heterocclico, tambin con carcter

bsico y formados biogenticamente a partir de aminocidos y los pseudoalcaloides tendran las propiedades de los alcaloides pero su biosntesis no sera a partir de aminocidos. Esta diferencia entre los alcaloides no es compartida por muchos autores ya que excluye autnticos alcaloides como son la efedrina, colchicina o cafena, por citar algunos de inters. De acuerdo con Hesse (1978), el lmite existente entre alcaloides y no alcaloides dentro las sustancias naturales que contienen nitrgeno, es un tanto arbitrario y puede situarse en diferentes posiciones segn el inters de los investigadores. En general se excluyen del grupo de alcaloides, las aminas bigenas, aminocidos, aminoazcares y compuestos como la tiamina o vitamina B1, que a pesar de tener nitrgeno heterocclico y actividad fisiolgica, est ampliamente distribuida en la materia viva. La mayor parte de los alcaloides conocidos son de origen vegetal si bien se ha aislado alguno de animales, como la samandarina de las glndulas de la piel de Salamandra maculosa o diversos alcaloides de artrpodos. Generalmente en las plantas no se encuentran como bases libres sino en forma de sales unidos a cidos orgnicos banales como el cido ctrico, mlico, succnico, etc. En algunas ocasiones se unen a cidos orgnicos especficos como al cido mecnico en el opio o al cido trpico en las Solanceas tropnicas. Tambin se encuentran a veces unidos a taninos o a azcares, otras veces estn como amidas o como steres. Normalmente se trata de bases dbiles, pero algunos son bases fuertes o tambin compuestos neutros o anfteros, es decir que pueden actuar a la vez como bases y como cidos. Los alcaloides van a poseer estructuras qumicas muy diversas lo que adems de dificultar su definicin, explica el abanico de actividades farmacolgicas que pueden presentar. Entre las diferentes actividades podemos destacar: actividad sobre el sistema nervioso central, como por ejemplo la morfina aislada de las cpsulas de adormidera y del opio, que deprime el SNC y produce una marcada analgesia, o la cafena, que por el contrario excita el SNC; otros alcaloides presentan actividad sobre el sistema nervioso autnomo, como por ejemplo la pilocarpina de las hojas de jaborandi, con propiedades parasimpaticolticas, la atropina aislada de las hojas de belladona con actividad anticolinrgica, o la efedrina de las sumidades de efedra til como vasoconstrictor en casos de asma por sus propiedades simpaticomimticas; en algn caso como por ejemplo la cocana aislada de las hojas de coca, la actividad es anestsica local (hoy prcticamente este alcaloide no tiene utilidad en teraputica, pero s un extenso comercio como droga de abuso); actividad sobre el corazn, como la quinidina aislada de las cortezas de quina, con propiedades antiarrtmicas; la colchicina, alcaloide que se encuentra en el clchico y presenta actividad en el ataque agudo de gota; alcaloides como vincristina o vinblastina delCatharanthus roseus, con actividad antitumoral que han resultado de gran eficacia en el tratamiento de determinado tipos de cncer; etc. Por otra parte, se encuentran en algunas especies vegetales alcaloides especialmente txicos y que es preciso conocer como la aconitina de la raz de acnito, o la conina de la cicuta o alcaloides pirrolizidnicos del gnero Senecio responsables de la toxicidad heptica originada por estas especies. Dada la actividad/toxicidad tan marcada en muchos de estos compuestos, en bastantes ocasiones no se emplean las plantas que contienen alcaloides sino los alcaloides aislados de las mismas, bien controlados y dosificados. Su clasificacin es compleja pudindose acometer desde distintos puntos de vista. En el momento actual parece ser la clasificacin biogentica la de eleccin, es decir, segn su

origen o formacin en el vegetal. Esta clasificacin est bastante relacionada, en la mayora de los casos, con la clasificacin qumica que vena siendo la utilizada en tiempos anteriores. As, puesto que una gran parte de los alcaloides derivan de unos pocos aminocidos, bien de cadena abierta o aromticos, la clasificacin puede realizarse de la siguiente forma:

I.Alcaloides derivados de ornitina y lisina: tropnicos, pirrolizidnicos, piperidnicos y quinolizidnicos. II.Alcaloides derivados del cido nicotnico.

III.Alcaloides derivados de fenilalanina y tirosina: feniletilamnicos e isoquinolenicos. IV.V.VI.VII.VIII.Alcaloides derivados del triptfano: indlicos y quinolenicos. Alcaloides derivados de la histidina: imidazlicos Alcaloides derivados del cido antranlico. Alcaloides derivados del metabolismo terpnico: diterpnicos y esterodicos. Otros alcaloides: bases xnticas.

I.-

ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA Y LISINA: TROPNICOS, PIRROLIZIDNICOS, PIPERIDNICOS Y QUINOLIZIDNICOS.

Alcaloides tropnicos Son alcaloides que poseen una estructura bicclica hidroxilada, esterificada con cidos orgnicos, que se origina por la condensacin de un anillo pirrolidnico y otro piperidnico, compartiendo dos tomos de carbono. El anillo piperidnico presenta una conformacin en forma de silla. La disposicin espacial del grupo alcohlico situado sobre el C3, determina la existencia de dos tipos de estructuras tropnicas: 3--hidroxitropano o tropanol (hiosciamina, atropina, escopolamina) y 3--hidroxitropano o pseudotropanol (cocana, tropococana). Los cidos orgnicos pueden ser alifticos (butrico, anglico, tglico, etc.) o aromticos (trpico, apotrpico, truxlico). Los alcaloides derivados del 3--tropanol son especialmente abundantes en la familia Solanaceae. De las plantas que contienen este tipo de alcaloides se mencionarn, puesto que prcticamente no se emplean como tales en la teraputica, las solanceas belladona, estramonio y beleo. Los derivados del 3--tropanol se encuentran en las

Erythroxylaceae y en concreto en la hoja de coca, Erythroxylum coca Lam. var. coca y E. novogranatense de la que se conocen dos variedades. Estas hojas no se utilizan mas que en las zonas de origen (Per, Ecuador, etc.), mascadas, para suprimir la sensacin de fatiga y hambre o en forma de infusin mate de coca. La mayor parte de la produccin se destina a la extraccin de cocana, para su comercio ilcito. La cocana es un anestsico local que se utiliz en pequeas intervenciones quirrgicas pero que en la actualidad prcticamente no se emplea, solo en alguna formulacin magistral. Sin embargo hay que destacar que fue el modelo para diversos anestsicos tpicos sintticos. Alcaloides pirrolizidnicos Los alcaloides pirrolizidnicos son sustancias muy txicas que carecen de aplicacin a la teraputica. Sin embargo es necesario conocer cuales son las plantas que contienen este tipo de alcaloides con objeto de limitar su empleo o en todo caso, establecer las dosis mximas toleradas. Los efectos txicos, ms importantes para compuestos que poseen estructura de dister macrocclico, se manifiestan de forma crnica, cursando con dolores abdominales, ascitis, prdida de apetito, incremento considerable de los valores de transaminasas en sangre y hepatomegalia. Esta sintomatologa es consecuencia de una oclusin importante del sistema venoso heptico que conduce a hepatonecrosis. Estos alcaloides tambin actan como agentes mutgenos, teratgenos e inductores de tumores hepticos. Se localizan en diferentes familias botnicas, especialmente Asteraceae y Boraginaceae. Algunas, como el tuslago o la consuelda, se utilizan como plantas medicinales en distintos preparados teraputicos sin que est demostrada claramente su eficacia. De las especies que contienen alcaloides pirrolizidnicos se mencionarn simplemente, como ejemplo, consuelda, tuslago y senecios, aunque dentro de este grupo tambin estaran por ejemplo eupatorio (Eupatorium cannabinum L. Asteraceae) y borraja (Borago officinalis L. Boraginaceae).

Alcaloides quinolizidnicos En este grupo se consideran una serie de compuestos que biogenticamente derivan de la lisina y que poseen en su estructura simplemente una o dos quinolizidinas (estructura heterocclica nitrogenada bicclica) por lo que se diferencian de otras estructuras alcalodicas en las que coexiste la quinolizidina con otra estructura nitrogenada diferente. Son especialmente abundantes en la familia Fabaceae, aunque tambin se han identificado en plantas de las familias Solanaceae, Berberidaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae y Quenopodiaceae. Por lo general pueden considerarse como sustancias txicas (hepatotxicas, neurotxicas, teratgenas) con excepciones como es el caso de la espartena, alcaloide voltil que aunque a altas dosis tambin es txico, figura en algunas farmacopeas por su accin sobre el corazn.

II.-

ALCALOIDES DERIVADOS DE FENILALANINA Y TIROSINA

Un grupo importante de alcaloides es el procedente de aminocidos aromticos, fenilalanina y tirosina. Es un grupo muy amplio en el que se encuentran compuestos dotados de actividades farmacolgicas de gran inters. Se incluyen en este grupo los alcaloides feniletilamnicos, cuyo nitrgeno no forma parte de un heterociclo y son considerados por ello, por algunos autores, como protoalcaloides y no como verdaderos alcaloides. Podemos citar entre estos la efedrina de las sumidades de efedra, de la que hablaremos posteriormente o la mescalina del peyote, con propiedades alucingenas. Principalmente forman este grupo los alcaloides isoquinolenicos, derivados qumicamente de la isoquinolena si bien, habitualmente se trata de compuestos 1,2,3,4tetrahidroisoquinolenicos, (este esqueleto de la tetrahidroisoquinoleina se encuentra en numerosas especies vegetales con alcaloides) o an mas frecuentemente de derivados de la benciltetrahidroisoquinoleina. Su biosntesis tiene lugar a partir del aminocido descarboxilado o de un homlogo, al que se une generalmente otro aminocido desaminado o en contadas ocasiones, una unidad isoprnica. Los alcaloides constituidos por tetrahidroisoquinolenas sencillas, no son muy frecuentes y carecen de inters. Mucho mas importantes son los alcaloides bencilisoquinolenicos. Segn su formacin en el vegetal y su estructura qumica podemos subdividirlos en varios grupos, citando entre los ms interesantes:

- Bencilisoquinolenicos - Aporfnicos - Morfinanos - Protoberberinas - Bisbencilisoquinolenicos - Fenetilisoquinolenicos - Isoquinolein-monoterpnicos.

Entre los bencilisoquinolenicos se encuentra la papaverina, alcaloide aislado de las adormideras (Papaver somniferum), aunque en la actualidad se prepara por sntesis, dotado de propiedades espasmolticas. Entre los derivados de la aporfina se puede destacar la boldina, alcaloide colagogo y colertico procedente del boldo, que tambin se incluye a continuacin. No podemos dejar de citar, entre los derivados del morfinano, la morfina. Obtenida a partir del opio y de las cpsulas de adormidera es considerado el analgsico por excelencia pero inductor de dependencia fsica y psquica y tolerancia. Las protoberberinas se forman tambin a partir de la benciltetrahidroisoquinoleina, no suelen utilizarse aisladas, pero si se emplean algunas drogas que las contienen como la fumaria o la amapola de California. Alcaloides dmeros como la tubocurarina y otros alcaloides de los curares, corresponden a los bisbencilisoquinolenicos. Los curares son extractos complejos constituidos por especies vegetales diversas y dotados de actividad relajante muscular. Se utilizaron durante mucho tiempo como venenos para la caza, en la actualidad alguno de estos alcaloides se emplean como pre-anestsicos. En el grupo de los fenetilisoquinolenicos citaremos la colchicina (Colchicum autumnale), derivado tropolnico, txico, de eleccin en el tratamiento del ataque agudo de gota. Por ltimo y para no hacer demasiado larga esta introduccin, citaremos entre los derivados isoquinolein-monoterpnicos los alcaloides de las ipecacuanas (Cephaelis spp.) como la emetina o la cefelina, que poseen propiedades emticas y antidisentricas.

III.-

ALCALOIDES DERIVADOS DEL TRIPTFANO Y OTROS ALCALOIDES

Alcaloides derivados del triptfano Los alcaloides derivados del triptfano constituyen el grupo ms numeroso de alcaloides. La mayor parte proceden de la triptamina, producto de la descarboxilacin del triptfano, que se une en casi todos los casos a otras unidades como son las unidades acetato, mevalonato, secologansido (aldehdo monoterpnico) y otras. Podemos por tanto hablar de varios subgrupos dentro de los alcaloides indlicos de los que citaremos a continuacin los principales: a) Alcaloides simples, derivados normalmente de la triptamina. Aqu se incluiran por ejemplo los alcaloides alucingenos del peyote como la psilocina. b) Alcaloides derivados de la -carbolina, biogenticamente formados por condensacin de un aldehdo o cetocido con la triptamina. Los alcaloides de algunas especies alucingenas de la zona del Amazonas o los de la pasiflora, son de este tipo. c) Alcaloides procedentes de la ciclacin de la triptamina, como la eserina o fisostigmina del Haba del Calabar (Physostigma venenosum), inhibidor de la colinesterasa que en la actualidad prcticamente no se utiliza en teraputica. d) Alcaloides derivados de la ergolina, su estructura qumica corresponde a la unin de un indol con una quinolena hidrogenada, aqu se encuentran los alcaloides del cornezuelo de centeno (Claviceps purpurea). e) Alcaloides indolmonoterpnicos, proceden de la unin de la triptamina con el secologansido. En este amplio grupo de compuestos se encuentran estructuras qumicas muy diversas como la estricnina, alcaloide muy txico con actividad estimulante medular y procedente de la nuez vmica (Strychnos nux-vomica) o, la reserpina, alcaloide antihipertensivo aislado de la rauwolfia (Rauwolfia sp.). f) Alcaloides quinolenicos, biogenticamente incluidos en el subgrupo anterior ya que su biosntesis se realiza a partir del triptfano por unin al secologansido va estrictosidina pero qumicamente su estructura deriva de la quinolena. Como ya se ha indicado, en el grupo de alcaloides indlicos se incluyen los principios activos de numerosas plantas medicinales. Sin embargo, debido a que en muchos casos su actividad farmacolgica o toxicidad es muy potente (alcaloides de la vinca, alcaloides del cornezuelo de centeno, etc.), solo se emplean en fitoterapia algunas de ellas. Es el caso, por ejemplo, de pasiflora o de ua de gato o, en menor medida, de quina.

Alcaloides derivados de la histidina La histidina es un aminocido con un anillo pentagonal dinitrogenado del cual derivan los alcaloides imidazlicos. Estos alcaloides constituyen un grupo muy pequeo y de localizacin muy restringida en la naturaleza. nicamente merece la pena citar en este

grupo las hojas de jaborandi, Pilocarpus sp. perteneciente a la familia de las Rutaceae y de las que se extrae la pilocarpina, alcaloide con actividad parasimpaticomimtica que se emplea principalmente en forma de colirio en el tratamiento del glaucoma.

Alcaloides terpnicos Aunque algunos autores consideran que estos compuestos son pseudoalcaloides, para nosotros se trata de autnticos alcaloides. Se forman a partir del isopreno va cido mevalnico. Los ms interesantes y que deben conocerse adems por su toxicidad, son los formados por unin de cuatro unidades isoprnicas es decir, los diterpnicos. Pueden constar de 19 o de 20 tomos de carbono por lo que se habla de norditerpenos o de diterpenos. Se encuentran principalmente en especies de la familia Ranunculaceae. Entre las plantas medicinales con este tipo de alcaloides citaremos la raz de acnito.

Bases pricas (bases xnticas) Qumicamente derivan del anillo de la purina formado por condensacin de una pirimidina con un imidazol. Las bases pricas con mayor inters por su utilizacin en teraputica son tres metilxantinas: 1,3,7-trimetilxantina, 1,3-dimetilxantina y 3,7-dimetilxantina, conocidas respectivamente como cafena, teofilina y teobromina. Presentan caractersticas especiales como es su comportamiento como anfteros o el hecho de ser solubles en agua caliente, por lo que para muchos autores no se trata de autnticos alcaloides. Las metilxantinas tienen un efecto estimulante sobre el Sistema Nervioso Central, originando un aumento de la capacidad de alerta y pudiendo inducir a dosis elevadas nerviosismo, temblores e insomnio. Son broncodilatadoras, por relajacin del msculo liso bronquial, especialmente la teofilina. Sobre el corazn tienen efectos cronotrpicos e inotrpicos positivos y sobre los vasos producen por lo general dilatacin, aunque pueden inducir vasoconstriccin en el lecho vascular cerebral. Por otro lado, las metil xantinas presentan un ligero efecto diurtico consistente en un aumento de la filtracin glomerular y una disminucin de la reabsorcin tubular. Parece ser que el mecanismo de accin de estos alcaloides est relacionado con la inhibicin de las fosfodiesterasas del AMPc y en menor medida del GMPc, incrementando por ello las concentraciones de estos importantes mediadores celulares. Precisamente este AMPc acta como regulador celular de los enzimas implicados en el metabolismo energtico, induciendo una disminucin de la sntesis de glucgeno y una activacin de la glucogenolisis y de la lipolisis en las clulas hepticas, adipocitos y clulas musculares. Por esta razn, las acciones de las drogas que contienen estos alcaloides presentan cierta similitud con las de las catecolaminas en cuanto a su

influencia sobre el metabolismo energtico. La cafena es consumida de forma habitual por la mayora de la poblacin mundial. Se encuentra presente en diversas plantas, especialmente en el caf, t, cola, guaran y mate.