Casos Clnicos

Clinical Cases

Um caso de hiperpermeabilidade capilar

A case report of capillary hyperpermeability
Mariana verdelho Machado*, Pedro Santos Sousa**, Fernanda Rgo***, jos Lus Ducla Soares

Resumo
Os autores apresentam um caso clnico de anasarca num homem de 64 anos com antecedentes de tumor neuroendcrino gstrico metastizado, em quem foi feito o diagnstico de sndrome de hiperpermeabilidade capilar, aps excluso de outras causas de edema. Segue-se uma reviso das principais causas de edema generalizado e da etiologia e tratamento da sndrome de hiperpermeabilidade capilar. Palavras chave: sndrome de hiperpermeabilidade capilar, edema, citocinas.

Abstract
The authors report the case of a 64 year-old man with a diagnosis of metastatic neuroendocrine tumour since September 2004, who presented with anasarca. The diagnosis of capillary leak syndrome was made after exclusion of other causes of oedema. A revision of causes of oedema, aetiology and treatment of capillary leak syndrome is made. Key words: capillary leak syndrome, oedema, cytokines.

Introduo Apresentamos um caso de Sndrome de Hiperpermeabilidade Capilar (SHC), tambm conhecida como Doena de Clarkson, uma vez que foi descrita pela primeira vez por este autor em 1960.1 Trata-se de uma entidade rara, mas potencialmente letal, que se caracteriza por episdios de edema generalizado, hemoconcentrao e hipoproteinemia ligeira. O mecanismo fisiopatolgico , como o nome indica, um aumento da permeabilidade capilar, com passagem de plasma para o espao extravascular, conduzindo a edema generalizado e, eventualmente, choque hipovolmico/distributivo.2 interessante notar que o edema pulmonar no faz, habitualmente, parte do quadro (pelo menos numa fase inicial), o que pode dever-se baixa presso hidrosttica da circulao pulmonar.3

Interna do Complementar de gastrenterologia Interno do geral Assistente hospitalar graduada

**

***

Professor Associado da Faculdade de Medicina de Lisboa, Chefe de Servio

Servio de Medicina 1 do hospital de Santa Maria, Lisboa Recebido para publicao a 28.12.05 Aceite para publicao a 16.08.06

Caso clnico Homem de raa caucasiana, 64 anos, internado a 22 de Maro de 2005 por anasarca. Trata-se de um doente com antecedentes de hipertenso arterial de longa data e de tumor gstrico neuroendcrino diagnosticado em Agosto de 2003. Apresentava, j na altura do diagnstico, vrios critrios de mau prognstico, nomeadamente as dimenses do tumor (maior dimetro de 3 cm), a profundidade da invaso (o tumor infiltrava a espessura da parede gstrica at ao tecido adiposo da subserosa), a invaso vascular, a diferenciao do tumor (altamente indiferenciado), ser do sexo masculino, a idade avanada e o facto de ter sido diagnosticado numa fase sintomtica (apresentava queixas disppticas e episdios de melenas). Foi submetido a gastrectomia total em Agosto de 2003 e, em Julho de 2004, foram detectadas metstases hepticas. Manteve-se assintomtico at Setembro de 2004, altura em que iniciou queixas de diarreia aquosa profusa, razo pela qual foi medicado com somatostatina e interfero (INF-). Ao fim de um ms, por intolerncia clnica, o INF- foi substitudo por etopsido. Em Maro de 2005 (um ms antes do internamento) o doente mantinha as queixas de diarreia, verificando-se uma progresso da doena metasttica heptica, apesar da quimioterapia, razo pela qual suspendeu a medicao com etopsido, mantendo a teraputica com somatostatina.

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hemograma / Coagulo

hemograma
eritrcitos hemoglobina hematcrito vgM hgM CMhg RDW Leuccitos neutrfilos Eosinfilos Basfilos Linfcitos Moncitos Plaquetas Plaquetcrito vPM PDW 3,59 11,0 34,9 97,2 30,7 31,6 14,4 7,69 84,2% 0,3% 0,4% 11,4% 3,7 98,0 0,09 8,9 16,6 x1012/L g/dL % fL pg g/dL % x109/L

Radiografia pstero-anterior de trax, evidenciando um volumoso derrame pleural direito.

fiG. 1 Duas semanas antes do internamento iniciou um quadro, de instalao progressiva, caracterizado por edema palpebral e da mo esquerda, que progrediu nos dias seguintes, atingindo os membros inferiores, o escroto e pnis e, posteriormente, a parede abdominal e torcica. Negava, nesta altura, alteraes do trnsito intestinal, alteraes cutneas, broncospasmo ou outras. Ao fim de uma semana surgiu dispneia em repouso e trepopneia em decbito lateral esquerdo, razo por que recorreu ao servio de urgncia, ficando internado. Exame objectivo: vigil e orientado, mas prostrado e desidratado, presso arterial de 109-69 mmHg (note-se que o doente era hipertenso) com frequncia cardaca de 74 batimentos por minuto. Apresentava-se em anasarca com edema da face, lngua, palato mole, lbios, trax, abdmen, membros inferiores e escroto. Da observao destaca-se semiologia de derrame pleural direita, sinais de ascite que no estava sob tenso e hepatomegalia volumosa (cerca de 15 cm abaixo do rebordo costal) de contornos bosselados, superfcie irregular, consistncia ptrea, no doloroso palpao. Analiticamente (Quadros I, II e III), destaca-se anemia (hemoglobina de 11 g/dL) normoctica e normocrmica, 7700x106/L leuccitos com frmula conservada e trombocitopenia (98000x106/L), provas de funo renal e funo heptica normais com protenas totais de 63 g/L e hipoalbuminemia de 33 g/L, embora com parmetros de colestase francamente elevados.

X109/L % fL %

Coagulao
APTT Tempo Doente Tempo Controlo Doente/Controlo TP Tempo Doente Tempo Controlo InR 35,3 s 33,0 s 1,1 s 14,6 s 13,1 s 1,11 s

Restante electroforese das protenas sem alteraes, nomeadamente sem hipergamaglobulinemia (9,9 g/ L). Imunoelectroforese sem alteraes, e sem banda monoclonal na imunofixao. As provas de funo tiroideia eram normais e no havia evidncia de proteinria patolgica na urina de 24 horas. Marcadores tumorais elevados, com NSE 91,88g/L, serotonina urinria 150,28 mg/24h e cido 5-hidroxiindolactico urinrio 19,2 mg/24h. Factores de complemento (C3, C4 e CH50) dentro dos valores de referncia, bem como o C1 e o inibidor do C1q. O doseamento de citocinas foi normal (interleucina 2 e seu receptor e

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Ecocardiograma TT revelando pequeno derrame pericrdico sem sinais de tamponamento.

fiG. 2

Ecografia escrotal revelando hidrocelo bilateral e edema escrotal.

TC torcica aps toracocentese revelando metastizao pulmonar.

fiG. 3 factor de necrose tumoral), com excepo do interfero alfa (INF-), que se encontrava elevado (5,8 pg/mL para um valor de referncia inferior a 3). A radiografia de trax (Fig. 1) mostrava um volumoso derrame pleural direito que, aps toracocentese, drenou 1750 mL de lquido seroso com critrios de transudado, assptico e sem clulas neoplsicas. Efectuou ecocardiograma trans-torcico (Fig. 2) que revelou um pequeno derrame pericrdico sem sinais de tamponamento, boas funes sistlica e diastlica, global e segmentar. A ecografia escrotal (Fig. 3) mostrou um hidrocelo bilateral e edema do escroto.

fiG. 4 A TC toraco-abdomino-plvica (Fig. 4 e 5) revelou doena disseminada com metastizao pulmonar e heptica extensa e ascite moderada. Foi feito ento o diagnstico de anasarca por provvel SHC, sendo o doente medicado com prednisolona ev na dose de 50 mg por dia, furosemida ev na dose de 40 mg por dia e teofilina po na dose de 250 mg duas vezes por dia. Assistiu-se a uma melhoria franca do quadro, com resoluo progressiva, ao longo de uma semana, dos derrames pleural e pericrdico e da ascite, e com reduo marcada do edema perifrico dos membros inferirores, tendo alta para a consulta de oncologia ao 7 dia de internamento.

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CAsOs CLNiCOs Medicina Interna cincia cardaca esquerda, j que a dispneia do doente resolveu com a drenagem do derrame e Bioqumica no havia evidncia de congesto pulmonar no exame objectivo. Por outro lado, alm da anaUreia 47 mg/dL AST 47 U/L sarca no havia outra evidncia de insuficincia cardaca de predomnio direito, j que no havia Creatinina 0,7 mg/dL ALT 30 U/L ingurgitamento jugular nem refluxo hepato-juggT 1273 U/L Ionograma gular e a hepatomegalia era sugestiva de fgado Fosfatase Alcalina 341 U/L Sdio 144 mmol/L metasttico e no de fgado de estase. A ecocar3,3 mmol/L Bilirrubina Total 0,4 mg/dL Potssio giografia TT confirmou a ausncia de disfuno Cloretos 101 mmol/L Bilirrubina Directa 0,2 mg/dL sistlica ou diastlica. c. rico 6,0 mg/dL Amilase 33 U/L 2. Causa Renal: o doente no apresentava maniClcio 8,8 mg/dL Protenas Totais 63 g/L festaes de sndrome urmica e a avaliao laboAlbumina 33,3 g/L Fsforo 3,7 mg/dL ratorial mostrou provas de funo renal normais. Por outro lado foi excludo sndrome nefrtica, Magnsio 1,8 mg/dL _1 3,3 g/L uma vez que a hipoalbuminemia era muito ligeira _2 9,2 g/L e no apresentava proteinria patolgica. glicose 76 mg/dL _1 3,5 g/L 3. Causa Heptica: uma vez que a metastizao _2 3,9 g/L heptica neste doente era muito exuberante, CK 31 U/L 9,9 g/L poderia ter conduzido a um compromisso da LDh 425 U/L funo heptica por substituio do tecido heptico normal. No entanto, apesar de o doente apresentar alteraes marcadas das provas hepticas, Discusso nomeadamente nos parmetros de colestase (que se O diagnstico de SHC s pode ser feito aps excluso relacionam com as leses ocupando espao), as prode outras causas mais frequentes de edema. Vrios vas de funo estavam preservadas, uma vez que no so os mecanismos possveis de desenvolvimento de apresentava alteraes na coagulao (nomeadamente anasarca. no tempo de protrombina) e a hipoalbuminemia era 1. Causa Cardaca: no havia evidncia de insufiQUAdRO ii

TC abdominal revelando metastizao heptica e ascite moderada.

fiG. 5



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Bioqumica / Urina de 24 h 5. Enteropatia Perdedora de Protenas: apesar de

Bioqumica
vSE PCR nSE TSh FT3 FT4 AnA, AML 21 0,33 91,88 Mg/L 1,89 1,31 0,90 negat s/1h mg/dL (0-16,3) U/mL pg/mL ng/dL

Urina de 24 h
Proteinria 40 mg/24 h Serotonina 150,28 mg/24h cido 5-hidroxiindolactico 19,2 mg/24h Igg IgA IgM cadeia k cadeia l Imunofixao Ch50 C1 inib C1q C3 C4 IL-2 IL-2R TnF- InF-

9,53 2,32 0,58 1,89 1,49

g/L g/L g/L g/L g/L (0,31) (0,13) (1,10) (1,06) (0,29) (<31,2) (223-710) (0-20,0) (<3,0)

60,6 0,33 0,13 1,06 0,29 15,9 444 16,4 5,8

muito ligeira.
4. Causa Nutricional: tambm era uma hiptese

que tinha que ser descartada, j que se trata de um doente com doena neoplsica disseminada, que se acompanha obviamente de grande anorexia e intolerncia alimentar. No entanto, os dfices nutricionais justificariam esta anasarca se condicionassem uma hipoalbuminemia marcada. Este no o caso, e o valor da albumina do doente no se associa a uma diminuio da presso onctica que promova o desenvolvimento de edema.

no ter sido efectuada uma avaliao complementar para excluir esta entidade, nomeadamente o doseamento de 1-antitripsina fecal, exclui-se pela normalidade do proteinograma. 6. Causas Endcrinas: perturbaes endcrinas, nomeadamente o hipotiroidismo, foram excludas, com provas de funo tiroideia normais. De facto o hipotiroidismo pode associar-se a reteno tissular de lquidos, com edema mole das plpebras, face e mos. Edema generalizado tambm se pode associar a Sndrome de Cuhsing com hiperaldosteronismo secundrio, no entanto o doente no apresentava estigmas de hipercortisolismo, nomeadamente hipertenso, facies cushingide, obesidade central, fragilidade capilar ou estrias. 7. Angioedema ou Edema Alrgico: no h outra evidncia de reaco alrgica ou angioneurtica, nomeadamente quadros de urticria ou eosinofilia. Por outro lado, os factores de complemento C1 e, principalmente, o inibidor do receptor de C1q estavam dentro dos valores de referncia. A fisiopatologia do SHC pode dividir-se em duas fases. A primeira deve-se a um aumento da permeabilidade capilar que favorece a passagem de lquidos e albumina para o espao extravascular, manifestando-se por edema generalizado, hemoconcentrao, hipoproteinemia ligeira e associando-se, nos casos mais graves, a choque distributivo. A segunda fase caracteriza-se por repleo vascular com hipervolemia.2 A etiologia do SHC ainda est mal compreendida. A maioria dos casos (84%) associa-se a uma gamapatia monoclonal, predominantemente IgG kappa.4 Apesar de haver estudos com resultados dspares, muitos autores defendem uma aco directa da paraprotena IgG com leso endotelial e hiperpermeabilidade capilar.5 Pode tambm associar-se a frmacos; o mais estudado a Il-2,6 utilizada, por exemplo para o tratamento de carcinoma de clulas renais disseminado e de melanoma. Outros frmacos podem estar envolvidos, como o interfero (INF-) no tratamento da esclerose mltipla,7,8 e estando um caso descrito de SHC aps medicao com INF- para hepatice crnica a vrus C.9 De facto citocinas como a IL-2, o INF e o factor de necrose tumoral (TNF) parecem desempenhar um papel fulcral na fisiopatognese do SHC.10 Hoffman et al avaliaram 4 doentes com SHC e verificaram que todos tinham concentraes sricas de IL-2 e do seu receptor elevadas, e 3 de TNF e INF Os autores admi.

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CAsOs CLNiCOs Medicina Interna tiram que a formao do edema fosse uma consequncia de uma alterao na funo das clulas endoteliais pelas citocinas, tendo por base descries prvias de interaces complexas entre linfcitos, citocinas e endotlio durante processos inflamatrios levando a extravaso de leuccitos.11 Neste caso a alterao seria mediada por citocinas e restrita a um aumento de permeabilidade vascular. interessante notar que o nosso doente tinha sido medicado com INF-, no entanto, apenas por um curto perodo de tempo e j tinha interrompido essa medicao 5 meses antes do episdio de anasarca. Outro aspecto interessante neste caso o facto de apresentar nveis sricos de INF- elevados. Agentes de quimioterapia como a gemcitabina,12-14 bem como o cido retinico15 e o etopsido,16 tambm podem desencadear um quadro de SHC. De facto o doente esteve medicado com etopsido at 2 semanas antes do incio do quadro, sendo que uma relao causal no pode ser excluda. Algumas neoplasias foram relacionadas com SHC, nomeadamente tumores slidos do tracto gastrintestinal (clon e recto) e do pulmo2 e linfomas.17 Apesar de no haver casos descritos de SHC associado a tumores neuroendcrinos, possvel que este caso seja uma sndrome paraneoplsica ao carcinide gstrico. O tratamento do SHC ainda emprico e de suporte, no entanto actualmente aceite a corticoterapia que pode controlar a leso endotelial mediada por citocinas e os diurticos de ansa (especialmente na fase de repleco vascular que normalmente se segue fase inicial de permeabilidade vascular). A teofilina e 2-agonistas como a terbutalina parecem ser eficazes no tratamento e preveno de novos ataques.3 Outros mtodos teraputicos tm sido usados de forma emprica, como plasmaferese, extractos de Ginkgo biloba e antagonistas do clcio.18 A evoluo do SHC pode ser letal numa fase inicial de extravasamento vascular com mortalidade por choque distributivo e, numa fase posterior de repleo vascular com hipervolemia, morte em edema pulmonar. Esta entidade tende a ter episdios recorrentes. No caso do doente apresentado, o prognstico est muito dependente da sua doena de base, uma neoplasia com metastizao disseminada. Em concluso apresentmos um caso clnico que se mostrou um desafio diagnstico, pela raridade da situao e pela necessidade de uma avaliao holstica e multidisciplinar do doente. Bibliografia
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