Dictionary I.

PENDAHULUANPenghantaran obat secara nasal pada awalnya hanya untuk tujuan pengobatan lokal pada pilek atau alergi, dan penggunaannya pun hanya terbatas secara topikal. Pengobatan secara lokal melalui nasal ini relatif menguntungkan karena dapat melokalisasi obat dengan konsentrasi tinggi hanya pada tempat yang sakit sehingga efek samping minimal serta mula kerja obat lebih cepat jika dibandingkan dengan oral. Namun baru-baru ini telah dikembangkan obat intranasal untuk tujuan sistemik. Pengobatan melalui rute intranasal menunjukkan bioavailabilitas sistemik yang lebih baik daripada pemberian obat secara oral. Perkembangan bioteknologi telah dapat menghasilkan obat-obat yang terbuat dari peptida atau protein. Obat-obat ini tidak bisa diberikan secara oral karena dapat terdegradasi di saluran cerna, atau mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Sementara itu pengobatan secara parenteral memberikan rasa tidak nyaman pada pasien apabila untuk terapi jangka panjang karena bersifat invasif. Oleh karena itu, penghantaran obat secara intranasal lebih menjanjikan. a. Anatomi dan Fisiologi Hidung Gambar 1. Anatomi hidung Rongga hidung dibagi menjadi dua saluran simetris yang dipisahkan oleh jaringan tulang rawan di bagian tengah yang disebut septum. Setiap saluran berawal dari lubang hidung (nostril) dan berakhir di nasofaring. Rongga hidung dibagi menjadi tiga bagian, yaitu vestibula (bagian depan), atrium, respiratory region (termasuk di dalamnya nsal turbinate dan olfactory region). Pada vestibula terdapat bulu hidung yang berfungsi menyaring partikel yang berukuran >10 m. Jaringan epitel pada vestibula tahan terhadap dehidrasi dan tidak permeable. Bagian atrium merupakan saluran yang paling sempit, berdiameter 1-3 mm. Udara yang masuk akan diperas melewati saluran sempit ini, kemudian akan berbelok ke bagian utama dari saluran hidung yaitu respiratory region. Respiratory region terdiri atas bilik-bilik yang berbelit, yang membentang dari atrium hingga nasofaring. Pada bagian ini terdapat olfactory region, yaitu komponen inti dari hidung yang berhubungan langsung dengan saraf pusat. Olfactory region terletak di bagian atas (atap) saluran hidung. Dengan demikian, olfactory region hanya dapat diakses oleh zat-zat yang mudah menguap (volatile) melalui difusi. Pada saat bernafas, hidung mengkondisikan dahulu udara yang dihirup agar siap dan sesuai untuk paru-paru. Pada permukaan hidung terdapat mukosa yang dapat menghangatkan dan melembabkan udara serta memerangkap partikel-partikel asing. Partikel yang berukuran >10m akan tersaring oleh bulu hidung, partikel yang berukuran 5 10m akan terdeposit di rongga hidung dan dibersihkan dengan proses klirens mukosiliaris, sementara partikel yang berukuran < 2 m tidak disaring dan dapat memasuki paru-paru. Hidung diperdarahi oleh arteri sfenopalatin di bagian belakang, arteri etmoid di bagian depan, dan arteri fasial di bagian depan bawah. Arah aliran darah adalah ke depan, berlawanan dengan inspirasi. Hal ini penting dalam pengkondisian udara yang dihirup. Sel-sel epitel hidung dilengkapi dengan mikrovili sehingga luas permukaannya besar. Sel-sel epitel ini tersusun secara tight junction sehingga dapat menjadi barrier bergantung ukuran partikel untuk zat-zat yang berukuran besar.

Sekresi hidung dihasilkan oleh sel goblet dan kelenjar submukosa, dengan tambahan dari cairan lakrimal dan system vaskular. Sekresi ini membentuk dua lapisan, lapisan encer yang membasahi sel epitel dan lapisan selimut mukosa kental yang kontak dengan udara. Lapisan pertama mengandung ion-ion, yang konsentrasinya dipertahankan oleh transport ion trans-epitel. pH lapisan ini adalah 5,5 dapat mempengaruhi absorpsi obat, metabolisme, dan toksisitas. Lapisan kedua merupakan barrier pelindung yang dapat memerangkap partikel asing. Mukus terdiri dari 95 % air dan musin glikoprotein 0,5 % 5 %, lemak, garam-garam mineral 1 %, dan protein bebas (0,5 % - 1 %). Protein yang terdapat dalam mukus termasuk imunoglobulin, lisozim, laktoferin, dan enzim-enzim lain. b. Barrier Fisiologis pada Penghantaran Obat secara Nasal Barrier fisiologis absorpsi obat yang diberikan secara nasal diantaranya adalah kehilangan selama pengaplikasian, permeabilitas mukus, permeabilitas epitel, klirens obat, degradasi, kesehatan individu, dan kondisi lingkungan. Tabel 19.1 Relative Contribution of Physiological Barriers to the Absorbtion of Drugs via the Nasal Cavity Barrier Small Molecules (% loss) Large Molecules (% loss) Degradation Mucus layer < 1 < 1 Source: Gizurarson, S., Adv. Drug Deliv. Rev., 11, 329, 1993. aDepends on excipients. bDepends on physicochemical characteristics of the drug. Tahap pertama penghantaran obat secara nasal adalah pengaplikasian pada tempat absorpsi. Distribusi obat pada rongga hidung sangat bergantung pada alat penghantaran, formulasi, dan teknik pemberian. Sebaliknya, distribusi obat akan mempengaruhi permeabilitas, waktu tinggal, dan metabolisme di dalam rongga hidung. Availabilitas obat yang diberikan secara nasal dipengaruhi oleh luas permukaan absorpsi, aliran darah ke hidung, dan permeabilitas intrinsik sel-sel epitel hidung. Selain itu juga dipengaruhi oleh waktu kontak antara obat dan tempat absorpsi, metabolisme obat sebelum dan selama absorpsi, dan kondisi patologis jaringan tempat absorpsi. Barrier permeabilitas pada respiratory region yang utama adalah lapisan mukus. Mukus secara potensial dapat mempengaruhi penghantaran obat dengan cara menghalangi difusi obat. Pada sebuah evaluasi tentang difusi obat melalui mukus gastrointestinal, karakteristik fisikokimia terpenting yang mempengaruhi difusi obat adalah lipofilisitas. Sel-sel epitel nasal memiliki mekanisme absorpsi semipermeabel, hanya melewatkan senyawa-senyawa tertentu, dan menahan senyawa lain. Proses transportasi senyawa melalui mukosa nasal meliputi difusi pasif, mekanisme transeluler dan paraseluler, transport aktif, dan endositosis. Obat-obat hidrofilik diabsorpsi dengan mekanisme paraseluler. Meskipun lebih lambat daripada secara transeluler, tetapi cukup meningkatkan availabilitas obat polar dengan bobot molekul Da. Sementara itu, hasil penelitian menunjukkan absorpsi obat secara nasal menurun secara eksponensial terhadap meningkatnya bobot molekul. Namun, terhadap obat-obat yang bermuatan positif tidak

demikian. Hal ini dikarenakan ada mekanisme ikatan antara obat bermuatan positif dengan musin bermuatan negatif di hidung yang memungkinkan obat tersebut dapat terabsorpsi masuk ke sistemik. Obat-obat lipofilik diabsorpsi melewati sel epitel hidung secara difusi pasif. Molekul yang kecil dan tidak terion dapat diabsorpsi hingga 100 %. Untuk molekul yang terion dan hidrofilik menggunakan carrier seperti glukosa untuk dapat masuk melewati sel epitel. Sambungan antarsel epitel hidung kurang ketat bila dibandingkan dengan sel-sel pada gastrointestinal. Oleh karena itu, penghantaran obat secara nasal dapat memberikan bioavailabilitas yang lebih tinggi daripada secara nasal. Barrier fisiologis lainnya adalah klirens mukosiliaris. Melalui gerakan yang terkoordinasi, silia yang terdapat di hidung, bersamaan dengan lapisan mukus akan menyapu keluar kotoran-kotoran yang menempel dan dengan demikian jika ada obat juga akan ikut tersapu keluar. Di hidung juga terdapat enzim-enzim yang dapat memetabolisme obat yang diberikan secara nasal. c. Strategi untuk Menanggulangi Barrier Penghantaran Nasal Alat Penghantaran Alat penghantaran obat memiliki peranan yang sangat besar dalam penempatan obat di hidung. Bentuk spray akan lebih baik daripada bentuk drop, karena bentuk spray memungkinkan deposisi pada bagian anterior yang lebih baik daripada bentuk drop. Meskipun bentuk drop memungkinkan obat untuk mencapai respiratory region yang penting untuk absorpsi sistemik, namun daerah tersebut juga merupakan daerah dengan klirens mukosiliaris yang cepat, sehingga obat dapat langsung terbuang sebelum diabsorpsi. Oleh karena itu, obat yang terdeposisi di daerah anterior bioavailabilitasnya akan lebih baik karena absorpinya lebih baik pula. Peningkatan viskositas dari larutan diberikan pada rongga hidung dengan, misalnya, metilselulosa, hyaluronan dll, telah terbukti meningkatkan waktu formula dipertahankan dalam rongga hidung dan untuk meningkatkan penyerapan obat-obatan tertentu. Hal ini menyatakan bahwa, sampai dengan kekentalan yang optimal, viskositas yang lebih tinggi membuat larutan dapat tersimpan di bagian anterior hidung (yaitu situs clearance rendah). Viskositas dapat mempengaruhi ukuran tetesan dengan mengubah tegangan permukaan larutan, semakin terlokalisasi larutan dalam anterior hidung hal ini disebabkan mungkin karena viskositas perubahan yang berhubungan dengan ukuran partikel yang dikirimkan tetesan. Modifikasi molekul Modifikasi molekul obat dapat dikembangkan guna menanggulangi barrier mukus dan enzim. Caranya adalah dengan membuat derivat obat tersebut, atau mengikatkannya secara kovalen dengan suatu polimer carrier. Atau dengan membuat prodrug maupun memodifikasi molekul yang aktif. Langkah berikutnya yang dapat dilakukan adalah melakukan modifikasi formulasi. Karena penghantaran nasal sangat rentan terhadap klirens mukosiliaris, maka diperlukan formulasi yang tepat agar obat dapat tetap melekat di rongga hidung tanpa tersapu oleh

mukus. Baru-baru ini dikembangkan sediaan bioadhesif yang dapat membuat obat tetap melekat pada jaringan biologis yang diinginkan selama waktu tertentu. Sebuah pendekatan yang sedikit berbeda adalah memberikan obat aktif dalam pembawa bubuk kering, misalnya mikrokristalin selulosa, hidroksietil pati, cross-linked dekstran, microcystallin chitosan, carbomer, pection, atau asam alginic. Polimer menyerap air ke atas kontak dengan mukosa hidung dan membentuk menjadi gel viskos, sering menunjukkan sifat bioadhesive. Sistem seperti ini dapat tetap berada di dalam rongga hidung selama enam jam. Enhancer befungsi meningkatkan kemampuan obat untuk diabsorpsi, terutama obat-obat dengan bobot molekul besar yang tidak dapat diabsorpsi jika tidak ada enhancer . Mekanisme kerja enhancer bermacam-macam, namun yang paling umum adalah dengan merusak formasi lipid dari membran sel secara temporer. II. CARA ABSORPI OBAT NASAL Fundamental absorpsi nasal A. Parameter fisik dan kimia Sifat fisikokimia kandidat obat harus di evaluasi sebelum dikembangkan pada sistem penghantaran obat nasal. 1. Pengaruh ukuran molekul Telah dilaporkan bahwa absorpsi nasal menurun tajam pada molekul obat dengan bobot molekul lebih dari 1000 dalton; absorpsi nasal menurun dengan perlahan ketika bobot molekul lebih dari 400 dalton. 2. Pengaruh laju perfusi Pemberian fenobarbital nasal telah dievaluasi menggunakan teknik perfusi nasal ex vivo. Hasilnya menunjukkan bahwa peningkatan laju perfusi pada awalnya akan meningkatkan absorpsi nasal kemudian mencapai level tinggi yang tidak berkaitan dengan laju perfusi (> 2 ml/min). 3. Pengaruh volume perfusat Peningkatan volume larutan perfusat menyebabkan hilangnya orde-satu laju fenobarbital dari larutan perfusat menurun. Hasil studi menggunakan obat dengan struktur molekular yang berbeda-beda menunjukkan bahwa laju intrinsik bervariasi konstan dari satu obat ke obat lain. 4. Pengaruh pH larutan Pengaruh pH dari larutan perfusi pada absorpsi nasal telah di periksa menggunakan senyawa larut-air yang dapat terionisasi, seperti asam benzoat (pKa = 4,2) dalam rentang pH 2,0 - 7,1. Ditemukan bahwa tingkat absorpsi bergantung pada pH, dimana absorpsi tinggi pada saat pH lebih rendah dibanding pKa dan menurun karena pH melebihi pKa. Laju absorpsi dari asam dekanoat, oktanoat, dan heksanoat diketahui bergantung pada pH dan mencapai maksimum pada pH 4,5, lebih dari pH tersebut absorpsi menurun karena larutan menjadi lebih asam atau basa. Variasi larutan pH juga diamati untuk mempengaruhi absorpsi nasal obat-obat protein, seperti insulin. Sebagai contoh, penurunan level glukosa plasma pada anjing tercatat bergantung pada pH larutan insulin yang diberikan intranasal. Pada pH 6,1 hanya sedikit efek hipoglikemik yang dicapai, sedangkan pada pH 3,1 terjadi penurunan level glukosa

sekitar 55%. Molekul insulin diketahui memiliki titik isoelektrik pada pH 5,4 dan menjadi bermuatan positif pada pH dibawah pH isoelektrik dan bermuatan negatif pada pH diatas pH isoelektrik. 5. Pengaruh lipofilisitas obat Studi terhadap efek lipofilisitas pada besarnya absorpsi obat telah dilakukan pada golongan barbiturat pada pH 6,0; dimana ada pH tersebut barbiturat (pKa = 7,6) berada pada bentuk tidak terdisosiasi. Hasilnya adalah hanya terjadi perubahan absorpsi nasal sebesar 4 kali lipat antara pentobarbital dan barbital, sementara besarnya koefisien partisi keduanya berbeda 40 kali lipat. Perbedaan koefisien partisi yang besar antara propanolol dan 1-tirosin hanya mengakibatkan sedikit variasi pada laju konstan absorpsi nasal. Hasil studi menggunakan golongan steroid progesteron yang memiliki hidrofilisitas berbedabeda mengindikasikan bahwa permeasi transnasal tidak dapat diprediksikan dengan pengukuran lipofilisitas dalam sistem oktanol-air sederhana. 6. Pengaruh konsentrasi obat Studi pengaruh variasi konsentrasi obat pada larutan perfusi untuk absorpsi nasal dilakukan dengan mengamati hilangnya 1-tirosil-1-tirosin dan terbentuknya 1-tirosin menggunakan teknik perfusi nasal pada tikus. Ditemukan bahwa bsorpsi nasal dari 1tirosin bergantung pada konsentrasinya karena pembentukan 1-tirosin bergantung pada konsentrasi awal 1-tirosil-1-tirosin. B. Mekanisme dan jalur 1. Mekanisme Senyawa larut-air, seperti sodium kromoglikat, ditemukan diabsorpsi dengan baik. Absorpsi nasalnya bergantung pada difusi melalui aqueos channel (pori-pori). Bobot molekul dari senyawa seperti ini merupakan penentu laju absorpsi. Wheatly et al. pada 1988 menggunakan Ussing Chamber untuk meneliti mekanisme transport melewati jaringan mukosa nasal. Hasilnya yaitu inslulin, manitol atau prapanolol melibatkan transport difusi pasif. Transport asam amino seperti tirosin (Tyr) dan fenilalanin (Phe) melewati mukosa nasal tikus telah diteliti oleh Tengamnuay dan Mitra menggunakan teknik perfusi nasal ex vivo. Mereka mengamati bahwa asam-asam amino diabsorpsi melalui proses transport aktif tapi dalam keadaan jenuh dan transport tersebut bergantung Na (Na-dependent) dan membutuhkan energi metabolic sebagai gaya penggerak karena ambilan l-Phe dihambat oleh quabain dan 2,4-dinitrofenol. Epitel olfaktori diketahui merupakan portal untuk zat agar dapat memasuki sistem saraf pusat (CNS) dan sirkulasi peripheral pada absorpsi nasal. Sedangkan, nasofaring merupakan portal masuknya virus yang dapat menyebabkan beberapa penyakit viral, misalnya campak, demam, dan poliomyelitis. Diduga ada hubungan antara lubang hidung dengan ruang subaraknoid, antara pleksus limfatik dengan ruang subaraknoid, seperti antara perineural di filament saraf olfaktori dengan ruang subaraknoid. Proses transport obat melewati membran nasal dapat melalui difusi molekul obat melalui kanal pori di mukosa atau melalui jalur pasif sebelum mencapai aliran darah. Jalur-jalur masuknya obat pada absorpsi nasal penting untuk diselidiki sebelum meneliti bagaimana cara untuk meningkatkan dan/atau mengontrol laju penghantaran nasal dan bioavailabilitas