URO-VAXOM

MONOGRAFA

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Tabla de contenido

INTRODUCCIN................................................. ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

POR QU URO-VAXOM?..........................................................................................7
2.1 Respuesta inmune ............................................................................................................... 8 2.2 Inmunidad innata................................................................................................................ 10 2.3 Inmunidad adaptativa ........................................................................................................ 12 2.4 Inmunidad de Mucosas...................................................................................................... 13 2.5 Inmunidad curativa y preventiva (Uro-Vaxom) ............................................................. 14

URO-VAXOM INMUNOESTIMULADOR ...................................................................16

3.1 Mecanismo de accin in vitro ........................................................................................... 16 3.2 Resumen ............................................................................................................................. 21 3.3 Mecanismo de accin in vivo............................................................................................ 21 3.4 Resumen ............................................................................................................................. 25 3.5 Cintica de absorcin en animales ........................................ Error! Bookmark not defined. 3.6 Resumen ............................................................................................................................. 27 3.7 Mecanismo de accin despus de administracin oral en humanosError! Bookmark not defined. 3.8 Resumen ............................................................................................................................. 28

EXPERIENCIA CLNICA CON URO-VAXOM .. ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

4.1 Estudios clnicos en adultos................................................... Error! Bookmark not defined. 4.2 Resumen ............................................................................................................................. 39

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4.3 Estudios clnicos en nios ...................................................... Error! Bookmark not defined. 4.4 Resumen ............................................................................................................................. 41

URO-VAXOM EN LA PRCTICA CLNICA ... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

5.1 Perfil de pacientes.................................................................... Error! Bookmark not defined. 5.2 Dosis y administracin ............................................................ Error! Bookmark not defined. 5.3 Presentacin....................................................................................................................... 43 5.4 Tolerancia y perfil de seguridad ....................................................................................... 43 5.5 Limitaciones de uso........................................................................................................... 43 5.6 Sobredosis.......................................................................................................................... 43

BIBLIOGRAFA................................................... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

iNFORMACIN PARA PRESCRIBIR................. ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

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Introduccin
Las infecciones del tracto urinario (ITUs) son la enfermedad renal/urolgica ms comn y estn entre las infecciones bacterianas ms frecuentes en humanos. Datos recientes han estimado que cada ao se diagnostican tantas como 8 millones de ITUs en Norteamericanos (Stamm, 1998), que dan lugar a una considerable morbilidad y gastos mdicos. Existen dos tipos principales de ITUs: no complicadas y complicadas. Estas ltimas pueden presentarse en: pacientes con tractos urinarios que contienen un cuerpo extrao (por ejemplo un catter o un clculo renal). pacientes con tractos urinarios que no funcionan normalmente (debido a defectos anatmicos o de otra clase) pacientes que son particularmente susceptibles a infecciones, como pacientes inmunodeprimidos.

Entre los adultos con ITUs no complicadas de otra manera sanos, las mujeres representan aproximadamente entre el 8090% de todos los casos. Esto se debe principalmente a la corta longitud de la uretra femenina que es 80% ms corta que en el hombre. Se ha estimado t tanto como un 10-20% del total de las mujeres recibir tratamiento mdico para una ITU a lo largo de su vida) (Johnson y Stamm, 1989; Schultz et al, 1984), que da como resultado de 3 a 5 millones de consultas anuales (Johnson y Stamm, 1989; Carlson y Mulley, 1985). Por consiguiente, los pacientes con ITUs incurren en costos sustanciales de atencin para la salud, a la vez que sufren incomodidades y prdida de tiempo de trabajo (Ferry et al, 1988). Las mujeres representan entre 80% y 90% de todos los casos de ITUs, y del 10 al 20% de las mujeres experimentarn una ITU durante su vida adulta (Johnson y Stamm, 1989; Schultz et al, 1984). Se presentan ITUs nosocomiales aproximadamente en el 2% de las admisiones hospitalarias agudas (Gastmeier et al, 1998; Meares, 1991), principalmente como una consecuencia de cateterizacin de la vejiga (Malcangi et al, 1996). Esto prolonga la estancia promedio en el hospital aproximadamente 4.7 das (Medina et al, 1997). En los EUA, las ITUs nosocomiales producen ms de mil millones de dlares en gastos

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anualmente para antibiticos y costos hospitalarios asociados con una hospitalizacin prolongada (Givens y Wenzel, 1980; Penin y Ehrenkranz, 1988; Scheckler, 1980; Cox, 1988; Miller et al, 1989). Los pacientes con cistitis o pielonefritis no complicada generalmente responden bien a la terapia con antibiticos, dando lugar a una resolucin completa de los sntomas. Sin embargo, despus del primer episodio de una ITU, aproximadamente el 30% de los pacientes experimentar una recurrencia en el transcurso de los siguientes 6 a 12 meses. 612 meses. El riesgo de reocurrencia es ms alto dentro de los 2 meses posteriores al episodio inicial y disminuye posteriormente (Mabeck, 1972; NIH, 1990). Adems, la administracin de antibiticos para cada recurrencia puede dar lugar al surgimiento de cepas resistentes. Hemos entrado a una era en donde tanto mdicos como pacientes deben tomar la responsabilidad de utilizar antimicrobianos en forma inteligente y juiciosa (Tenover y Hughes, 1996). Los patgenos ms comunes en las ITUs son diferentes serotipos de Escherichia coli, que son responsables del 80% al 90% de las infecciones adquiridas en la comunidad (Schneider, 1990). Otros organismos que causan ITUs incluyen Proteus mirabilis, Morganella, Providencia, Enterobacter, Klebsiella y Pseudomonas species, as como estafilococos y enterococos, aunque la mayora de estas bacterias se encuentran con mayor frecuencia en ITUs complicadas y en infecciones adquiridas en hospitales. E. coli es el patgeno que es responsable de la vasta mayora (8090%) de las ITUs adquiridas en la comunidad (Schneider, 1990). En algunos pacientes, se ha sugerido la administracin a largo plazo de antibiticos en dosis baja para prevenir infecciones recurrentes. Los pacientes de este grupo incluyen mujeres que han tenido ms de dos infecciones cada 6 meses, hombres con prostatitis crnica y mujeres embarazadas con bacteriuria asintomtica (Ferry et al, 1988). Sin embargo, el extendido uso de antibiticos se asocia con el desarrollo de cepas resistentes, por consiguiente, se requieren estrategia de tratamiento alternativas. Una opcin potencial es el uso de frmacos inmunoestimulantes. En un estudio reciente de mujeres con ITUs no complicadas, la resistencia a ampicilina entre E. coli fue del 27% y a cotrimoxazol fue del 14% (Christiaens et al, 1998). La inmunoestimulacin con extractos bacterianos se puede utilizar para proporcionar una proteccin de larga duracin contra ITUs. OM PHARMA en Ginebra (Suiza) extrajo fracciones inmunoestimulantes de 18 diferentes serotipos de E. coli, el agente etiolgico ms frecuente asociado con ITUs adquiridas en la comunidad. Cada uno de los serotipos se cultiva por separado,

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se mata y despus es fraccionado. Posteriormente se purifica y liofiliza el extracto para proveer el producto final, que se comercializa como Uro-Vaxom. La inmunoestimulacin oral con extractos bacterianos como Uro-Vaxom se puede usar para proveer proteccin de larga duracin contra ITUs inferiores recurrentes. Uro-Vaxom se administra por va oral y es capaz de estimular el sistema inmunolgico del cuerpo, con lo cual provee proteccin contra un amplio espectro de bacterias patgenas, incluyendo E. coli. Uro-Vaxom se recomienda para la prevencin de ITUs inferiores recurrentes y como comedicacin en el tratamiento de ITUs inferiores agudas.

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Por qu Uro-Vaxom?
Las ITUs son un problema muy comn, particularmente entre mujeres en edad reproductiva (Schneider, 1990). Adems, casi una tercera parte del total de las mujeres que contraen una ITU tendr una recurrencia de infeccin dentro de 1 ao de episodio inicial (Mabeck, 1972; NIH, 1990). Las ITUs se asocian con una serie de consecuencias adversas (Figura 1), incluyendo sntomas desagradables, como ardor y picazn al orinar, miccin frecuente, una creciente urgencia de orinar y dolor en el rea pbica. Adems, las ITUs recurrentes causan un incremento en los gastos mdicos y el consumo de antibiticos.

Figura 1. Consecuencias de ITUs recurrentes

El tratamiento tradicional se ha enfocado en terapia curativa con antibiticos o en el uso de quimioteraputicos que proveen alivio sintomtico. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos ofrece proteccin contra infecciones recurrentes, aunque la profilaxis a largo plazo con antibiticos en baja dosis se puede utilizar para prevenir la reinfeccin. Adems, las preocupaciones actuales con respecto a la resistencia bacteriana respaldan el desarrollo de un agente no antibitico que se pudiera usar para tratar y prevenir la infeccin recurrente. La terapia tradicional con antibiticos puede curar un ataque agudo de ITU, pero no ofrece proteccin a largo plazo contra infecciones recurrentes.

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Para que quede establecida una infeccin, deben presentarse los siguientes eventos (Knig, 1993): entrada del patgeno al husped invasin y colonizacin de los tejidos del husped evasin de la inmunidad del husped lesin de tejidos o deterioro funcional.

Cual reduccin en la eficiencia de la respuesta inmune del husped (factores ambientales, exceso de uso de antibiticos, factores genticos, edad, etc.) puede dar lugar a la recurrencia y al desarrollo de infeccin crnica. Por consiguiente, el estado inmune subyacente del paciente es importante en el desarrollo de la infeccin. La intervencin en este punto representa una excelente oportunidad para proveer medicina tanto curativa como preventiva.

2.1 Respuesta inmune

Numerosos agentes microbianos infecciosos estn presentes en el ambiente y en el husped, incluyendo bacterias, hongos, virus y parsitos. Si algunos de estos agentes logran infectar al husped y multiplicarse, puede causar dao patolgico extensivo que eventualmente puede matar a su husped. Afortunadamente el sistema inmunolgico corporal ha evolucionado para controlar estos agentes. Cualquier sustancia que es capaz de causar una respuesta inmune se denomina antgeno. Los microorganismos vivos (por ejemplo, bacterias) que son capaces de causar enfermedades se denomina patgenos. La palabra inmunologa se deriva de la palabra Latina immunitas que significa libre de. El origen de los glbulos blancos (leucocitos) que participan en la respuesta inmunolgica se ilustra en la Figura 2. Estas clulas tienen las siguientes funciones: Las clulas B (linfocitos B) son activados por el antgeno para convertirse en clulas plasmticas. Estas clulas plasmticas (plasmocitos) producen anticuerpos (inmunoglobulinas, IgG, IgA, IgM, IgD y IgE, vase pgina 9) que se unen a los antgenos. Las clulas B se derivan de la mdula sea y se desarrollan en la misma, y son responsables de la inmunidad mediada por humores (inmunidad extracelular) Las clulas T (linfocitos T) se desarrollan en el timo y son responsables de la inmunidad mediada por clulas (inmunidad intracelular). Existen dos tipos de clulas T:

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Clulas T citotxicas (TC) que lisan las clulas del husped infectadas por microorganismos. Clulas T auxiliares (TH) ayudan a las clulas inmunes a responder al antgeno, en vez de matar directamente las clulas infectadas o eliminar los microorganismos las que presentan antgenos (APCs) procesan y expresan antgenos en su superficie las clulas asesinas naturales (NK) reconocen y destruyen algunas clulas infectadas por virus y clulas de tumores los eosinfilos, basfilos y mastocitos liberan histamina, que ocasiona dilatacin e incrementa la permeabilidad de los vasos sanguneos. Esto ayuda al transporte de otras clulas inmunes hacia el sitio de infeccin tanto los neutrfilos como los macrfagos son fagocitos. Estas clulas rodean y matan a los microorganismos invasores, como las bacterias.

Figura 2. El origen de las clulas implicadas en la respuesta inmune. B = clulas B; TC = clulas T citotxicas; TH = clulas T auxiliares; NK = clulas asesinas naturales.

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Los anticuerpos producidos por las clulas de plasma tienen las siguientes funciones: IgG es la principal clase que se encuentra en la sangre. Se une a los antgenos en las bacterias y a los macrfagos y neutrfilos, con lo cual lleva a las bacterias a un estrecho contacto con estas clulas asesinas. IgA se encuentra principalmente en las secreciones (secreciones urinarias, respiratorias e intestinales, saliva y lgrimas) IgM, una vez que se une al antgeno, activa el complemento, lo cual da lugar a la muerte de las bacterias Se desconoce la funcin de IgD IgE se une a los mastocitos y basfilos, ocasionando que liberen histamina.

El sistema inmune consta de dos mecanismos independientes. Los sistemas inmunes innato y el adaptativo. Estos son controlados por una red compleja de mediadores intercelulares e intracelulares, denominados citocinas. El sistema inmune innato no es especfico y representa la primera lnea de defensa contra infeccin. Es altamente eficaz, y como resultado, solamente una diminuta proporcin de un enorme nmero de organismos potencialmente patgenos llega a tener acceso al cuerpo y logra permanecer en l. Sin embargo, si este sistema falla, el sistema inmune adaptativo se involucra. Esta respuesta especfica es dirigida a patgenos particulares. Adems, tiene la capacidad de desarrollar memoria y de proveer una mayor proteccin contra infeccin subsecuente por el mismo patgeno (Clot, 1994; Male y Roitt, 1990; Roitt, 1984). El sistema inmune est integrado por las respuestas inmunes innata y adaptativa.

2.2 Inmunidad innata

La mayora de los agentes infecciosos que un individuo puede encontrar nunca logra penetrar la superficie corporal, ya que est protegida por diversos mecanismos de defensa innatos. Estas defensas no son afectadas por contacto previo con el agente infeccioso. La piel intacta es una barrera casi impenetrable que es reforzada por factores qumicos como el sudor. El cuerpo tambin produce diversas defensas bioqumicas, como la lisozima (una enzima que se encuentra extensamente en secreciones y rompe las paredes celulares de muchas bacterias), cido gstrico, secreciones sebceas y espermina. El intestino y la vagina estn protegidos por microorganismos comensales; y las membranas epiteliales estn protegidas por los cilios y mucosas (una pelcula antisptica que contiene glicoprotenas). Las bacterias algunas veces pueden entrar en contacto con el uroepitelio a travs de sus adhesinas (delgados filamentos protenicos que se proyectan desde las paredes bacterianas). Sin embargo la adhesin bacteriana se puede evitar mediante

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lactoferrina bacteriosttica (que impide la proliferacin de bacterias de hierro), el complemento (enzimas que reaccionan a los componentes de la superficie bacteriana), fibronectina (una glicoprotena adhesiva) y lisozima bactericida, que son secretadas por clulas epiteliales en la mucosa. La inmunoglobulina A (sIgA) secretora es tambin importante, ya que puede aglutinar microorganismos y suprimir su adherencia a las membranas mucosas. El sistema inmune innato es la primera lnea de defensa del cuerpo contra patgenos invasores Sin embargo, estas defensas no son totalmente impenetrables, y si un agente infeccioso logra penetrar estas barreras naturales, ocurre una reaccin inflamatoria (Figura 3). Esta tiene una serie de funciones, la ms importante de las cuales es atraer clulas inmunes (por ejemplo monocitos, macrfagos, clulas NK y anticuerpos) hacia el sitio de infeccin. La lesin de tejidos y el complemento ocasionan que los mastocitos y basfilos liberen factores de permeabilidad, como la histamina y la serotonina. Estos factores, junto con la presencia de molculas de adhesin (que son expresadas en clulas endoteliales), permiten que molculas y clulas ms grandes crucen el endotelio, dando lugar al edema del tejido (Clot, 1994). Los mastocitos tambin producen factores quimiotcticos que atraen neutrfilos polimorfonucleares (PMNs), granulocitos, monocitos, leucocitos, neutrfilos y macrfagos hacia el sitio de lesin del tejido. Los monocitos y los macrfagos liberan citocinas, tales como la interleucina (IL)-1, IL-6, IL-8, interfern (IFN)- y el factor de necrosis tumoral (TNF)-. Entonces los productos del complemento y PMNs fagocitan el tejido daado, los complejos inmunes y los microorganismos; las clulas asesinas naturales lisan las clulas infectadas.

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Figura 3. Produccin de una respuesta inflamatoria aguda protectora a travs de lesin de tejido o activacin de complemento.

2.3 Inmunidad adaptativa

Si el sistema inmune innato no puede controlar a los patgenos invasores, la respuesta inmune adaptativa empieza a participar. Sin embargo, a diferencia del sistema inmune innato, la respuesta inmune adaptativa es capaz de desarrollar una memoria para antgenos especficos una vez que los encuentra. Estos mecanismos protectores altamente eficaces pueden durar toda la vida, es por es razn por la que raras veces sufrimos dos veces la misma enfermedad como en el caso de el sarampin. El sistema inmune adaptativo puede recordar antgenos especficos, con lo que provee proteccin de por vida despus de una infeccin inicial con un patgeno particular. Las respuestas inmunes adaptativas ocurren durante la inflamacin. Esta respuesta involucra una serie de tipos de clulas inmunolgicas, que incluyen las clulas B y T, as como APCs. Las clulas B y T se encuentran en el bazo, las amgdalas, los ndulos linfticos y el tejido linfoide no encapsulado, por ejemplo tejido linfoide asociado con la mucosa (MALT), que est compuesto de tejido linfoide asociado con el sistema urogenital (UALT) y tejido linfoide asociado con el intestino (GALT), incluyendo placas de Peyer (vase Seccin 2.4). Los antgenos de patgenos que entran el cuerpo son captados por APCs (Figura 4). Estas clulas descomponen a los patgenos y presenta los antgenos en su superficie. En presencia de antgenos y citocinas liberadas (IL-1 e IL-12), las clulas T sufren diferenciacin y proliferacin. Las clulas TC (que tienen receptores CD8+ sobre su superficie) lisan las clulas infectadas. Hay dos tipos de clulas TH (y ambos tienen receptores CD4+ en su superficie): las clulas TH1 activan macrfagos, que eliminan el patgeno mediante fagocitosis; mientras que las clulas TH2 estimulan la maduracin de las clulas B, que da lugar a la formacin de clulas de memoria B y clulas de plasma. Las clulas del plasma producen anticuerpos especficos circulantes que se unen a un antgeno particular. Entonces, stos son eliminados por fagocitosis. Las clulas B y T existen en tres etapas de maduracin, clulas virgen, activadas y de memoria. Durante una respuesta inmune primaria, las clulas vrgenes encuentran el antgeno por primera vez y algunas de ellas se multiplican y quedan activadas, mientras que otras se convierten en clulas de memoria. Estas clulas de memoria no combaten la infeccin actual; sino que circulan a travs del torrente sanguneo y la linfa de manera que puedan reaccionar rpidamente si encuentran su antgeno especfico en una fecha posterior. Una vez que encuentran nuevamente el antgeno, son rpidamente inducidas para convertirse en clulas activadas. Esta respuesta inmune secundaria es mucho ms rpida y fuerte que la respuesta primaria, que ocasiona que el husped tenga una respuesta mejorada a infecciones subsecuentes por el mismo patgeno.

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Figura 4. La respuesta inmune especfica. Ag = antgeno, APC = clula presentadora de antgeno, TH = clula T auxiliar, B = clula B, IL = interleucina, IFN = interfern, Ig = inmunoglobulina.

2.4 Inmunidad de Mucosas

Las superficies mucosas como las que se encuentran en el tracto urinario son ambientes excelentes para el crecimiento de bacterias ya que son clidas y hmedas. Estas superficies tambin constituyen una de las primeras interfases entre el patgeno y el husped. Sin embargo, los anticuerpos que controlan a los agentes infecciosos en el torrente sanguneo y lquidos tisulares (principalmente IgG) no son muy efectivos sobre las superficies mucosas. Afortunadamente, las clulas del plasma tambin pueden producir IgA, que puede ser transportada a travs de las membranas y extruida hacia su superficie. Conforme la IgA est siendo transportada de este revestimiento, sta se combina con una secrecin celular y forma sIgA, que es resistente a destruccin por las secreciones mucosas. Esta sustancia impide que las bacterias sean absorbidas a travs de la barrera epitelial impidindoles que se adhieran a su superficie. La parte del sistema inmune que produce alrededor del 70% de los anticuerpos del cuerpo ha sido virtualmente ignorada, ya que se sabe poco sobre la forma en que trabaja. La parte es el sistema de mucosas (Service, 1994). Se cree que los pptidos grandes administrados por va oral, tales como los constituyentes de UroVaxom, son absorbidos pobremente y son degradados en el tracto gastrointestinal. Sin embargo,

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hay tejidos linfoides y no linfoides a lo largo del intestino que son ms permeables a las molculas grandes (Grass y Sweetana, 1988). Estas reas, denominadas placas de Peyer, estn distribuidas alrededor del 25% del intestino y son un sitio preferido para la absorcin directa de antgenos. (Owen y Ermak, 1990). Por consiguiente, tambin son un objetivo de eleccin para tratamientos inmunoestimulantes orales. Las placas de Peyer en GALT fueron identificadas por Besredska (1927) y Tomasi y Bienenstock (1968). Estas placas permiten la produccin de respuestas inmunes localizadas y la formacin de anticuerpos especficos a los antgenos administrados por va oral. Las placas de Peyer contienen clulas microfold (M) en sus epitelios (Figura 5). Las clulas M reconocen sustancias inmunoactivas y las ponen en contacto con los primeros elementos celulares del sistema inmune, especficamente APCs, clulas T y clulas B. Esto da lugar a la produccin de anticuerpos secretores, principalmente sIgA, algunos de los cuales regresan al epitelio y son secretados en el lumen intestinal. Sin embargo, sIgA tambin es secretada por las membranas mucosas de los sistemas urogenital, gastrointestinal y bronquial, y en las glndulas salivales y lgrimas. Por consiguiente, la inmunizacin local en la mucosa del intestino puede dar lugar a la expresin de anticuerpos especficos del antgeno en tejidos mucosos a travs de todo el cuerpo.

Figura 5. La respuesta inmune local en el sistema de mucosas comunes. Ag = antgeno, APC = clula presentadora de antgeno, Ig = inmunoglobulina, sIgA = inmunoglobulina A secretora, TH = clulas T auxiliares, B = clula B, clula M = clula microfold.

2.5 Inmunidad curativa y preventiva (Uro-Vaxom)

Uro-Vaxom es un medicamento inmunoestimulante activo que activa el mecanismo de defensa inmune del husped va el sistema mucoso comn (MALT, GALT y UALT) y mantiene estas

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diferencias a un nivel efectivo. Mejora las respuestas inmunes humorales y celulares; por lo tanto, incrementa las defensas naturales del paciente contra ITUs inferiores causadas por diversos organismos, incluyendo E. coli. Adems, Uro-Vaxom estimula la secrecin de inmunoglobulinas especficas para las cepas de E. coli utilizadas en su fabricacin. Uro-Vaxom reduce la frecuencia de ITUs recurrentes, as como en nmero y severidad de los sntomas asociados. Tambin reduce el consumo de antibiticos. En general, Uro-Vaxom provee terapia preventiva para ITUs recurrentes y, cuando se usa en combinacin con terapia antibitica, provee terapia curativa para ITUs aguda. Hasta hace poco se haba dirigido poco inters hacia la intensificacin de la inmunidad mucosa natural. Esto ha cambiado ahora (OMS, 1993). Observaciones recientes respaldan la idea de que la induccin de respuestas inmunes de las mucosas es eficaz tanto para prevenir la infeccin en las superficies mucosas como para disparar una respuesta sistmica (Staats et al, 1994).

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Uro-Vaxom Inmunoestimulador
Se ha realizado una serie de estudios con el fin de elucidar los mecanismos mediante los cuales Uro-Vaxom estimula el sistema inmune. stos incluyen estudios in vitro realizados en lneas celulares y estudios in vivo realizados en animales y voluntarios sanos.

3.1 Mecanismo de accin in vitro

Se ha demostrado que Uro-Vaxom induce una notable proliferacin de dependiente de la dosis de linfocitos tomados de bazos de ratn (Pham et al, 1990). Tambin increment el metabolismo oxidativo en macrfagos derivados de la mdula sea, medido por monitoreo de la actividad de derivacin de hexosa monofosfato (HMPS) (Figura 6). Adems Uro-Vaxom increment la generacin de los metabolitos de oxgeno, anin superxido (O2-) y perxido de hidrgeno (H2O2), mediante la estimulacin con forbol miristato acetato (PMA) (Figura 7). Esta reaccin, conocida como explosin respiratoria, genera radicales libres txicos que destruyen a los patgenos invasores.

Figura 6. La estimulacin de la actividad HMPS por Uro-Vaxom. La actividad HMPS fue determinada contando la radioactividad en 14CO2 producido por las clulas a partir de (1-[14C])-D-glucosa. Reproducido con permiso de Pham et al (1990).

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Figura 7. Curso del tiempo de liberacin de O2 (izquierda) y H2O2 (derecha) por macrfagos expuestos a UroVaxom. Reproducido con permiso de Pham et al (1990).

En un experimento adicional, se estudi la muerte del parsito intracelular Leishmania enriettii por parte de macrfagos aislados de dos diferentes razas de ratn y expuestos a Uro-Vaxom y/o IFN(Pham et al, 1990). Aunque el tratamiento con Uro-Vaxom o IFN-solo no estimul la actividad microbicida del macrfago, la incubacin simultnea con Uro-Vaxom e IFN-condujo a la destruccin intracelular de los microorganismos dentro de 24 horas en macrfagos de ambas razas de ratn (Figura 8). Estos experimentos indican que Uro-Vaxom puede estimular actividades metablicas y funcionales de linfocitos y macrfagos que son importantes para la defensa del husped (Pham et al, 1990). El efecto de Uro-Vaxom sobre la citotoxicidad de macrfagos peritoneales de ratn contra el crecimiento bacteriano (Staphylococcus aureus) y de levaduras (Candida albicans) tambin se ha estudiado el efecto (Hockertz, 1990). Se ha demostrado que Uro-Vaxom activa los macrfagos para matar bacterias en forma dependiente de la dosis (Figura 9). Se obtuvieron resultados similares contra C. albicans. Tambin ha sido estudiado el efecto de Uro-Vaxom sobre la secrecin de diversas citocinas en macrfagos peritoneales de ratn. Se encontr que la produccin de IL-6 y TNF aument en forma dependiente de la dosis, aunque la secrecin de IL-1 no fue estimulada por Uro-Vaxom.

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Figura 8. Muerte del parsito intracelular Leishmania enriettii por macrfagos expuestos a Uro-Vaxom y/o IFN-. Adaptado con permiso de Pham et al (1990).

Uro-Vaxom activa macrfagos, que incrementan su actividad de muerte contra bacterias y levaduras (Hockertz, 1990).

Figura 9. Citotoxicidad de macrfagos peritoneales en clulas de S. aureus despus de incubacin con Uro -Vaxom. Se muestra para comparacin lisis espontnea y activacin estndar (102 U/ml IFN- y 0.1 g/ml lipopolisacrido [LPS] de E. coli). Adaptado con permiso de Hockertz (1990).

Tambin se estudi el efecto de Uro-Vaxom sobre la produccin de citocinas en clulas mononucleares sanguneas perifricas en humanos (PBMC) (Wybran et al, 1989). Los resultados

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revelaron que Uro-Vaxom mejora significativamente la produccin de IL-1, pero solamente a ciertas concentraciones y solo en presencia de lipopolisacrido (LPS), un mitgeno de clulas B que induce IL-1. Tambin se estudi la produccin de IL-2, TNF-e IFN-, tambin en ausencia como en presencia del mitgeno de clulas T, fitohemaglutinina (PHA). Como se ilustra en la Tabla 1, Uro-Vaxom increment significativamente la produccin de TNF-e IL-2 independientemente de PHA, pero IFN-solo se produjo en presencia de PHA. Adems, Uro-Vaxom mejor la actividad asesina natural aproximadamente un 40%.

Tabla 1. Produccin de las citocinas, IL-2, TNF- e IFN-, en ausencia o presencia de PHA (1 mg/ml), y a diversas concentraciones de Uro-Vaxom (Wybran et al, 1989).

Uro-Vaxom mejora la actividad asesina natural y la produccin de citocinas (Wybran et al, 1989). La administracin de Uro-Vaxom tambin incrementa la incorporacin de [3H]timidina en forma dependiente de la dosis en esplenocitos de ratn y en linfocitos sanguneos perifricos humanos (Figura 10) (Sedelmeier y Bessler, 1995). Finalmente, el efecto de Uro-Vaxom sobre la actividad metablica fue valorado estudiando la actividad de la deshidrogenasa mitocondrial en una lnea celular de macrfagos J774-1 (Bottex et al, 1988). En este estudio, Uro-Vaxom inhibi la actividad metablica de la lnea celular. Adems, Uro-Vaxom inhibi fuertemente la incorporacin de [3H]timidina por la lnea celular. Bajo las condiciones utilizadas en este estudio, se determin que Uro-Vaxom estimula la secrecin de IL1, con el efecto mximo observndose a 2.4 mg/ml (Figura 11). En el estudio realizado por Bottex et al (1988), se determin que Uro-Vaxom inhibe la actividad metablica, pero estimula la secrecin de IL-1.

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Figura 10. Curvas de dosis-respuesta para la incorporacin de [3H]timidina en: esplenocitos de ratn Balb/c cultivados durante 48 horas en presencia de Uro-Vaxom [izquierda] o en linfocitos de sangre perifrica humana cultivados durante 96 horas en presencia de Uro-Vaxom [derecha]. Reimpreso de Immuno-pharmacology, Volumen 29 , Sedelmeier EA y Bessler WG. Actividad biolgica de componentes de la pared celular bacteriana: inmunogenicidad del extracto bacteriano OM-89, pp 2936, Copyright (1995), con permiso de Elsevier Science.

Figura 11. Liberacin de IL-1 por la lnea celular J774-1 24 horas despus de un pretratamiento de 2 horas con LPS o Uro-Vaxom, comparado con el control. Adaptado con permiso de Bottex et al (1988).

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3.2 Resumen
Los resultados de estudios in vitro demuestran que Uro-Vaxom exhibe una serie de efectos positivos sobre el sistema inmune, aunque an no se entienden por completo los mecanismos de acciones: Uro-Vaxom estimula la proliferacin de linfocitos (Pham et al, 1990) Uro-Vaxom tiene efectos tanto estimuladores (Pham et al, 1990) como inhibidores (Bottex et al, 1988) sobre la actividad metablica, dependiendo de la lnea celular Uro-Vaxom estimula la produccin de las citocinas, TNF-(Hockertz, 1990; Wybran et al, 1989), IL-6 (Hockertz, 1990) e IL-2 (Wybran et al, 1989). Sin embargo, los resultados sobre estimulacin de IL-1 son confusos Uro-Vaxom incrementa la actividad de muestra hacia al parsito intracelular, la bacteria L. enriettii (Pham et al, 1990), la bacteria S. aureus (Hockertz, 1990) y la levadura C. albicans (Hockertz, 1990).

3.3 Mecanismo de accin in vivo

El efecto in vivo de Uro-Vaxom sobre la produccin de sIgA se estudi en ratones (Bosch et al, 1988). A los 20 y 25 das despus de la terminacin de la administracin de Uro-Vaxom, se determin que el nivel de sIgA en secreciones intestinales era significativamente ms alto en los ratones de control (P < 0.05). Adems, 4 das despus de una sola dosis intraperitoneal (i.p.) de Uro-Vaxom, los conteos de clulas formadoras de placa (PFC) de glbulos rojos anti-oveja (SRBC) mejoraron significativamente en forma dependiente de la dosis (P < 0.005). La administracin de Uro-Vaxom incrementa significativamente los niveles de sIgA en secreciones intestinales (Bosch et al 1988). La capacidad de Uro-Vaxom para proteger ratones contra infeccin subsecuente con E. coli y Pseudomonas aeruginosa tambin fue estudiada por Bosch et al (1988). En un estudio, los ratones recibieron Uro-Vaxom durante 10 das. Siete das despus, los ratones recibieron una dosis letal (LD100) de E. coli (i.p.). No obstante esto, el 31.5% de los ratones sobrevivi. En los experimentos con P. aeruginosa, ratones inmunosuprimidos con ciclofosfamida fueron tratados con Uro-Vaxom durante 5 das (Bosch et al, 1988). El ltimo da, fueron expuestos intranasalmente con P. aeruginosa. Los ratones tratados con Uro-Vaxom que se mantuvieron temperatura normal (22C) durante 1518 horas despus de la inoculacin con P. aeruginosa no mostraron incremento en la sobrevivencia sobre los controles mantenidos a 22C. Sin embargo, los ratones tratados con Uro-Vaxom que se mantuvieron en un ambiente fro (812C) durante

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este tiempo, mostraron una proteccin significativamente mayor contra infeccin por P. aeruginosa, con un ndice de sobrevivencia media de 55% en comparacin con tan solo 18% en el grupo de control que se mantuvo a 812C (P < 0.05). Uro-Vaxom protege contra infeccin por E. coli y P. aeruginosa (Bosch et al, 1988). Los efectos protectores de Uro-Vaxom tambin han sido estudiados en animales inmunosuprimidos experimentalmente utilizando diversos antibiticos (Bottex et al, 1989) o la micotoxina, diacetoxiscirpenol (Bottex et al, 1990). En el primer estudio, los antibiticos, doxiciclina, rifampicina y cloranfenicol se utilizaron para suprimir el sistema inmune (Bottex et al, 1989). Esto fue seguido por una inyeccin i.p. de SRBC. Cuatro das despus se hizo una determinacin de IgM anti- SRBC, medida por el nmero de PFC por bazo. La Figura 12 muestra que la administracin de antibiticos redujo el conteo de PFC en comparacin con controles no tratados para cada antibitico. Sin embargo, en ratones que recibieron antibiticos seguidos por UroVaxom, se determin que la respuesta de PFC aument en todos los casos, como se ilustra en la Figura 12.

Figura 12. Compensacin por Uro-Vaxom de la inmunosupresin inducida por diversos antibiticos a la mitad de LD50 sobre la respuesta de PFC en ratones. Reproducido con permiso de Bottex et al (1989).

En otro estudio que utiliz la micotoxina, diacetoxiscirpenol, la respuesta de PFC a SRBC disminuy significativamente (P < 0.05) en comparacin con la de animales de control no inmunosuprimidos (Figura 13) (Bottex et al, 1990). Sin embargo, cuando se administr UroVaxom previamente al diacetoxiscirpenol, la respuesta de PFC aument a un valor que no fue significativamente menor al del control (Figura 13).

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Figura 13. Efecto de Uro-Vaxom sobre inmunosupresin inducida por diacetoxiscirpenol (Bottex et al, 1990).

Uro-Vaxom compensa la inmunosupresin inducida por antibiticos (Bottex et al, 1989) o micotoxina (Bottex et al, 1990). La inmunogenicidad de Uro-Vaxom despus de administracin oral repetida ha sido estudiada en ratones (Sedelmeier y Bessler, 1995). Se encontr que inyecciones mltiple i.p. de Uro-Vaxom da lugar a la produccin de antisueros especficos de Uro-Vaxom, principalmente anticuerpos IgG e IgM. El contenido mximo de anticuerpo de suero se alcanz despus de seis inmunizaciones (Figura 14). Esta figura tambin muestra que el efecto fue dependiente de la dosis, pero que incluso la dosis ms baja tuvo un efecto notable. En un experimento adicional, se encontr que los antisueros especficos de Uro-Vaxom, que se obtuvieron despus de nueve inmunizaciones con 0.05 mg de Uro-Vaxom, se unen a cada una de las cepas bacterianas utilizadas para la preparacin de Uro-Vaxom. Adems, los antisueros reconocieron los componentes tpicos de la pared celular bacteriana, tales como mureinlipoprotena y protena I (constituyentes comunes de bacterias Gram-negativas) y murena (un constituyente comn de bacterias tanto Gram-positivas como Gram-negativas). Las administraciones orales repetidas de Uro-Vaxom en ratones dieron lugar a una respuesta especfica de Ig de suero al Uro-Vaxom, que condujo a mayores niveles de IgA e IgG de suero especficas para bacteria e IgA de suero total (Baier et al, 1997). Adems, los sueros se unieron a las cepas bacterianas de E. coli utilizadas para la preparacin de Uro-Vaxom. Los sueros tambin reconocieron los componentes de la pared celular bacteriana, muramil dipptido, protena I y lipopptido. Este estudio confirm y extendi los resultados de un estudio previo (Sedelmeier y Bessler, 1995).

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Figura 14. Concentracin de Ig especfica de Uro-Vaxom despus de inmunizaciones i.p. repetidas con Uro-Vaxom. Los resultados de la prueba se tomaron 2-3 semanas despus de cada una de nueve inmunizaciones. Reimpreso de Immuno-pharmacology, Volumen 29, Sedelmeier EA y Bessler WG, Actividad biolgica de componentes de la pared celular bacteriana: inmunogenicidad del extracto bacteriano OM-89, pp 2936, Derechos de Autor (1995), con permiso de Elsevier Science.

Uro-Vaxom estimula la produccin de antisueros especficos de Uro-Vaxom despus de la administracin por va i.p. (Sedelmeier y Bessler, 1995) o por va oral (Baier et al, 1997). Nauck et al (1991) determinaron la capacidad de Uro-Vaxom para estimular la actividad asesina de leucocitos PMN de conejo contra E. coli o S. aureus. Las PMNs de animales tratados con UroVaxom fueron notablemente ms activas que las clulas de los animales de control (Figura 15). En experimentos similares realizados en ratones, Uro-Vaxom estimul la depuracin de E. coli del torrente sanguneo a una velocidad mayor que en controles no estimulados (Figura 16). Estos datos indican que Uro-Vaxom sobrerregula funcionalmente la actividad de PMNs in vivo, y podra ser responsable de un incremento en los ndices de sobrevida general despus de infeccin bacteriana. Uro-Vaxom sobrerregula la actividad in vivo de PMNs (Nauck et al, 1991).

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3.4 Resumen
Los resultados de estudios in vivo demuestran que: Uro-Vaxom incrementa la cantidad de sIgA en secreciones intestinales (Bosch et al, 1988)

Figura 15. Efecto de Uro-Vaxom sobre la actividad asesina bacteriana (E. coli [superior] y S. aureus [inferior]) de clulas PMN de conejo in vivo. Adaptado de Nauck et al 1991.

Figura 16. Efecto de Uro-Vaxom sobre la depuracin sangunea de E. coli en ratones. Adaptado de Nauck et al 1991.

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Uro-Vaxom incrementa la supervivencia en ratones infectados con E. coli o P. aeruginosa (Bosch et al, 1988) Uro-Vaxom estimula la formacin de PFCs anti-SRBC en ratones sanos (Bosch et al, 1988) y en los que fueron inmunosuprimidos por antibiticos (Bottex et al, 1989) o micotoxina (Bottex et al, 1990) Uro-Vaxom estimula la produccin de antisueros especficos de Uro-Vaxom despus de administracin por va i.p. (Sedelmeier y Bessler, 1995) o va oral (Baier et al, 1997) en ratones. Estos antisueros se unen a los serotipos de E. coli utilizados para la fabricacin de Uro-Vaxom, y reconocen diversos componentes de la pared celular (Sedelmeier y Bessler, 1995; Baier et al, 1997) Uro-Vaxom estimula la actividad asesina de las clulas PMN de conejo (Nauck et al, 1991).

3.5 Cintica de absorcin en animales

Se realizaron dos estudios utilizando un extracto de E. coli marcado con 14C (una de la cepas que se utiliza para elaborar Uro-Vaxom) con el fin de determinar su absorcin y distribucin (Burckhart et al, 1997; van Dijk et al, 1997). En el estudio realizado por Burckhart et al (1997), se administraron dosis orales nicas del extracto y sus fracciones de alto peso molecular (> 30 kD) en ratones. Se observaron sustancias de alto peso molecular en la sangre 1 hora despus de administracin del extracto total o bien de las fracciones de alto peso molecular, lo cual sugiere que el extracto fue absorbido rpidamente desde el tracto gastrointestinal hacia la circulacin sangunea. Sin embargo, la radioactividad en la sangre fue depurada rpidamente, indicando una rpida eliminacin o captacin de los tejidos. Tambin se determin la cantidad de protena radiomarcada en las placas de Peyer. Se observ una significativa captacin especfica del sitio por estos rganos linfoides, con la fraccin de peso molecular alta tan bien absorbida como el extracto completo. A las 24 horas despus de la dosificacin, los niveles en las placas de Peyer haban disminuido en ms del 70%, indicando la rpida transferencia del extracto desde las placas de Peyer hacia los tejidos perifricos. La cintica de la absorcin de un extracto de E. coli marcado con 14C tambin fue estudiado en ratas utilizando fracciones de alto peso molecular del extracto (van Dijk et al, 1997). La Figura 17 muestra las curvas concentracin-tiempo para el extracto en sangre y plasma despus de la administracin oral. En plasma, la radioactividad increment rpidamente, presentndose Tmax despus de 4 horas. La absorcin T1/2 fue de 0.7 horas, y la eliminacin T1/2 fue de 33 horas. La concentracin de radioactividad en la sangre alcanz un mximo despus de 4-8 horas. La mayora de la radioactividad fue eliminada del cuerpo dentro de un lapso de 24 horas. Las

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Principales rutas de eliminacin despus de 96 hors fueron en las heces (51%), el aire expirado (24%) y la orina (4%). Un 13% adicional permaneci en los animales: 8% en el cadver, en los rganos/sangre y 1% en el tracto intestinal. De la radioactividad que an se encontraba en los tejidos a las 96 horas, la mayor cantidad se encontr en el hgado.

Figura 17. Radioactividad en sangre y plasma de ratas macho despus de una sola administracin oral de la fraccin de alto peso molecular de extracto de E. coli marcado con 14C. Reproducido con permiso de van Dijk et al (1997).

3.6 Resumen
La absorcin, distribucin y excrecin de un extracto de E. coli marcado con 14C (uno de los constituyentes de Uro-Vaxom) y sus fracciones de alto peso molecular han sido estudiadas en animales. Se han obtenido los siguientes resultados: el extracto de E. coli marcado con 14C es absorbido rpidamente desde el tracto gastrointestinal a la circulacin sangunea. Tambin es depurado rpidamente desde la sangre, indicando una eliminacin rpida o captacin de los tejidos. (Burckhart et al, 1997) el extracto de E. coli marcado con 14C exhibe una captacin significativa especfica del sitio por las placas de Peyer, que son un objetivo de eleccin para los tratamientos de inmunoestimulacin oral. Subsecuentemente es transferido rpidamente desde las placas de Peyer hacia los tejidos perifricos (Burckhart et al, 1997) la concentracin en plasma del extracto de E. coli marcado con 14C alcanza un mximo 4 horas despus de su administracin (van Dijk et al, 1997) el extracto de E. coli marcado con 14C es eliminado principalmente en las heces y el aire expirado.

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3.7 Mecanismo de accin despus de administracin oral en humanos
Uro-Vaxom, a la dosis teraputica de 6 mg/da, fue estudiado para determinar sus propiedades inmunoestimulantes y tolerancia en 10 voluntarios humanos adultos sanos durante 14 das (Rosenthal, 1986). Aunque Uro-Vaxom no alter el nmero de clulas T o B, aument significativamente el nmero de clulas T activas (P < 0.05). Los linfocitos son estimulados por mitgenos y se estudi el efecto de Uro-Vaxom sobre esta respuesta. Uro-Vaxom mejor significativamente a estimulacin de linfocitos por los mitgenos de clulas T, concanavalina A y fitohemaglutinina (PHA) (P < 0.05), pero no por el mitgeno de clulas T y B, mitgeno de fitolaca (Figura 18). Adems, se demostr que Uro-Vaxom tiene efectos significativos sobre los niveles en suero de IgG, IgM o IgA o sobre la produccin de autoanticuerpos o complejos inmunes circulantes. Los 10 sujetos reportaron muy buena tolerancia y los datos de laboratorio y clnicos permanecieron prcticamente sin cambios durante todo el estudio.
no

Figura 18. Pruebas de estimulacin de linfocitos por mitgenos despus de la administracin oral de Uro-Vaxom. * = P < 0.05. Reimpreso de Rosenthal 1986, p 321 por cortesa de Marcel Dekker Inc. N.Y.

En sujetos sanos, aparentemente Uro-Vaxom acta principalmente sobre las respuestas inmunes mediadas por clulas (Rosenthal, 1986).

3.8 Resumen
En sujetos humanos sanos:

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Uro-Vaxom incrementa significativamente el nmero de clulas T activas, pero no el nmero absoluto de clulas T o B (Rosenthal, 1986) Uro-Vaxom es bien tolerado (Rosenthal, 1986).

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Experiencia Clnica con Uro-Vaxom
Una serie de estudios clnicos controlados tanto en adultos como en nios ha confirmado la relevancia clnica de los resultados inmunolgicos descritos en el Captulo 3 y ha demostrado la utilidad clnica y la excelente tolerancia de Uro-Vaxom. A la fecha, 1259 pacientes han sido tratados con Uro-Vaxom en cinco estudios doble ciego y siete estudios abiertos. Los parmetros utilizados con mayor frecuencia para valorar la eficacia fueron: reduccin en el nmero de ITUs reduccin en el consumo de antibiticos reduccin en la incidencia de bacteriuria (presencia de 105 bacterias/ml orina), leucocituria (leucocitos en orina) y disuria (dificultad o dolor al orinar).

4.1 Estudios clnicos en adultos

Se han realizado un total de 10 estudios en adultos y en nueve de ellos, los pacientes fueron reclutados durante un episodio agudo de ITU. Este y los episodios subsecuentes fueron tratados con antibiticos concomitantes o quimioteraputicos segn fue necesario. Una serie de estudios doble ciego controlados por placebo ha demostrado los efectos protectores de Uro-Vaxom (Frey et al, 1986; Schulman et al, 1993; Magasi et al, 1994). Todos estos estudios tuvieron el siguiente diseo: pacientes con ITUs inferiores recurrentes que recibieron Uro-Vaxom (6 mg/da) o placebo durante 3 meses, y despus fueron observados durante 3 meses. En un estudio multicntrico, 64 pacientes fueron admitidos (Frey et al, 1986). Despus del tratamiento, los nmeros de pacientes con una ITU (definida como 104 bacterias/ml en este estudio) y niveles elevados de leucocitos fueron significativamente menores en los pacientes tratados con Uro-Vaxom (n = 32) que en los que recibieron placebo (n = 32) a los 3 y 6 meses (Tabla 2). La incidencia de disuria en pacientes tratados con Uro-Vaxom tambin disminuy significativamente en comparacin con el placebo (Tabla 2). El tratamiento antibitico concomitante durante el tratamiento con Uro-Vaxom tambin fue significativamente inferior con respecto al grupo del placebo (2.7 5.9 das versus 12.1 16.9 das; P < 0.01). Solo un paciente (1.6%) del grupo de Uro-Vaxom sufri un evento adverso (exantema [erupcin de la piel]).

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Tabla 2. Porcentajes de pacientes con diversos parmetros urinarios y sntomas (Frey et al, 1986).

El consumo de antibiticos concomitantes se redujo significativamente en pacientes que recibieron Uro-Vaxom en comparacin con placebo (Frey et al, 1986). En un estudio adicional que evalu 160 pacientes, 82 recibieron Uro-Vaxom (45.3 2.0 aos; 84% mujeres) y 78 recibieron placebo (45.0 1.8 aos; 83% mujeres) (Schulman et al, 1993). El nmero total de recurrencias de bacteriuria fue significativamente menor en el grupo de UroVaxom: 31 contra 59 durante la fase de tratamiento (P < 0.001); 27 contra 55 durante el seguimiento de 3 meses (P <0.001) y 58 contra 114 global (P < 0.0001). El nmero medio de recurrencias de ITU para el perodo total del estudio fue de 0.7 en el grupo de Uro-Vaxom y de 1.5 en el grupo de placebo. Nuevamente, el reducido nmero de ITUs estuvo acompaado por una disminucin significativa en el consumo de antibiticos, que fue ms notable durante el seguimiento de 3 meses (Figura 19). Tambin se observ una disminucin comparable en el consumo de antispticos y desinfectantes urinarios (P < 0.05), y el anlisis de todos los frmacos concomitantes demostr una reduccin altamente significativa en el grupo de Uro-Vaxom en comparacin con el placebo (P < 0.0001). Los investigadores consideraron la accin consolidante a largo plazo hasta el final del estudio como cierta o posible en un nmero significativamente mayor de pacientes que recibieron Uro-Vaxom en comparacin con placebo (85% y 60%, respectivamente; P < 0.0001). Solo dos efectos secundarios fueron reportados en el grupo de Uro-Vaxom: vrtigo con problemas visuales (posiblemente relacionados) y ndulos subcutneos (no relacionado) en comparacin con 11 en el grupo de placebo. El nmero total de episodios de bacteriuria durante los 6 meses del estudio fue significativamente menor en el grupo de Uro-Vaxom (58) comparado con el placebo (114) (P < 0.0001).

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Figura 19. Consumo de antibiticos en los grupos de Uro-Vaxom y placebo. Reproducido con permiso de: Schulman CC, Corbusier A, Michiels H y Taenzer HJ. Inmunoterapia oral de infecciones del tracto urinario recurrentes: estudio multicntrico doble ciego controlado por placebo. J Urology 1993; 150: 917921.

En un estudio reciente, Magasi et al (1994) valoraron 112 pacientes: 58 recibieron Uro-Vaxom (83% mujeres) y 54 recibieron placebo (87% mujeres). El nmero de recurrencias durante el perodo de estudio de 6 meses fue significativamente menor en el grupo de Uro-Vaxom que en el placebo (13.8% versus 79.6%; P < 0.0005). Adems, un nmero significativamente mayor de pacientes tratados con Uro-Vaxom no present recurrencias durante los 6 meses del estudio (67.2% versus 22.2%; P < 0.0005). Las incidencias de bacteriuria, disuria y leucocituria tambin fueron significativamente menores en el grupo de UroVaxom en diversos puntos de tiempo (Tabla 3). Uro-Vaxom fue muy bien tolerado, sin que se reportaran efectos secundarios.

Tabla 3. Incidencias de bacteriuria ( 10 grmenes/ml), disuria y leucocituria en el punto basal, despus de la fase de tratamiento de 3 meses y al final del estudio (Magasi et al, 1994).
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La eficacia de Uro-Vaxom tambin fue estudiada en 64 pacientes parapljicos (67% hombres) en un estudio cruzado doble ciego controlado por placebo de 6 meses (Hachen, 1990). La poblacin de pacientes era principalmente de adultos, pero incluy algunos nios. Todos estos pacientes presentaban lesin en la mdula espinal con catteres y, por lo tanto, eran ms susceptibles a ITUs, incluyendo infecciones por bacterias distintas a E. coli. Todos los pacientes recibieron UroVaxom o placebo durante 3 meses, inmediatamente seguido por el tratamiento alternativo durante 3 meses. La Figura 20 muestra que hubo una notable disminucin en la bacteriuria durante el primer mes en el grupo de Uro-Vaxom/placebo. Este nivel permaneci durante los siguientes 2 meses completos. Una vez que se suspendi el tratamiento con Uro-Vaxom, la bacteriuria baj an ms, demostrando que el efecto de Uro-Vaxom continu despus del final del tratamiento. En el grupo de placebo/Uro-Vaxom, la bacteriuria disminuy inicialmente en respuesta a la terapia antibitica, pero despus se elev de nuevo a un nivel que fue significativamente superior al de los pacientes tratados con Uro-Vaxom (Figura 20) (Hachen, 1990). Sin embargo, despus de la terapia con Uro-Vaxom, la bacteriuria disminuy hasta el nivel encontrado en el grupo con Uro-Vaxom/placebo. La mayora de las infecciones Gram-negativas fueron causadas por E. coli, Proteus spp. y Klebsiella spp.; las infecciones Gram-positivas fueron causadas por enterococos y estafilococos. El nmero de cursos de antibiticos prescritos durante el estudio tambin fue significativamente menor en los pacientes que recibieron Uro-Vaxom con respecto a los que recibieron placebo durante ambas partes del estudio (P < 0.05). En general, el efecto benfico complementario de Uro-Vaxom durante los primeros 3 meses fue considerado como significativo (P < 0.001), as como el efecto consolidado a largo plazo (P < 0.05). La valoracin de los efectos curativos y consolidados para todo el estudio permaneci significativamente a favor de UroVaxom (P < 0.01). En general, Uro-Vaxom fue bien tolerado, con una incidencia similar de eventos adversos (n = 6) que el placebo (n = 5).

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Figura 20. Evaluacin de bacteriuria en dos grupos de pacientes durante los 6 meses de estudio. * = P < 0.05, ** = P < 0.01. Reproducido con permiso de: Hachen HJ. Inmunoterapia oral en pacientes parapljicos con infecciones crnicas del tracto urinario: estudio doble ciego controlado por placebo. J Urol 1990; 143: 759763.

En un estudio multicntrico abierto a gran escala, 521 pacientes (81% mujeres) que padecan ITUs recurrentes fueron tratados con Uro-Vaxom (Tammen y Frey, 1988). Nuevamente, los pacientes recibieron Uro-Vaxom durante 3 meses, y se llev seguimiento por 3 meses adicionales. En los 451 pacientes valorables, el nmero de recurrencias de ITUs durante los 6 meses del estudio fue mucho menor que la registrada durante los 6 meses precedentes al estudio (media 0.85 recurrencias/paciente en comparacin con 3.6 recurrencias/paciente, P < 0.001). Ms de la mitad de los pacientes (53%) no present recurrencia alguna durante el esto. Los conteos bacterianos totales disminuyeron significativamente (P < 0.001) a las 3 semanas, 3 meses y 6 meses, en comparacin con los valores iniciales. Adems, las incidencias de disuria y polaquiuria (miccin frecuente) tambin se redujeron significativamente (P < 0.01) en cada punto de tiempo (Figura 21).

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Figura 21. Incidencias de disuria y polaquiuria antes, durante y despus de la terapia con Uro-Vaxom (Tammen y Frey, 1988). * = P < 0.01.

Adems, el consumo de antibiticos y quimioteraputicos concomitantes se redujo notablemente durante todo el estudio (Figura 22). Uro-Vaxom fue bien tolerado: solamente 4.4% (23/521) de los pacientes report efectos secundarios: problemas gastrointestinales (n = 15), cefalea/vrtigo (n = 3), prurito (n = 3), nauseas y eritema (reaccin alrgica en la piel) (n = 1) e interrupcin del crecimiento de cabello (n = 1). Estos condujeron al retiro del tratamiento solamente en 0.4% (2/521) de los pacientes un tuvo problemas gastrointestinales, el otro tuvo nauseas y eritema.

Figura 22. Uso de antibiticos y quimioteraputicos concomitantes en el punto basal, al final de la terapia con UroVaxom y al final del estudio (Tammen y Frey, 1988).

Ms del 50% de los pacientes tratados con Uro-Vaxom sufri recurrencia de ITU durante los 6 meses del estudio (Tammen y Frey, 1988).

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Un estudio similar realizado por Ruckdeschel y Altwein (1992) incluy 62 pacientes femeninas. Los nmeros de recurrencias antes y durante los 6 meses del estudio se muestran en la Figura 23. Estos resultados muestran claramente que antes del tratamiento con Uro-Vaxom, la mayora de las pacientes estaban experimentado 2 a 3 recurrencias en 6 meses, mientras que durante el estudio, estas disminuyeron a 0-1 episodios. Adems, la incidencia y severidad de los sntomas disminuy durante el perodo de estudio. Nuevamente, Uro-Vaxom fue bien tolerado: solamente cinco pacientes (8%) experimentaron eventos adversos: nauseas (n = 2), temperatura con fiebre (n = 2) y diarrea (n = 1). Uro-Vaxom redujo la incidencia y severidad de los sntomas de ITUs durante y en los 3 meses siguientes de su administracin (Ruckdeschel y Altwein, 1992).

Figura 23. Distribucin de recurrencias de ITUs durante los 6 meses previos al estudio y durante los 6 meses del estudio (3 meses con Uro-Vaxom y 3 meses de seguimiento). Reproducido con permiso de Ruckdeschel y Altwein (1992).

Los beneficios de Uro-Vaxom tambin se observaron en un estudio ms prolongado (Tammen et al, 1990). Adicionalmente a los 3 meses de tratamiento de Uro-Vaxom y a los 3 meses de seguimiento, algunos pacientes fueron observados durante 5 meses ms. En total, 61 pacientes fueron tratados con Uro-Vaxom (85% mujeres) y 59 recibieron placebo (86% mujeres). El nmero promedio de recurrencias baj de 3.5 durante los 6 meses precedentes al estudio a 0.82 en el grupo de Uro-Vaxom y a 1.8 en el grupo de placebo durante los 6 meses del estudio. El nmero total de recurrencias de ITUs fue significativamente menor en el grupo de Uro-Vaxom que en el grupo de placebo: durante los 3 meses de tratamiento (38 versus 63; P < 0.05), durante los 3 meses de seguimiento (12 versus 41; P < 0.01) y a travs de los 6 meses del estudio completo (50 versus 104; P < 0.001). Aunque el consumo de antibiticos y quimioteraputicos fue similar en ambos grupos durante las primeras 3

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semanas del estudio, fue significativamente menor en el grupo de Uro-Vaxom para el perodo completo de estudio (P < 0.001). Las incidencias de bacteriuria, disuria y nitrituria (nitritos en orina) fueron significativamente menores en el grupo de Uro-Vaxom que en el grupo de placebo (P < 0.01, P < 0.05 y P < 0.05, respectivamente). La eficacia de curacin de la infeccin inicial, determinada por los mdicos, fue positiva en 95.1% de los pacientes que recibieron Uro-Vaxom ms antibiticos, en comparacin con solo el 72.9% de que quienes recibieron placebo ms antibiticos. La accin consolidada a largo plazo valorada a 6 meses se juzgo como positiva en el 95.1% de los pacientes tratados con Uro-Vaxom y en el 60.3% de quienes recibieron placebo. La diferencia entre grupos fue altamente significativa (P < 0.001) para las valoraciones del efecto tanto curativo como consolidado. Ocurrieron posibles efectos adversos en cuatro (5.4%) de los pacientes con UroVaxom: prurito, diarrea, cefalea con enrojecimiento y reaccin alrgica (que dieron lugar al retiro del frmaco). Durante el seguimiento de 5 meses adicionales (n = 57), solo ocurrieron recurrencias en 10/27 pacientes (37%) en el grupo de Uro-Vaxom, en comparacin con 20/30 (67%) del grupo de placebo (P< 0.05), por lo que se demostr que los efectos preventivos de Uro-Vaxom duran ms de 3 meses despus de suspender la terapia. Los efectos preventivos benficos de Uro-Vaxom an fueron evidentes 8 meses despus de la suspensin de la terapia (Tammen et al, 1990). Varios estudios han evaluado el efecto de dosis reforzadas de Uro-Vaxom. En un estudio abierto, Schneider (1990) estudi la administracin de Uro-Vaxom en 116 pacientes de sexo femenino (con edad promedio de 35.6 aos) con cistitis no complicada. Aproximadamente el 25% de estas pacientes fue reclutado durante un intervalo sin infeccin. Despus de 3 meses de Uro-Vaxom y 3 meses de observacin, las pacientes recibieron dosis de refuerzo de Uro-Vaxom durante 10 das cada mes durante 6 meses. El nmero promedio de ITUs disminuy de 3.4 en el ao previo al estudio a 1.2 durante el ao de estudio. Nuevamente, solamente unas cuantas pacientes presentaron eventos adversos: ligeros problemas gstricos o nauseas. Un segundo estudio tambin determin el efecto de dosis de refuerzo de Uro-Vaxom en pacientes seleccionados (Rugendorff, 1992). En este estudio abierto, 89 pacientes de sexo femenino (con edad promedio de 37.5 aos) recibieron Uro-Vaxom durante 3 meses y fueron observadas durante los siguientes 6 meses. Este perodo de observacin se extendi durante 6 o 18 meses ms en 77 y 14 pacientes, respectivamente. Dieciocho pacientes recibieron dosis de refuerzo de Uro-Vaxom, iniciando 3 meses despus de la suspensin del curso inicial de la terapia. Estos cursos duraron 10 das cada mes por 3 meses consecutivos. La Figura 24 muestra que el nmero de recurrencias de ITUs superiores (n = 15) disminuy respecto al basal, pero despus permaneci estable hasta el final del estudio. En pacientes con ITUs inferiores (n = 74) que no

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recibieron refuerzos de Uro-Vaxom (n = 56), el nmero de recurrencias fue ms bajo durante los meses 0-12 en comparacin con el punto basal y despus aument gradualmente de 13 a 24 meses, pero permaneci inferior al previo al tratamiento.

Figura 24. Nmero de recurrencias de ITUs superiores e inferiores durante los 6 meses previos al tratamiento con UroVaxom, y durante los 24 meses de seguimiento (Rugendorff, 1992).

Sin embargo, en pacientes con ITUs inferiores que recibieron dosis de refuerzo de Uro-Vaxom (n = 18), el nmero de recurrencias permaneci inferior durante todo el estudio. Las dosis de refuerzo iniciaron al principio del mes 7 y la diferencia en los ndices de recurrencia entre los pacientes con ITUs inferiores que recibieron y que no recibieron refuerzo con Uro-Vaxom fue significativa (P < 0.01). Los conteos bacterianos y los das de tratamiento con antibiticos siguieron patrones similares al nmero de recurrencias. E. coli fue la bacteria que se identific con mayor frecuencia en las ITUs tanto superiores como inferiores (Figura 25). Solamente el 2% (2/89) de los pacientes experimentaron ligeros efectos secundarios gastrointestinales. Las dosis de refuerzo de Uro-Vaxom (10 das/mes, empezando 3 meses despus de suspender la terapia continua de 3 meses) prolongaron la accin preventiva de Uro-Vaxom (Rugendorff, 1992).

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Figura 25. Espectro bacteriano en ITUs superiores e inferiores (Rugendorff, 1992).

En un estudio reciente (Popa et al, 1996), se evalu la eficacia de Uro-Vaxom (3 meses ms dosis de refuerzo) en mujeres postmenopusicas (edad promedio 66.3 aos). Este estudio se realiz con el fin de establecer la eficacia y seguridad de Uro-Vaxom en pacientes geritricos, que son ms susceptibles a ITUs. Todas las pacientes (n = 58) de este estudio abierto recibieron 3 meses de tratamiento con Uro-Vaxom, 3 meses sin Uro-Vaxom y despus 3 meses en las que recibieron Uro-Vaxom de refuerzo durante 10 das consecutivos cada mes. La incidencia de la recurrencia en los 55 pacientes evaluables disminuy de 3.4 1.14 en los 6 meses precedentes al tratamiento a 1.8 1.59 durante los 9 meses del estudio. Esto corresponde a una reduccin promedio en las recurrencias del 64.7%. Solo una paciente sufri un evento adverso, especficamente problemas estomacales con nauseas. Uro-Vaxom es altamente eficaz y seguro en mujeres post-menopusicas (Popa et al, 1996).

4.2 Resumen
Los estudios clnicos en adultos han demostrado que: Uro-Vaxom reduce el nmero de recurrencias de ITUs en comparacin con el placebo (Hachen, 1990; Frey et al, 1986; Schulman et al, 1993; Magasi et al, 1994; Tammen et al, 1990) o valores pretratamiento (Rugendorff, 1992; Schneider, 1990; Popa et al, 1996; Tammen y Frey, 1988; Ruckdeschel y Altwein, 1992) Uro-Vaxom tambin reduce la incidencia de bacteriuria (Hachen, 1990; Frey et al, 1986; Tammen y Frey, 1988; Schulman et al, 1993; Magasi et al, 1994; Tammen et al, 1990; Rugendorff, 1992), disuria (Popa et al, 1996; Frey et al, 1986; Tammen y Frey, 1988; Magasi et al, 1994; Tammen et al, 1990) y leucocituria (Frey et al, 1986; Schulman et al, 1993; Magasi et al, 1994)

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La administracin de Uro-Vaxom resulta en una reduccin en el consumo de antibiticos en comparacin con el placebo (Hachen, 1990; Frey et al, 1986; Schulman et al, 1993; Tammen et al, 1990) o con los valores pre-tratamiento (Rugendorff, 1992; Schneider, 1990; Tammen y Frey, 1988) Los efectos preventivos de Uro-Vaxom duran cuando menos 3 meses despus de suspender la terapia (Hachen, 1990; Frey et al, 1986; Schulman et al, 1993; Magasi et al, 1994; Tammen et al, 1990; Rugendorff, 1992; Schneider, 1990; Popa et al, 1996; Tammen y Frey, 1988; Ruckdeschel y Altwein, 1992). En estudios con un perodo de seguimiento extendido, los efectos benficos de Uro-Vaxom an son evidentes a 8-12 meses (Tammen et al 1990; Rugendorff 1992) despus de suspender el tratamiento. Uro-Vaxom es muy bien tolerado, con una baja incidencia de efectos secundarios (Hachen, 1990; Frey et al, 1986; Schulman et al, 1993; Magasi et al, 1994; Tammen et al, 1990; Rugendorff, 1992; Schneider, 1990; Popa et al, 1996; Tammen y Frey, 1988; Ruckdeschel y Altwein, 1992).

4.3 Estudios clnicos en nios

Dos estudios han examinado la eficacia de Uro-Vaxom en nios. En un estudio piloto aleatorizado, prospectivo, controlado y abierto, la eficacia y tolerabilidad de inmunoterapia a largo plazo con Uro-Vaxom se compar con terapia a largo plazo con nitrofurantona (Lettgen, 1996). Un total de 40 nias (edad promedio 6.5 aos; rango 210 aos) con ITUs recurrentes participaron en el estudio, que estuvo dividido en 3 fases de 6 meses. Durante la fase I, todas las pacientes recibieron nitrofurantona (1 mg/kg/da); en la fase II, 22 pacientes fueron cambiados a UroVaxom (6 mg/da), mientras que las 18 pacientes restantes continuaron con tratamiento con nitrofurantona. En la fase III, todas las pacientes no recibieron profilaxis. Durante los 6 meses previos al estudio, cada nia sufri un nmero promedio de 2 ITUs (ambos grupos). Durante la fase I (nitrofurantona) este nmero se redujo a alrededor de 0.05 en ambos grupos; en la fase II (Uro-Vaxom o nitrofurantona), aument a aproximadamente 0.2 en ambos grupos; y en la fase III (sin tratamiento) los valores permanecieron significativamente reducidos en comparacin con el punto basal (0.24 en el grupo de nitrofurantona, P < 0.0003; 0.14 en el grupo de Uro-Vaxom, P < 0.0001). Por consiguiente, Uro-Vaxom fue tan efectivo como la nitrofurantona para prevenir ITUs recurrentes. Los principales patgenos aislados durante el estudio fueron E. coli, P. aeruginosa, P. vulgaris, P. mirabilis, Enterobacter spp. y Klebsiella spp. Ni las pacientes ni el investigador reportaron eventos adversos relacionados con la terapia. El tratamiento con Uro-Vaxom a largo plazo fue una terapia efectiva a largo plazo con el antibitico nitrofurantona (Lettgen, 1996).

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Se realiz otro estudio abierto en 38 nios, de edades de 3 a 12 aos, con ITUs recurrentes (Czerwionka-Szaflarska y Pawlowska, 1996). Veinticinco nios recibieron Uro-Vaxom ms un antibitico y 13 recibieron solo un antibitico durante 3 meses. Antes del tratamiento, los niveles promedio de sIgA en la orina eran inferiores al normal (0.5 mg/l): 0.20 mg/l en el grupo de UroVaxom y 0.263 mg/l en el grupo de control. Tres meses despus de suspender la terapia, los niveles de sIgA en el grupo de control no haban cambiado con respecto al valor basal (0.273 mg/l), pero en el grupo de Uro-Vaxom, el nivel de sIgA haba aumentado significativamente respecto al basal (0.330 mg/l; P = 0.02). Adems, la incidencia de bacteriuria en los dos grupos fue similar durante el tratamiento, pero 3 meses despus de la suspensin del tratamiento, UroVaxom ms un antibitico fue ms efectivo que la terapia con antibitico solo (Figura 26).

Figura 26. Incidencia de bacteriuria antes, durante y 3 meses despus del tratamiento con Uro-Vaxom ms antibitico en comparacin con tratamiento antibitico solo (Czerwionka-Szaflarska y Pawlowska, 1996).

4.4 Resumen
No obstante que las ITUs son menos comunes en nios, se demostr que Uro-Vaxom produce resultados positivos: Uro-Vaxom es una terapia tan efectiva y segura como la nitrofurantona (Lettgen, 1996) Uro-Vaxom en combinacin con un antibitico es ms efectivo que la terapia antibitica sola (Czerwionka-Szaflarska y Pawlowska, 1996).

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Uro-Vaxom en la prctica clnica
Uro-Vaxom es un frmaco inmunoestimulante que mejora las respuestas inmunes tanto humorales como celulares, con lo que incrementa las defensas naturales del paciente contra ITUs inferiores. Estas infecciones son de preocupacin clnica, ya que pueden causar molestias severas para el paciente e incurren en sustanciales costos de atencin de la salud. Se ha demostrado que el tratamiento con Uro-Vaxom reduce tanto la frecuencia como la severidad de ITUs cuando se utiliza en conjunto con terapia antibitica convencional, con lo que mejora la calidad de vida de los pacientes. No obstante que se ha demostrado que Uro-Vaxom es efectivo en nios, adultos y pacientes geritricos, su uso en mujeres es de primordial importancia. Las mujeres representan entre el 80% y el 90% de los pacientes con ITUs, y se ha estimado que del 10% al 20% de la poblacin femenina adulta tendr una ITU durante su vida. Despus de un episodio inicial un porcentaje tal alto como del 30% de las mujeres experimentar una recurrencia en los 6 a 12 meses subsecuentes.

5.1 Perfil de pacientes

Uro-Vaxom se recomienda como una comedicacin para utilizarse con terapias antimicrobianas convencionales para el tratamiento de ITUs agudas. Tambin es apropiado como inmunoterapia para la prevencin de ITUs inferiores recurrentes en pacientes con infecciones repetidas.

5.2 Dosis y administracin

Uro-Vaxom se administra por va oral una vez al da antes de los alimentos. Cada cpsula contiene un extracto bacteriano liofilizado de 18 diferentes cepas de E. coli (6 mg). Adultos y nios reciben la misma dosis. Para el tratamiento de episodios agudos Una cpsula deber tomarse diariamente antes de los alimentos hasta que desaparezcan los sntomas, pero durante un mnimo de 10 das consecutivos. Durante episodios agudos, Uro-Vaxom se debe coadministrar con terapia antimicrobiana convencional. Terapia de consolidacin y/o preventiva Se debe administrar una cpsula diariamente antes de los alimentos durante 3 meses consecutivos.

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5.3 Presentacin
Uro-Vaxom cpsulas est disponible en cajas de 30 a 90 cpsulas.

5.4 Tolerancia y perfil de seguridad

Generalmente Uro-Vaxom es bien tolerado en adultos y nios. En la Tabla 4 se presenta la incidencia de eventos adversos en un estudio a gran escala (Tammen y Frey, 1988). Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia fueron problemas gastrointestinales como diarrea, nauseas y dolor abdominal. Otros efectos secundarios incluyeron cefaleas/vrtigo y prurito. Solo dos pacientes se retiraron debido a estos efectos secundarios: uno sufra problemas gastrointestinales y otro nauseas y eritema. Se recomienda interrumpir la terapia en pacientes con reacciones alrgicas.

Tabla 4. Efectos secundarios observados con Uro-Vaxom en un estudio clnico a gran escala realizado en adultos (n = 521) (Tammen y Frey, 1988).

5.5 Limitaciones de uso

A la fecha no se han reportado incompatibilidades con Uro-Vaxom, sin embargo no se recomienda su administracin a pacientes con una hipersensibilidad conocida a sus constituyentes. No se ha establecido la eficacia y seguridad de Uro-Vaxom en nios menores a 4 aos de edad.

5.6 Sobredosis
No se han reportado casos de sobredosis con Uro-Vaxom hasta la fecha. La naturaleza de UroVaxom y los resultados de los estudios de toxicidad realizados en animales indican que los niveles requeridos para una sobredosis son imposibles de alcanzar.

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Informacin para Prescribir
Composicin Principio Activo Una cpsula contiene: 6 mg de lisados bacterianos liofilizados de E. coli. Excipientes Una cpsula contiene: almidn de maz pregelatinizado, silicato de magnesio, estearato de magnesio, propilgalato (E 310), glutamato de sodio, manitol, gelatina, xidos frricos, dixido de titanio. Propiedades/Efectos Agente inmunoestimulante. En animales Se ha reportado un efecto protector contra infecciones experimentales, un estimulacin de macrfagos, clulas B y clulas inmunocompetentes en las placas de Peyer, as como un incremento en el nivel de sIgA en las secreciones intestinales. En humanos Uro-Vaxom estimula las clulas T, induce produccin de interfern endgeno e incrementa el nivel de sIgA en orina. Datos de preclnicos de seguridad Los estudios a gran escala para toxicidad no han revelado efecto txico alguno. Farmacocintica No hay un modelo experimental disponible a la fecha. Indicaciones y uso Inmunoterapia. Prevencin de ITUs inferiores recurrentes. Comedicacin en el tratamiento de ITUs agudas. Dosis y administracin Tratamiento preventivo y/o terapia de consolidacin Una cpsula diaria antes de los alimentos, durante 3 meses consecutivos. Tratamiento durante episodios agudos

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Una cpsula diaria antes de los alimentos como comedicacin para terapia antimicrobiana convencional, hasta la desaparicin de los sntomas, pero cuando menos durante 10 das consecutivos. Limitaciones de uso Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida a los constituyentes de Uro-Vaxom. Precauciones La eficacia y seguridad de Uro-Vaxom no se ha establecido en nios menores a 4 aos de edad. Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria Se presume que Uro-Vaxom es seguro y es improbable que produzca un efecto sedativo. Embarazo/Lactancia Los estudios de reproduccin en animales no han demostrado algn riesgo para el feto, pero no se tienen disponibles estudios controlados en mujeres embarazadas. Con respecto a la lactancia, no se han realizado estudios especficos y no se han reportado datos a la fecha. Efectos indeseables La incidencia global de efectos indeseables en estudios clnicos es aproximadamente del 4%. Las quejas reportadas con mayor frecuencia son: problemas gastrointestinales (diarrea, nauseas, dolor abdominal), reacciones dermatolgicas (prurito, exantema) y problemas generalizados (fiebre ligera). En casos de reacciones cutneas o fiebre, el tratamiento se debe interrumpir, ya que estas pueden constituir reacciones alrgicas. Interacciones A la fecha no se conocen interacciones medicamentosas. Sobredosis A la fecha no se conocen casos de sobredosis. Debido a la naturaleza de Uro-Vaxom y a los resultados de las pruebas de toxicidad realizadas en animales parece imposible alcanzar una sobredosis. Observaciones particulares Incompatibilidades No se conocen a la fecha. Vida de Anaquel Almacenar en su empaque original, Uro-Vaxom tiene una vida de anaquel de 5 aos.

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Almacenamiento El medicamento debe almacenarse protegido del calor (1525C). No se debe usar despus de la fecha de caducidad impresa en el empaque junto al texto CAD. Instrucciones de uso/Manejo No hay instrucciones especiales. Presentaciones Caja con 30 capsulas en 3 blisters (aluminio/PVDC, pelculas PVC/PVDC) de 10 cpsulas. Caja con 15 capsulas en 3 blisters (aluminio/PVDC, pelculas PVC/PVDC) de 5 cpsulas.

Uro-Vaxom reduce la frecuencia y duracin de las infecciones del tracto urinario, la severidad de los sntomas y la necesidad de antibiticos y otros tratamientos.

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