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VirusVirus deldel PapilomaPapiloma HumanoHumano (VPH)(VPH)

--

VirusVirus dede InmunodeficienciaInmunodeficiencia HumanaHumana

Dr. Guillem Sirera

H.H. GermansGermans TriasTrias ii PujolPujol

Badalona,Badalona, BarcelonaBarcelona

Antecedentes históricos Introducción VPH VPH – cérvix VPH – ano VPH – pene VPH – cavidad oral Vacunas

historiahistoria

1980s, se demuestra la relación entre VPH y cáncer cervical (H zur Hausen)

1996, WHA: VPH causa del cáncer cervical de células escamosas

2000s, genotipos de HPV causantes de los cánceres cervicales

Subtipo 16:

Subtipos 18,31,45:

50% (USA y Europa)

25-30 %

Antecedentes históricos

Introducción

VPH VPH – cérvix VPH – ano VPH – pene VPH – cavidad oral Vacunas

introducción

Virus del Papiloma Humano (VPH):

Infecta el epitelio de la piel y las mucosas

Las infecciones asintomáticas asociarse a neoplasias benignas o malignas

introducción

introducción Piazzetta et al. BJID 2005; 9: 241-250.

Piazzetta et al. BJID 2005; 9: 241-250.

Antecedentes históricos Introducción

VPH

VPH – cérvix VPH – ano VPH – pene VPH – cavidad oral Vacunas

VirusVirus deldel PapilomaPapiloma HumanoHumano

Virus Virus del del Papiloma Papiloma Humano Humano Bekkers et al. Rev Med Virol 2004; 14:

Bekkers et al. Rev Med Virol 2004; 14: 95-105.

VirusVirus deldel PapilomaPapiloma HumanoHumano

Género Papilomavirus, Familia Papovaviridae

Virus sin envoltura

50-55 nm de diámetro, cápside icosaédrica

Genoma de ADN bicatenario con 7900 pares de bases

100 genotipos

Se diferencian entre si por el grado de homología de la secuencia del ácido nucleico Comparten en L1 menos del 90% de sus secuencias de ADN

VirusVirus deldel PapilomaPapiloma HumanoHumano

GENOMA:

Región temprana (E, de early)

Región tardía (L, de late)

Región Larga de control (LCR, “long control region”)

gen L1: codifica la proteína principal de la cápside gen L2: codifica una proteína secundaria de la cápside

proteínas E1 y E2 modulan replicación del ADN viral, y la expresión de los genes proteína E6 interacciona con la proteína p53

(p53 supresora de tumores)

VirusVirus deldel PapilomaPapiloma HumanoHumano

VPH-subtipos concretos se asocian a manifestaciones clínicas específicas

Clasificación:

cutáneos mucosos

específicas • Clasificación : cutáneos mucosos 40 tipos pueden infectar la mucosa genital: cérvix

40 tipos pueden infectar la mucosa genital:

cérvix vagina vulva pene ano

40 tipos pueden infectar la mucosa genital: cérvix vagina vulva pene ano se transmiten por vía

se transmiten por vía sexual

VirusVirus deldel PapilomaPapiloma HumanoHumano

Clasificación:

BAJO riesgo oncogénico ALTO riesgo oncogénico

: BAJO riesgo oncogénico ALTO riesgo oncogénico VPH- 16 , VPH- 18 , VPH- 31 ,

VPH-16, VPH-18, VPH-31, VPH-33, VPH-35, VPH-39, VPH-45, VPH-51, VPH-52, VPH-56, VPH-58, VPH-59, VPH-68, VPH-72, VPH-82

Muñoz et al. N Engl J Med. 2003 Feb 6; 348(6): 518-527.

VirusVirus deldel PapilomaPapiloma HumanoHumano

HPV type and disease association

del del Papiloma Papiloma Humano Humano HPV type and disease association Burd EM. Clin Microbiol Rew
del del Papiloma Papiloma Humano Humano HPV type and disease association Burd EM. Clin Microbiol Rew

Antecedentes históricos Introducción VPH

VPH – cérvix

VPH – ano VPH – pene VPH – cavidad oral Vacunas

VPHVPH -- ccéérvixrvix

VPH VPH - - c c é é rvix rvix zona transformación Bekkers et al. Rev

zona

transformación

Bekkers et al. Rev Med Virol 2004; 14: 95-105.

VPHVPH -- ccéérvixrvix

Técnicas diagnósticas / cribado

VPH causa de las lesiones precursoras del cáncer

1.- Citología cervical:

lesiones escamosas intraepiteliales (SIL) Convencional (Prueba de Papanicolau) Líquida (ThinPrep)

2.- Histología (biopsia): “Patrón oroneoplasia intraepitelial cervical (CIN)

2.- Histología (biopsia): “ Patrón oro ” neoplasia intraepitelial cervical ( CIN ) Colposcopia/ácido acético 3%

Colposcopia/ácido acético 3%

VirusVirus deldel PapilomaPapiloma HumanoHumano

Clasificación de Bethesda

Virus del del Papiloma Papiloma Humano Humano Clasificación de Bethesda Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003;
Virus del del Papiloma Papiloma Humano Humano Clasificación de Bethesda Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003;
Virus del del Papiloma Papiloma Humano Humano Clasificación de Bethesda Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003;
Virus del del Papiloma Papiloma Humano Humano Clasificación de Bethesda Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003;
Virus del del Papiloma Papiloma Humano Humano Clasificación de Bethesda Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003;
Virus del del Papiloma Papiloma Humano Humano Clasificación de Bethesda Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003;
Virus del del Papiloma Papiloma Humano Humano Clasificación de Bethesda Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003;
Virus del del Papiloma Papiloma Humano Humano Clasificación de Bethesda Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003;
Virus del del Papiloma Papiloma Humano Humano Clasificación de Bethesda Burd EM. Clin Microbiol Rew 2003;

CELULAS CILINDRICAS RECTALES NORMALES

CELULAS ESCAMOSAS SUPERFICIALES DEL EPITELIO ESCAMOSO ANAL CON CAMBIOS COLICOCÍTICOS (NUCLEOS IRREGULARES CON CROMATINA CONDENSADA Y HALO CLARO PERINUCLEAR, ALGUNA DE ELLA BINUCLEADA)

HSIL: CELULAS DISPLÁSICAS QUERATINIZANTES (CITOPLASMA DENSO EOSINÓFILO) CON NUCLEOS ATIPICOS HIPERCROMATICOS

VPHVPH -- ccéérvixrvix

Técnicas diagnósticas / cribado

3.- Técnicas de biología molecular:

Captura Híbrida (Aprobado por la FDA)

no identifica el tipo de VPH

PCR distingue el tipo de VPH

PCR tiempo real puede cuantificar la carga viral

VPH NO se cultiva

VPHVPH -- ccéérvixrvix

Riesgo de desarrollar CIN

Inmunosupresión: VIH, transplantados

Persistencia de la infección VPH

Actividad sexual / número de parejas sexuales

Sexo a edad temprana (mayor actividad metaplásica)

Tabaquismo (efecto mutagénico)

Alta Paridad

Largo tiempo uso de anticonceptivos orales

VPHVPH -- ccéérvixrvix

Neoplasia intraepitelial y VIH

EL VPH con la inmunosupresión secundaria (CD4 <200 xmm 3) al VIH:

más prevalente, persistente

mayor carga viral - VPH

infección por varios subtipos de alto grado oncogénico

infección por varios subtipos de alto grado oncogénico • mayor riesgo de desarrollar CIN Ellerbrock et

mayor riesgo de desarrollar CIN

Ellerbrock et al. JAMA 2000; 283: 1031-1037.

VPHVPH -- ccéérvixrvix

Neoplasia intraepitelial y VIH

1993, carcinoma de cuello uterino invasivo fue el cáncer más frecuente mujeres con SIDA (1,3%)

fue el cáncer más frecuente mujeres con SIDA (1,3%) CRITERIO Definitorio de SIDA: Displasia cervical severa,

CRITERIO Definitorio de SIDA:

Displasia cervical severa, categoría B

CIN*:

mujeres VIH+: 7% VIH–: 1%

* Obstet Gynecol 1994; 84: 591-517.

VPHVPH -- ccéérvixrvix

Interacción VIH-VPH

No hay Coinfección en el cervix

Factores extracelulares: de la expresión del VPH secundaria a la interacción entre TAT-1 del VIH y p97 proteína del VPH 16 provocando una no represión del gen E2 del VPH

Respuesta IMMUNE local, células dendríticas, CD4,CD8, citocinas

VPHVPH -- ccéérvixrvix

   

Captura Híbrida

   
   

Citología cervical

 

Subtipos VPH RLU/CO 1

Normal

ASCUS

L-SIL

H-SIL

No-

Total

evaluable

ALTO riesgo

21

 

16

2

4

43

BAJO riesgo

1

 

2

 

1

4

Ambos riesgos

2

 

10

8

1

21

Total VPH +

24

 

28

10

6

68

Total VPH -

53

6

5

 

2

66

No-evaluable

3

1

1

   

5

Sensibilidad

78%

Especificidad

69%

Valor predictivo positivo

61%

Valor predictivo negativo

83%

Sirera et al. Med Clin 2005; 125: 127-131.

VPHVPH -- ccéérvixrvix

Neoplasia intraepitelial y VIH

ASCUS

32% CIN en la biopsia*

Progresión de ASCUS # :

Incidencia de ASCUS:

78% VIH+ 38% VIH-

Progresión a SIL: 60% y 38%

Mayor riesgo de SIL con <200 CD4

*Holcomb et al. Gynecol Oncol 1999; 75: 118-121. #Duerr et al. Clin Infect Dis 2006; 42: 855-861.

VPHVPH -- ccéérvixrvix

Neoplasia intraepitelial y VIH

VPH VPH - - c c é é rvix rvix Neoplasia intraepitelial y VIH Duerr et
VPH VPH - - c c é é rvix rvix Neoplasia intraepitelial y VIH Duerr et

Duerr et al. Clin Infect Dis 2006; 42: 855-861.

VPHVPH -- ccéérvixrvix

Neoplasia intraepitelial y VIH

L-H SIL

riesgo de progresión es > 4-5 veces vs VIH–

Nappi et a. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 121: 226-232.

VPHVPH -- ccéérvixrvix

Neoplasia intraepitelial y VIH

Tratamiento displasia alto grado :

CONIZACIÓN

Utilidad elevado porcentaje de recurrencia de cualquier CIN (alto grado)

Si CD4 <200xmm 3

Márgenes de resección positivos

Holcomb et al. Gynecol Oncol 1999; 75: 118-121.

VPHVPH -- ccéérvixrvix

algoritmo exploración ginecológica

Citología

2 en el primer año

exploración ginecológica Citología 2 en el primer año NORMAL Revisión al año ASCUS / LSIL /

NORMAL

Revisión al año

ASCUS / LSIL / HSIL

Realizar Biopsia dirigida (COLPOSCOPIA y TINCIÓN DE ACÉTICO)
Realizar
Biopsia dirigida
(COLPOSCOPIA y
TINCIÓN DE ACÉTICO)

NORMAL

CIN 1 y 2

CIN 3

Revisión a los 6 meses

TRATAMIENTO

Utilidad Captura Híbrida: 1ª citología = ASCUS o post-conización

VPHVPH -- ccéérvixrvix

VPH VPH - - c c é é rvix rvix Ferenczy et al. CMAJ 2003; 169:431-434.

Ferenczy et al. CMAJ 2003; 169:431-434.

Antecedentes históricos Introducción VPH VPH – cérvix

VPH – ano

VPH – pene VPH – cavidad oral Vacunas

VPHVPH -- anoano

Pocos estudios epidemiológicos

Infecciones son asintomáticas

HPV-16 es el más frecuente

VIH+ HSH y Mujeres MAYOR riesgo de desarrollar cáncer anal / lesiones precursores (ASIL)

VPHVPH -- anoano

Neoplasia anal

Factores de riesgo:

Presencia anal VPH

Cifra de CD4

Cifra de RNA VIH plasmático

Historia de sexo anal receptivo

Citología cervical positiva

HSM edad igual riesgo

Holly et al. J Natl Cancer Inst 2001

VPHVPH -- anoano

VPH VPH - - ano ano

VPHVPH -- anoano

VPH VPH - - ano ano

VPHVPH -- anoano

Cytological abnormalities

Normal

ASCUS

LSIL

HSIL

100%

50%

0%

4,5 11 13,5 13,5 19 21 13,5 13 13,5 68,5 57 52 Total MSM Heterosexual
4,5
11
13,5
13,5
19
21
13,5
13
13,5
68,5
57
52
Total
MSM
Heterosexual

VPHVPH -- anoano

HPV-infection

NO

YES

Number of HPV-types per sample

1

2

3

4

4

MSM 52 9 43 8 11 10 7 7 (17%) (83%) (19%) (26%) (23%) (16%)
MSM
52
9
43
8
11
10
7
7
(17%)
(83%)
(19%)
(26%)
(23%)
(16%)
(16%)
Heterosexual
22
7
15
9
1
2
1
2
(32%)
(68%)
(60%)
(7%)
(13%)
(7%)
(13%)
Total
74
16
58
17
12
12
8
9
(22%)
(78%)
(29%)
(21%)
(21%)
(14%)
(15%)

VPHVPH -- anoano

Types of different HPV Nº of different HPV High risk Low ris 16 18 31
Types of different HPV
Nº of different HPV
High risk
Low ris
16
18
31
33
35 39
45 51
52
56
58
59 68
6
1
16
5
4
9
3
7
4
7
8
3
2
6
2
5
9
7
3
3
8
1
7
3
7
7
6
3
3
3
6
5

Abnormal cytology

Normal cytology

VPHVPH -- anoano

:

UnivariantUnivariant analysisanalysis:

Factor

Odds ratio

95% IC

p

Age

1

0.9-1.1

0.1

MSM

2

0.7-5.7

0.2

HAART

0.8

0.3-2.3

0.7

CD4 + (recent & nadir)

1

0.9-1

0.3

HIV >400c/mL

2

1.2-3.3

0.0130.013

Tobacco

0.7

0.3-1.8

0.5

Alcohol

0.9

0.4-2.4

0.9

Previous STD*

0.9

0.4-2.5

0.9

RAI #

1.9

0.6-6.2

0.3

RAI>5 lifetime

5

1.4-16.6

0.010.01

HPV-PCR+

0.9

Nº HPV

1.3

1.1-1.7

0.040.04

MultivariantMultivariant analysis:analysis Factor

Odds ratio

95% IC

p

HIV >400c/mL

3.5

1.1-10.7

0.050.05

RAI>5 lifetime

4.6

1.3-16.1 0.030.03

Nº HPV

1.1

0.9-1.4

0.2*

Sirera et al. CROI 2006, poster .

* STD Sexual Transmitted Disease # RAI Receptive Anal Intercourse

Antecedentes históricos Introducción VPH VPH – cérvix VPH – ano

VPH – pene

VPH – cavidad oral Vacunas

VPHVPH penepene

Condilomas

Localización:

cuerpo de pene glande sulcus coronal uretra escroto región perianal

Infección asintomática (detectados por técnicas moleculares)

VPHVPH penepene

Condilomas

VPH VPH – – pene pene Condilomas Pinto et al. Infections in Urology 1999; 26: 797-807.

Pinto et al. Infections in Urology 1999; 26: 797-807.

VPHVPH penepene

Neoplasia de pene

pocos casos descritos

curso clínico agresivo

50-60% de los cánceres de pene son VPH+ mejor pronóstico que los VPH-

VPH-16: Eritroplasia de Queyrat, Enfermedad de Bowen

Lont et al. Int J Cancer 2006; in press.

VPHVPH penepene

HPV

infection

Number

of HPV-

types

per

sample

NO

YES

1

2

3

4

5

 

Anus

   

Penis

   

Mouth

 

MSM

Hetero-

MSM

Hetero-

MSM

Hetero-

 

sexual

 

sexual

 

sexual

(52 pat.)

(22 pat.)

(52 pa.)

(22 pat.)

(52 pat.)

(22 pat.)

9

(17%)

7

(32%)

32

(62%)

15 (68%)

35

(67%)

17 (77%)

43

(83%)

15 (68%)

20

(38%)

7 (32%)

17

(33%)

5 (23%)

8

(19%)

9

(60%)

16

(80%)

5

(71%)

10

(59%)

3

(60%)

11

(26%)

1 (7%)

1

(5%)

2

(29%)

3

(18%)

2

(40%)

10

(23%)

2

(13%)

1

(5%)

0

2

(12%)

0

7

(16%)

1 (7%)

0

0

0

0

7

(16%)

1 (7%)

2 (10%)

0

2

(12%)

0

Sirera et al. AIDS 2006, in press.

Antecedentes históricos Introducción VPH VPH – cérvix VPH – ano VPH – pene

VPH – cavidad oral

Vacunas

VPHVPH cavidadcavidad oraloral

Infección asintomático

Patología después de infección prolongada

Asociado a marcadores de riesgo sexual sexo oral no protegido historia de Enf. Trans. Sexual.

Alta prevalencia de genotipos genitales: 6,11,16,18. genotipos orales: 13, 32.

VPHVPH cavidadcavidad oraloral

Neoplasia cavidad oral

Genotipos 16,18: 20% de neos cabeza y cuello

VPH en 50% neos de amígdala palatina

No se ha descrito un aumento de neos en VIH+ el POTENCIAL EXISTE era TARGA supervivencia

TARGA de las infecciones orales oportunistas

(candidiasis y leucoplasia) riesgo de condilomas orales

Lancet 2001; 357: 1411-1412. HIV Clin 2000; 12: 7. Clin Infect Dis 2002; 34:641-648.

VPHVPH cavidadcavidad oraloral

HPV

infection

Number

of HPV-

types

per

sample

NO

YES

1

2

3

4

5

 

Anus

   

Penis

   

Mouth

 

MSM

Hetero-

MSM

Hetero-

MSM

Hetero-

 

sexual

 

sexual

 

sexual

(52 pat.)

(22 pat.)

(52 pa.)

(22 pat.)

(52 pat.)

(22 pat.)

9

(17%)

7

(32%)

32

(62%)

15 (68%)

35

(67%)

17 (77%)

43

(83%)

15 (68%)

20

(38%)

7 (32%)

17

(33%)

5 (23%)

8

(19%)

9

(60%)

16

(80%)

5

(71%)

10

(59%)

3

(60%)

11

(26%)

1 (7%)

1

(5%)

2

(29%)

3

(18%)

2

(40%)

10

(23%)

2

(13%)

1

(5%)

0

2

(12%)

0

7

(16%)

1 (7%)

0

0

0

0

7

(16%)

1 (7%)

2 (10%)

0

2

(12%)

0

Sirera et al. AIDS 2006, in press.

Antecedentes históricos Introducción VPH VPH – cérvix VPH – ano VPH – pene VPH – cavidad oral

Prevención -Vacunas

VPHVPH -- PREVENCIPREVENCIÓÓNN

“El cáncer cervical es causado por una infección de transmision sexual durante una relación sexual no protegida”

Condón protege de otras ETS: clamidia, gonorrea,

sifilis, herpes tipo2, sifilis, tricomonas, VIH

VPHVPH -- PREVENCIPREVENCIÓÓNN

La prevención primaria (uso de preservativos) ha tenido menos apoyo que la prevención secundaria (campañas de cribaje cervical)

Razones son complejas:

1.- infección asintomática 2.- la incorrecta opinión de que el condón no reduce la transmisión 3.- campañas de sexo seguro para reducir la transmisión del VIH en países donde hay elevada incidencia de infección por VPH y baja VIH (Filipinas)

VPHVPH -- PREVENCIPREVENCIÓÓNN

Ignorancia de la etiología venerea de los cánceres relacionados con el VPH

La promoción por sectores médicos y farmacéuticos de que los anticonceptivos orales es el método de elección en la profilaxis sexual

La creencia de que las vacunas resolverán “el problema”

El uso de condón favorece la eliminación de VPH de bajo riesgo cáncer

No hay estudios prospectivos que demuestren la protección de la infección genital por VPH

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5-2005. Sex Transm Dis. 2002; 29: 725-735.

VPHVPH -- PREVENCIPREVENCIÓÓNN

La circuncisión y el condón reduce el riesgo de infección por VPH de alto y bajo riesgo oncogénico

en pene (Baldwin SB et al. Sex Transm Dis 2004; 31: 601-607.)

Se asocia a mayor porcentaje de regresión de CIN y eliminación de la infección cervical (Cornelis JA et al.

Int J Cancer 2003; 107: 811-816)

Regresión de la infección peneal (lesiones planas) en parejas de mujeres con CIN (Bleker et al. Int J Cancer

2003; 107: 804-810)

VPHVPH -- vacunasvacunas

Vacuna Merck: genotipos 6,11,16,18 Vacuna Glaxo: genotipo 16,18

Administración: 1, 2 y 6 meses.

Eficacia en mujeres VIH-

(Partrige et al. Lancet Infect Dis 2006)

En fase de registro FDA En fase de investigación clínica:

Ensayo clínico en hombres heterosexuales y subgrupo de homosexuales VIH–

Futuro ensayos en pacientes VIH +

TARGATARGA -- VPHVPH

TARGA disminuye RNA plasmático y aumenta CD4.

TARGA restaura la función inmunitaria en pacientes con enfermedad VIH avanzada.

Inmune reconstitución: aumento inicial de CD4 memoria posterior CD4 ‘naive’.

La restauración de la inmunidad especifica a VPH no se ha demostrado.

Es poco conocida las características de la inmuno- restauración en el compartimiento genital (Till M 14

International Conference AIDS Barcelona 2002)

No hay mayor incidencia de cáncer cervical desde la

introducción del TARGA (J Natl Cancer Inst 2000)

TARGATARGA -- VPHVPH

No disminuye la prevalencia de infeccion genital

Palefsky J Aids 2001, Heard AIDS 1998, Lillo JID 2001, Conley Lancet 2002.

Detección de los mismos genotipos después de un año de TARGA.

Impacto sobre la enfermedad cervical estudios controvertidos, diferencias:

criterios de inclusión,

end-point,

valoración del pronóstico (citología, histología),

método estadístico (tablas de contingencia, análisis de supervivencia)

evaluación sobre diferentes periodos de tiempo

no se describe la adherencia al tratamiento

TARGATARGA -- VPHVPH

TARGA mínimo impacto en los 6 primeros meses la prevalencia de infección anal y de AIN (Palefsky et al. JAIDS

2001, Palefsky 14 AIDS Conference 2002).

Con 31 meses de TARGA, persiste la infección y la

enfermedad anal (Piketty C et al. Sex Transm Dis 2005, Palefsky et al. AIDS 2005)

La prevalencia se mantiene alta: 82% AIN, 52% AIN 2 ó 3

Concepto de ”punto genético de no retorno”