Anda di halaman 1dari 73

BAB I

ALERGI DAN HIPERSENSITIF


Reaksi alergi terjadi jika seseorang yang telah memproduksi antibodi IgE akibat terpapar suatu antigen (alergen), terpapar kembali oleh antigen yang sama. Alergen memicu terjadinya aktivasi sel mast yang mengikat IgE pada jaringan. IgE merupakan antibodi yang sering terlihat pada reaksi melawan parasit, terutama untuk melawan cacing parasit yang umumnya mewabah pada negara yang masih terbelakang. Namun demikian, pada negara maju, respon IgE terhadap antigen sangat menonjol dan alergi menjadi sebab timbulnya penyakit. Hampir separuh masyarakat Amerika bagian utara dan juga masyarakat Eropa mempunyai alergi terhadap satu atau lebih antigen yang berasal dari lingkungan, misalnya serbuk bunga. Meskipun bahan alergen itu tidak sampai mengakibatkan kematian namun sangat mengganggu produktivitas karena menyebabkan penderitanya tidak dapat bekerja maupun sekolah. Oleh karena alergi menjadi masalah kesehatan yang cukup penting sehingga patofisiologi yang ditimbulkan oleh IgE lebih diketahui daripada peran IgE pada fisiologi yang normal. Istilah alergi awalnya berasal dari Clemen Von Pirquet yang artinya adalah perubahan kemampuan tubuh dalam merespon substansi asing. Definisi ini memang cukup luas karena mencakup seluruh reaksi imunologi. Alergi saat ini mempunyai definisi yang lebih sempit yaitu penyakit yang terjadi akibat respon sistem imun terhadap antigen yang tidak berbahaya. Alergi merupakan salah satu respon sistem imun yang disebut reaksi hipersensitif. Reaksi hipersensitif merupakan salah satu respon sistem imun yang berbahaya karena dapat menimbulkan kerusakan jaringan maupun penyakit yang serius. Oleh Coobs dan Gell reaksi hipersensitif dikelompokkan menjadi empat kelas. Alergi sering disamakan dengan hipersensitif tipe I.

Yang terlibat pada sistem imun Antigen

Tipe I IgE

Tipe II IgG

Tipe III IgG

Antigen terlarut

Aktivasi sel mast

Antigen yang berasosiasi pada sel atau matrik Complemen, FcR+ (Fagosit, sel NK)

Reseptor Antigen permukaan terlarut sel Antibodi mengubah signal Komplemen, fagosit Pembuluh darah

Mekanisme efektor Ag

platelet+ komplemen

komplek imun komplemen

contoh Alergi Beberapa reaksi rinitis, jenis obat hipersensitif asma, (penicilin) anafilaksis, sistemik

Urtikaria kronik (antibodi berikatan dengan FcRI

Serum sickness, reaksi Arthus

Yang terlibat Sel TH1 pada sistem imun Antigen Antigen terlarut Aktivasi makrofag

Tipe IV Sel TH2 Antigen terlarut Produksi aktivasi eosinofil, mastositosis

CTL

Antigen yang berasosiasi dengan sel IgE, Sitotoksik

CTL Mekanisme efektor IFN TH1 IL-4 TH2 IL-5 eotaksin kemokin, sitokin, sitotoksin

sitotoksin, mediator inflamsi Contoh reaksi Dermatitis Asma kronik, Penolakan hipersensitif kontak, reaksi alergi rinitis transplan tuberkulin kronik
Gambar 1. Reaksi hipersensitif dimediasi oleh kerja sistem imun dan dapat menimbulkan kerusakan jaringan. Sejauh ini dikenal ada empat macam tipe hipersensitif. Tipe I-III dimediasi oleh antibodi dan dibedakan satu sama lain dengan perbedaan antigen yang dikenali dan juga kelas dari antibodi yang terlibat pada peristiwa tersebut. Hipersensitif tipe I dimediasi oleh IgE yang menginduksi aktivasi sel mast. Hipersensitif tipe II dan III dimediasi oleh IgG yang melibatkan reaksi komplemen dan juga sel-sel fagosit. Tingkat keterlibatan komplemen dan fagosit tergantung pada subklas IgG dan sifat antigen yang

terlibat. Hipersensitif tipe II tertuju pada antigen yang terdapat pada permukan atau matrik sel, sedangkan hipersensitif tipe III tertuju pada antigen terlarut, dan kerusakan jaringan disebabkan oleh adanya komplek imun. Pada hipersensitif tipe II yang dimediasi antibodi IgG dimana antibodi berikatan dengan reseptor pada permukaan sel akan mengganggu fungsi reseptor tersebut. Gangguan pada reseptor dapat berupa aktivasi sel yang tak terkontrol maupun fungsi reseptor hilang karena adanya bloking oleh antibodi itu. Hipersensitif tipe IV dimediasi oleh sel T dan dapat dibagi menjadi tiga grup. Pada grup pertama, kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivasi makrofag akibat rangsangan sel Th1. Pada mekanisme ini akan terjadi reaksi inflamasi. Pada grup kedua, kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivasi sel TH2 akibat adanya reaksi inflamasi. Pada mekanisme ini eosinofil mempunyai peranan besar dalam menyumbangkan kerusakan jaringan itu. Pada grup ketiga, kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivitas sel T sitotoksik, CD8.

Produksi IgE IgE diproduksi oleh sel plasma yang terletak pada lymph node dan daerah yang mengalami reaksi alergi, yaitu pada germinal senter pada jaringan yang mengalami inflamasi. IgE berbeda dengan antibodi yang lain dalam hal lokasinya. IgE sebagian besar menempati jaringan dan berikatan dengan permukaan sel mast dengan reseptornya yang disebut FcRI. Ikatan antigen dengan IgE menyebabkan terjadinya penggabungan silang antar reseptor yang berakibat tersekresinya mediator kimia dari sel mast. Mekanisme ini menyebabkan terjadinya hipersensitif tipe I. Basofil dan eosinofil yang teraktivasi juga mengekspresikan FcR sehingga dua macam sel tersebut juga dapat mengikat IgE dan berkontribusi pada munculnya reaksi hipersensitif tipe I. Agar IgE dapat terbentuk memerlukan antigen serta rute presentasi tertentu. TH2 yang merupakan subset CD4 dapat membelokkan sisntesis isotipe antibodi dari bentuk IgM menjadi IgE. Pada manusia TH2 dari subset CD4 dapat mengubah sintesis antibodi dari IgM menjadi IgG2 dan IgG4 dan pada mencit dari IgM menjadi IgG1 dan IgG3. Antigen yang secara khusus dapat mempengaruhi TH2 untuk membelokkan sintesis antibodi menjadi IgE disebut alergen. Secara umum manusia yang mengalami alergi disebabkan oleh protein alergen kecil yang terhirup dan memicu produksi IgE pada individu yang peka. Kita sering menghirup berbagai macam protein namun tidak menginduksi tersintesisnya IgE. Ada beberapa kriteria

sehingga protein mempunyai peran sebagai alergen inhalasi karena dapat mengaktifkan TH2 dalam memicu perkembangan IgE. Pertama protein tersebut harus menimbulkan terjadinya respon pada sel T. Kedua, protein tersebut harus bersifat sebagai enzim aktif, dan kebanyakan alergen bersifat proteasis. Ketiga, protein itu pada kadar yang rendah dapat mempengaruhi subset sel T populasi CD4 membentuk IL-4. Keempat, protein tersebut mempunyai berat molekul yang rendah sehingga dapat berdifusi masuk ke mukus. Kelima, protein alergen harus mudah larut. Keenam protein tersebut harus tetap stabil dan tidak rusak pada kondisi kering. Ketujuh, alergen tersebut harus mempunyai peptida yang dapat berikatan dengan MHC kelas II dari host yang mengawali aktivasi sel T. Hampir semua alergen berupa partikel kecil, dan berupa protein mudah terlarut contohnya berupa butir serbuk sari dan kotoran tungau. Apabila terjadi kontak antara partikel alergen dengan mukosa pada saluran pernafasan partikel tersebut segera larut dan berdifusi masuk mukosa. Alergen umumnya dipresentasikan pada sistem imun dalam dosis yang sangat rendah. Artemisia artemisiifolia merupakan jenis tumbuhan yang mempunyai potensi menimbulkan alergi dari serbuk sarinya. Diperkirakan setiap tahun seseorang menerima paparan melalui inhalasi tidak melebihi 1g. Namun demikian, paparan tersebut dapat menimbulkan iritasi dan bahkan mengancam hidup seseorang yang peka. Reaksi itu diperantarai oleh antibodi IgE yang sekresinya dipacu oleh TH2. Sangat penting untuk diketahui bahwa hanya orang-orang tertentu yang merespon substansi tersebut dan membuat antibodi IgE melawan substansi itu, namun tidak bagi yang lain. Nampaknya kehadiran antigen transmukosa pada level yang sangat rendah merupakan cara yang sangat efisien menginduksi respon IgE yang dipacu oleh TH2. Produksi antibodi IgE memerlukan bantuan TH2 yang mensekresi IL-4 dan IL-13. Peran TH2 dapat dihambat oleh TH1 yang memproduksi interferon- (IFN- ). Presentasi antigen pada dosis yang sangat rendah akan memungkinkan terjadinya aktivasi TH2 dan tidak menyebabkan aktivasi TH1, dan banyak alergen yang masuk sistem respirasi dengan dosis yang sangat rendah. APC yang dominan pada sistem respirasi adalah sel dendritik. Sel dendritik memproses antigen yang berupa protein secara efisien dan sel tersebut mengalami aktivasi. Selanjutnya sel dendritik akan melakukan migrasi menuju lymph node dan

berdiferensiasi menjadi APC yang mengekspresikan molekul kostimulator dan membantu deferensiasi TH2. Banyak bukti yang memperkuat bahwa IgE mempunyai peran sebagai pertahanan terhadap parasit. Banyak parasit yang menginvasi host dengan mensekresi enzim proteolitik yang dapat merusak jaringan konektif yang memungkinkan parasit menerobos jaringan pada host. Enzim ini diduga mempunyai peranan mengaktivasi TH2. Alergen utama pada feses Dermatophagoides pteronyssimus yang menimbulkan alergi pada 20% populasi di Amerika Utara berupa sistein protease yang mirip dengan enzim papain yang disebut Der p1. Der p1 merupakan suatu enzim yang dapat memecah okludin. Okludin adalah protein intraseluler komponen tight junction. Dengan rusaknya intergrasi tight junction di antara sel-sel epitel memungkinkan Der p1 menjangkau beberapa sel yang terletak pada subepitel misalnya APC, sel mast, dan eosinofil. Molekul alergen semakin kuat pengaruhnya karena daya proteolitik yang dimilikinya terhadap reseptor tertentu yang terletak pada sel B dan sel T. Der p1 mempunyai kemampuan memecah komponen IL2R, CD25, dari sel T. Hilangnya reseptor IL-2 dapat mengganggu survival dan aktivitas sel TH1 dan menyebabkan terjadinya aktivitas sel TH2. Protease papain dari buah pepaya yang digunakan untuk melunakkan daging dapat menyebabkan alergi bagi seseorang kontak dengan enzim tersebut. Alergi yang sama terdapat pada kasus asma yang disebabkan oleh inhalasi enzim subtilisin dari bakteri. Injeksi enzim papain aktif pada mencit menstimuli sintesis IgE. Kimopapain merupakan enzim yang mirip papain, digunakan pada medis untuk merusak intervertebrata discs pada pasien yang menderita linu punggung. Penggunaan kimopapain ini dapat menyebabkan anafilaksis, merupakan respon sistemik terhadap suatu alergen. Tidak semua alergen berupa enzim, bahkan ada alergen yang merupakan penghambat enzim, contohnya alergen yang berasal dari cacing filaria. Pasien penderita penyakit Netherton mempunyai kecenderungan peningkatan IgE oleh pengaruh enzim protease. Pasien ini mempunyai karakteristik dengan keadaan IgE tinggi dan menderita berbagai macam alergi. Penderita penyakit Netherton awalnya diakibatkan oleh terhambatnya sintesis enzim SPINK5. SPINK5 merupakan enzim yang mempunyai peranan menghambat

sintesis protease yang diproduksi oleh bakteri. Di antara bakteri yang memproduksi protease adalah Staphylococcus aureus. SPINK5 diperkirakan mempunyai arti penting sebagai agen terapi pada beberapa alergi. Pengetahuan mengenai protein yang terlibat pada reaksi alergi ini sangat penting pada masalah kesehatan, bahkan mempunyai arti yang penting pula pada masalah ekonomi. Pernah dilakukan suatu penelitian terhadap gen yang mengode protein pada kacang Brazil. Gen tersebut diketahui menyandi protein yang banyak mengandung metionin dan sistein. Gen tersebut selanjutnya ditransfer ke tanaman kedelai dengan rekayasa genetika untuk tujuan makanan ternak. Rekayasa ini dilakukan untuk memperkaya kandungan nutrisi kedelai yang sebelumnya kekurangan asam amino yang kaya sulfur. Selanjutnya diketahui ternyata protein albumin 2S merupakan alergen utama yang terdapat pada kacang Brazil. Injeksi ekstrak kedelai hasil rekayasa genetika pada epidermis akan menimbulkan respon alergi pada seseorang yang alergi terhadap kacang Brazil. Oleh karena tidak ada jaminan kedelai hasil rekayasa ini aman bagi kesehatan manusia sehingga saat ini dilarang penggunaannya.
Sindroma Anafilaksis sistemik Reaksi alergi yang dimediasi IgE Alergen Rute masuk Obat Intravena baik Serum langsung Bisa diinjeksikan Makanan maupun terabsorpsi dari usus masuk darah Rambut binatang Gigitan serangga Tes alergi serbuk Serbuk bunga Feses tungau Bulu kucing Serbuk sari Masuk kulit Sistemik Respon Edema Meningkatkan permeabelitas vaskuler Edema laring Kolap pada sirkulasi Kematian Peningkatan aliran darah dan permeabilitas vaskuler secara lokal Edema pada mukosa nasal Bersin-bersin Kontriksi bronkus

Biduran akut (wheal-and-flare)

Alergi bunga Asma

Inhalasi Inhalasi

Feses tungau

Alergi makanan

Kacangkacangan Kerang Kacang tanah Susu Telur Ikan Kedelai Wheat

Oral

Peningkatan produksi mukus Inflamasi saluran pernafasan Muntah Diare Pruritis (gatal) Urticaria (biduran) Anafilaksis (jarang terjadi)

Gambar 2. Reaksi pada antigen ekstrinsik yang dimediasi oleh IgE. Semua respon yang dimediasi oleh IgE selalu melibatkan degranulasi sel mast, namun gejala yang dialami oleh pasien berbeda-beda tergantung dari rute antigen masuk pada pasien tersebut. Antigen dapat masuk melalui injeksi, terhirup atau termakan, dan pengaruhnya juga tergantung pada dosisnya.

Pemnbentukan IgE pada sel B diperantarai signal spesifik Respon imun yang menyebabkan terbentuknya IgE disebabkan oleh dua signal utama. Pertama adalah signal yang memacu terjadinya diferensiasi sel T naive menjadi sel TH2. Kedua merupakan signal yang datang dari TH2 baik berupa produksi sitokin maupun signal ko-stimulator yang menstimuli sel B membentuk antibodi IgE. Sel T CD4 naive yang merespon peptida yang dipresentasikan oleh sel dendritik akan berdiferensiasi menjadi TH1 atau TH2 tergantung lingkungannya baik sebelum maupun selama terjadinya respon. Sifat antigen, dosis antigen, dan tempat dimana terjadinya respon juga menentukan diferensiasi akhir dari sel CD4 naive. Sel T CD4 naive yang terpapar oleh IL-4, IL-5, IL-9, dan IL-13 akan cenderung berkembang menjadi TH2, sedangkan paparan terhadap IL-12, IL-23, IL-27, dan IFN akan mengarahkan sel T CD4 naive berkembang menjadi TH1. Sistem pertahanan dalam melawan parasit multiseluler umumnya ditemukan pada daerah tempat parasit itu masuk misalnya di bawah kulit atau pada jaringan limfoid yang berasosiasi dengan mukosa yang umumnya terdapat pada usus dan sepanjang saluran pernafasan. Sel-sel sitem imun yang

terlibat pada imunitas innate dan adaptif pada daerah tersebut terspesifikasi untuk melepaskan sitokin yang memacu kerja sel TH2. Sel dendritik yang berhasil menangkap antigen pada daerah ini akan bermigrasi menuju limph node dan akan mengarahkan sel T CD4 yang spesifik untuk antigen tersebut menjadi sel efektor TH2. TH2 itu sendiri merupakan sel yang punya kemampuan mensekresi IL-4, IL-5, IL-9, dan IL-13, sehingga menjaga lingkungan untuk tetap memberi kondisi bagi eksistensi TH2. Ada bukti bahwa percampuran sitokin dan kemokin pada suatu lingkungan akan mempengaruhi baik sel dendritik maupun sel T untuk mendukung perkembangan sel T menjadi sel TH2. Kemokin CCL2, CCL7, dan CCL13 bekerja pada sel monosit untuk menghentikan produksi IL-12, sehingga sel T CD4 naive pada daerah tersebut akan berkembang menjadi TH2. Secara umum interaksi APC khususnya sel dendritik dengan sel T naive tanpa adanya inflamasi akibat infeksi bakteri maupun virus akan menyebabkan sel T berdiferensiasi menjadi TH2. Sebaliknya jika sel dendritik mempresentasikan antigen asing dan terdapat inflamsi pada suatu individu maka sel dendritik cenderung mensekresikan sitokin IL-12, IL-23, dan IL-27 yang akan mengarahkan diferensiasi sel T CD4 menjadi TH1. Sitokin dan kemokin yang dihasilkan sel TH2 dapat menyebabkan TH2 semakin responsif di samping mempengaruhi sel B untuk membentuk IgE. IL-4 dan IL13 menghasilkan signal pertama yang mempengaruhi sel B membentuk IgE. IL-4 dan IL-13 merupakan sitokin yang dapat mengaktifkan Janus-family tyrosine kinase Jak1 dan Jak3. Jak1 dan Jak3 pada akhirnya dapat memfosforilasi STAT6 pada sel B dan sel T. STAT6 sendiri merupakan protein regulator yang bekerja pada transkripsi. Mencit yang kehilangan IL-4, IL-13, atau STAT6 menyebabkan sel TH2 tidak dapat merespon lingkungannya dan sel B tidak dapat memproduksi IgE. Model mencit knockout pada gen-gen tersebut memberikan gambaran pentingnya sitokin dan protein tersebut dalam memberikan signal untuk menjaga homeostasis yang normal. Signal kedua yang mempengaruhi sel B membentuk IgE adalah interaksi antara ligan CD40 pada permukaan sel T dengan CD40 pada permukaan sel B. Interaksi kedua molekul tersebut merupakan signal ko-stimulator yang penting untuk perubahan struktur antibodi dari suatu kelas ke

kelas lain (class switching). Pasien penderita sindrom hiper IgM yang disebabkan oleh cacat genetik terpaut kromosom (X-linked) menunjukkan defisiensi ligand CD40 dan tidak mampu memproduksi IgG, IgA, maupun IgE.

IgE

FcRI

IgE yang disekresi oleh sel B, berikatan dengan reseptor Fc RI pada sel mast

CD40 CD40L

IL-4

Sel mast yang teraktivasi melakukan kontak dan memberi signal pada sel B agar memproduksi IgE

Gambar 3. Ikatan antigen dengan IgE yang berada pada sel mast menyebabkan sel plasma memproduksi IgE lebih besar. IgE yang diproduksi sel plasma akan berikatan dengan reseptornya yang berada pada sel mast dan basofil. Ketika IgE yang ada pada permukaan sel mast mengadakan ikatan silang yang dihubungkan oleh antigen, sel mast teraktivasi dan mengekspresikan ligan CD40 dan mensekresi IL-4. IL-4 pada akhirnya berikatan dengan reseptornya yang berada pada sel B yang teraktivasi. Ikatan IL-4 dengan reseptor yang ada pada sel B menimbulkan class switching yang mengarah pada pembentukan antibodi IgE lebih banyak. Mekanisme ini terjadi in vivo pada daerah yang mengalami inflamasi akibat adanya alergen.

Jika IgE telah diproduksi, imunoglobulin tersebut akan mengadakan ikatan dengan sel mast maupun basofil. Ikatan

tersebut pada akhirnya akan membantu produksi IgE. Sel-sel yang mengadakan ikatan dengan IgE mengekspresikan FcRI. Sel mast dan basofil yang telah mengikat IgE akan teraktivasi dengan adanya ikatan silang terhadap antigen pada IgE. Sel mast dan basofil yang teraktivasi akan mengekspresikan ligand CD40 dan mensekresi IL-4. Dalam hal ini, sel mast dan basofil mempunyai peranan yang mirip TH2 yaitu menstimulasi class switching terhadap sel B sehingga memproduksi IgE. Interaksi sel mast dengan sel B dapat terjadi pada daerah yang mengalami alergi. Salah satu tujuan terapi pada alergi adalah mengeblok amplifikasi reaksi yang berkelanjutan antara sel mast maupun basofil dengan sel B. Faktor genetik dan lingkungan berkontribusi pada reaksi alergi Dalam studi yang dilakukan oleh para oleh ilmuwan telah diketahui bahwa masyarakat pada negara-negara maju mempunyai kecenderungan memproduksi IgE dalam jumlah besar terhadap paparan bahan alergen. Kondisi demikian ini disebut atopi, yang sangat dipengaruhi oleh kekerabatan dan dipengaruhi oleh banyak lokus gen. Individu atopi mempunyai jumlah IgE yang lebih banyak pada sirkulasi darah demikian juga level eosinofilnya jika dibandingkan orang normal. Individu atopi mempunyai kerentanan terhadap penyakit alergi seperti halnya asma dan alergi serbuk bunga. Faktor genetik dan lingkungan masing-masing berkontribusi 50% pada kejadian penyakit alergi seperti asma. Pada penelitian genom manusia telah ditemukan sejumlah gen kerentanan yang berbeda pada penyakit alergi dermatitis atopi dan asma meskipun terdapat tumpang tindih gen yang menyandi penyakit tersebut. Umumnya setiap etnik mempunyai ketahanan yang berbeda terhadap suatu penyakit. Beberapa bagian kromosom yang berasosiasi dengan alergi atau asma juga berasosiasi dengan penyakit inflamsi psoriasis dan penyakit autoimun. Gen yang mengkode kerentanan terhadap asma dan atopi dermatitis berada pada kromosom 11q12-13. Gen tersebut mengkode pembentukan reseptor subunit IgE (FcRI). Gen lain yang terlibat pada asma dan dermatitis atopi terletak pada kromosom 5q31-33. Kromosom 5q31-33 paling tidak membawa

empat gen yang menyebabkan terjadinya kerentanan pada penyakit dermatitis dan asma atopi. Pertama, terdapat bagian cluster gen berpautan kuat yang mengkode sitokin yang diperlukan untuk meningkatkan respon TH2, yaitu gen yang diperlukan untuk melakukan class switching pada pembentukan IgE, pertahanan hidup eosinofil, dan proliferasi sel mast. Kelompok gen ini meliputi gen yang mengode pembentukan IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, dan GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor). Dalam hal tertentu, variasi genetik pada bagian promotor gen pengkode IL-4 berasosiasi dengan peningkatan IgE pada suatu individu. Variant promoter menyebabkan peningkatan ekspresi gen reporter pada model eksperimen dan telah dibuktikan pada sistem in vivo pada peningkatan level IL-4. Gen set kedua pada kromosom 5 adalah famili TIM (pada sel T, domain imunoglobulin dan domain mucin) yang mengode protein permukaan pada sel T. Pada mencit protein Tim-3 secara spesifik diekspresikan pada sel TH1 dan mengurangi respon TH1, sedangkan Tim-2 dan juga Tim-1 lebih cenderung diekspresikan TH2 dan berfungsi mengurangi respon TH2. Mencit yang mempunyai perbedaan varian gen TIM mempunyai perbedaan dalam hal kepekaan terhadap reaksi alergen maupun produksi IL-4 dan IL-13 oleh sel T. Pada manusia variasi gen TIM berhubungan dengan kepekaan respon saluran pernafasan terhadap bahan-bahan irritant. Dalam hal ini otot polos bronkus dari individu tertentu akan mengalami kontraksi sebagaimana yang terlihat pada asma. Gen ketiga yang ditengarai terkait dengan kerentanan terhadap reaksi alergi adalah gen penyandi p40. Protein p40 merupakan salah satu subunit dari dua subunit IL-12. IL-12 mempunyai peran meningkatkan respon TH1. Variasi gen penyandi p40 terkadang dapat menurunkan produksi IL-12, kondisi tersebut terjadi pada penderita asma yang parah. Gen keempat yang diduga menyebabkan kerentanan terhadap asma dan dermatitis adalah gen penyandi reseptor -adrenergic. Variasi reseptor -adrenergic dengan perubahan respon otot polos terhadap ligan endogen maupun ligan dari obat-obatan. Kekomplekan di atas menggambarkan tantangan secara umum dalam mengidentifikasi sifat penyakit berdasarkan gen.

Bagian kecil genom yang diketahui dapat mengubah kepekaan terhadap suatu penyakit akan mempunyai arti yang sangat penting jika telah diketahui efek fisiologinya. Untuk mengidentifiaksi gen penyebab penyakit memerlukan pelaksanaan studi pada pasien dengan popolasi dan kontrol yang besar. Sebagai contoh adalah pengetahuan pada kromosom 5q31-33. Sejauh perkembangan ilmu pengetahuan saat ini, terlalu awal untuk menarik kesimpulan terhadap pentingnya perbedaan polimorfisme pada kompleksitas gen pada atopi. Perbedaan kepekaan seseorang pada IgE terkait dengan region HLA kelas II (MHC kelas II manusia) dan mempengaruhi respon individu tersebut terhadap alergen yang spesifik dan tidak terhadap kepekaan pada semua atopi. Produksi IgE ketika terjadi respon terhadap alergen tertentu terkait dengan allela HLA kelas II, hal ini menjadi bukti bahwa komplek peptida:MHC dapat meningkatkan dengan kuat respon TH2. Sebagai contoh IgE dapat merespon bahan alergen dari serbuk sari ragweed, dalam hal ini ada kaitannya dengan allela HLA kelas II yang berupa DRB1*1501 haplotipe. Oleh karena itu tidak sedikit orang yang merespon alergen dengan TH2 dan secara khusus cenderung untuk merespon beberapa alergen lebih dari yang lain. Namun demikian alergi terhadap obat misalnya penisilin tidak ada kaitannya dengan HLA kelas II maupun ada tidaknya atopi. Para ilmuwan menduga ada gen-gen yang secara khusus hanya berhubungan dengan masalah alergi. Sebagai contoh adalah penyakit asma. Pada penyakit ini telah ditemukan bukti ada beberapa gen bekerja minimal pada tiga aspek yakni, produksi IgE, respon inflmasi, dan respon terhadap perlakuan klinik tertentu. Polimorfisme gen pada kromosom 20 yang menyandi ADAM33, suatu metalloproteinase, yang diekspresikan oleh sel-sel otot polos dari bronkus dan juga diekspresikan oleh fibroblas paru mempunyai kaitan erat dengan asma dan hiperreaktif bronkus. Hal ini merupakan contoh variasi gen pada kasus inflamasi paru dan perubahan anatomi-patologi pada saluran pernafasan, sehingga menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap asma. Prevalensi alergi terutama asma umumnya meningkat pada negara-negara yang telah mapan secara ekonomi. Lingkungan dianggap sebagai faktor yang menyebabkan meningkatnya

prevalensi itu. Ada empat faktor yang terkait dengan hal tersebut yaitu: berubahnya paparan agen-agen penyakit infeksi pada saat usia anak-anak, polusi lingkungan, banyaknya bahan alergen, dan pola makan yang tidak sehat. Polusi juga ditengarai sebagai penyebab bronkitis kronik yang merupakan penyakit kardiopulmonari non-alergi. Namun demikian semakin banyak bukti yang menunjukkan adanya hubungan antara alergen dan polusi, terutama pada individu yang sensitif. Sisa pembakaran mesin diesel merupakan contoh mudah yang dapat dipelajari. Polutan dari mesin diesel ini dapat meningkatkan level IgE pada suatu individu 20-50 kali jika dikombinasi dengan bahan alergen. Individu yang terpapar alergen dan berada di wilayah polusi akan menunjukkan peningkatan produksi sitokin yang berasal dari TH2. Tubuh pada dasarnya menghasilkan bahan kimia oksidan reaktif dan umumnya individu tidak mampu menghadapi serangan oksidan reaktif tersebut. Kondisi di atas diduga akan meningkatkan resiko terjadinya alergi. Gen yang diduga menyebabkan kerentanan alergi akibat bahan-bahan oksidan adalah GSTPI dan GSTM. GSTPI dan GSTM merupakan anggota superfamili glutathionineS-transferase. Manusia yang mempunyai varian gen GSTPI dan GSTM mempunyai saluran pernafasan yang hiperreaktif terhadap alergen. Faktor genetik dapat menjelaskan hubungan antara polusi dan alergi secara moderat, karena hanya berlaku bagi individu dengan genotip yang sensitif. Sedikitnya paparan mikrobia patogen telah dianggap menjadi faktor meningkatnya kejadian alergi. Sampai saat ini hal tersebut menjadi perhatian khusus sejak ide itu diperdebatkan mulai tahun 1989. Dalam kaitan ini ada bukti bahwa anak-anak yang hidup pada lingkungan kurang higien mempunyai proteksi yang lebih baik terhadap atopi dan asma. Hal ini menjadi petunjuk bahwa respon dan perkembangan TH2 lebih besar daripada respon dan perkembangan TH1 pada awal perkembangan anak jika mereka tidak banyak mengalami infeksi. Sebaliknya, sistem imun diprogram menjadi TH1 lebih dominan pada awal infeksi. Banyak bukti yang mendukung hipotesis di atas, namun beberapa hasil penelitian tidak mendukung kebenaran hipotesis itu. Telah ditemukan bukti adanya kecenderungan dominasi respon TH2 pada bayi, dimana sel dendritik menghasilkan sedikit IL-2 dan sel T

memproduksi sedikit IFN dibandingkan anak yang lebih besar dan orang dewasa. Ada bukti bahwa anak-anak yang terpapar agen penginfeksi terutama infeksi saluran pernafasan umumnya terhindar dari penyakit alergi atopi. Anak-anak yang mempunyai kakak kandung tiga atau lebih dan juga anak-anak umur kurang enam bulan yang ditipkan pada penitipan anak mempunyai kemungkinan lebih besar terkena infeksi. Anak-anak tersebut umumnya terhindar dari atopi dan asma. Sekarang telah diketahui bahwa anak-anak yang pada awal perkembangannya telah terpapar oleh bakteri komensal seperti lactobacilli dan bifidobacteria atau terinfeksi patogen seperti Toxoplasma gondii atau Helicobacter pylory umumnya mempunyai prevalensi penyakit alergi yang lebih rendah. Secara khusus Toxoplasma gondii memicu perkembangan TH1. Seseorang dengan riwayat pernah menderita campak atau hepatitis A, atau pernah terinfeksi Mycobacterium tuberculosis mempunyai daya tahan yang baik terhadap penyakit atopi. Protein Tim-1 yang terdapat baik pada manusia maupun mencit merupakan faktor penting yang menentukan terjadinya hiperreaktif pada saluran pernafasan. Protein tersebut memegang kunci penting untuk sintesis IL-4 dan IL-13 oleh sel T. Selanjutnya diketahui bahwa protein Tim-1 merupakan reseptor pada sel bagi virus hepatitis A. Sel T yang terinfeksi virus hepatitis A akan melakukan diferensiasi dan memproduksi sitokin yang akhirnya menurunkan respon TH2. Berlawanan dengan beberapa infeksi sebelumnya yang diterangkan dapat melindungi individu dari atopi dan asma, ada bukti bahwa anak-anak yang pernah menderita penyakit bronchiolitis akibat serangan RSV (respiratory syncytial virus) akan cenderung menderita asma pada kehidupan berikutnya. Efek dari RSV sangat tergantung dengan umur kapan individu tersebut terinfeksi. Infeksi pada mencit neonatal oleh RSV akan menyebabkan rendahnya respon IFN dibandingkan dengan mencit yang dipapar virus tersebut pada umur 4 atau 8 minggu. Jika mencit yang telah terinfeksi ini selanjutnya dipapar kembali dengan RSV pada umur 12 minggu, binatang yang sebelumnya telah diinfeksi, misalnya diinfeksi saat neonatal, binatang tersebut akan mengalami inflamasi paru yang jauh lebih parah daripada yang pernah diinfeksi pada umur 4 atau 8 minggu. Hal yang sama terjadi pada anak-anak yang pernah dinyatakan terinfeksi RSV

punya kecenderungan produksi sitokin IFN semakin rendah dan IL-4 makin meningkat. IL-4 merupakan sitokin yang berperan untuk perkembangan TH2. Penemuan ini menjadi semacam hipotesis bahwa infeksi yang membangkitkan perkembangan TH1 pada awal perkembangan mahluk hidup dapat mengurangi perkembangan TH2 pada tahap kehidupan berikutnya, dan sebaliknya. FiAktivitas enzimatis beberapa alergen memungkinkan substansi tersebut melakukan penetrasi menembus epitel yang berlaku sebagai penghalang. Saluran pernafasan dilindungi oleh sel epitel yang berfungsi sebagai penghalang masuknya substansi yang tidak diinginkan. Sel epitel tersebut berkaitan satu sama lain dengan ikatan yang sangat kuat (tight junction). Kotoran dari tungau, Dermatophagoides pteronyssimus mengandung enzim proteolitik, Der p1, yang dapat bersifat sebagai alergen. Der p1 dapat memotong protein occludin yang fungsi normalnya untuk memperkuat dan menjaga tight junction. Dengan rusaknya protein occludin maka rusak pula fungsi sel epitelium sebagai barrier. Feses yang berasal dari Dermatophagoides pteronyssimus dapat berperan sebagai antigen yang dapat menembus sel epitelium dan selanjutnya ditangkap oleh sel dendritik pada jaringan subepitelium. Der p1 ditangkap oleh sel dendritik dan sel dendritik tersebut teraktivasi yang selanjutnya bermigrasi menuju lymph node. Sel dendritik berperan sebagai APC yang menginduksi TH2 untuk memproduksi sitokin. Pada kasus ini hanya TH2 spesifik untuk Der p1 yang dapat melakukan aktivasi dan membantu sel B memproduksi IgE yang spesifik untuk Der p1. Der p1 dapat secara langsung berikatan dengan IgE yang berada pada sel mast dan sel mast mengalami aktivasi dengan melakukan degranulasi. Sindrom Netherton menggambarkan adanya hubungan antara enzim protease dengan alergi dan tingginya konsentrasi IgE. Penyakit ini disebabkan oleh defisiensi inhibitor protease, SPINK5. Penderita penyakit ini mengalami eritroderma yang berkepanjangan, infeksi kulit yang sering kambuh, dan alergi pada berbagai macam makanan dengan serum yang mempunyai kadar IgE tinggi. Identifikasi lokus gen yang membawa kerentanan asma, dermatitis atopi, dan penyakit imun yang lain. Pengelompokan gen yang menimbulkan kerentanan penyakit ditemukan pada pengkode

MHC pada kromosom 6p21, dan juga pada beberapa bagian lain. Ada sedikit tumpang tindih antara gen penyandi asma dan penyandi dermatitis atopi, hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik yang spesifik berperan pada dua penyakit tersebut. Terdapat pula overlap antara gen pembawa asma dan penyakit autoimun., dan juga antara penyakit psoriasis yang derupa inflamasi kulit dan dermatitis atopi. Gen IL-4 IL-4R Mekanisme Variasi ekspresi IL-4 Peningkatan signal dalam merespon IL4 Afinitas reseptor Variasi struktur Efek yang berbedaIgE yang tinggi beda atas ligasi IgE:antigen Gen MHC kelas II Variasi struktur Peningkatan presentasi peptida yang berasal dari partikel alergen Lokus TCR- Penanda Meningkatkan mikrosatelit pengenalan sel T terhadap peptida dari alergen ADAM33 Variasi struktur Variasi remodeling saluran pernafasan Reseptor adrenegic- Variasi struktur Peningkatan -2 hiperreaktif bronkus 5-Lipoxygenase Variasi promoter Variasi produksi leukotrin Famili gen TIM Variasi promoter Keseimbangan dan struktur regulasi rasio TH1:TH2 Gambar 4. Gen yang berpotensi sebagai penyebab kerentanan terhadap
asma. Gen ini juga berpengaruh pada terapi bronkodilator dengan menggunakan agonist 2-adrenergic. Pasien yang mempunyai kelemahan dalam

Polimorfisme Variasi promoter Variasi struktur

memproduksi enzim tidak dapat menunjukkan adanya respon yang membantu penyembuhan saat treatment dengan menggunakan obat yang dapat melakukan inhibisi terhadap produksi 5-lipoksigenase. Contoh ini merupakan contoh efek parmakogenetik dimana varian genetik mempunyai dampak terhadap respon pengobatan.

Gen, lingkungan, dan penyakit alergi atopi. Faktor genetik dan faktor lingkungan merupakan dua faktor yang sama pentingnya sebagai sebagai penentu perkembangan penyakit alergi atopi. Postulat hygiene hypothesis menyatakan bahwa paparan agen penginfeksi pada anak-anak akan menyebabkan sistem imun akan cenderung mengarah pada respon TH1 dan non-atopi. Sebaliknya, anak-anak yang mempunyai kerentanan genetik pada atopi dan anak-anak yang hidup pada lingkungan yang agen penginfeksinya minimum, sistem imun akan cenderung mengembangkan respon TH2, yang secara alami TH2 dominan saat neonatal. Anak-anak yang disebut terakhir ini dianggap paling rentan terhadap penyakit alergi atopi. Respon mencit pada paparan RSV (respiratory syncytial virus) tergantung pada umur mencit. Respon mencit terhadap RSV sangat tergantung pada umur mencit pada pelaksanaan infeksi pertama. Produksi IFN- yang dihasilkan oleh mencit neonatal dan mencit yang telah mencapai umur 4-8 minggu sangat berbeda ketika dua kelompok tersebut dipapar dengan RSV. Pada mencit neonatal tidak menunjukkan adanya peningkatan produksi IFN- dengan pemaparan RSV. Setelah mencit-mencit tersebut mencapai umur tertentu dan dipapar ulang dengan RSV akan terjadi respon yang berbeda pula. Mencit yang awalnya diinfeksi pada neonatal pada infeksi yang kedua menunjukkan penurunan berat badan dan inflamasi yang berat. Pada mencit ini eosinofil dan neutrofil melakukan infiltrasi pada paru dan diikuti oleh produksi IL-4 dari sel TH2. Sebaliknya pada mencit yang memperoleh paparan pertama pada umur 4-8 minggu, paparan kedua RSV tidak menunjukkan pengurangan berat badan, hanya sedikit neutrofil yang melakukan infiltrasi pada paru, dan respon imun mengarah pada produksi sitokin IFN- oleh TH1. Aktivasi sel mast mempunyai efek yang berbeda pada jaringan yang berbeda.

Jenis Protein Enzim Mediator toksik

Contoh Triptase, kimase, katepsin, karboksipeptidase Histamin, heparin

Pengaruh Remodeling jaringan ikat

matrik

IL-4, IL-13 IL-3, IL-5, GM-CSF Sitokin TNF-

Kemokin

CCL3 Prostaglandin D2, E2 Leukotrin B4, C4

Toksik pada parasit Meningkatkan permeabilitas vaskuler Menyebabkan kontraksi sel otot polos Menstimuli dan meningkatkan respon sel TH2 Meningkatkan produksi dan aktivasi eosinofil Meningkatkan inflamasi, menstimuli produksi sitokin dari berbagai macam sel, mengaktivasi endotelium Menarik monosit, makrofag, dan neutrofil Menyebabkan kontraksi otot polos Meningkatkan permeabilitas vaskuler Menstimuli sekresi mukus

Mediator lipid PAF (platelet- Menarik leukosit activating factor) Meningkatkan produksimediaotor lipid Mengaktivasi neutrofil, eosinofil, dan platelet
Gambar 5. Sel mast memproduksi bermacam-macam molekul selama aktivasi. Sel mast memproduksi berbagai macam protein yang secara langsung mempunyai aktivitas biologi dan juga memproduksi substansi kimia yang berperan sebagai mediator. Enzim dan mediator toksik dilepaskan oleh granula yang telah terbentuk sebelum aktivasi sedangkan sitokin, kemokin, dan mediator lipid disintesis setelah aktivasi.

Reaksi alergi dibagi menjadi dua fase yaitu fase cepat dan fase lambat. Respon terhadap alergi yang terhirup dapat dibagi menjadi dua step yaitu respon fase cepat dan lambat. Respon asma pada paru dengan ciri penyempitan saluran pernafasan akibat kontriksi otot polos bronkus dapat diukur dengan melihat turunnya PEFR (peak expiratory flow rate). Respon cepat terjadi grafik puncak hanya beberapa menit setelah antigen terhirup dan grafiknya segera turun. Enam sampai delapan jam kemudian setelah paparan antigen juga terdapat respon seperti yang terjadi pada fase cepat. Respon fase cepat disebabkan oleh efek langsung histamin dan lipid yang terjadi pada pembuluh darah dan otot polos. Kedua mediator tersebut dilepaskan oleh sel mast dalam waktu yang relatif cepat setelah paparan alergen. Respon fase lambat disebabkan oleh adanya pemasukan leukosit secara besarbesaran yang dirangsang oleh kemokin dan mediator lain dari sel mast selama dan sesudah respon fase cepat. Reaksi wheal and flare, yaitu pembengkaan dan warna merah terjadi satu hingga dua menit setelah injeksi antigen pada epidermis dan berakhir setelah 30 menit. Dosis dan rute alergen yang diberikan menentukan reaksi alergi yang dimediasi IgE. Sek mast menempati dua penyebaran utama. Pertama, sel mast yang bertempat pada jaringan ikat yang bervaskular. Sel-sel ini disebut sel mast jaringan ikat. Kedua, sel mast yang menempati lapisan submukosa usus dan saluran pernafasan, sel-sel ini disebut sel mast mukosa. Pada seseorang yang mempunyai alergi semua sel mast yang ada akan memproduksi IgE dalam jumlah yang besar untuk melawan alergen yang masuk. Tanggapan keseluruhan terhadap alergen tergantung pada sel mast mana yang teraktivasi. Alergen yang ikut aliran darah akan mengaktifkan sel mast jaringan ikat pada seluruh tubuh, sehingga terjadi pelepasan histamin dan mediator lain secara sistemik. Pemberian alergen secara subkutan hanya mengaktifkan sel mast jaringan ikat secara lokal sehingga terjadi reaksi inflamasi lokal. Alergen yang terhirup akan melakukan penetrasi dan menembus epitel sehingga mengaktivasi sel mast mukosa dan menyebabkan kontraksi otot polos pada saluran pernafasan bawah. Peristiwa ini menyebabkan kontriksi bronkus sehingga udara yang terhirup sulit untuk dihembuskan keluar. Aktivasi sel mast mukosa juga meningkatkan sekresi mukus oleh selepitel secara lokal yang

menyebabkan terjadinya iritasi. Dengan cara yang sama alergen yang masuk ke dalam pencernakan akan melakukan penetrasi dan menyeberang epitel usus yang menyebabkan terjadinya muntah akibat kontraksi otot polos pada intestin dan juga terjadi diare karena terlalu banyak cairan yang keluar melalui epitelium usus. Alergen dari makanan juga dapat menyebar melalui aliran darah dan menyebabkan biduran ketika alergen mencapai kulit. Respon akut pada alergi asma menyebabkan inflamasi kronik saluran pernafasan yang dimediasi oleh TH2. Pada individu yang peka, ikatan silang pada permukaan sel mast antara IgE spesifik dengan alergen yang terhirup akan memicu sel mast untuk mensekresi mediator inflamasi yang menyebabkan meningkatnya permeabilitas vaskuler, kontraksi otot polos bronkus, dan meningkatkan sekresi mukus. Dalam kaitan ini juga terjadi penetrasi sel-sel penyumbang terjadinya inflamasi termasuk eosinofil dan TH2 dari darah. Sel mast dan TH2 yang teraktivasi mensekresi sitokin yang meningkatkan aktivasi dan degranulasi eosinofil yang menyebabkan kerusakan jaringan lebih parah dan semakin banyak pula sel-sel penyumbang inflamasi yang masuk ke daerah tersebut. Akibat serangkaian peristiwa di atas adalah terjadinya inflamasi kronik, yang menyebabkan kerusakan yang tidak dapat diperbaiki pada saluran pernafasan. Preparat histologi yang diambil dari inflamasi kronik pada saluran pernafasan pasien asma. Gambar di atas berasal dari bronkus pasien asma yang telah mati akibat asma. Pada gambar menunjukkan adanya kemacetan total saluran pernafasan akibat tumpukan mukus dan juga kerusakan epitel pada bronkus yang diikuti oleh infiltrasi eosinofil, neutrofil, dan limfosit. Mencit yang tidak memiliki faktor transkripsi T-bet menderita asma dan sel T cenderung berkembang menjadi TH2. T-bet mengikat promoter gen yang menyandi IL-2 yang berada pada TH1 bukan pada TH2. Mencit yang mengalami knockout gene pada T-bet (T-bet -/-) akan berkembang menjadi mencit penderita asma. Pada penderita asma mempunyai karakteristik terjadinya inflamasi dan infiltrasi limfosit dan eosinofil pada daerah di sekitar pembuluh darah dan saluran pernafasan. Disampin itu akan terjadi remodeling/ perubahan struktur histologi dengan penumpukan kolagen pada daerah disekitar saluran pernafasan.

Jenis Protein

Contoh Eosinofil peroksidase

Enzim

Eosinofil kolagenase Matrik metaloproteinase-9 Major basic protein

Pengaruh Toksik pada target dengan katalitik halogenesi Memicu pelepasan histamin dari sel mast Remodeling matrik jaringan ikat Degradasi protein matrik

Protein toksik

Sitokin

Kemokin

Mediator lipid

Toksik pada parasit dan sel mamalia Memicu pelepasan histamin dari sel mast Protein kation eosinofil Toksit pada parasit Neurotoksin Neurotoksin dari Neurotoksin eosinofil IL-3, IL-5, GM-CSF Meningkatkan produksi eosinofil dari sumsum tulang Menyebabkan aktivasi eosinofil TGF-, TGF- Proliferasi epitel, pembentukan miofibroblas CXCL8 (IL-8) Meningkatkan masuknya leukosit Leukotrin C4, D4, E4 Menyebabkan kontraksi otot polos Meningkatkan permeabilitas vaskuler Meningkatkan sekresi mukus PAF (platelet-activating Menarik leukosit factor) Meningkatkan produksimediaotor lipid Mengaktivasi neutrofil, eosinofil, dan platelet

Gambar 6. Eosinofil mensekresi protein yang bersifat toksit dari granula dan mediator inflamasi

Defisiensi IL-18 mencegah terjadinya dermatitis atopi pada mencit yang rentan. Mencit transgenik KCASP1 (KCASP1Tg) mengekspresikan enzim caspase-1 yang berlebihan pada keratinositnya dan berkembang mirip dengan manusia yang menderita dermatitis atopi. Daerah yang mengalami luka mempunyai karakteristik hiperkeratinosis dan terjadi infiltrasi leukosit dan limfosit. Pada pewarnaan dengan toluidine blue menunjukkan adanya akumulasi sel mast. Mencit transgenik KCASP1 yang mengalami defisiensi STAT6 mempunyai level IgE yang sangat rendah dan tidak cukup untuk dideteksi, namun tetap saja menderita dermatitis atopi, sedangkan mencit transgenik KCASP1 yang mengalami defisiensi IL-18 bebas dari dermatitis. Kejadian ini menjadi semacam kesimpulan bahwa sitokin dari TH2 tidak penting pada model ini. KIL-18 Tg merupakan mencit transgenik yang mengekspresikan IL-18 secara berlebihan pada keratinosit menunjukkan gejala yang sama dengan mencit KCASP1Tg. Hanya saja datangnya penyakit dermatitis sedikit tertunda. Gambaran histologi-patologi pada penyakit celiac. Dalam keadaan normal tekstur permukaan usus halus menunjukkan lipatan-lipatan membentuk jari-jari yang berfungsi sebagai perluasan permukaan yang penting untuk absorsi makanan. Pada penyakit celiac terjadi remodeling. Penyakit celiac ini dapat terjadi ketika sistem imun pada daerah usus halus ini ini mengenali protein -gliadin yang terdapat pada makanan dan menyebabkan pengrusakan villi. Pada kasus ini juga terjadi peningkatan aktivitas mitosis pada dasar crypts tempat dimana terjadi pembentukan sel epitel. Pada penyakit ini juga terdapat tanda-tanda inflamasi seperti infiltrasi limfosit pada lapisan epitel dan akumulasi sel T CD4, sel plasma, dan makrofag pada lapisan yang lebih dalam pada lamina propria. Karena villi berisi sel-sel epitel yang berfungsi sebagai digesti dan absorbsi sari makanan, maka hilangnya komponen itu akan membahayakan kehidupan. Mekanisme molekuler yang mendasari pengenalan gluten oleh sistem imun pada penyakit celiac. Setelah terjadi digesti gluten oleh enzim yang ada pada usus, maka akan terjadi deamidasi epitop oleh transglutaminase. Mekanisme itu menyebabkan gluten menjadi termodifikasi lebih sederhana dan

dapat berikatan dengan nmolekul HLA-DQ dan menginisiasi aktivasi sistem imun. Hipotesis untuk menerangkan produksi antibodi yang muncul akibat adanya tTG (tissue transglutaminase) ketika tidak terdapat sel T yang spesifik untuk tTG pada pasien celiac. Sel B spesifik melakukan endositosis gluten:tTG dan mempresentasikan peptida dari gluten pada sel T spesifik. Sel T yang terstimuli dapat dapat membantu aktibasi sel B yang memproduksi autoantibodi yang melawan tTG. Aktivasi sel T sitotoksik oleh sistem imunitas innate pada penyakit celiac. Peptida gluten dapat menginduksi terekspresinya MHC kelas 1b yaitu MIC-A dan MIC-B pada sel-sel epitel usus. IELs (intraepithelial lymphocytes) yang kebanyakan berupa sel T sitotoksik CD8 mengenali protein itu melalui reseptor NKG2D, yang mengaktivasi IELs agar membunuh sel yang membawa molekul MIC, sehingga terjadi kerusakan epitelium pada usus. Strategi pada penanganan alergi. Hal-hal yang mungkin dilakukan untuk mencegah reaksi nalergi ditunjukkan pada gambar ini. Pertama, dengan menggunakan inhibitor spesifik yang dapat mengeblok sintesis molekul yang memediasi inflamasi pada sel mast. Kedua, menginjeksikan antigen spesifik in desensitization regimes, yang diyakini menyebabkan toleran pada alergen. Agen ini diduga dapat memacu produksi sel T regulator. Target Sel mast teraktivasi Mekanisme yang Menghambat terjadinya ikatan IgE pada sel mast Kerja mediator Menghambat efek mediator pada reseptor spesifik Strategi Bloking pada reseptor IgE Antihistamin

Inflamasi eosinofil

Menghambat sintesis mediator spesifik akibat Melakukan bloking Menghambat sintesis reseptor sitokin dan dan kerja IL-5 kemokin yang memediasi Bloking CCR3

Inhibitor lipooksigenase

Aktivasi TH2

perektutan dan aktivasi eosinofil Menginduksi Injeksi antigen atau perkembangan sel peptida spesifik T regulator Pemberian sitokin misal: IFN-, IL-10, IL-12, TGF-

Penggunaan adjuvant seperti CpG oligodeoksinukleotid untuk menstimuli respon TH1. Aktivasi sel B Melakukan bloking Menghambat CD40 yang memproduksi molekul koIgE stimulator Menghambat IL-4 atau Menghambat IL-13 sitokin TH2
Gambar 7. Strategi pada penanganan alergi. Hal-hal yang mungkin dilakukan untuk mencegah reaksi nalergi ditunjukkan pada gambar ini. Pertama, dengan menggunakan inhibitor spesifik yang dapat mengeblok sintesis molekul yang memediasi inflamasi pada sel mast. Kedua, menginjeksikan antigen spesifik in desensitization regimes, yang diyakini menyebabkan toleran pada alergen. Agen ini diduga dapat memacu produksi sel T regulator.

Karakteristik alergen terhirup yang dapat menstimulasi sel TH2 sehingga menyebabkan respon IgE Protein, sering membawa rantai Hanya protein yang dapat karbohidrat menginduksi respon sel T Enzim aktif Alergen sering berupa protease Dosis rendah Cenderung mengaktifkan sel T CD4 yang mampu memproduksi IL-4

Mempunyai berat molekul yang Alergen dapat berdifusi masuk rendah mukus Mempunyai daya larut yang Alergen dapat dengan mudah tinggi terlarut sehingga tidak lagi dalam bentuk partikel besar Stabil Alergen dapat tetap eksis dalam bentuk partikel desiccated Mengandung peptida yang Diperlukan untuk menstimulasi dapat berikatan dengan MHC sel T kelas II host
Gamba 8. Sifat-sifat alergen yang terhirup. Sifat khas alergen inhalasi digambarkan pada tabel ini.

Teori Higien menyandarkan konsep pada hipotesis bahwa infeksi pada awal perkembangan anak-anak menjadi proteksi terhadap atopi dan asma. Salah satu kelemahan pada teori higien ini adalah tidak adanya hubungan antara infeksi yang disebabkan oleh golongan cacing, misalnya cacing tambang dan schistosomes dengan perkembangan alergi. Sebuah studi yang dilakukan di Venezuela menunjukkan bahwa anak yang diberi obat anti cacing dalam jangka yang panjang mempunyai prevalensi terjadinya atopi lebih tinggi dibandingkan dengan anak yang tidak diberi obat cacing. Cacing nampaknya menjadi pemicu respon dan perkembangan TH2, dan tidak mungkin menyatakan bahwa terjadinya polarisasi respon sel T menjadi TH1 merupakan mekanisme umum bahwa infeksi melindungi individu dari atopi. Kejadian di atas memunculkan pendapat baru. Pendapat baru ini menduga bahwa semua kejadian infeksi dapat melindungi diri dari atopi dengan cara memacu produksi sitokin misalnya IL10 dan TGF- yang menekan kerja baik TH1 maupun TH2. Pada lingkungan yang higien anak memperoleh paparan bahan infektan yang sangat rendah, sehingga sitokin supresor IL-10 dan TGF- diproduksi dalam level yang rendah. Belum ada mekanisme molekuler yang dapat menjelaskan terjadinya toleransi baik oleh paparan bakteri maupun nonbakteri. Namun sekarang telah ada petunjuk bahwa bakteri memproduksi semacam substan yang mempunyai potensi sebagai imunoregulator. Sebagai contoh, sel

dendritik yang dipapar dengan ligan TLR, misalnya LPS dan CpG DNA yang berturut-turut merupakan ligan TLR-4 dan TLR-9 maupun paparan oleh IFN- yang merupakan mediator proinflamasi dapat menstimuli sel dendritik memproduksi indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). IDO merupakan enzim yang dapat mendegradasi triptofan yang merupakan salah satu asam amino esensial. Sel dendritik yang menghasilkan IDO dapat menekan terjadinya inflamasi yang diperantarai oleh TH2 dan dapat memacu perkembangan sel T regulator CD4+CD25+Foxp3+. Dengan demikian sel dendritik yang menghasilkan IDO diandalkan untuk melakukan proteksi terhadap reaksi alergi secara cepat maupun untuk perlindungan jangka panjang. Faktor genetik juga terlibat pada mekanisme ini, sebab bayi yang cenderung terkena alergi umumnya disebabkan fungsi sel T regulator tidak berjalan dengan baik.

Sel T regulator dapat mengontrol reaksi alergi Peripheral blood mononuclear cell (PBMC) merupakan semua darah yang mempunyai nukleus berbentuk bulat. Contoh PBMC adalah limfosit, monosit, dan makrofag. PBMC sangat penting pada sistem imun untuk memerangi mikroorganisme penginfeksi. Di samping PBMN darah juga mengandung komponen polymorphonuclear leukocyte (PMN atau PML). PMN mempunyai inti dalam bentuk yang bervariasi terkadang dengan lobus yang sangat jelas. PMN yang dikenal adalah basofil, eosinofil, dan neutrofil. PBMC yang berasal dari individu atopi mempunyai kecenderungan mensekresi sitokin yang sama dengan yang diproduksi TH2 setelah adanya stimulasi melalui jalur TCR, hal ini berbeda dengan individu non atopi. Diduga bahwa peranan sistem regulasi sangat penting untuk mencegah respon IgE pada alergi. Sel T regulator saat ini (2010) memperoleh perhatian para ilmuwan di bidang imunologi sehubungan dengan peran sel tersebut pada penyakit autoimun. Berbagai tipe sel T regulator telah dikaji dan hampir semuanya terlibat pada reaksi alergi. Namun demikian sel T regualator yang dianggap paling besar pengaruhnya pada sistem

imun adalah sel T CD4+CD25+. Sel ini dikenal dengan istilah sel T regulator natural. Sel T regulator dari individu atopi tidak dapat melakukan kerja sebagai supresor. Sel T regulator yang berasal dari individu normal mempunyai kemampuan menekan produksi sitokin oleh TH2, namun sebaliknya dari individu atopi tidak dapat melakukan kerja itu. Sel T regulator yang tidak dapat bekerja sebagai supresor dapat dikatakan sebagai sel T regulator cacat dan efek kecacatan itu sangat jelas pada musim serbuk sari. Bukti lain yang sangat jelas tentang peranan sel T regulator berasal dari mencit FOXp3-/-. Mencit dengan genotip FOXp3-/- akan menderita berbagai penyakit termasuk kerentanan terhadap alergi termasuk eosinophilia, hiper IgE, dan sangat jelas menderita alergi dan inflamasi pada saluran pernafasan. Semua kejadian tersebut diyakini karena hilangnya sel T regulator, sebab FOXp3 merupakan gen yang mengendalikan terbentuknya sel T regulator CD4+CD25+. Tingkat keparahan penyakit pada mencit FOXp-/akan berkurang jika mencit tersebut juga mengalami knockout gen pada STAT6. STAT6 berfungsi untuk perkembangan dan fungsi efektor sel TH2 sedangkan FOXp3 berfungsi melakukan supresi pada TH2. Dengan tidak berkembangnya TH2 maka logika sederhananya tidak diperlukan lagi sel supresor. Namun demikian fakta in vivo tidak semudah yang dibayangkan, karena hilangnya sel T regulator tidak hanya berpengaruh pada sel TH2 namun juga homeostasis secara menyeluruh termasuk terjadi autoreaktif oleh sel-sel imunokompeten. Sel T regulator dapat diinduksi oleh IDO yang disekresi berbagai tipe sel. Sel dendritik yang teraktivasi melaui TLR-9 oleh ligannya yang berupa CpG DNA akan menghasilkan IDO. Sekresi IDO oleh sel-sel penghuni paru akibat stimulasi kompleks TLR9:CpG DNA menunjukkan adanya perbaikan pada mencit penderita asma. Mekamisme efektor pada reaksi alergi Reaksi alergi terpicu jika alergen berikatan silang dengan IgE yang telah terikat sel mast. Sel mast mempunyai reseptor FcRI yang dapat mengikat IgE. Sel mast mempunyai fungsi sebagai pemberi peringatan adanya infeksi pada daerah dimana sel

tersebut berada. Sel mast yang teraktivasi akan mensekresikan sitokin proinflamasi yang tersimpan pada granula dan juga mensintesis prostagladins, leukotrin, dan sitokin lain. Pada alergi, sel mast menimbulkan reaksi terhadap antigen yang sebenarnya tidak berbahaya. Reaksi-reaksi yang berkembang itu sebenarnya tidak ada kaitannya dengan invader yang seharusnya dieliminasi. Seberapa berat akibat aktivasi sel mast oleh IgE sangat tergatung dengan banyaknya antigen yang masuk dan juga rutenya. Pada kasus alergi serbuk sari, simtom dapat ringan berupa pilek, namun di pihak lain dapat menyebabkan kematian jika terjadi kolap pada sistem sirkulasi, misalnya terjadi anafilaksis sistemik. Alergi fase cepat yang ditimbulkan oleh degranulasi sel mast diikuti oleh inflamasi yang berkelanjutan, yang dikenal dengan istilah respon fase lambat. Respon fase lambat ini melibatkan perekrutan sel-sel efektor, terutama limfosit TH2, basofil, dan eosinofil yang berkontribusi pada imunopatologi pada reaksi alergi. Kebanyakan IgE terikat pada sel dan terlibat pada mekanisme efektor Antibodi berikatan dengan sel-sel efektor misalnya dengan sel mast. Antibodi tersebut berikatan menggunakan Fc yang terletak pada bagian konstan dengan reseptor Fc yang terletak pada sel mast. Kebanyakan antibodi melakukan ikatan dengan reseptor Fc apabila sisi variabel antibodi berikatan dengan antigen spesifik membentuk kompleks antigen:antibodi. IgE merupakan suatu perkecualian dari semua antibodi sehubungan dengan ikatannya dengan reseptor Fc. IgE mempunyai daya ikat dengan reseptor Fc dengan afinitas yang sangat tinggi walupun IgE tidak berikatan dengan antigen. IgE berbeda dengan antibodi lain yang umumnya terdapat pada cairan tubuh, IgE banyak terdapat pada jaringan yaitu pada sel mast yang mempunyai reseptor Fc dan juga pada basofil yang bersirkulasi serta pada eosinofil yang teraktivasi. Ikatan antigen pada antibodi yang telah melekat pada sel akan memicu sel tersebut untuk melakukan aktivasi yaitu pada tempat dimana antigen itu masuk pada jaringan. Tersekresinya faktorfaktor proinflamasi baik berupa lipid, sitokin, dan kemokin oleh sel-sel efektor yang mengikat IgE:antigen, akan memacu terjadinya perekrutan eosinofil dan basofil untuk meningkatkan reaksi

hipersensitif tipe I. Kejadian di atas juga menyebabkan terekrutnya sel efektor lain seperti limfosit T yang dapat memediasi terjadinya reaksi hipersensitif tipe IV. Ada dua macam reseptor yang dapat mengikat IgE. Pertama, FcRI. FcRI merupakan reseptor yang mempunyai afinitas pengikatan yang tinggi terhadap IgE. FcRI terdapat pada permukaan sel mast, basofil, dan eosinofil yang teraktivasi. Ketika terjadi ikatan silang (cross-link) antar IgE dipermukaan sel oleh antigen, maka akan terjadi signal transduksi melalui FcRI untuk mengaktivasi sel tersebut. Banyaknya sekeresi IgE pada suatu individu seperti yang terjadi pada penderita penyakit alergi maupun infeksi parasit akan memicu peningkatan ekspresi FcRI pada sel mast, peningkatan kepekaan sel mast pada antigen walaupun konsentrasinya sangat rendah, dan peningkatan sitokin dan mediator lainnya yang sekresinya terkait dengan keberadaan IgE. Reseptor lain yang mempunyai kompetensi terhadap IgE adalah FcRII. FcRII sering dikenal dengan nama CD23, suatu lektin yang strukturnya tidak ada hubungan dengan FcRI. FcRII mengikat IgE dengan afinitas yang sangat rendah. FcRII menyebar pada berbagai sel termasuk sel B, monosit, eosinofil, platelet, sel dendritik, sel epitel timus, dan sel T yang teraktivasi. FcRII diduga berperan penting pada pengaturan konsentrasi IgE, namun mencit CD23-/- menunjukkan respon IgE normal. Dari model mencit CD23-/- akhirnya diketahui bahwa CD23 berperan pada peningkatan jumlah produksi IgE. Respon terhadap suatu antigen spesifik akan meningkat jika antigen tersebut mempunyai kemampuan untuk berikatan dengan IgE. Namun peningkatan respon tersebut tidak terjadi pada mencit CD23-/-. Kejadian di atas dijadikan suatu alasan bahwa CD23 pada APC mempunyai peranan untuk menangkap antigen yang melakukan ikatan dengan IgG. Sel mast tinggal pada jaringan dan menyebabkan terjadinya alergi Sel mast pada awalnya ditemukan oleh Ehrlich. Sel tersebut ditemukan pada mesenterium kelinci dan diberi nama Mastzellen, yang artinya sel gemuk. Sel mast sebagaimana basofil mempunyai granula yang menyimpan proteoglikan dengan pH yang sangat

rendah. Keberadaan granula yang sangat asam ini dapat diperiksa dengan mudah dengan bukti adanya ikatan dengan pewarna basa. Sel mast berasal dari sumsum tulang namun pemasakannya di luar sumsum tulang. Sel mast sering menempati daerah yang sering terekspos oleh patogen dan alergen. Faktor utama yang mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan sel mast adalah IL-3 dan semua sitokin yang berhubungan dengan TH2 seperti misalnya IL-4 dan IL-9. Sel mast yang mempunyai cacat pada gen Kit tidak dapat berdiferensiasi secara sempurna. Meskipun sel tersebut mempunyai kemampuan memproduksi IgE, namun tidak dapat memediasi inflamasi yang umumnya diperantarai IgE. Aktivasi sel mast sangat ditentukan oleh aktivasi phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase) oleh Kit. In-aktivasi p110 yang merupakan isoform PI 3-kinase menyebabkan mencit tidak mempunyai kepekaan terhadap agen alergen. Kenyaataan tersebut menjadikan p110 sebagai target penting untuk terapi penyakit alergi ataupun penyakit lain yang munculnya terkait dengan kerja sel mast. Sel mast dapat melakukan proses degranulasi dalam hitungan detik dan dapat melepaskan sitokin proinflamasi baik yang telah lama terbentuk maupun yang baru saja terbentuk. Di antara mediator inflamasi yang dilepas oleh sel mast adalah histamin. Histamin menyebabkan peningkatan aliran darah secara lokal dimana histamin tersebut dilepaskan dan juga meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. Histamin juga menyebabkan terjadinya peningkatan sintesis beberapa enzim seperti mast cell chymase, tryptase, dan serine esterase. Enzim-enzim tersebut pada gilirannya akan mengaktifkan enzim metalloproteinase yang berada pada matrik ekstraselluler. Aktivitas enzim metalloproteinase itu pada akhirnya menyebabkan hancurnya matrik jaringan sehingga terjadi kerusakan pada jaringan. Sel mast yang teraktivasi juga dapat melepaskan sitokin tumor necrosis factor- (TNF-) dalam jumlah yang besar. TNF- berasal dari dalam granula yang telah ada sebelumnya maupun yang terbentuk selama aktivasi. TNF- dapat mempengaruhi sel endotel untuk meningkatkan ekspresi molekul adhesi sehingga mamacu sel-sel leukosit dan limfosit menerobos keluar pembuluh darah dan

memasuki jaringan. Histamin adalah amine yang mempunyai umur relatif pendek. Sel mast yang teraktivasi dapat mensintesis dan melepaskan kemokin, protaglandin, leukotrin, platelete activating factor (PAF), dan sitokin yang berperan untuk melangsungkan respon TH2 seperti IL-4 dan IL-13. Protein-protein tersebut berkontribusi pada terjadinya inflamasi akut dan kronik. Mediator inflamasi terutama yang berupa lipid misalnya prostaglandin dapat dengan cepat menimbulkan kontraksi otot polos, meningkatkan permeabilitas vaskuler, meningkatkan sekresi mucus, dan menginduksi penetrasi leukosit yang berkontribusi pada terjadinya alergi fase lambat. Mediator lipid seperti prostaglandin dapat berasal dari fosfolipid penyusun membran sel. Prostaglandin dipecah untuk membebaskan molekul asam arakidonat. Asam arakidonat dapat dimodifikasi menjadi prostaglandin, tromboxan, dan leukotrin. Prostaglandin D2 merupakan prostaglandin paling penting yang diproduksi sel mast. Prostaglandin D2 mempunyai kemampuan merekrut TH2, eosinofil, dan basofil. TH2, eosinofil, dan basofil masing-masing mempunyai reseptor PTGDR yang akan mengikat prostaglandin. Prostaglandin D2 sangat penting kontribusinya sebagai penyebab penyakit alergi seperti asma, dan polimorfisme PTGDR berhubungan dengan peningkatan resiko asma. Leukotrin terutama B4 dan C4, sangat penting untuk mempertahankan kelangsungan inflamasi pada jaringan. Kebanyakan obat antiinflamasi bekerja dengan cara menghambat metabolisme asam arakidonat. Sebagai contoh adalah aspirin, yang menghambat kerja enzim siklooksigenase dan menghambat produksi prostaglandin. Aktivasi sel mast yang dimediasi oleh IgE mengatur serangkaian mekanisme inflamasi yang selanjutnya didukung oleh sel lain yang telah terekrut seperti eosinofil, basofil, sel B, sel dendritik, dan limfosit TH2. Reaksi fisiologi yang melibatkan sel mast dan sel lain yang terekrut di atas, umumnya sangat diperlukan terutama untuk melawan infeksi parasit. Pada alergi, reaksi inflamasi akut dan kronik yang dipicu oleh aktivasi sel mast mempunyai dampak penting pada patofisiologi, seperti yang diamati pada penyakit yang berhubungan dengan alergi akibat antigen pada lingkungan. Sel mast diketahui mempunyai peran pada imunoregulasi dan juga

menjadi inisiator reaksi pro-inflamasi. Sel mast juga mempunyai kontribusi pada kejadian reaksi autoimun. Dalam keadaan normal eosinofil dikontrol dengan ketat untuk menghindari reaksi toksit. Eosinofil merupakan leukosit bergranula yang berasal dari sumsum tulang. Sel tersebut dinamakan eosinofil karena granulanya berisi basa protein arginin dalam jumlah besar, dan pada pewarnaan eosin yang bersifat asam akan berwarna orange yang terang. Hanya sedikit eosinofil yang ditemukan dalam sirkulasi darah. Sebagian besar eosinofil ditemukan pada jaringan, terutama pada jaringan ikat saluran pernafasan, usus, dan epitelium urogenital, menunjukkan bahwa sel ini berkaitan dengan fungsinya untuk melawan organisme invader. Eosinofil memiliki dua macam fungsi efektor. Pertama, pada keadaan teraktivasi eosinofil melepaskan radikal bebas dan protein granula yang sangat toksit yang dapat membunuh mikroorganisme dan parasit. Namun, pada reaksi alergi substansi tersebut juga dapat menimbulkan kerusakan jaringan yang signifikan. Kedua, aktivasi eosinofil juga menginduksi sintesis mediator kimia seperti prostaglandin, leukotrin, dan sitokin. Mediator kimia ini dapat meningkatkan respon inflamasi dengan cara mengaktifkan sel epitel serta merekrut dan mengaktifkan leukosit dan eosinofil dalam jumlah yang besar. Eosinofil juga mensekresi berbagai macam protein yang berkontribusi pada remodeling jaringan pernafasan. Aktivasi dan degranulasi eosinofil diatur dengan sangat ketat, karena kesalahan aktivasi dapat membahayakan host. Control pertama yang dilakukan pada eosinofil ini adalah produksinya dari sumsum tulang. Jika individu tidak mengalami infeksi maupun stimulasi sistem imun, maka normalnya tubuh memproduksi eosinofil dalam jumlah yang sedikit. Namun, apabila terjadi aktivasi TH2, sitokin IL-5 akan dilepas sehingga meningkatkan produksi eosinofil pada sumsum tulang dan eosinofil segera masuk pada sirkulasi darah. Pada mencit transgenik yang mengekspresikan IL-5 berlebihan terjadi peningkatan jumlah eosinofil pada sirkulasi darah tapi tidak masuk ke dalam jaringan. Hal ini menjadi indikasi bahwa migrasi

eosinofil dari sirkulasi menuju jaringan dikontrol oleh sistem yang berbeda yang tidak melibatkan IL-5. Molekul penting yang diketahui berperan sebagai faktor migrasi dari sirkulasi ke jaringan adalah kemokin CC. Kemokin CC pada umumnya menyebabkan terjadinya kemotaksis pada leukosit. Ada tiga macam kemokin yang sangat penting sebagai pemacu migrasi dan aktivasi eosinofil yakni: CCL11 (eotaksin 1), CCL24 (eotaksin 2), dan CCL26 (eotaksin 3). Ketiga macam kemokin ini secara umum disebut eotaksin. CCR3 yang merupakan reseptor eotaksin pada eosinofil sangat tidak spesifik dan dapat mengikat kemokin CC yang lain, termasuk CCL7, CCL13, dan CCL5. Ikatan-ikatan ini juga mempengaruhi reaksi kemotaksis dan aktivasi eosinofil. Basofil dan sel mast dapat distimuli oleh kemokin yang identik maupun sama. Sebagai contoh, eotaksin memacu migrasi basofil dan menyebabkan sel itu melakukan degranulasi, dan CCL2 yang mengikat CCR2, dengan cara yang sama mengaktifkan sel mast baik ada antigen maupun tidak. CCL2 dapat juga mendorong diferensiasi sel T naive menjadi sel TH2. Sel TH2 juga mempunyai reseptor CCR3 dan bermigrasi menuju eotaxin. Nampaknya sangat ganjil jika interaksi kemokin yang berbeda dengan reseptornya memperlihatkan overlap yang sangat tinggi. Hingga saat ini hal tersebut belum dapat diterangkan, namun penemuan ini menunjukkan bahwa famili kemokin dan juga sitokin dapat mengkoordinasi respon imun teretentu. Kontrol ketiga mempunyai peran meregulasi aktivasi eosinofil. Dalam keadaan tidak teraktivasi eosinofil tidak mengekspresikan reseptor IgE dengan afinitas tinggi dan juga mempunyai mekanisme membatasi degranulasi. Setelah teraktivasi oleh kemokin dan sitokin fisiologi sel mast berubah yaitu, FcRI terekspresi, mudah terjadi degranulasi, jumlah reseptor Fc dan reseptor komplemen pada pemukaan sel juga meningkat. Pada tahap ini eosinofil telah siap melaksanakan fungsi sebagai sel efektor dan mampu melakukan degranulasi ketika merespon antigen yang melakukan ikatan silang pada IgE yang ada pada membran eosinofil. Eosinofil mengikat IgE dengan menggunakan FcRI.

Eosinofil dan basofil dapat menyebabkan inflamasi dan kerusakan jaringan pada reaksi alergi. Pengamatan tentang pentingnya peran eosinofil pada alergi telah dibicarakan pada abat 19, yaitu ketika dikaitkan dengan penyakit asma. Namun demikian peran eosinofil pada alergi belum sepenuhnya dapat dijelaskan. Pada reaksi alergi lokal, degranulasi sel mast dan aktivasi TH2 menyebabkan eosinofil terakumulasi pada tempat tersebut dalam jumlah yang besar dan mengalami aktivasi. Eosinofil memacu apoptosis TH1, dan mendorong ekspansi TH2. Peningkatan jumlah TH2 ditengarahi akibat reduksi jumlah TH1 dan merupakan kompensasi pada mekanisme homeostasis. Jumlah eosinofil yang dipertahankan di atas batas normal merupakan ciri inflamasi alergi kronik dan eosinofil ini dianggap sebagai penyebab utama terjadinya kerusakan jaringan. Sebagaimana eosinofil, basofil juga terdapat pada daerah yang mengalami reaksi inflamasi dan faktor pertumbuhan yang dibutuhkan basofil sangat mirip dengan yang dibutuhkan eosinofil. Faktor pertumbuhan tersebut meliputi IL-3, IL-5, dan GM-CSF. Telah diperoleh bukti adanya mekanisme yang mengontrol pemasakan stem cells menjadi basofil maupun eosinofil. Sebagai contoh TGF- dengan kehadiran IL-3 akan menekan diferensiasi eosinofil dan sebaliknya memacu diferensiasi basofil. Normalnya, basofil dalam sirkulasi darah jumlahnya sangat sedikit dan mempunyai peran yang sama dalam melawan patogen. Sebagaimana eosinofil, basofil terekrut pada daerah yang mengalami reaksi alergi. Basofil mengekspresikan FcRI pada permukaan sel, dan ketika basofil teraktivasi oleh sitokin maupun antigen, basofil membebaskan histamin dari granula di samping juga memproduksi IL-4 dan IL-13. Basofil, eosinofil, dan sel mast dapat melakukan interaksi satu sama lain. Degranulasi eosinofil dapat melepaskan major basic protein, yang pada gilirannya menyebabkan degranulasi sel mast dan basofil. Degranulasi sel mast dan basofil ini meningkat dengan adanya sitokin yang berpengaruh pada perkembangan, diferensiasi, dan aktivasi sel tersebut seperti misalnya IL-3, IL-5, dan GM-CSF.

Reaksi alergi dapat dibagi menjadi dua: reaksi fase cepat dan reaksi fase lambat Respon inflamasi yang terjadi setelah IgE mengaktivasi sel mast dapat terjadi dalam hitungan detik yang disebut reaksi fase cepat dan reaksi fase lambat yang makan waktu 8-12 jam. Reaksi fase cepat disebabkan oleh aktivitas histamin, prostaglandin, dan mediator lain yang telah terbentuk sebelumnya ataupun disintesis dengan sangat cepat yang meningkatkan permeabilitas vaskuler dan kontraksi otot polos. Reaksi fase lambat yang terjadi pada sekitar 50% pasien yang sebelumnya telah mengalami reaksi fase cepat, disebabkan oleh induksi sintesis dan pelepasan mediator seperti leukotrin, kemokin, prostaglandin, dan sitokin seperti IL-5 dan IL-13 yang berasal dari aktivasi basofil dan sel mast. Semua rangkaian reaksi di atas akan menyebabkan perekrutan sel-sel leukosit termasuk limfosit TH2 dan eosinofil menuju daerah yang mengalami inflamasi. Reaksi fase lambat berhubungan dengan fase kedua kontraksi otot polos yang dimediasi oleh sel T. Pada reaksi tersebut terjadi adema yang berlangsung lama dan juga terjadi remodeling jaringan seperti hipertropi dan hiperplasia otot polos. Hipertropi merupakan peningkatan ukuran yaitu menjadi lebih besar karena ada pertumbuhan sel, sedangkan hiperplasia merupakan penambahan jumlah sel. Reaksi fase lambat dan kelanjutannya, merupakan inflamasi alergi kronik, yang disamakan dengan reaksi hipersensitif tipe IV. Inflamasi alergi kronik ini berkontribusi pada terjadinya penyakit yang sangat parah dalam waktu yang panjang, seperti asma kronik. Asma fase kronik ditandai dengan munculnya sitokin yang dilepas TH1 contohnya IFN dan juga sitokin yang dilepas oleh TH2 secara bersama-sama. Dan telah diketahui bahwa pada asma pengaruh sitokin dari TH2 lebih dominan daripada sitokin dari TH1. Dampak reaksi alergi sangat bervariasi tergantung letak sel mast yang teraktivasi Pemaparan ulang alergen memicu reaksi alergi dan efeknya terfokus pada tempat dimana sel mast melakukan degranulasi. Pada

alergi fase cepat, mediator yang telah terbuat sebelumnya dilepaskan dan mempunyai fungsi sangat pendek. Oleh karenanya pengaruh mediator itu terhadap pembuluh darah dan otot polos hanya terbatas pada sekitar sel mast yang teraktivasi. Pada alergi fase lambat reaksi juga terpusat pada titik dimana alergen itu menimbulkan aktivasi, dan induksi alergen pada daerah tertentu juga menentukan mudah tidaknya inflamasi dapat diatasi. Oleh karena itu reaksi alergi sangat ditentukan oleh tiga variable utama: banyaknya IgE yang kompeten, rute alergen diintroduksikan, dan konsentrasi alergen. Apabila alergen diintroduksikan secara langsung pada aliran darah atau diserap dengan cepat lewat usus, sel mast pada jaringan ikat yang berasosiasi dengan pembuluh darah akan teraktivasi. Aktivasi ini menimbulkan gejala yang sangat berbahaya yang disebut sistemik anafilaksis. Aktivasi sel mast yang meluas diberbagai tempat menyebabkan efek yang fatal. Contohnya terjadi peningkatan permeabilitas vaskuler dimana-mana sehingga timbul bencana fatal seperti hilangnya tekanan darah, terjadi kontriksi saluran pernafasan sehingga terjadi kesulitan bernafas, dan pembesaran epiglotis yang dapat menyebabkan terjadinya sufokasi (mati lemas). Kondisi dengan ciri-ciri tersebut di atas dapat disebut shock anafilaksis. Hal tersebut dapat terjadi apabila obat diberikan pada seseorang yang mempunyai IgE spesifik untuk obat tersebut, atau setelah seseorang tergigit serangga dan orang tersebut alergi terhadap racun yang berasal dari serangga itu. Suatu makanan misalnya kacang tanah atau kacang Brazil dapat menimbulkan anafilaksis sistemik untuk seseorang yang peka. Gejala itu dapat berjalan dengan cepat dan fatal namun umumnya segera diatasi dengan injeksi epinefrin dengan segera. Epinefrin dapat menyebabkan relaksasi otot polos dan mencegah efek anafilaksis pada kardiovaskuler. Obat yang paling sering menimbulkan reaksi alergi adalah penisilin dan turunannya. Seseorang yang mempunyai IgE yang merespon penisilin, jika orang tersebut diinjeksi dengan penisilin akan mengalami shock anafilaksis bahkan dapat menimbulkan kematian. Harus dihindari dengan sangat pemakaian penisilin terhadap pasien yang mempunyai riwayat alergi terhadap obatobatan terutama yang mempunyai setruktur mirip. Penisilin

bertindak sebagai hapten, yang merupakan molekul kecil berupa cincin -lactam yang sangat reaktif yang sangat penting perannya sebagai zat antibakteri. Cincin tersebut bereaksi dengan gugus asam amino pada protein host dan membentuk ikatan kovalen. Ketika penisilin diinjeksikan maupun diperlakukan secara oral, penisilin akan segera melakukan konjugasi dengan protein host. Protein atau peptida yang telah mengalami modifikasi oleh penisilin pada orang-orang tertentu akan memicu respon TH2. Sel TH2 selanjutnya akan mengaktivasi sel B yang mengikat penisilin. Sel B yang teraktivasi akan memproduksi antibodi IgE yang akan mengikat hapten penisilin. Jadi penisilin bertindak sebagai antigen terhadap sel B, dan sebagai antigen sel T sehubungan dengan sifatnya yang mampu memodifikasi protein maupun peptida host. Ketika seseorang yang alergi penisilin mendapat injeksi obat tersebut secara intravena, protein yang telah termodifikasi oleh penisilin akan menyebabkan molekul IgE melakukan ikatan silang pada permukaan sel mast yang terletak pada jaringan. Ikatan silang IgE tidak saja terbatas pada permukaan sel mast namun juga terjadi pada permukaan sel basofil yang sedang bersirkulasi, sehingga menimbulkan reaksi anafilaksis. Inhalasi alergen berasosiasi dengan rinitis dan asma. Pernafasan merupakan jalan utama sebagai masuknya bahanbahan alergen. Kebanyakan orang hanya terpengaruh sedikit oleh adanya alergen yang masuk, misalnya menimbulkan bersin maupun keluarnya ingus. Kondisi demikian ini disebut alergi rinitis yang disebabkan oleh aktivasi sel mast mukosa yang berada di bawah sel epitelium mukosa. Bahan alergen misalnya serbuk sari mempunyai protein yang dapat dilepaskan dan protein tersebut dapat berdifusi menembus membran mukosa pada hidung. Alergi rinitis mempunyai ciri-ciri rasa gatal dan bersin-bersin berkepanjangan, terjadi pembengkakan lokal pada hidung yang menyebabkan tersumbatnya pernafasan. Dalam kondisi ini terjadi peningkatan eosinofil dan juga terjadi iritasi hidung akibat pelepasan histamin. Reaksi yang serupa dengan alergen udara dapat terjadi pada konjungtiva ketika alergen tersebut terdeposit pada konjungtiva mata, yang disebut alergi konjungtivitis. Alergi

rinitis dan konjungtivitis umumnya ditimbulkan oleh alergen lingkungan yang kejadiannya pada musim tertentu. Sebagai contoh, alergi serbuk sari disebabkan berbagai macam alergen, termasuk serbuk sari dari rumput maupun serbuk sari dari pohon. Alergi yang dipengaruhi musim ini dalam istilah medis disebut rhinokonjungtivitis musiman. Pada musim panas dan musim gugur gejala alergi dapat ditimbulkan oleh serbuk sari golongan rerumputan atau dari spora jamur sperti Alternaria. Alergen tahunan seperti bulu kucing dan debu rumah dapat menjadi penyebab penderitaan sepanjang tahun. Asma merupakan salah satu penyakit alergi yang cukup berat. Kejadian asma dipicu oleh alergen yang mengaktifkan sel mast submukosal pada saluran pernafasan bagian bawah. Kejadian tersebut dapat berlangsung cepat dalam hitungan detik ketika alergen telah memapar. Alergen tersebut dapat menyebabkan kontraksi bronkus dan juga dapat meningkatkan sekresi cairan dan mukus, menyebabkan bernafas makin sulit oleh karena udara yang masuk tertambat pada paru. Pasien penderita alergi umumnya perlu treatmen dan serangan asma dapat menyebabkan kematian. Alergen yang menimbulkan alergi rinitis dan konjungtivitis umumnya dapat menimbulkan serangan asma. Spora Alternaria pada musim panas dan gugur dapat menimbulkan asma. Akibat penting asma adalah terjadinya inflamasi kronik saluran pernafasan, yang ditandai dengan meningkatnya limfosit TH2, eosinofil, neutrofil, dan leukosit yang lain. Keberadaan dan peningkatan sel-sel darah putih tersebut pada penyakit asma berlangsung dalam waktu yang panjang. Keberadaan sel-sel darah putih akan menyebabkan terjadinya perubahan anatomi sistem pernafasan. Perubahan itu di antaranya adalah terjadinya penebalan dinding saluran pernafasan oleh akibat hiperplasia dan hipertropi pada lapisan otot polos dan kelenjar mukosa, yang akhirnya terjadi fibrosis. Perubahan anatomi itu (remodeling) dapat menyebabkan terjadinya penyempitan secara permanen saluran pernafasan yang disertai peningkatan sekresi mukus, dan hal tersebut yang dianggab bertanggung jawab pada kejadian asma. Pada asma kronik, respon sel-sel imunokompeten yang berlebihan dan juga hiperreaktif saluran pernafasan terhadap zat-zat non-alergen meningkat.

Kerja sitokin yang dihasilkan TH2 misalnya IL-9 dan IL-13 pada sel epitel pernafasan mempunyai arti yang sangat penting pada penyakit tertentu. Di antara pengaruh kerja sitokin tersebut adalah terjadinya induksi metaplasia dari sel goblet, dimana terjadi peningkatan diferensiasi sel epitel menjadi sel goblet sehingga terjadi peningkatan sekresi mukus. Sel epitel paru juga dapat memproduksi reseptor kemokin CCR3 dan paling tidak ada dua ligan untuk reseptor ini yaitu CCL5 dan CCL11. CCL5 dan CCL11 merupakan kemokin yang dapat meningkatkan respon TH2 dengan cara menarik lebih banyak TH2 dan eosinofil pada paru yang mengalami kerusakan. Efek langsung dari sitokin yang dihasilkan oleh TH2 dan kemokin pada sel-sel otot polos penyusun alat pernafasan dan fibroblas paru adalah terjadinya apoptosis sel epitel dan perubahan anatomi-histologi saluran pernafasan (remodeling). TGF beta diduga berperan pada mekanisme ini karena mempunyai pengaruh kuat pada sel-sel epitel dari kemampuannya menginduksi terjadinya apoptosis sampai menstimulasi proliferasi sel epitel tersebut. Mencit mutan yang kehilangan gen penyandi faktor transkripsi T-bet mempunyai gejala yang sama dengan manusia penderita asma. Faktor transkripsi T-bet diperlukan untuk diferensiasi TH1, dan pada mencit tersebut sel T cenderung berkembang menjadi TH2. Produksi sitokin yang berasal dari TH2 misalnya IL-4, IL-5, dan IL-13 pada mencit model asma ini mengalami peningkatan. Pada mencit ini juga terjadi inflamasi saluran pernafasan yang melibatkan limfosit dan eosinofil. Mencit ini juga mengalami hiperreaktivitas saluran pernafasan oleh bahanbahan yang pada individu normal bukan alergen, sehingga kondisinya mirip dengen penderita asma pada manusia. Kondisi ini dapat terjadi dalam keadaan dimana alergen eksogen yang menstimuli terjadinya inflamsi sama sekali tidak ada, dan terdapat bukti bahwa dalam kondisi ubnormal dimana individu lebih didominasi oleh respon TH2 dapat menyebabkan terjadinya penyakit alergi. Keterlibatan eosinofil pada penyakit asma pada manusia dan mencit sangat berbeda. Jumlah eosinofil pada manusia penderita asma berhubungan dengan tingkat keparahan asma itu. Pada mencit mutan yang tidak dapat menghasilkan eosinofil, ciri asma yang dapat dilihat hanya berkurangnya

remodeling dan gangguan saluran pernafasan namun hipersensitif saluran pernafasan tidak berkurang. Meskipun asma alergi awalnya dipicu oleh alergen spesifik, namun inflamasi kronik yang terjadi terus berlangsung meskipun alergennya telah hilang. Saluran pernafasan menjadi hiperreaktif, dan faktor lain di luar antigen dapat memicu serangan asma. Asma mempunyai karakter hipersensitif pada lingkungan yang menggandung bahan kimia iritan seperti misalnya asap rokok dan sulfur oksida. Virus dan sebagian beberapa bakteri penginfeksi saluran pernafasan dapat memperparah penyakit asma dengan cara mengaktivasi TH2 dan membuat TH2 mendominasi respon imun. Alergi pada kulit dapat berupa urtikaria dan eksim kronik Respon fase cepat dan fase lambat dapat dilihat pada respon alergi kulit. Kulit merupakan penghalang yang sangat efektif terhadap masuknya bermacam-macam alergen, namun kulit dapat diterobos dengan injeksi sejumlah kecil alergen misalnya ketika tersengat serangga. Masuknya alergen pada epidermis atau dermis dapat menimbulkan reaksi alergi lokal. Aktivasi sel mast secara lokal pada kulit dapat menimbulkan peningkatan permeabilitas vaskuler secara lokal. Kejadian tersebut dapat berlangsung sangat cepat yang dapat menyebabkan ekstravasasi cairan tubuh dan menimbulkan pembengkakan. Aktivasi sel mast dapat menstimuli tersekresinya bahan-bahan kimia dari ujung saraf lokal dengan cara reflek ekson saraf sehingga terjadi vasodilasi pembuluh darah yang ada di sekitar kulit, dan tampak warna kemerahan pada daerah kulit tersebut. Dalam keadaan tersebut sering terjadi luka pada kulit yang disitilahkan wheal and flare reaction. Pengertian wheal and flare reaction ini mengacu pada keadaan dimana kulit mengalami penonjolan dan pengembangan. Sekitar 8 jam berikutnya pada beberapa orang akan terjadi adema yang lebih luas sebagai reaksi yang disebut fase lambat. Penyebaran reaksi wheal and flare yang sering dikenal dengan istilah urtikaria atau gatal-gatal, terkadang muncul ketika alergen masuk dalam aliran darah dan mencapai kulit. Urtikaria dalam istilah umum pada masyarakat disebut biduran. Histamin yang dilepaskan oleh sel mast yang teraktivasi

oleh alergen pada kulit menyebabkan rasa gatal dan bengkak berwarna merah pada kulit. Ahli alergi umumnya melakukan tes alergi dengan menginjeksikan bahan alergen pada lapisan epidermis. Hal ini dimungkinkan karena adanya reaksi fase cepat sebelum fase lambat yang munculnya pada rentang waktu yang relatif panjang. Meskipun reaksi setelah injeksi intraepidermis biasanya sangat terlokalisasi namun masih ada resiko terjadinya anafilaksis sistemik walaupun kemungkinannya sangat kecil. Cara lain untuk mengetes alergi adalah dengan cara mengukul level IgE yang spesifik dengan suatu alergen dengan metode ELISA, sandwich. Telah banyak diketahui bahwa urtikaria akut umumnya disebabkan oleh alergen, namun urtikaria kronik dimana ruam urtikaria dapat kambuh berulang kali dalam waktu yang lama, belum banyak diketahui mekanismenya. Lebih dari sepertiga kejadian urtikaria kronik disebabkan oleh autoantibodi yang spesifik terhadap FcRI sehingga dikreteriakan sebagai penyakit autoimun. Urtikaria kronik ini dapat digolongkan sebagai reaksi hipersensitif tipe II dimama autoantibodi bereaksi terhadap reseptornya yang terdapat pada sel, khususnya sel mast. Pada kasus ini ikatan autoantibodi pada reseptor yang berada pada sel mast mengakibatkan degranulasi sel mast dan menimbulkan urtikaria atau dikenal dengan istilah biduran. Pada anak-anak atopi respon inflamasi alergi dapat berlangsung lama yang dapat dilihat dari permukaan kulit. Anakanak atopi itu akan mengalami ruam kulit yang disebut eksim atau dermatitis atopi. Pada level histologi penderita eksim ataupun dermatitis atopi akan terjadi tissue remodeling dan fibrosis sama dengan yang terlihat pada dinding bronkus pada penderita asma. Alergi pada model hewan percobaan selalu memperlihatkan dominasi TH2, namun pada manusia ternyata sitokin yang berasal dari TH1 dan TH2 mempunyai kontribusi pada kejadian alergi ini. Dengan demikian kejadian alergi pada manusia jauh lebih komplek dibandingkan hewan model percobaan karena pada manusia TH1 dan TH2 semuanya menyumbangkan imunopatogenesis. Contoh yang dapat mudah diamati adalah dermatitis atopi, dimana satu dari tiga penderita menunjukkan peningkatan sangat sedikit level IgE atau bahkan sama sekali tidak terjadi peningkatan IgE, dan

terjadi kecenderungan sel T berkembang menjadi TH1 pada daerah luka yang dialami oleh penderita dermatitis atopi ini, khususnya yang telah menderita penyakit tersebut dalam rentang waktu yang lama. Respon imunitas innate yang disebabkan oleh aktivasi TLR oleh pengaruh mikrobia dapat memperparah dermatitis atopi. Aktivasi TLR biasanya menyebabkan terjadinya respon dan aktivasi TH1 sehingga terproduksi IL-12 dan IL-18 oleh TH1. Pada mencit transgenik (KCASPI Tg), dimana mencit tersebut mengekspresikan enzim caspase-1 berlebihan pada keratinosit, mencit tersebut memproduksi IL-12 dan IL-18 yang berlebihan pula. Mencit mutan jenis ini lahir dalam keadaan sehat namun kulit berkembang menjadi keadaan yang sama dengan penderita dermatitis atopi pada manusia. Umumnya luka kulit dimulai pada umur berkisar 8-10 minggu setelah kelahiran dan peningkatan IgE dan IgG juga terjadi pada waktu tersebut. Ekspresi caspase-1 yang berlebihan dapat memacu apoptosis pada keratinosit namun juga meningkatkan level IL-12 dan IL-18 sebab cacpase-1 diperlukan untuk mengaktifkan kedua sitokin tersebut. Sejalan dengan bertambahnya umur mencit, luka-luka pada kulit semakin bertambah dan dermatitis atopi itu semakin parah. Mencit mutan IL-18-/- kebal terhadap penyakit dermatitis atopi walaupun mencit itu merupakan mencit KCASPI Tg. Pada mencit yang mengalami defisiensi IL-18, respon TH1 sangat lemah. Mutasi gen STAT6 tidak membuat mencit kebal terhadap penyakit dermatitis atopi. Mencit dengan genotip STAT6-/- mempunyai karakteristik kehilangan respon TH2, namun tidak terlindung dari dermatitis atopi. Dengan demikian dominasi TH2 yang ditengarahi penyebab munculnya alergi dipertanyakan pada level ini, sebab tanpa aktivasi TH2 mencit jenis ini menderita penyakit alergi yang dimanifestasikan dengan munculnya dermatitis atopi. Secara khusus alergi yang terkait dengan imunitas innate ini disebut alergi tipe innate, yang mekanisme kejadiannya berlawanan dengan dominasi TH2. Respon dan dominasi TH2 tetap suatu hal yang sangat penting untuk terjadinya dermatitis atopi. Dominasi TH2 dianggap penyebab tidak langsung memburuknya kondisi dermatitis atopi karena individu penderita semakin rentan terhadap infeksi. Sebagai

contoh, individu penderita dermatitis atopi rentan terhadap inflamasi kulit setelah dilakukan vaksinasi virus vaccinia. Meningkatnya kerentanan itu merupakan hasil penyebaran virus vaccinia akibat kerja sitokin dari TH2 yaitu IL-4 dan IL-13. Respon TH2 juga menghambat pembentukan peptida antimikrobia cathelicidin. Normalnya cathelicidin terinduksi jika TLR-3 terstimulasi. Dengan demikian orang dapat meramalkan tahaptahap infeksi yang memicu dermatitis atopi penyebab meningkatnya kerentanan dan infeksi yang lebih parah. Alergi makanan dapat menyebabkan reaksi sistemik yang terbatas pada usus Alergi makanan menimpa 1-4% orang-orang Amerika dan Eropa. Sekirat seperempat yang benar-benar alergi makanan di Amerika dan Eropa diketahui alergi terhadap kacang dan diketahui meningkat tiga kali pada lima tahun terakhir ini. Buku ini ditulis tahun 2011. Alergi makanan menyebabkan sekitar 30000 penderita mengalami reaksi anafilaksis setiap tahun di Amerika, dan 200 diantaranya mengalami kematian. Fakta ini merupakan masalah serius dalam bidang kesehatan, utamanya menyangkut masalah sekolah. Anak-anak terkadang tidak sadar terpapar bahan makanan yang mengandung kacang, karena kacang terdapat pada berbagai macam makanan. Salah satu ciri makanan yang bersifat alergen adalah sulitnya dicerna di lambung walupun enzim pepsin telah bekerja maksimum. Sehingga makanan tersebut dapat mencapai permukaan mukosa pada usus halus sebagai alergen yang masih utuh. Jika suatu bahan alergen termakan akan terjadi dua macam reaksi alergi. Aktivasi sel mast mukosa yang terletak pada saluran pencernakan menyebabkan cairan tubuh keluar dengan cara menembus sel-sel epitel dan terjadi kontraksi otot polos, sehingga menyebabkan diare dan terjadi muntah. Dalam hal ini belum bisa dijelaskan mengapa sel mast jaringan ikat yang terletak pada dermis dan jaringan subkutan dapat teraktivasi setelah alergen tercerna, misalnya oleh alergen yang terabsorbsi dalam sirkulasi darah dan menimbulkan urtikaria. Urtikaria merupakan reaksi yang umum terjadi jika penisilin diberikan secara oral kepada pasien

yang telah memiliki antibodi IgE yang spesifik untuk penisilin. Ingesti makanan yang bersifat alergen dapat memicu terjadinya asma, atau secara umum dapat menimbulkan reaksi anafilaksis, yang diikuti oleh kegagalan sistem kardiovaskuler. Makanan tertentu terutama golongan kacang dan golongan kerang umumnya terkait dengan respon alergi di atas. Alergi makanan dapat dimediasi oleh IgE seperti yang terjadi pada asma atau anafilaksis sistemik, ataupun dimediasi oleh selain IgE. Contoh alergi yang dimediasi oleh selain IgE adalah penyakit celiac. Penyakit celiac merupakan model imunopatologi yang disebabkan antigen spesifik. Penyakit celiac merupakan kondisi kronik dari usus halus bagian atas yang disebabkan oleh respon imun terhadap gluten. Gluten merupakan protein komplek yang terdapat pada wheat, oats, dan barley. Menghindari semua makanan yang mengandung gluten akan mengembalikan fungsi normal usus, namun penghindaran terhadap gluten tersebut harus dilakukan selama hidup. Ciri patologi penyakit celiac ini adalah hilangnya slender yaitu bentukan seperti jari-jari yang disusun oleh sel-sel epitelium usus. Kondisi ini lebih dikenal dengan istilah atropi vilus. Bersamaan dengan hal tersebut terjadi crypt hiperplasia.Crypt hiperplasia ini merupakan keadaan dimana terjadi pembesaran ukuran pada daerah khusus tempat pembaharuan sel-sel epitel. Perubahan anatomi-patologi ini menyebabkan hilangnya sel epitel yang telah masak yang menutupi villi yang fungsi normalnya untuk mengabsorbsi dan mencerna makanan, dan diikuti oleh inflamasi dinding usus dan terjadi peningkatan sel T, makrofag, dan sel plasma pada lamina propria, dan juga terjadi peningkatan jumlah limfosit pada lapisan epitel. Gluten merupakan satu-satunya protein dari makanan yang dapat menimbulkan inflamasi intestin pada mekanisme di atas. Gluten ini dapat memicu imunitas spesifik maupun innate pada orang-orang tertentu yang terkait dengan masalah genetika dan kerentanan. Penyakit celiac menunjukkan adanya keterkaitan dan kecenderungan yang sangat kuat dengan genetika. Lebih dari 95% penderita penyakit ini mengekspresikan HLA-DQ2 dan terdapat

80% terjadi bersama pada kembar identik (jika salah satu saudaranya menderita penyakit ini maka kembarannya 80% akan menderita penyakit ini pula), namun hanya 10 % kejadian yang sama menimpa kembar nonidentik. Akan tetapi, hampir semua individu yang mengekspresikan HLA-DQ2 tidak menderita penyakit celiac meskipun hampir semua makanan masyarakat barat mengandung gluten. Banyak bukti yang menunjukkan bahwa penyakit celiac ini awalnya diperantarai oleh terstimulinya sel T CD4 yang memproduksi IFN- oleh peptida yang ada pada gliadin, bagian utama protein penyusun gluten. Telah diketahui bahwa hanya sebagian peptida yang dapat membangkitkan respon imun yang menyebabkan terjadinya penyakit celiac. Nampaknya penyakit celiac ini dikarenakan adanya struktur celah MHC yang tidak umum. Dalam hal ini molekul celah HLA-DQ2 yang pada umumnya tidak mengikat peptida dari gluten, namun pada individu tertentu terjadi ikatan komplek peptida:HLA-DQ2. Kejadian penyakit celiac diawali oleh pengenalan sistem imun terhadap gliadin setelah terjadi deamidasi peptidanya oleh enzim transglutaminase yang terletak pada jaringan (tTG). Enzim transglutaminase mengubah residu glutamin menjadi asam glutamat yang bermuatan negatif. Hanya peptida yang bermutan negatif pada posisi tertentu yang dapat berikatan kuat dengan HLA-DQ2, sehingga reaksi pembentukan transamina meningkatkan terbentuknya ikatan kompleks peptida:HLA-DQ2. Kompleks peptida:HLA-DQ2 dapat mengaktivasi sel T CD4 yang kompeten untuk kompleks tersebut. Epitop peptida yang terbentuk dari gliadin dapat bervariasi sehingga memungkinkan sel T CD4 dari berbagai klon terlibat pada aktivasi ini. Sel T CD4 yang teraktivasi itu selanjutnya terakumulasi pada lamina propria dan memproduksi IFN- yang menyebabkan terjadinya inflamasi intestin. Penyakit celiac sepenuhnya tergantung pada keberadaan antigen asing yang berupa gluten dan tidak berhubungan dengan imunitas spesifik yang menyerang antigen pada jaringan. Jadi kerusakan epitelium intestin pada penyakit celiac ini bukan mekanisme autoreaktif yang mengenali self antigen, sehingga tidak digolongkan sebagai penyakit autoimun. Pada penyakit celiac ini autoantobodi terhadap transglutaminase ditemukan pada semua

pasien, dan IgA yang kompeten terhadap enzim ini merupakan antibodi yang digunakan untuk test penyakit ini. Suatu hal yang sangat menarik ternyata tidak ditemukan sel T yang spesifik terhadap tTG. Diduga sel T yang merespon atau reaktif terhadap gluten dapat membantu sel B yang merespon atau reaktif terhadap tTG. Hipotesis ini didukung oleh suatu eksperimen bahwa gluten dapat mengadakan kompleks dengan tTG sehingga dapat diserang oleh sel B yang reaktif terhadap tTG. Tidak ada bukti bahwa autoantibodi dalam peristiwa di atas menyebabkan kerusakan jaringan. Respon sel T kronik terhadap protein dari makanan normalnya dicegah oleh perkembangan oral tolerance. Oral tolerance ini tidak bekerja pada kasus penyakit celiac dan alasannya mengapa oral tolerance ini tidak bekerja sampai saat ini belum diketahui. Sifat molekul HLA-DQ2 dapat menerangkan sebagian kecil hilangnya oral tolerance, namun pasti ada faktor lain, sebab sebagian besar individu yang positif mengekspresikan HLA-DQ2 tidak menderita penyakit celiac and indek tertinggi terjadi pada kembar identik, menunjukkan adanya peranan dari faktor genetik. Polimorfisme gen CTLA-4 atau polimorfisme pada gen imunoregulator dapat berhubungan dengan kerentanan. Dapat juga dibedakan bagaimana individu mencerna gliadin pada intestin, sehingga membedakan banyaknya substrat yang masih utuh oleh peritiwa deamidasi dan presentasinya kepada sel T. Protein gluten mempunyai beberapa sifat yang menyebabkan terjadinya patogenesis. Di samping sifatnya yang relatif sulit dicerna, banyak bukti bahwa peptida yang berasal dari gliadin dapat menstimuli sistem imun innate dengan cara menginduksi pelepasan IL-15 oleh sel epitel pada intestin. Proses ini termasuk reaksi antigen nonspesifik dan melibatkan peptida yang tidak dapat diikat oleh molekul HLA-DQ2 dan tidak dapat pula dikenali oleh sel T CD4. Pelepasan IL-15 mengakibatkan teraktivasinya sel dendritik pada lamina propria dan juga terjadi peningkatan ekspresi MIC-A pada sel epitel. Sel T CD8 pada epitelium mukosa dapat diaktivasi melalui reseptornya yang berupa NKG2D, yang mengenali MIC-A. Sel T CD8 yang teraktivasi dapat membunuh sel epitel yang mengekspresikan MIC-A melalui reseptor NKG2D. Terpicunya respon sistem imun innate oleh -gliadin dapat

menyebabkan kerusakan intestin dan juga dapat menginduksi kerja beberapa ko-stimulator yang diperlukan untuk menginisiasi respon sel T CD4 pada sisi lain molekul -gliadin. Kemampuan gluten menginduksi imunitas innate dan adaptif dapat menerangkan mengapa substrat tersebut dapat menginduksi terjadinya penyakit celiac. Alergi dapat ditreatmen dengan mencegah produksi IgE atau dengan cara mencegah terjadinya efektor. Pengobatan penyakit alergi saat ini umumnya dilakukan untuk menghilangkan gejalanya seperti contohnya memberikan antihistamin pada pasien. Cara kedua untuk pengobatan alergi saat ini dengan memanfaatkan obat imunosupresor contohnya corticosteroid yang digunakan untuk pengobatan asma dan alergi kronik lain pada periode yang lama. Obat-obat yang diberikan umumnya hanya bersifat meringankan dan tidak menyembuhkan. Sering obat-obat tersebut harus dikonsumsi selama hidup, dan konsekwensinya mendatangkan efek sampingan. Reaksi anafilaksis ditreatmen dengan epinefrin yang menstimuli terbentuknya kembali tight juction, memacu relaksasi otot polos bronkus yang melakukan kontriksi dan juga memacu kerja jantung. Bronchodilator yang bekerja pada reseptor -adrenergic digunakan untuk merelaksasi otot yang kontriksi digunakan untuk meringankan serangan asma. Antihistamin yang mengeblok reseptor histamin H1 mengurangi urticaria yang disebabkan oleh histamin yang dilepaskan sel mast dan basofil. Reseptor H1 juga terdapat pada pembuluh darah yang menyebabkan terjadinya peningkatan permeabilitas dinding pembuluh, di samping itu reseptor H1 juga terdapat pada serabut saraf yang tidak memiliki mielin, yang dianggap menjadi penyebab timbulnya rasa gatal. Pada penyakit alergi kronik sangat penting dilakukan treatmen dan pencegahan inflamasi kronik yang menyebabkan luka jaringan. Corticosteroid topical atau sistemik sejak lama telah dipakai untuk menekan inflamasi kronik pada asma, rhinitis, dan eksim. Yang sesungguhnya diperlukan dalam kasus alergi adalah meregulasi respon sel T spesifik terhadap alergen.

Pendekatan baru untuk pencegahan dan pengobatan alergi adalah meningkatkan jumlah sel T regulator dan mencegah sintesis mediator inflamsi yang disekresi sel mast. Dua macam pengobatan yang sering dilakukan pada klinik adalah desensitisasi atau imunoterapi alergen spesifik dan blocking terjadinya efektor. Desensitisasi bertujuan untuk mengembalikan tolerance terhadap alergen dengan mengurangi kecenderungan terproduksinya IgE. Kunci imunoterapi ini adalah menginduksi peningkatan sel T regulator yang memproduksi TGF- dan/atau IL-10 yang menekan respon IgE. Menekan respon IgE dapat berarti menekan produksi IgE dan juga menjadikan efek IgE semakin lemah. Peternak lebah yang sering terkena sengatan lebah akan secara alami terlindung dari reaksi alergi yang parah seperti anafilaksis melalui mekanisme yang melibatkan peran sel T yang mensekresi IL-10. Hal yang sama terjadi pada desensitisasi racun yang berasal dari serangga dan udara pernafasan. Desensitisasi atau imunoterapi alergen spesifik dapat menginduksi peningkatan produksi IL-10 dan dalam hal tertentu juga meningkatkan TGF-. Desensitisasi juga dapat menginduksi munculnya isotype IgG dominan terutama IgG4. IL10 dapat meningkatkan IgG4 secara selektif, artinya bahwa interleukin tersebut mempunyai target gene swiching pada sintesis IgG4. Pasien dapat di-desensitisasi dengan menginjeksi alergen dari dosis rendah dan terus ditingkatkan secara berkala. Strategi ini akan membantu menurunkan dominasi respon IgE. Injeksi alergen imunoterapi ini dapat menurunkan kejadian penyakit hipersensitif yang diperantarai oleh TH1 dan TH2, sinergis sejalan dengan aktivitas sel T regulator. Ada bukti bahwa desensitisasi berkaitan dengan menurunnya jumlah sel yang terlibat pada inflami fase lambat pada daerah yang mengalami alergi. Pelaksanaan desensitisasi tidak seluruhnya berhasil, contoh kegagalan tersebut adalah pada alergi yang ditimbulkan oleh kacang. Sampai saat ini desensitisasi oleh alergen dari kacang ini belum menunjukkan keberhasilan. Desensitisasi saat ini (tahun 2010) masih menjadi kajian dan penelitian yang akan dialihkan pada strategi vaksinasi dengan peptida dari alergen. Strategi ini dapat menginduksi sel T menjadi anergi yang berkaitan mengan berbagai perubahan fenotip sel T, termasuk produksi IL-10 dan terjadi pula peningkatan ekspresi

protein permukaan sel berupa CD5. Respon yang diperantarai oleh IgE tidak terinduksi oleh peptida. Berdeda dengan sel T yang memerlukan presentasi peptida oleh MHC, respon IgE hanya dapat mengenali antigen dalam bentuk utuh. Kendala pada strategi yang ingin dikembangkan melaluji sistem imunisasi ini adalah adanya fakta bahwa respon seseorang pada peptida hanya terjadi pada ikatan kompleks peptida dengan MHC-nya, yaitu MHC kelas II. Pasien dengan molekul MHC kelas II yang berbeda akan merespon peptida dari alergen yang berbeda pula. Solusi terbaik untuk mengatasi masalah ini adalah menggunakan peptida yang mempunyai urutan pendek dengan sisi ikat yang memungkinkan berbagai macam molekul MHC dapat overlapping, sehingga hampir semua individu dapat mengenali peptida tersebut. Strategi vaksinasi lain yang nampaknya memberikan harapan pada model eksperimen alergi adalah pemakaian adjuvant oligodeoksinukleutida kaya CpG yang tidak mengalami metilasi. Adjuvant tersebut dapat berfungsi sebagai desensitisasi. Oligodeoksinukleutida itu dapat mengubah bentuk CpG pada DNA bakteri dan dapat meningkatkan respon TH1, yang kemungkanan mekanisme melalui stimulasi TLR-9 pada sel dendritik. Signal yang dapat meningkatkan respon IgE pada penyakit alergi merupakan target penting terapi. Inhibitor IL-4, IL-5, dan IL-13 diprediksi mempunyai potensial mengurangi respon IgE, namun karena aktivitas sitokin tersebut sangat komplek sehingga sulit diaplikasikan pada terapi. Cara kedua untuk memanipulasi respon sistem imun adalah adalah pemberian sitokin yang mendorong dominasi TH1. IFN-, IFN-, dan IL-12 telah diketahui mempunyai efek mereduksi sintesis IgE in vitro oleh stimuli IL-4. IFN- dan IFN- diketahui mereduksi sintesis IgE in vivo. Penggunaan IL-12 pada pasien yang mempunyai alergi asma ringan menyebabkan berkurangnya jumlah eosinofil pada darah maupun sputum (dahak) namun tidak berdampak pada respon fase cepat maupun respon fase lambat pada alergen yang terhirup. Pengobatan dengan IL-12 menyebabkan gejala flu yang sangat berat pada sebagian pasien, sehingga penggunaannya sebagai bahan terapi masih perlu dicari strategi yang lebih baik. Target terapi lain yang dipandang penting adalah kenyataan bahwa reseptor IgE mempunyai afinitas yang tinggi. Kompetitor

IgE untuk memperebutkan reseptornya dapat mencegah ikatan IgE pada permukaan sel mast, basofil, dan eosinofil. Telah diujicobakan omalizumab yang merupakan monoklonal antibodi anti-IgE mencit yang telah dilakukan humanisasi. Antibodi tersebut berikatan dengan bagian IgE yang berfungsi melakukan ligasi dengan reseptornya sehingga ikatan IgE dengan reseptornya terhalang. Level IgE yang berada pada plasma darah sangat rendah sehingga dengan pemberian omalizumab yang berlebih akan menurunkan jumlah IgE lebih dari 95%. Hal ini akan diikuti dengan downregulation jumlah reseptor IgE pada basofil dan sel mast. Antibodi tersebut melakukang bloking respon fase cepat maupun fase lambat pada model percobaan hewan dengan alergen yang dihirup. Pasien penderita asma dan alergi rhinitis yang memperoleh injeksi omalizumab pada percobaan klinik akan mengalami peningkatan suhu tubuh panas dibandingkan control. Pasien yang menerima injeksi omalizumab dapat mengurangi penggunaan kortikosteroid. Kemujarapan omalizumab telah memperoleh lisensi untuk digunakan pada pengobatan pasien asma, dan jelaslah keterlibatan IgE pada penyakit alergi atopi. FcRIIb merupakan molekul lain yang dapat menjadi target terapi untuk penyakit alergi bulu kucing. Protein kimera yang merupakan campuran Fc dari manusia dan alergen kucing Fel d 1 dapat mengeblock reaksi kulit pada model mencit yang alergi bulu kucing dan mencegah tersekresinya mediator inflamasi dari basofil. Pencegahan terhadap sekresi mediator tersebut bersifat spesifik untuk suatu alergen. Pendekatan lain pada pengobatan penyakit alergi adalah mengeblock perekrutan eosinofil pada daerah yang mengalami inflamasi akibat alergi itu. Pada kontek ini reseptor eotaxin CCR3 merupakan target penting untuk terapi. Pembentukan eosinofil pada sumsum tulang dan juga pelepasannya pada sirkulasi juga dapat dikurangi dengan mengeblock kerja IL-5. Namun studi penggunaan anti IL-5 belum banyak dilakukan. Sejauh yang diketahui saat ini anti IL-5 mengurangi jumlah eosinofil pada darah dan sputum namun tidak mempunyai pengaruh pada respon alergi fase cepat maupun fase lambat pada alergen yang terhirup maupun hiperreaktif saluran pernafasan akibat kerja histamin. Dengan demikian masih perlu kajian dan usaha keras para ilmuwan untuk

pemanfaatan sitokin yang fungsinya telah diketahui sebagian namun masih menyisakan sisi gelap yang belum rerungkap. Pada zaman sekarang yang oleh beberapa kalangan disebut zaman nuklir dan puncak perkembangan ilmu pengetahuan ternyata lebih banyak masalah yang tersisa dibandingkan yang terselesaikan. Manusia hanya berusaha dan Allah pencipta langit dan bumi dan apa yang ada di antara keduanya yang menentukan. Hanya orang-orang yang paling celaka yang mensekutukan-Nya . Semoga para pembaca bukan golongan yang disebut terakhir itu.

BAB II
PENYAKIT HIPERSENSITIF
Paparan antigen Antibodi yang menyebabkan kerusakan sel darah merah yang dikenal dengan istilah anemia hemolitik atau kerusakan platelet yang dikenal dengan istilah trombositopenia dapat terjadi karena efek dari penggunaan obat-obat tertentu misalnya antibiotik. Antibiotik yang diketahui dapat menimbulkan dua kejadian di atas adalah penisilin dan cefalosporin. Dua kejadian di atas digolongkan reaksi hipersensitif tipe II dimana obat berikatan dengan permukaan sel, sehingga sel tersebut menjadi target serangan antibodi IgG yang kompeten dengan obat tersebut sehingga sel mengalami kerusakan. Antibodi yang kompeten pada obat ini disintesis oleh individu yang kejadiannya sangat jarang dan belum diketahui mengapa seseorang membuat antibodi antiobat itu. Sel yang mengikat antibodi tersebut akan hilang dari peredaran daran darah, terutama karena adanya makrofag yang berada pada spleen yang mempunyai reseptor Fc. Pemberian antigen yang sulit dicerna. Reaksi hipersensitif tipe III dapat muncul oleh adanya antigen terlarut. Patologi ini terjadi akibat penumpukan agregasi kompleks antigen:antibodi yang sering disebut kompleks imun pada jaringan tertentu. Kompleks imun dihasilkan oleh semua respon antibodi. Namun potensi dapat tidaknya menimbulkan penyakit sangat tergantung pada ukuran dan banyaknya, afinitas, dan isotip antibodi itu. Agregasi kompleks antigen:antibodi yang lebih besar mengikat komplemen dan deengan mudah dibersihkan dari sirkulasi oleh sel fagosit. Kompleks imun yang mempunyai ukuran kecil mempunyai kecenderungan mengendap pada dinding pembuluh darah. Pada tempat tersebut kompleks imun dapat

melakukan ligasi dengan reseptor Fc pada leukosit. Ligasi tersebut menyebabkan aktivasi leukosit dan berakibat terjadinya luka pada jaringan. Reaksi hipersensitif tipe III yang dikenal dengan istilah Arthus reaction dapat dipicu pada kulit individu yang terpapar suatu antigen dan individu tersebut mempunyai antibodi yang memapar itu. Ketika antigen diinjeksikan pada kulit, antibodi IgG yang bersirkulasi berdifusi ke kulit membentuk kompleks imun. Kompleks imun berikatan dengan reseptor Fc seperti misalnya FcRIII pada sel mast dan leukosit yang lain, sehingga terjadi inflamasi lokal dan peningkatan termeabilitas vaskuler. Cairan dan sel terutama leukosit polimorfonuklear akan masuk pada daerah inflamasi dari pembuluh darah lokal di tempat itu. Kompleks imun juga mengaktifkan komplemen, sehingga menyebabkan terbentuknya fragmen C5a. Molekul C5a merupakan pelaku penting pada reaksi inflamasi sebab interaksi C5a pada reseptornya pada leukosit akan mengaktivasi leukosit yang bersangkutan dan memacu leukosit tersebut menuju sisi inflamasi. Baik C5a maupun FcRIII diperlukan untuk menginduksi terjadinya Arthus reaction pada paru-paru oleh makrofag pada dinding alveoli, dan juga diperlukan untuk reaksi yang sama yang diinduksi sel mast pada kulit dan juga pada lapisan sendi (synovia). Reaksi hipersensitif tipe III sistemik yang dikenal dengan istilah serum sickness dapat disebabkan oleh injeksi sejumlah besar antigen asing yang sulit dikatabolisma. Penyakit ini dinamakan serum sickness sebab umumnya terjadi setelah pemberian terapi dengan antiserum kuda. Pada era pra-antibiotik, antiserum yang dibuat dari mengimunisasi kuda sering digunakan untuk mengobati pneumococcal peneumonia. Antibodi anti- pneumococcal yang spesifik untuk pneumococcal yang ada pada serum kuda dapat membantu menyembuhkan pasien dari infeksi. Dengan cara yang sama antivenin yang diperoleh dari kuda yang telah diimunisasi dengan bisa ular masih digunakan sekarang sebagai antibodi penetral untuk mengobati seseorang yang digigit ular berbisa. Banyaknya penggunaan antibodi monoklonal untuk pengobatan misalnya anti-TNF- pada rheumatoid arthritis telah menimbulkan serum sickness pada sebagian kecil pasien.

Serum sickness terjadi 7-10 hari setelah injeksi serum kuda, suatu interval waktu yang terkaid dengan IgG-switched pada paparan antigen asing. Ciri-ciri klinik dari serum sickness adalah menggigil, demam, ruam, arthritis, dan terkadang terjadi glomerulonephritis, yaitu inflamasi glomerulus ginjal. Urticaria merupakan ciri yang menonjol dari rush yang menyertai serum sickness. Fakta ini menunjukkan adanya keterlibatan histamin yang berasal dari degranulasi sel mast. Dalam hal ini degranulasi sel mast dipicu oleh ligasi FcRIII yang ada pada permukaan sel dengan komplek imun yang mengandung IgG. Kejadian penyakit ini sejalan dengan perkembangan antibodi untuk melawan sejumlah besar protein yang ada dalam serum asing. Antibodi ini membentuk kompleks imun dengan antigennya pada seluruh tubuh. Kompleks imun ini selanjutnya mengikat komplemen dan dapat berikatan serta mengaktifkan leukosit yang membawa reseptor Fc dan reseptor komplemen, pada tahap selanjutnya mekanisme ini menyebabkan kerusakan yang luas pada jaringan. Pembentukan kompleks imun menyebabkan terjadinya pembersihan antigen asing, jadi serum sickness merupakan penyakit yang dapat diatasi sendiri oleh tubuh tanpa menggunakan bantuan obat. Patologi yang ditimbulkan oleh pengendapan kompleks imun dapat dilihat ketika antigen terus-menerus tersedia. Di antaranya adalah ketika antibodi adaptif gagal mengatasi patogen penginfeksi, seperti yang terjadi pada subakut endokarditis karena infeksi bakteri atau hepatitis kronik oleh infeksi virus. Dalam keadaan ini patogen yang melakukan replikasi secara terusmenerus menghasilkan antigen baru dan antibodipun terus diproduksi untuk melawan antigen yang ada. Sebagai akibatnya mekanisme tersebut, maka terjadi pembentukan kompleks imun dalam jumlah besar. Kompleks imun itu selanjutnya terdeposit dalam pembuluh darah kecil, konsekwensinya terjadi pelukaan pada berbagai jaringan dan organ termasuk kulit, ginjal, dan saraf. Penyakit kompleks imun juga terjadi ketika alergen yang terhirup lebih meningkatkan level dan respon IgG daripada IgE. Hal ini dapat terjadi ketika konsentrasi alergen di udara relatif tinggi. Ketika seseorang terpapar ulang oleh alergen yang sama dalam

dosis yang tinggi, kompleks imun terjadi pada dinding alveoli paru. Hal ini menyebabkan terjadinya akumulasi cairan, protein, dan sel pada dinding alveoli, sehingga memperlambat pertukaran gas yang dibawa darah dan mengganggu fungsi paru. Jika paparan antigen terjadi terus- menerus, paru akan mengalami kerusakan permanen. Reaksi hipersensitif tipe lambat diperantarai oleh sel TH1 dan sel T CD8 Berbeda dengan reaksi hipersensitif fase cepat yang dimediasi oleh antibodi, reaksi hipersensitif tipe lambat yang dikenal dengan nama lain reaksi hipersensitif tipe IV dimediasi oleh sel T efektor yang spesifik untuk antigen. Reaksi hipersensitif tipe IV dapat ditransfer ke mencit lain dalam suatu model eksperimen, dengan mentransfer sel T dari mencit penderita ke resipien. Gambaran yang mudah mengenai reaksi hipersensitif tipe lambat adalah pada pengetesantuberculin.Tes tersebut untuk memastikan apakah seseorang pernah terinfeksi M.tuberculosis. Sejumlah kecil tuberculin yang berupa campuran peptida dan karbohidrat yang berasal dari M.tuberculosis diinjeksikan secara intradermal. Seseorang yang pernah terpapar jenis bakteri tersebut baik karena infeksi maupun imunisasi dengan vaksin BCG, reaksi inflamasi akan terjadi dalam kurun 24-72 jam. Inflamasi lokal tersebut diperantarai sel TH1 yang masuk ke tempat dimana antigen diinjeksikan. TH1 akan mengenali kompleks peptida:MHC kelas II pada APC dan melepaskan sitokin proinflamasi seperti IFN-, TNF-. Molekul-molekul proinflamasi tersebut selanjutnya menstimuli ekspresi molekul adhesi pada permukaan sel endotel dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah lokal. Keadaan itu menyebabkan sel-sel aksesori dan plasma masuk ke daerah tersebut dan menimbulkan pembengkakan. Setiap tahapan reaksi memerlukan waktu beberapa jam sehingga respon hipersensitif tipe lambat memerlukan di atas 24 jam setelah perlakuan. Reaksi yang sangat mirip dapat diamati pada beberapa reaksi hipersentif kulit. Reaksi hipersensitif pada kulit ini diperparah oleh sel T CD4 atau CD8, tergantung mekanisme bagaimana antigen dipresentasikan. Sifat antigen yang menimbulkan reaksi hipersensitif pada kulit umumnya berupa molekul kecil yang

sangat reaktif. Molekul itu dapat dengan mudah melakukan penetrasi pada kulit, terutama apabila molekul itu menyebabkan rasa gatal dan menyebabkan luka gores. Molekul yang telah mengadakan penetrasi pada kulit dapat melakukan reaksi dengan self protein membentuk kompleks hapten:protein yang selanjutnya akan diproses oleh APC menjadi kompleks hapten:peptida yang dipresentasikan oleh molekul MHC dan dikenali sel T sebagai antigen asing. Hipersensitif kulit mempunyai dua fase yakni sensitisasi dan elisitasi. Selama fase sensitisasi sel Langerhan pada kulit mengambil dan memproses antigen dan bermigrasi ke lymph node. Pada lymph node sel Langerhan mengaktivasi sel T sehingga terbentuk sel T memori. Pada fase elisitasi, yaitu pemaparan berikutnya setelah fase sensitisasi akan terjadi presentasi antigen terhadap sel T memori pada dermis dan terjadi pelepasan sitokin oleh sel T seperti IL-17 dan IFN-. Serangkaian mekanisme ini akan menstimuli keratinosit epidermis untuk melepaskan IL-1, IL6, TNF- , GM-CSF, kemokin CXCL8, kemokin CXCL11 (IP-9), CXCL10 (IP-10), dan CXCL9 (Mig; monokin induced by IFN-). CXCL11 juga merupakan kemokin yang diinduksi oleh IFN-. Sitokin dan kemokin meningkatkan respon inflamasi dengan cara menginduksi migrasi monosit masuk ke daerah luka dan matang menjadi makrofag dan dengan cara merekrut sel T lebih banyak. Ruam yang terjadi akibat kontak dengan racun ivy disebabkan oleh respon sel T CD8 pada molekul kimia yang ada pada racun ivy yang disebut pentadecacatechol. Senyawa ini larut dalam lemak sehingga dapat menembus membran sel dan memodifikasi protein intraseluler. Protein yang telah dimodifikasi akan menghasilkan peptida yang termodifikasi pula dalam sitosol, dan ditranslokasi masuk retikulum endoplasma dan selanjutnya dikirim ke permukaan sel oleh molekul MHC kelas I. CD8 yang mengenali peptida itu akan menyebabkan kerusakan baik dengan cara membunuh sel yang terelisitasi maupun mensekresi IFN-. Molekul pikril klorin menyebabkan reaksi hipersensitif yang melibatkan sel T CD4. Pikril klorin memodifikasi self-protein ekstraseluler, yang selanjutnya diproses dengan jalur eksogen menjadi self peptida yang termodifikasi yang berikatan dengan molekul MHC kelas II. Kompleks self-peptida yang telah termodifikasi:self-MHC kelas II dikenali oleh sel TH1. Sel TH1

yang tersensitisasi itu akan teraktivasi dan mengakibatkan inflamasi yang luas dengan cara mengaktivasi makrofag. Karena substansi kimia dalam contoh ini memapar individu melalui kontak dengan kulit, sehingga ruam yang menyertainya disebut reaksi hipersensitif kontak. Beberapa protein serangga juga dapat menyebabkan respon hipersensitif tipe lambat. Respon fase cepat dari host terhadap gigitan serangga sering dimediasi oleh IgE atau pengaruh langsung bisa serangga. Pentingnya hubungan hipersensitif tipe lambat dengan kation divalen contohnya nikel telah dijelaskan oleh ilmuwan. Kation divalen dapat mengubah konformasi atau mengubah ikatan peptida pada molekul MHC kelas II sehingga menyebabkan aktivasi sel T. Meskipun pada kasus hipersensitif tipe lambat ini nampaknya didominasi oleh peranan sel T namun ada bukti bahwa antibodi dan komplemen mempunyai kontribusi pada kasus ini. Mencit yang mengalami defisien sel B, antibodi, atau komplemen tidak menunjukkan reaksi kontak hipersensitif secara sempurna. Secara khusus diketahui bahwa antibodi IgM yang sebagian besar diproduksi oleh sel B1 dapat mengaktifkan komplemen dan menginisiasi terjadinya reaksi hipersensitif kontak. Mutasi pada molekul regulator Telah diketahui bahwa pertahanan individu melawan infektan tergantung dari keterlibatan sel-sel efektor dalam sistem imun. Kerja sel-sel efektor tersebut akan membatasi penyebaran dan bahkan membunuh agen-agen penginfeksi. Respon yang berjalan tidak normal misalnya ada pengenalan terhadap substansi yang mestinya harus ditoleransi akan menimbulkan berbagai penyakit termasuk asma dan hipersensitif. Di dalam tubuh individu terdapat pengaturan yang sangat ketat pada mekanisme pembentukan efektor maupun terjadinya toleransi. Jika terjadi cacat pada salah satu sistem akan berdamapak buruk bagin individu tersebut. Sistem imun yang selalu mentoleransi substansi asing akan menyebabkan mudah menyebarnya agen-agen infektan, sebaliknya jika terlalu sensitif dan bereaksi dengan kuat terhadap antigen, sistem imun tidak saja membunuh agen penginfeksi namun juga mempunyai potensi membunuh sel host. Penyakit inflamasi dapat disebabkan

oleh terjadinya mutasi pada gen tertentu. Dalam keadaan normal gen tersebut mengontrol mati dan hidupnya sel yang terlibat pada aktivitas inflamasi. Apabila gen pengatur tersebut telah mengalami mutasi maka individu yang bersangkutan tidak mampu membatasi tingakat inflamsi dan bahkan tidak mempunyai mekanisme mencegah kerusakan dari dampak inflamasi. Penyakit ini dikenal dengan istilah penyakit autoinflamasi. Contoh penyakit inflamasi berat adalah FMF (Familial Mediterranean Fever). Penyakit ini merupakan penyakit keturunan yang melibatkan mutasi gen pada autosom. Penyakit ini pada awalnya menjadi misteri yang tidak terungkap dan akhirnya diketahui terkait dengan mutasi gen yang menyandi protein pirin. Nama pirin diberikan pada protein ini karena ada kaitannya dengan panas tubuh. Dalam waktu yang hampir bersamaan peneliti lain pada tempat yang terpisah menenukan protein tersebut dan memberikan nama marenostrin. Marenostrin di sini merujuk nama laut Mediterran yang dalam bahasa Latin disebut mare nostrum. Namun pada perkembangannya nama pirin lebih mengakar daripada marenostrin, sehingga saat ini kita sering menemukan domain pirin pada protein yang terlibat apoptosis. Penyakit lain yang mempunyai gejala klinik sama dengan FMF adalah FHF (familial Hibernian fever). FHF juga dikenal dengan nama lain TRAPS (TNF-receptor associated periodic syndrome). Penyakit ini diketahui sebagai penyakit keturunan yang disebabkan oleh mutasi gen autosom. Penyakit ini dianggap sebagai varian dari FMF yang dibawa ke Irlandia oleh pelaut armada Spanyol. Namun akhirnya diketahui penyakit ini merupakan hasil mutasi dari gen yang sama sekali tidak berhubungan dengan FMF. Penyakit ini merupakan hasil muatsi gen penyandi TNFR-1 (reseptor TNF-). Pasien penderita penyakit ini mempunyai level TNFR-1 yang rendah, dan mempunyai peningkatan level TNF- pada sirkualsi sebab molekul tersebut tidak diambil oleh reseptor. Baik FMF maupun FHF dicirikan dengan munculnya inflamasi berat yang disertai panas, respon fase akut, gelisah yang berlebihan. Pada FMF terjadi serangan pada pleural dan peritonial yang berturut-tyurut dikenal dengan istilah pleurisy dan peritonitis yang masing-masing merupakan radang pada pada rongga dada dan rongga perut. Mutasi pada gen yang

menyandi protein 1 dan mutasi pada protein yang berinteraksi dengan pirin, berasosiasi dengan kejadian autoinflamasi lain yang dikenal dengan istilah PAPA (pyogenic arthritis, pyroderma gangrenosom, and acne. Mutasi ini menunjukkan adanya interaksi antara pirin dan CD2BP1. Protein 1 merupakan protein yang mempunyai daya ikat terhadap CD2. Protein 1 yang mengadakan ikatan terhadap CD2 dituliskan dalam ketentuan yang umum yaitu CD2BP1. Keterkaitan mutasi pada pirin yang berakibat FMF hingga saat ini belum dapat dijelaskan. Namun domain pirin ditemukan pada protein yang berperan mengaktivasi caspase yang terlibat reaksi proteolitik dan aktivasi sitokin proinflamasi pro-1 dan proIL-18, dan ditemukan pula pada apoptosis. Aktivitas sitokin yang tidak terkontrol dan cacat dalam mekanisme apoptosis dapat menyebabkan hilangnya kontrol inflamasi. Pada mencit, absennya pirin karena mutasi atau rekayasa genetika dapat meningkatkan sensitivitas pada lipopolisakarida dan mekanisme apoptosis pada makrofag mengalami cacat. Proein yang masih berhubungan dengan pirin yakni kriopirin yang disadi oleh gen CIASI mengalami mutasi pada penyakit inflamasi Muckle-Wells syndrom dan FCAS (familial cold autoinflamatory syndrome). Sindrom yang diturunkan secara dominan ini umumnya terjadi bersama penyakit demam yang terinduksi oleh suhu dingin dalam masalah FCAS, ruam urtikaria, sakit sendi, dan konjungtivitis (radang mata). Mutasi pada CIASI juga berhubungan dengan autoinflamasi CINCA (chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome), dimana terjadi demam yang berulang-ulang, dan terjadi penyakit yang berat pada: sendi (arthropathy), saraf, dan sindrom dermatologi. Baik pirin maupun kriopirin diekspresikan dengan kuat oleh liukosit maupun sel lain yang menjadi penghalang patogin seperti misalnya sel epitel intestin. Sitokin proinflamasi dan liposakarida dapat menginduksi sintesis pirin dan molekul yang berhubungan dengan pirin. Mekanisme terjadinya penyakit ini belum sepenuhnya diketahui namun diduga karena ketidakmampuan meregulasi produksi NFB dan IL-1. MuckleWells syndrom merespon dengan kuat obat anakinra, yang merupakan antagonis reseptor IL-1.

Tidak semua penyakit autoinflamasi disebabkan oleh gen yang terlibat pada regulasi apoptosis. HIDS (Hyper IgD syndrom) yang berkaitan dengan serangan demam yang terjadi sejak bayi, mempunyai kadar IgD yang tinggi pada serum dan terjadi limfadenopati, disebabkan oleh mutasi gen yang menyandi mevalonat kinase. Mevalonat kinase merupakan enzim yang penting untuk membantu sintesis isoprenoid dan kolesterol. Hingga saat ini belum terjelaskan mengapa defisiensi enzim mevalonat kinase menyebabkan penyakit autoinflamasi. Penyakit Crohns Penyakit autoinflamasi yang terjadi pada manusia sesungguhnya sangat jarang. Autoinflamasi yang paling sering terjadi adalah penyakit Crohns yang merupakan gangguan pada intestin. Penyakit ini dikenal dengan nama lain bowel disease. Penyakit Crohns diduga karena tidak normalnya respon terhadap flora komensal pada usus. Dalam hal ini sistem imun bekerja berlebihan dalam merespon flora komensal itu. Berbeda dengan penyakit autoinflamasi yang dibicarakan sebelumnya, penyakit Crohns mempunyai faktor resiko yang berbeda-beda tergantung genetika. Penyakit ini sering pula dikenal dengan nama ileitis karena sering menimbulkan inflamasi yang parah terhadap ileum bagian terminal, namun semua bagian dari saluran gastrointestinal dapat terkena penyalit ini. Penyakit Crohns mempunyai ciri-ciri terjadinya inflamasi kronik pada mukosa dan submukosa intestin dan menunjukkan terjadinya luka granulomatosis yang jelas seperti yang terlihat pada respon hipersensitif tipe IV. Analisis genetik terhadap penyakit Crohns dan familinya telah menunjukkan adanya kerentanan pada gen NOD2. Gen NOD2 dikenal pula dengan nama lain CARD15 yang diekspresikan terutama pada monosit, sel dendritik, dan sel Paneth pada usus halus. Mutasi maupun varian polimorfik protein NOD2 yang tidak umum sangat berhubungan dengan manifestasi munculnya penyakit Crohns. Sekitar 30% pasien penyakit ini kehilangan fungsi NOD2 akibat mutasi. Mutasi pada gene yang sama juga menyebabkan granulomatosis yang disebut Blau syndrome utamanya terjadi pada kulit, mata, dan sendi. Jika penyakit Crohns menggambarkan

hilangnya fungsi NOD2, Blau syndrome menggambarkan NOD2 masih mempunyai fungsi. NOD2 berperan sebagai reseptor intraselular yang mengikat ligannya muramil dipeptida yang berasal dari peptidoglikan bakteri. Stimuli yang berupa ikatan NOD2 dengan muramil dipeptida akan mengaktivasi faktor transkripsi NFB dan terjadi induksi sintesis sitokin proinflamasi. Respon proinflamasi ini dipercaya berguna untuk mengeliminasi usus yang keberadaannya akan menimbulkan inflamasi yang berkelanjutan. Bentuk mutan NOD2 diketahui kehilangan fungsi, dan kondisi ini menyebabkan terjadinya inflamasi kronik. Pasien penyakit Crohns yang mengalami defisiensi imunitas innate yang tidak dapat mengeliminasi bakteri patogen ternyata disebabkan oleh cacatnya produksi CXCL8 dan juga terjadi cacat lain yaitu hilangnya kemampuan mengakumulasi neutrofil. Walaupun demikian pasien tidak akan mengalami penyakit bowel jika tidak terjadi mutasi pada gen NOD2. Para ilmuwan menduga bahwa cacat pada imunitas innate dan juga cacat pada regulasi inflamasi bekerja secara sinergi untuk berkembangnya penyakit Crohns. Analisis penyakit autoinflamasi telah menunjukkan adanya tantangan pada ilmu biologi dan kedokteran. Menurut para ilmuwan di bidang tersebut ke depan akan banyak ditemukan bahwa penyakit disebabkan karena modifikasi varian polimorfism gen atau terjadi mutasi pada gen yang meregulasi sistem imun innate maupun gen yang mengontrol inflamasi. Infeksi ringan ataupun stress fisiologi yang pada kebanyakan orang tidak berpengaruh apapun, bagi sebagian kecil orang yang secara genetika punya cacat akan berpengaruh sangat besar. Penyakit hipersensitif menggambarkan keadaan dimana sistem imun tertuju pada antigen yang normalnya tidak berbahaya atau sistem imun tersebut tertuju pada daerah yang mengalami inflamasi. Penyakit hipersensitif ini bisa dimediasi oleh antibodi IgG yang berikatan pada sel yang permukaannya mengalami modifikasi. Penyakit ini juga dapat terjadi oleh adanya kompleks antibodi yang berikatan dengan antigen yang sulit dikatabolisme seperti yang terjadi pada serum sickness. Hipersensitif yang diperantarai sel T dapat diinduksi dengan memodifikasi self protein atau dengan injeksi ekstrak tuberculin mycobacterial.

Respon yang dimediasi sel T ini memerlukan molekul efektor dan berjalan lebih lambat, itulah sebabnya dikenal dengan istilah hipersensitif tipe lambat. Cacat genetik pada regulasi inflamasi menimbulkan autoinflamasi yang kejadiannya jarang, sedangkan penyakit Crohns berhubungan dengan ketidakberhasilan mengontrol bakteri komensal di dalam usus sehingga terjadi inflamasi kronik Pada beberapa orang, antigen yang tidak berbahaya dapat menimbulkan respon imun yang berupa reaksi alergi atau hipersensitif jika terpapar ulang oleh antigen yang sama. Sebagian besar alergi melibatkan antibodi IgE yang sesungguhnya untuk mengatasi alergen dari lingkungan. Sebagian manusia mempunyai kecenderungan secara intrinsik untuk membuat antibodi IgE untuk melawan berbagai alergen, orang semacam itu disebut atopi. Produksi IgE didorong oleh sel TH2 spesifik. Pada alergi sistem imun TH2 mendominasi respon imun. IgE yang terbentuk berikatan dengan reseptor IgE yang berupa molekul FcRI pada permukaan sel mast dan basofil. Sel T efektor spesifik, basofil, dan sel mast, bersama-sama dengan kemokin dan sitokin yang dihasilkan TH1 dan TH2 menimbulkan inflamasi kronik pada alergi. Inflamasi kronik ini yang menjadikan penderitaan pada penyakit asma. Kegagalan mengontrol respon inflamasi ini dapat terjadi pada berbagai tingkatan pada sistem imun, termasuk cacat pada sel T regulator. Sel T efektor spesifik dan antibodi berkontribusi pada mekanisme kejadian hipersensitif. Sindrom autoinflamasi disebabkan inflamasi tidak terkontrol pada suatu individu, sedangkan penyakit Crohns diduga sebagai manifestasi kegagalan mengontrol jumlah bakteri komensal pada usus. Pengendapan kompleks imun pada suatu jaringan menimbulkan inflamasi lokal yang dikenal dengan istilah reaksi Arthus (reaksi hipersensitif tipe III). Individu yang telah membentuk IgG akibat rangsangan suatu antigen spesifik, jika pada kulitnya diinjeksi dengan antigen spesifik itu akan terjadi komplek antigen:IgG. Dalam hal ini IgG mempunyai kemampuan berdifusi dan keluar dari kapiler. Jika antigen yang diinjeksikan hanya berdosis rendah maka komplek imun terjadi hanya di sekitar daerah tempat injeksi. Pada tempat tersebut akan terjadi aktivasi sel mast yang membawa reseptor Fc (FcRIII). Komplemen C5a

sangat penting untuk menginisiasi sel mast agar merespon kompleks imun. Sebagai akibat dari aktivasi sel mast maka akan terjadi infiltrasi sel-sel yang menyumbang terjadinya inflamasi pada daerah tersebut, permeabilitas pembuluh darah dan alirannya akan meningkat. Platelet pada kasus ini juga mengalami mengalami akumulasi dan tertambat pada pembuluh darah sehingga terjadi kemacetan pembuluh darah. Serum sickness merupakan contoh penyakit yang dimediasi komplek imun yang sifatnya transien (sementara). Injeksi protein asing menyebabkan terbentukinya antibodi sebagai respon terhadap protein itu. Antibodi ini akan membentuk komplek imun dengan protein asing yang bersirkulasi. Komplek imun akan terdeposit pada pembuluh darah kecil dan mengaktivasi reaksi komplemen dan fagositosis. Peristiwa ini menginduksi terjadinya demam, gejala vaskulitis, nefritis, dan artritis. Semua efek ini bersifat transient dan akan kembali sembuh jika protein asing dapat dibersihkan.
Reaksi hipersensitif tipe IV dimediasi oleh sel T spesifik Sindrom Antigen Konsekuensi Hipersensitif tipe Protein: Pelepuhan kulit lokal: lambat Racun serangga Erythema Protein Mycobacterium Induration (tuberculin, lepromin) Infiltrasi sel Dermatitis Hipersensitif kontak Hapten: Reaksi epidermis Pentadecacatechol (racun lokal: ivy) Erythema Dinitrofluorobenzene Infiltrasi sel (DNFB) Vesikel Abses intraepiderma Ion Logam: Nickel Chromate Gluten-sensitive Gliadin enteropathy (penyakit celiac) Atropi villus pada usus halus Gangguan absorpsi

Gambar 9. Respon hipersensitif tipe IV. Reaksi hipersensitif tipe IV dimediasi oleh sel T dan memerlukan tempo untuk timbulnya reaksi tersebut. Reaksi hipersensitif tipe IV dapat dikelompokkan menjadi tiga gejala berdasar rute dari mana antigen masuk dalam tubuh. Pertama, hipersensitif tipe lambat dimana antigen diinjeksikan ke dalam kulit. Kedua, hipersensitif kontak dimana antigen diabsorbsi melalui permukaan kulit. Ketiga, penyakit celiac (gluten-sensitive enterophathy). Pada kasus terakhir ini kejadiannya melalui absorbsi oleh usus.

Tahapan reaksi hipersensitif tipe lambat. Fase pertama meliputi pengambilan, pemrosesan, dan presentasi antigen oleh APS lokal. Fase kedua, TH1 yang telah terpapar oleh antigen bermigrasi menuju tempat injeksi dan teraktivasi. Oleh karena sel spesifik ini juymlahnya sangat sedikit, dan juga hanya ada inflamasi yang sangat ringan, maka memerlukan waktui beberapa jam bagi sel T untuk sampai ketempat tujuan. Selanjutnya sel T ini akan melepaskan mediator yang berpengaruh pada aktivasi sel endotel lokal, perekrutan sel-sel yang berhubungan dengan inflamasi, terutama makrofag. Pada tahap ini akan terjadi akumulasi cairan dan protein dan mulai terjadi luka. Respon hipersensitif tipe IV diperantarai oleh sitokin dan kemokin yang dilepas oleh sel TH1 yang terstimuli oleh antigen. Antigen pada jaringan lokal diproses oleh APC dan dipresentasikan pada molekul MHC kelas II. Sel TH1 yang dapat mengenali kompleks MHC:peptida itu akan melepaskan kemokin dan sitokin dan terjadi perekrutan makrofag pada daerah dimana terjadi penumpukan antigen. Presentasi antigen oleh makrofag yang baru terekrut dapat memperkuat respon sistem imun. Sel T juga mempunyai pengaruh pada pembuluh darah lokal melalui pelepasan TNF- dan TNF-. Di samping itu sel T juga mempengaruhi perkembangan makrofag dengan melepaskan IL-3 dan GM-CSF. TH1 dapat mengaktivasi makrofag melalui pelepasan IFN- dan TNF-, dan dapat membunuh makrofag serta sel lain yang sensitif melalui Fas ligand. Terjadinya respon hipersensitif tipe lambat oleh agen yang punya daya sensitifikasi pada kulit. Agen reaktif yang dengam mudah menembus semua bagian kulit dapat berikatan secara kovalen dengan protein endogen membentuk molekul komplek. Molekul kompleks selanjutnya ditelan dan diproses oleh sel langerhan, yang merupakan APC utama pada kulit. Sel langerhan

selanjutnya mempresentasikan self peptida yang telah membawa hapten asing kepada TH1. TH1 merupakan sel yang kompeten dengan hapten asing ini karena sebelumnya telah terstimuli pada lymp node dan kembali ke kulit. TH1 mensekresi IFN- yang dapat menstimuli keratinosit untuk mensekresi berbagai macam sitokin dan kemokin. Pada tahap ini selanjutnya terjadi rekrutmen monosit dan mengalami maturasi menjadi makrofag yang masak yang berkontribusi pada inflamasi berupa pelepuhan kulit maupun terjadi luka.

RINGKASAN Reaksi alergi disebabkan oleh produksi antibodi spesifik IgE karena adanya antigen tertentu. Munculnya IgE merupakan tanggapan tubuh oleh adanya alergen yaitu antigen kecil yang mampu menstimuli sel B spesifik untuk mensekresi IgE. Alergen umumnya memasuki tubuh dalam jumlah yang sangat kecil dan berdifusi melalui melalui permukaan mukosa sehingga memicu reaksi TH2. Diferensiasi sel T naive menjadi TH2 dibantu oleh IL4 dan IL-13. TH2 yang spesifik untuk suatu alergen memproduksi IL-4 dan IL-13 yang berfungsi untuk memacu sel B spesifik untuk memproduksi IgE. IgE spesifik yang diproduksi sebagai respon terhadap alergen akan berikatan dengan afinitas tinggi dengan reseptornya yang terletak pada sel mast, basofil, dan juga terikat pada eosinofil yang teraktivasi. Ketiga sel yang disebutkan terakhir ini dapat memacu produksi IgE karena sel-sel tersebut apabila telah teraktivasi akan mensekresi IL-4 dan ligan CD40. Kecenderungan produksi yang berlebihan dapat disebabkan karena faktor genetik dan lingkungan. Sekali saja IgE terbentuk karena adanya reaksi terhadap alergen, maka jika alergen yang sama masuk kembali pada waktu yang lain akan menimbulkan terjadinya reaksi alergi. Mekanisme regulasi imunologi mutlak diperlukan untuk mengontrol penyakit alergi. Keikut sertaan sel T regulator merupakan salah satu mekanisme aktif yang dimiliki tubuh khususnya mamalia untuk mengontrol penyakit alergi maupun autoimun.

Respon alergi terhadap antigen yang memapar suatu individu merupakan konsekwensi adanya sistem imun yang sesungguhnya diperlukan untuk melindungi tubuh dari infeksi parasit. Reaksi tersebut dipicu oleh antigen yang melakukan ikatan dengan antibodi IgE yang berada pada reseptornya terutama yang terletak pada sel mast yang berupa protein FcRI. Sel mast tersebar di bawah permukaan tubuh yang mempunyai lapisan mukosa dan juga tersebar pada jaringan ikat. Antigen berikatan silang menghubungkan IgE satu sama lain pada permukaan sel mast akan memicusel mast melepaskan sejumlah besar molekul yang memediasi terjadinya inflamasi. Inflamasi dapat dibagi menjadi respon cepat, yang ditandai dengan mediator yang mempunyai periode aktif sangat singkat misalnya histamin, dan respon lambat yang melibatkan leukotrin, sitokin, dan kemokin, yang selanjutnya terjadi perekrutan dan pengaktifan eosinofil dan basofil. Respon lambat ini dapat berkembang menjadi inflamasi kronik yang ditandai dengan kehadiran sel T efektor dan eosinofil yang terlihat jelas pada alergi asma yang kronik.

DAFTAR BACAAN 1. Rifai, M, Kawamoto, Y, Nakashima, I, Suzuki, H. 2004. Essential Roles of CD8+CD122+ Regulatory T cells in the Maintenance of T Cell Homeostasis. J Exp Med. 200(9):1123-34. 2. Rifai, M, Shi, Z, Lee, Y, Shiku, H, Isobe, K, and Suzuki, H. 2008. CD8+CD122+ regulatory T cells recognize activated T cells via conventional MHC class I-TCR interaction and become IL10 producing active regulatory cells. J International Imunologi. Vol.20 (7): 937-947 3. Rifai, M. 2010. Autoimun dan bioregulator. UB press. 4. Lee, Y, Rifai, M, Shi, Z, Isobe, K, and Suzuki, H. 2007. Essential role of CD8+CD122+ regulatory T cells in the recovery from experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of immunology (Baltimore,Md.:1950) 2008;180 (2): 825-32 5. Shi, Z, Rifai, M, Lee, Y, Isobe, K, and Suzuki, H. 2007. Importance of CD80/CD86-CD28 interaction in the recognation of target cells by CD8+CD122+ regulatory T cells.Journal Immunology, 2008;124 (1):121-8. 6. Janeway, C.A, Travers, P., Walport, M., Shlomchik, M.. 2001. The immune system in health and disease., Garland Publishing. 7. M.S. Jordan, A. Boesteanu, A.J. Reed, A.L. Petrone, A.E. Holenbeck and M.A. Lerman et al., Thymic selection of CD4+CD25+ regulatory T cells induced by an agonist selfpeptide, Nat Immunol 2 (2001), pp. 301306.

DIKTAT

ALERGI DAN HIPERSENSITIF

OLEH

Muhaimin Rifai, PhD.Med.Sc

JURUSAN BIOLOGI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS BRAWIJAYA MALANG 2011

DAFTAR ISI BAB I. ALERGI DAN HIPERSENSITIF.......................................1 Prdusi IgE ....................................................................................................4 Pembentukan IgE pada sel B dierantarai signal spesifik........................8 Faktor genetik dan lingkungan berkontribusi pada reaksi alergi.........11 Sel T Regulator dapat mengontrol reaksi alergi.....................................27 Mekanisme efektor pada reaksi alergi.......................................................7 Kebanyakan IgE terikat pada sel dan terlibat pada mekanisme efektor......................................................29 Sel mast tinggal pada jaringan dan menyebabkan alergi.......................30 Dalam keadaan normal eosinofil dikontrol dengan ketat untuk menghindari reaksi toksit..........................................................................33 Eosinofil dan basofil dapat menyebabkan inflamasi dan kerusakan jaringan pada reaksi alergi.........................................................................35 Reaksi alergi dapat dibagi menjadi dua: reaksi fase cepat dan reaksi fase lambat..................................................................................................36 Dampak alergi bermacam-macam tergantung letak sel mast yang teraktivasi.....................................................................................................36 Inhalasi alergen berasosiasi dengan rinitis dan asma............................38 Alergi pada kulit dapat berupa urtikaria dan eksim kronik..................41 Alergi makanan dapat menyebabkan reaksi sistemik yang terbatas pada usus.....................................................................................................44 Penyakit celiac merupakan model imunopatologi yang disebabkan antigen spesifik...........................................................................................45 Alergi dapat ditreatmen dengan mencegah produksi IgE atau dengan cara mencegah terjadinya efektor............................................................48 BAB II. PENYAKIT HIPERSENSITIF.........................................53 Paparan antigen..........................................................................................53 Pemberian antigen yang sulit dicerna......................................................53 Reaksi hipersensitif tipe lambat diperantarai oleh TH1 dan sel T CD8...................................................................................56 Mutasi pada molekul regulator.................................................................58 Penyakit Crohns........................................................................................61 Kesimpulan.................................................................................................66 Referensi......................................................................................................68

Tentang Penulis Penulis dilahirkan di Desa Wringinagung, Kencong, Jember, 1968. Penulis menyelesaikan pendidikan pada jenjang sarjana (S.Si) di Universitas Brawijaya, Fakultas MIPA, Jurusan Biologi, 1994. Penulis resmi menjadi dosen Universitas Brawijaya tahun 1997. Penulis melanjutkan studi di Universitas Nagoya, Jepang, di Fakultas Kedokteran. Dari Universitas Nagoya penulis memperoleh gelar Dortor of Philosophy Medical Science (PhD.Med.Sc), tahun 2005. Penulis memfokuskan diri pada ilmu Kekebalan Tubuh yang dikenal dengan disiplin ilmu Imunologi. Penulis mempunyai publikasi pada jurnal internasional yang prestisius termasuk pada jurnal internasional yang sangat bergengsi di bidang kedokteran dengan impact factor di atas 15 (JEM, The Journal of Experimental Medicine). Saat ini penulis aktif sebagai dosen di Universitas Brawijaya dan membimbing penelitian mahasiswa.

Kata Pengantar Alergi dan hipersensitif merupakan merupakan masalah yang sampai saat ini menjadi kajian dan penelitian yang inten di bidang Biologi dan Kedokteran. Penyakit ini jarang menimbulkan kematian, namun penderitanya sering terganggu sehingga tidak dapat melaksanakan kerja maupun sekolah. Sejauh ini telah banyak diungkapkan bahwa IgE menjadi salah satu bagian terpenting yang memacu timbulnya penyakit ini, sehingga hampir seluruh penelitian yang bertujuan untuk menyelesaikan kasus ini selalu terfokus pada bloking IgE dan menonaktifkan sel-sel yang memproduksinya. Diktat ini kami tulis untuk memberikan pemahaman konsep tentang alergi dan hipersensitif kepada mahasiswa khususnya di bidang biologi dan kedokteran. Kandungan meteri diktat ini telah banyak disampaikan pada mahasiswa biologi dan kedokteran baik pada saat kuliah maupun diskusi utamanya yang terkait dengan masalah penelitian pada level S1 dan S2.

Malang,

Penulis