Machine Translated by Google

Transplantasi Sumsum Darah Biol 25 (2019) 23052321

Biologi Darah dan

Transplantasi Sumsum
halaman utama jurnal: www.bbmt.org

Pedoman
Penggunaan Terapi Sel T Reseptor Antigen Chimeric dalam Praktek Klinis untuk
Kambuh/Refraktori Limfoma Non-Hodgkin Sel B Agresif: An
Opini Panel Pakar dari American Society for Transplantation and Cellular
Therapy

Tania Jain1,2 ,Merav Bar3 , Ankit J. Kansagra4 , Elise A. Chong5 , Shahrukh K. Hashmi6,7 ,
Sattva S. Neelapu8 , Michael Byrne9 , Elad Jacoby10, Aleksandr Lazaryan11, Caron A. Jacobson12,
, Helen T.
Stephen M. Ansell6 Farrukh E. Awan4
Heslop19,
Paul,Joshua
Linda Burns13, Veronika
A. Carpenter3,16,
A. Hill3,20, Bachanova14,
Krishna
John F. V.
DiPersio17, Catherine
Komanduri21,
MehdiCraig M. Bollard15,
Hamadani18,
A.
Kovitz22, Hillard M. Lazarus23, Justin M. Serrette24, Mohamad Mohty25, David Miklos26 , Arnon Nagler9 ,
Stephen J. Schuster5 Mohamed A. Kharfan-Dabaja28 , *, Miguel-Malaikat Perales1,29, *, Yi Lin6, *
Steven Z. Pavletic27, Bipin N. Savani9 ,
,
1
Layanan Transplantasi Sumsum Tulang Dewasa, Departemen Kedokteran, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York 2
Keganasan Hematologi dan Program Transplantasi Sumsum Tulang, Pusat Kanker Komprehensif Sidney Kimmel, Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins,
Baltimore, Maryland 3
Divisi Penelitian Klinis, Pusat Penelitian Kanker Fred Hutchinson dan Departemen Kedokteran, Universitas Washington, Seattle, Departemen Hematologi dan Onkologi
4
Washington, Pusat Kanker Komprehensif Harold C. Simmons, Pusat Medis Barat Daya Universitas Texas, Dallas, Texas
5
Program Limfoma, Pusat Kanker Abramson di University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania
6
Divisi Hematologi, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota
7
Pusat Onkologi, Rumah Sakit Spesialis & Pusat Penelitian King Faisal, Riyadh, Arab Saudi
8
Departemen Limfoma dan Myeloma, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas
9
Divisi Hematologi dan Onkologi Medis, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee 10
Pusat Medis Chaim Sheba, Tel-Hashomer, Berafiliasi dengan Fakultas Kedokteran Sackler, Universitas Tel-Aviv, Tel-Aviv, Israel
11
Transplantasi Darah dan Sumsum serta Program Imunoterapi Seluler, Pusat Kanker Moffitt, Tampa, Florida
12
Program Terapi Sel Efektor Imun, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts
13
Program Donor Sumsum Nasional dan Pusat Penelitian Transplantasi Darah dan Sumsum Internasional, Minneapolis, Minnesota
14
Divisi Hematologi, Onkologi dan Transplantasi, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota
15
Pusat Penelitian Kanker dan Imunologi, Sistem Kesehatan Nasional Anak, Washington, DC
16
Departemen Pediatri, Fakultas Kedokteran Universitas Washington, Seattle, Washington 17
Divisi Onkologi, Fakultas Kedokteran Universitas Washington, St Louis, Missouri
18
Divisi Hematologi/Onkologi, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
19
Pusat Terapi Sel dan Gen, Fakultas Kedokteran Baylor, Houston, Texas
20
Divisi Vaksin dan Penyakit Menular, Pusat Penelitian Kanker Fred Hutchinson, Seattle, Washington
21
Divisi Transplantasi dan Terapi Seluler, Pusat Kanker Komprehensif Sylvester, Miami, Florida
22
Departemen Onkologi Umum, Divisi Kedokteran Kanker, Pusat Kanker MD Anderson Universitas Texas, Houston, Texas
23
Divisi Hematologi dan Onkologi, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio
24
Departemen Pediatri, Cabang Medis Universitas Texas, Galveston, Texas
25
Departemen Hematologi dan Terapi Seluler, Rumah Sakit Saint-Antoine, AP-HP, Universitas Sorbonne, INSERM UMRs 938, Paris, Prancis
26
Divisi Transplantasi Darah dan Sumsum, Stanford University, Stanford, California
27
Bagian Graft-versus-Host dan Late Effects, Institut Kanker Nasional, Pusat Penelitian Kanker, Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, Maryland
28
Divisi Hematologi-Onkologi dan Program Transplantasi Darah dan Sumsum, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida
29
Departemen Kedokteran, Weill Cornell Medical College, New York, New York

Pengungkapan keuangan: Lihat Ucapan Terima Kasih di halaman 2319.

* Permintaan korespondensi dan cetak ulang: Mohamed A. Kharfan-Dabaja, Mayo Clinic,
Jacksonville, FL; Miguel-Angel Perales, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY;
Yi Lin, Klinik Mayo, Rochester, MN.
Alamat email: KharfanDabaja.Mohamed@mayo.edu (MA Kharfan-
Dabaja), peralesm@mskcc.org (M.-A. Perales), Lin.Yi@mayo.edu (Y.Lin).

https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2019.08.015 1083-8791/
© 2019 Masyarakat Amerika untuk Transplantasi dan Terapi Seluler. Diterbitkan oleh Elsevier Inc.
Machine Translated by Google
2306 T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321

Riwayat artikel: ABSTRAK

Diterima 15 Agustus 2019
Diterima 16 Agustus 2019
Kata kunci:
Terapi sel T reseptor antigen
chimeric
Limfoma sel B besar menyebar
Limfoma non-Hodgkin
Axicabtagene ciloleucel (YESCARTA; Kite Pharma, a Gilead Company, Los Angeles CA) dan tisagenlecleucel (KYM
RIAH; Novartis Pharmaceuticals Corp., Basel, Swiss) adalah dua chimeric antigen receptor (CAR) yang diarahkan oleh CD19
Produk sel T saat ini disetujui oleh Food and Drug Administration AS; Badan Obat Eropa; Kesehatan Kanada;
Kementerian Kesehatan, Perburuhan dan Kesejahteraan (Jepang); dan Therapeutic Goods Administration (Australia)
untuk pengobatan subtipe spesifik limfoma non-Hodgkin (NHL) sel B agresif yang kambuh/refraktori.
Meskipun persetujuan ini bersifat transformatif dalam penggunaan imunoterapi seluler pada limfoma, ada kekhawatiran
mengenai penggunaan yang tepat dari terapi baru ini dan toksisitas jangka pendek dan jangka panjang. Untuk mengatasi
masalah ini, perwakilan American Society of Transplantation and Cellular Therapy berkumpul untuk mengenali dan
mengatasi masalah utama seputar penerapan klinis terapi sel T CD19 CAR pada limfoma sel B, bekerja sama dengan
para ahli di seluruh dunia. Tujuan artikel ini adalah untuk memberikan pendapat konsensus dari para ahli di bidang
transplantasi sel hematopoietik, imunoterapi seluler, dan limfoma mengenai pertanyaan klinis utama yang berkaitan
dengan penggunaan produk sel T CD19 CAR untuk pengobatan NHL. Karena praktik klinis yang menggunakan sel T
CAR tumbuh di seluruh dunia, kami mengantisipasi bahwa pedoman ini akan relevan bagi dokter hematologi/onkologi
yang merawat pasien dengan limfoma.
© 2019 Masyarakat Amerika untuk Transplantasi dan Terapi Seluler. Diterbitkan oleh Elsevier Inc.

PENDAHULUAN
Terapi sel T reseptor antigen chimeric (CAR-T) yang menargetkan
CD19 telah menunjukkan respons yang menjanjikan pada pasien
dengan limfoma non Hodgkin (NHL) [1,2]. CAR-T generasi kedua
dimodifikasi secara genetik untuk mengekspresikan CAR yang terdiri
dari domain ekstraseluler atau "pengikat antigen" dengan fragmen
variabel rantai tunggal berat dan ringan yang mengarahkan
spesifisitas ke antigen (misalnya, CD19 diekspresikan pada sel B di
kasus CAR-T yang disetujui oleh peraturan), engsel transmembran,
dan domain pengaktifan sel T intraseluler yang berisi domain co-
stimulator (CD28 atau 4-1BB) dan domain pensinyalan reseptor sel
T (CD3-zeta). CARs mengenali rantai tunggal antigen spesifik
fragmen variabel secara independen dari HLA atau MHC, sehingga
mengatasi penurunan regulasi presentasi antigen melalui HLA/MHC
yang dapat hadir sebagai 1 mekanisme penghindaran imun oleh
tumor [3] .
Dua terapi CAR-T generasi kedua (axicabtagene cil oleucel
[YESCARTA; Kite Pharma, Perusahaan Gilead, Los Angeles CA]
dan tisagenlecleucel [KYMRIAH; Novartis Pharma ceuticals Corp.,
Basel, Swiss]) saat ini disetujui oleh badan pengatur masing-masing
di Amerika Serikat, Eropa, Kanada, Jepang, dan Australia untuk
digunakan pada NHL sel B agresif yang kambuh/refraktori (R/R):
limfoma sel B besar difus (DLBCL), limfoma sel B grade tinggi,
limfoma sel B mediastinum primer (hanya untuk axicabtagene
ciloleucel), dan limfoma folikel bentuk trans (Tabel 1). Di antara
pasien yang menerima CD19 CAR-Ts, respons keseluruhan terbaik
dan tingkat respons lengkap (CR) masing-masing adalah 83% dan
58%, dalam uji coba ZUMA-1 (axicabtagene ciloleucel) dan 52%
dan 40% dalam uji coba JULIET ( tisagenlecleucel) [1,2,4]. Meskipun
rata-rata kelangsungan hidup bebas progresi adalah <6 bulan, saat
ini dengan sekitar 2 tahun masa tindak lanjut kelangsungan hidup
yang dilaporkan untuk uji coba penting ini, durasi rata-rata respons
untuk pasien yang penyakitnya tercatat memiliki respons adalah
11,1 bulan untuk gen axicabta ciloleucel. dan belum tercapai untuk
tisagenlecleucel [2,4].
Mengingat pengenalan terapi CAR-T yang relatif baru ke praktik
perawatan standar, kekhawatiran telah dikemukakan tentang faktor
penting yang terlibat dalam penggunaan yang aman dan tepat dari
pendekatan pengobatan baru ini dan pengenalan serta pengobatan
efek samping. Oleh karena itu, gugus tugas CAR-T global dibentuk
untuk mengidentifikasi dan mengatasi tantangan umum menuju
penggunaan terapi CAR-T yang tepat dan aman pada pasien dengan
limfoma yang saat ini diindikasikan oleh produk komersial ini. Gugus
tugas dikembangkan untuk mengaktifkan keahlian dari transplantasi
sel hematopoietik (HCT), seluler
terapi, dan ahli limfoma bersama dengan perspektif dari dokter
hematologi/onkologi (CAK) rujukan dan advokat pasien (JMS).
Gugus tugas ini mengidentifikasi 10 pertanyaan klinis utama yang
berkaitan dengan terapi CAR-T dan memberikan pendapat konsensus
untuk setiap pertanyaan mengenai 2 produk CAR-T yang disetujui
pada pasien dengan NHL sel B agresif R/R. Ahli hematologi, ahli
onkologi, dan/atau dokter transplantasi yang tertarik dengan
penggunaan CAR-Ts pada pasien dengan leuke mia limfoblastik
akut dirujuk ke publikasi pendapat ahli sebelumnya [5].
APA PERTIMBANGAN KRITIS UNTUK MERUJUK PASIEN
DENGAN TERAPI NHL KE CAR-T?
Pertimbangan rujukan utama untuk terapi CAR-T termasuk
riwayat terapi sistemik sebelumnya dan pengurutannya,
pertimbangan penyakit spesifik, komorbiditas pasien, keterlibatan
sistem saraf pusat (SSP), dan kapan dan ke mana harus merujuk.
Dua produk CAR-T saat ini disetujui untuk limfoma sel B agresif
pada pasien dengan penyakit R/R setelah 2 atau lebih lini terapi
sistemik sebelumnya. Indikasi US Fodd and Drug Administration
(FDA) yang disetujui untuk axicabtage ciloleu cel dan tisagenlecleucel
dijelaskan pada Tabel 1 dan mencerminkan populasi pasien yang
termasuk dalam uji coba ZUMA-1 dan JULIET penting, masing-
masing [1,2]. Garis terapi sistemik sebelumnya mungkin termasuk
autologous (autoHCT) atau HCT alogenik (alloHCT). Pasien dengan
penyakit R/R yang tidak memiliki respon yang cukup terhadap terapi
penyelamatan untuk dipertimbangkan untuk autoHCT juga dapat
dievaluasi untuk terapi CAR-T.
Dengan persetujuan baru-baru ini dari polatuzumab (konjugat
obat antibodi terarah CD79b) dalam kombinasi dengan bendamustine
dan rituximab pada pasien dengan R/R DLBCL, pengurutan CAR-T
yang hati-hati diperlukan mengingat risiko lymphope nia yang
berkepanjangan dari bendamustine, yang berpotensi merusak T
pengumpulan sel untuk pembuatan CAR-T di masa mendatang (Tabel 2) [6-9].
Karena terapi tambahan diharapkan tersedia untuk pengobatan R/R
DLBCL (yaitu, tafasitamab, antibodi CD19 telanjang, dalam
kombinasi dengan lenalidomide), pertimbangan harus diberikan
untuk menggunakan terapi dengan potensi kuratif daripada terapi
paliatif (Gambar 1 ) dan karenanya tindak lanjut lanjutan dari uji coba
fase awal untuk memahami potensi kuratif dari agen baru sangat
penting. Dengan munculnya terapi penargetan CD19 lainnya,
merupakan kepentingan ilmiah dan klinis untuk mengevaluasi cara
terbaik untuk mengurutkan CD19 CAR-T dengan terapi anti-CD19
lainnya untuk pengobatan R/R DLBCL.
Pasien dengan sel B pusat germinal dan sel B pusat nongerminal
asal dengan imunohistokimia dan dengan
Machine Translated by Google
T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321
Tabel 1
Kriteria Kelayakan Uji Coba Pendaftaran dan Demografi Praktik Dunia Nyata
ZUMA-1 (Axicabtage Ciloleucel) [1]
Diagnosis (indikasi DLBCL tidak ditentukan lain
yang disetujui oleh Limfoma sel B besar mediastinum primer
peraturan)
Limfoma sel B tingkat tinggi
DLBCL timbul dari limfoma folikel 0-1
ECOG PS
Fungsi ginjal GFR 60 mL/menit/1,73 m2
Fungsi hati AST/ ALT £2,5 ULN, b
ilirubin £1,5 ULN
Paru-paru Oksigenasi nadi > 92% pada RA
Jantung LVEF 50%
Hematologi ANC 1000/mL
ALC 100/mL
Trombosit 75.000/mm3
Kriteria pengecualian 1. Terapi target anti-CD19 sebelumnya.
2. Riwayat limfoma SSP atau deteksi sel
ganas di CSF, metastasis otak. Riwayat
atau adanya gangguan SSP seperti
gangguan kejang, CVA, demensia, penyakit
autoimun, atau penyakit serebelar.
3. AloHCT sebelumnya.
4. Riwayat hepatitis B atau Hepatitis C
dengan viral load terdeteksi.
5. Pasien HIV-positif.
6. Infeksi yang tidak terkontrol.
7. Keterlibatan limfoma atrium atau ventrikel
jantung ATAU riwayat MI, angioplasti, atau
angina tidak stabil dalam 12 bulan sebelumnya.
8. Penyakit autoimun yang membutuhkan terapi
imunosupresi dalam 2 tahun sebelumnya.
Pertimbangan 1. Obat steroid/imunosupresif
obat yang harus dihindari > 7 hari sebelum
leukapheresis dan 5 hari sebelumnya
infus CAR-T
ALC menunjukkan jumlah limfosit absolut; ALT, alanin aminotransferase; ANC, jumlah neutrofil absolut; AST, aspartat aminotransferase; ECOG PS, status kinerja Grup Onkologi Koperasi Timur; GFR,
laju filtrasi glomerulus; LVEF, fraksi ejeksi ventrikel kiri; MI, infark miokard; RA, udara ruangan; ULN, batas atas normal.
* Pengalaman dunia nyata oleh Jacobson et al. [10] dengan axicabtagene ciloleucel tidak termasuk dalam tabel ini karena abstrak yang diterbitkan tidak memberikan demo
informasi grafis.
penataan ulang gen double- dan triple-hit (sekarang direklasifikasi
oleh Organisasi Kesehatan Dunia sebagai limfoma sel B bermutu
tinggi dengan penataan ulang MYC dan BCL2 dan / atau BCL6)
dirawat dalam uji coba penting, tanpa perbedaan dalam
tanggapan di antara yang lebih tinggi subtipe risiko [1,2,4].
Untuk limfoma trans bentuk tersedia data dan label yang
disetujui saat ini hanya mencakup transformasi dari limfoma
folikuler. Transformasi dari histoloma limfoma indolen lainnya
sedang dieksplorasi dalam uji klinis, dan saat ini tidak ada data
di luar laporan anekdot yang tersedia [10-14]. Uji klinis untuk
menunjukkan ekspresi CD19 pada sel limfoma bukanlah
persyaratan yang ditentukan oleh label FDA untuk produk CAR-
T. Kedua percobaan penting telah melaporkan respon klinis
pada pasien yang tumornya negatif CD19 atau redup oleh
imunohistokimia [1,2].
2307
JULIET (Tisagenlecleucel) [2] Laporan Data Dunia Nyata 1*
(Axicabtagene Ciloleucel) [15] (n =
134)
DLBCL tidak ditentukan lain
Limfoma sel B tingkat tinggi
DLBCL yang timbul dari limfoma
folikel
0-1 0-1 (81%)
2 (16%) 3
(3%)
Cr 1,5 £ ULN atau eGFR 60 mL/ mnt/ GFR < 60 mL/menit/1,73 m2 pada 9%
1,73 m2 pasien
TOTAL 5 £ ULN, bilirubin 2 mg/dL (bilirubin Kelainan enzim hati 7%
langsung 1,5 £ ULN untuk pasien dengan
sindrom Gilbert-Meulengracht)
Dispnea tingkat 1, oksigen nadi
asi > 91% RA
Stabil secara hemodinamik, LVEF 45% oleh LVEF <50% pada 3% pasien
ECHO atau MUGA
ANC > 1000/mm3 Trombosit <75.000 dalam 13%
ALC 300/mm3
Trombosit 50.000/mm3
Hemoglobin > 8 mg/dL
1. Terapi anti-CD19/ anti-CD3 sebelumnya 1. Terapi CD19 atau CAR-T sebelumnya
2. Keterlibatan SSP aktif oleh keganasan 3. pada 3% pasien 2. Riwayat limfoma SSP
AlloHCT sebelumnya 4. Hep atitis B aktif 6% 3. AlloHCT sebelumnya pada 1%
atau laten yang tidak terkontrol atau hepatitis
C aktif 5. Pasien HIV-positif 6. Ancaman
hidup aktif yang tidak terkontrol infeksi 7.
Angina tidak stabil atau MI dalam 6 bulan
sebelumnya
8. Aritmia jantung yang tidak terkontrol
1. Steroid dihentikan > 72 jam 2.
Imunosupresi dihentikan 4 minggu sebelum
pendaftaran
Selain indikasi penyakit, status kinerja pasien dan
komorbiditas merupakan pertimbangan penting untuk kelayakan.
Tabel 1 merangkum kriteria kelayakan yang digunakan dalam 2
percobaan penting dan membandingkannya dengan pengalaman
dunia nyata [1,2,15]. Penilaian status fungsi organ dalam uji
coba penting digunakan dengan pertimbangan kemampuan
pasien untuk menerima kemoterapi limfodeplesi dengan aman
dan infus CAR-T dan untuk mentolerir toksisitas terkait CAR,
termasuk sindrom pelepasan sitokin (CRS). Evaluasi kelayakan
untuk pasien yang dipertimbangkan untuk terapi CAR-T yang
tersedia secara komersial harus mencakup fungsi organ,
terutama jantung, paru, ginjal, dan hati, sehubungan dengan
kemampuan antisipasi untuk mentolerir gejala sisa dari CRS;
dan pemeriksaan dan evaluasi neurologis awal. Selain itu,
penting untuk mengenali kondisi autoim mune, yang dapat diperburuk karena “tidak
Machine Translated by Google
2308 T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321

Meja 2
Pertimbangan Umum untuk Pasien yang Dirujuk untuk CAR-T

Modalitas Pengobatan Pertimbangan

Sebelum leukapheresis Hindari terapi limfotoksik, seperti kombinasi termasuk bendamustine, fludarabine, cladribine, pentosta tin, untuk menghindari kegagalan
pengumpulan sel T untuk produksi CAR-T
Hindari terapi imunosupresif, jika mungkin, dalam 2 minggu sebelumnya (4-5 waktu paruh obat)
Hindari kortikosteroid, jika mungkin, dalam 2-3 hari sebelumnya
Evaluasi individu pasien yang telah menjalani alloHCT sebelumnya dan memiliki GVHD kronis akut atau parah grade III, karena ada
pengalaman terbatas menggunakan CAR-T pada pasien dengan GVHD yang tidak terkontrol / aktif

Setelah leukapheresis (terapi penghubung)

Kemoterapi Gemcitabine, etoposide, atau agen platinum

Hindari rejimen yang sangat beracun yang dapat menyebabkan efek samping yang serius dan tunda/hindari infus CAR-T
Radiasi Dapat dipertimbangkan untuk penyakit besar/simptomatik lokal
Dapat dilanjutkan sampai sehari sebelum lymphodepletion
Kortikosteroid Kortikosteroid berdenyut atau lancip tepat sebelum limfodeplesi jika diperlukan
Hentikan kortikosteroid sebelum limfodeplesi

Agen novel nonkemoterapi Ibrutinib: data praklinis yang menunjukkan peningkatan kegigihan dan kemanjuran CAR-T; dapat dilanjutkan sampai sehari sebelum
limfodeplesi jika tidak ada sitopenia terkait yang dicatat
Lenalidomide: data praklinis yang menunjukkan peningkatan kemanjuran CAR-T; merekomendasikan berhenti seminggu sebelum lym
phodepletion untuk memungkinkan pemulihan hitungan sebelum limfodepletion
Rituximab, obinutuzumab
Polatuzumab dalam kombinasi dengan bendamustine dan rituximab (baru-baru ini disetujui untuk R/R DLBCL setelah 2 baris terapi)

Antibodi anti-CD19 Investigasi (misalnya, tafasitamab dalam kombinasi dengan lenalidomide)—efek yang tidak diketahui pada kemanjuran CAR-T

efek" terhadap self-antigen atau dapat meningkatkan risiko CRS parah.
Penggunaan pengobatan imunosupresif untuk mengelola kondisi
autoimun juga dapat mengganggu pengumpulan sel T atau fungsi CAR-
T. Selanjutnya, infeksi aktif atau tidak terkontrol harus dikelola sebelum
terapi CAR-T. Infeksi aktif dapat diperburuk oleh kemoterapi
lymphodepletion yang mencakup fludarabine dan penekanan kekebalan
humoral yang parah oleh CD19 CAR-Ts. Infeksi juga dapat menyebabkan
toksisitas yang lebih parah karena tingkat sitokin inflamasi yang lebih
tinggi sebelum infus CAR-T.
Sehubungan dengan status kesehatan pasien secara keseluruhan,
1 pertanyaan praktis yang muncul adalah apakah pasien dipertimbangkan
tidak memenuhi syarat untuk autoHCT karena fungsi organ yang buruk
atau penyakit penyerta lainnya memenuhi syarat untuk terapi CAR-T.
Data muncul di antara pusat terapi CAR-T di Amerika Serikat mengenai
hasil pasien yang tidak memenuhi syarat untuk uji coba ZUMA-1 karena
penyakit penyerta tetapi diobati dengan
axicabtagene ciloleucel dalam praktik "dunia nyata" [10,15]. Data awal
tampaknya menggembirakan dan menyarankan bahwa toksisitas jangka
pendek setelah infus CAR-T dan respons awal mungkin serupa pada
pasien yang tidak memenuhi syarat untuk ZUMA-1.
Namun, lebih banyak pengalaman dan tindak lanjut yang lebih lama
diperlukan untuk lebih memahami dampak komorbiditas pada hasil klinis
dengan CAR-T. Selain itu, karena status klinis

Gambar 1. Skema perawatan yang direkomendasikan untuk R/R DLBCL.

Machine Translated by Google
T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321
pasien dapat berubah selama proses pembuatan CAR-T, penilaian
ulang pasien sebelum inisiasi plesi limfode juga penting.
Kami merekomendasikan rujukan awal pasien dengan NHL sel B
agresif R/R yang memiliki penyakit refraktori primer serta mereka yang
berkembang setelah terapi lini kedua ke pusat CAR-T untuk evaluasi.
Rujukan awal penting karena waktu yang signifikan diperlukan untuk
mendapatkan persetujuan pengobatan dan waktu pembuatan minimal
3 sampai 4 minggu antara leuka pheresis dan infus CAR-T.
Kekhawatiran penting lainnya adalah bahwa kebugaran sel T dan
kemanjuran produk CAR-T yang dihasilkan dapat dikompromikan pada
pasien yang menerima beberapa lini kemoterapi [16,17]. Untuk terus
memperluas aplikasi klinis potensial dan untuk meningkatkan
kemanjuran dan keamanan terapi CAR-T, kami mendorong rujukan
untuk pendaftaran ke uji klinis yang memeriksa indikasi tambahan,
produk CAR-T baru, dan aspek lain dari terapi CAR-T di NHL (lihat Apa
Kemajuan Baru untuk CAR-T pada Limfoma? di bawah).
Aplikasi klinis potensial yang membutuhkan studi tambahan adalah
keterlibatan SSP sekunder oleh limfoma. Uji coba ZUMA-1 dan JULIET
mengecualikan pasien dengan penyakit SSP aktif [1,2]. Pasien dengan
riwayat metastasis otak sebelumnya atau riwayat patologi SSP seperti
iskemia, demensia, gangguan kejang, atau penyakit autoimun yang
melibatkan SSP juga dikeluarkan dari uji coba ZUMA-1. Pasien dengan
penyakit SSP sebelumnya dimasukkan dalam uji coba JULIET, tetapi
efek potensial penyakit SSP masa lalu terhadap neurotoksisitas pada
pasien ini masih belum diketahui. Dalam laporan baru-baru ini,
serangkaian 8 pasien dengan limfoma SSP sekunder aktif diobati
dengan tisagenlecleucel yang tersedia secara komersial dan tidak
menunjukkan peningkatan neurotoksisitas daripada yang diamati dalam
uji coba JULIET [18 ].
Dua pasien tercatat mencapai CR dan 2 pasien lainnya mencapai
respons parsial (PR) pada penilaian 1 bulan, menunjukkan perdagangan
CAR ke SSP dan menghasilkan respons penyakit yang mirip dengan
penyakit sistemik. Produk CAR-T generasi kedua lainnya, lisocabtagene
maraleucel (Juno Therapeutics, Celgene, Seattle, WA), sedang
dipelajari dalam uji coba fase I termasuk pasien dengan keterlibatan
SSP sekunder (NCT02631044) dan telah melaporkan pengalaman
anekdot pada 1 pasien dengan tolerabilitas yang aman [ 19,20]. Data
yang muncul dari uji klinis dan praktik dunia nyata akan lebih lanjut
menjelaskan situasi klinis di mana terapi CAR-T dapat dilakukan
dengan aman pada pasien dengan riwayat atau keterlibatan penyakit
SSP sekunder aktif. Saat ini, tidak ada pengalaman klinis menggunakan
terapi CAR-T untuk pasien dengan limfoma SSP primer.
Pertanyaan praktis selanjutnya adalah kemana pasien harus dirujuk
untuk pengobatan. Saat ini terapi CAR-T hanya tersedia di institusi
terpilih yang telah mengimplementasikan Foun dation for Accreditation
of Cellular Therapy standar sel efektor imun dan bersertifikat untuk
meresepkan terapi CAR T yang disetujui (misalnya, di Amerika Serikat
terdapat 75 pusat untuk axi cabtagene ciloleucel dan 62 sentra
tisagenlecleucel per 30 Maret 2019). Pedoman sel efektor imun yang
diusulkan oleh Foundation for Accreditation of Cellular Therapy
memastikan bahwa standar tertentu dipenuhi sehubungan dengan
pengumpulan sel, pemrosesan, dan manajemen klinis pasien yang
menerima terapi sel efektor imun, termasuk CAR-T. Di Amerika Serikat,
perusahaan farmasi memilih dan mensertifikasi lembaga perawatan
sesuai dengan Strategi Evaluasi dan Mitigasi Risiko (REMS) yang
disetujui FDA. Di Eropa, kriteria seleksi berbeda-beda di setiap negara,
dengan otoritas kesehatan nasional biasanya berperan dalam pemilihan
pusat dan akreditasi oleh Komite Akreditasi Bersama Masyarakat
Internasional untuk Terapi Seluler dan Masyarakat Eropa untuk Darah
2309
dan Transplantasi Sumsum diperlukan di setidaknya beberapa negara.
Karena jumlah produk CAR-T yang disetujui diperkirakan akan
bertambah di masa depan, kami merekomendasikan untuk terus
mengikuti Foundation for Accreditation of Cellular Thera pyJoint
Accreditation Committee of the International Society for Cellular
Therapy dan European Society for Blood and Mar row Transplantation
immune effector standar sel sebagai kriteria bentuk seragam untuk
tujuan sertifikasi semua pusat perawatan CAR-T dan harmonisasi
REMS untuk setiap produk bila memungkinkan. Pendekatan ini akan
menghindari duplikasi upaya audit/sertifikasi untuk pusat perawatan
dan meminimalkan risiko kesalahan dalam menangani setiap produk
CAR-T.
APA PERTIMBANGAN KRITIS UNTUK PERAN
KEMOTERAPI BRIDGING DAN LIMFODEPLESI PADA PENGOBATAN
CAR-T?
Menjembatani Kemoterapi
Pasien yang dirujuk untuk terapi CAR-T memiliki limfosit R/R yang
aktif dengan terapi terbaru, menunjukkan biologi penyakit yang agresif,
dan karenanya berisiko perkembangan penyakit sambil menunggu
pembuatan CAR-T. Dengan axicabtagene ciloleucel 9% pasien pada
uji coba ZUMA-1 (waktu pembuatan rata-rata, 17 hari) dan masing-
masing 7% dan 13% pasien, dalam 2 pengalaman dunia nyata dengan
produk yang sama tidak dapat menerima CAR T sebagian besar karena
penyakit perkembangan atau efek samping terkait [1,10,15]. Dengan
tisagenlecleucel dalam uji coba JULIET (waktu rata-rata dari pendaftaran
hingga infus, 52 hari), 33% pasien tidak dapat menerima infus CAR-T
karena kematian, penyakit progresif, efek samping, kegagalan produksi,
atau alasan lain [2 ] . Terapi bridging sambil menunggu CAR T diizinkan
pada uji coba JULIET dan diberikan kepada 92% pasien pada penelitian
[2], sedangkan terapi bridging tidak diizinkan pada uji coba ZUMA-1 [1].
Kami berhati-hati dalam membandingkan 2 percobaan karena penelitian
ini memiliki konstruksi CAR yang berbeda, desain percobaan, demografi
pasien, penggunaan terapi penghubung, rejimen limfodepleting, dan
waktu pengobatan [21]. Kemungkinan praktik perawatan standar akan
terus memperluas penggunaan terapi penghubung untuk memungkinkan
lebih banyak pasien menerima terapi CAR-T. Tindak lanjut yang lebih
panjang dengan tinjauan yang lebih rinci diperlukan untuk memahami
dampak terapi penghubung pada respons klinis. Sampai data lebih
lanjut tersedia untuk menyarankan sebaliknya, pasien dengan beban
penyakit yang lebih rendah atau kinetika penyakit yang lebih lambat
yang dapat dipantau secara ketat selama periode pembuatan CAR-T
mungkin tidak memerlukan terapi penghubung.
Pada pasien dengan penyakit yang berkembang pesat, pilihan
terapi penghubung tergantung pada skenario klinis individu, termasuk
pertimbangan untuk toleransi dan respons terhadap terapi sebelumnya,
lokasi dan volume penyakit, komorbiditas/disfungsi organ yang sudah
ada sebelumnya, dan status kinerja dari sabar. Tujuan utama dari
bridging therapy adalah pengendalian gejala dan stabilisasi penyakit.
Debulking atau stabilisasi penyakit pada pasien dengan beban tumor
yang besar diinginkan tetapi mungkin tidak selalu dapat dilakukan,
terutama ketika penyakit tersebut tidak dapat disembuhkan dengan
kemoterapi. Oleh karena itu, penting untuk memilih terapi penghubung
yang tidak terlalu toksik untuk menghindari efek samping serius yang
dapat menunda infus CAR-T, semakin memperumit potensi disfungsi
organ terkait CRS, atau meningkatkan risiko sitopenia dan infeksi.
Berbagai terapi bridging yang telah digunakan dirangkum dalam
Tabel 2. Pilihan terapi bridging yang optimal tetap menjadi pertanyaan
penelitian yang memerlukan studi lebih lanjut. Beberapa rejimen
kemoterapi yang telah dijelaskan antara lain gemcitabine dan etoposide
atau agen platinum [2]. Radiasi baik sendiri atau dalam kombinasi
dengan kemoterapi, sebagian besar siklofosfamid, telah dijelaskan
dalam beberapa seri tanpa perburukan toksisitas dan stabilitas penyakit
pada sebagian besar pasien.
Machine Translated by Google
2310 T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321

[2,22,23]. Hal ini dapat dipertimbangkan terutama pada pasien
dengan penyakit lokal berukuran besar yang bergejala. Untuk
kortikosteroid, steroid dosis berdenyut telah digunakan dalam praktik
klinis. Jika dosis yang lebih tinggi dari kortikosteroid digunakan untuk
waktu yang lama, pengurangan tepat waktu harus direncanakan
sebelum memulai kemoterapi phodepletion lym. Di antara agen yang
lebih baru, lenali domide, rituximab, dan ibrutinib telah digunakan.
Lenalidomide, yang merupakan agen imunomodulator dengan
aktivitas potensial di sebagian besar sel B teraktivasi (ABC)-DLBCL,
telah ditunjukkan dalam studi praklinis untuk meningkatkan fungsi
antitumor CAR-T [24]. Ibrutinib, inhibitor BTK yang juga memiliki
aktivitas sebagian besar di ABC-DLBCL, ditemukan meningkatkan
ekspansi sel T dan meningkatkan kemanjuran CAR-T dalam studi
praklinis [25-27]. Efek pada CAR-T ini masih harus dikonfirmasi
dalam studi klinis pada manusia. Dalam laporan terbaru 15 pasien
menerima kemoterapi dosis tinggi dan autoHCT diikuti dengan infus
19-28z CAR-Ts [28]. Pendekatan ini dikaitkan dengan insiden
neurotoksisitas parah yang lebih tinggi. Selain itu, produk CAR-T
dengan fenotipe imun efektor yang lebih tinggi menunjukkan
kecenderungan peningkatan kelangsungan hidup bebas
perkembangan. Karena data muncul untuk terapi terarah CD19
seperti mAbs, akan lebih bijaksana untuk mengenali kegunaan agen
baru ini sebagai terapi penghubung.
Jika pasien dirujuk ke pusat perawatan CAR-T, kami
merekomendasikan koordinasi yang erat dalam pemilihan dan durasi
terapi penghubung antara dokter yang merujuk dan dokter yang
merawat CAR-T. Selain itu, komunikasi yang erat dengan unit
manufaktur CAR-T diperlukan untuk penilaian awal potensi
keterlambatan. Kami juga merekomendasikan penghentian terapi
bridging untuk memungkinkan pemulihan hematologi sebelum terapi
lymphodepleting. Secara umum, untuk menjembatani kemoterapi,
masa tunggu 2 hingga 3 minggu disarankan sebelum memulai terapi
limfodeplesi untuk memastikan pemulihan jumlah darah yang
memadai. Lenalidomide biasanya dihentikan seminggu sebelum
limfodeplesi, tetapi terapi radiasi, ibrutinib, dan kortikosteroid dapat
dilanjutkan sampai sehari sebelum terapi limfodeplesi, asalkan
intervensi ini tidak menyebabkan sitopenia apa pun.
Kendala lain yang ditemui dalam praktik perawatan standar
adalah produk CAR-T yang tidak memenuhi spesifikasi kriteria
pelepasan seperti dosis sel, viabilitas, dan produksi IFN-g. Temuan
ini dilaporkan pada sekitar 3% pasien dalam data perawatan standar
untuk axicabtage ciloleucel dan mungkin lebih tinggi dengan
tisagenlecleucel berdasarkan data JULIET dan pengamatan klinis
[2,15]. Tindakan untuk pasien ini perlu ditentukan sedini mungkin,
yang selanjutnya menggarisbawahi perlunya komunikasi yang erat
antara pusat perawatan CAR-T dan produsen. Pilihan untuk ini
pasien termasuk infus CAR-T yang tidak sesuai spesifikasi melalui
program akses yang diperluas, mengulangi leukapheresis dan
pembuatan ulang produk, atau pendaftaran pada uji klinis yang
mengevaluasi agen baru lainnya termasuk produk CAR-T lainnya.
Kemoterapi Lymphodepletion
Kemoterapi Lymphodepletion yang digunakan sebelum infus
CAR-Ts tidak semyeloablative seperti terapi kemo lymphodepletion
yang diberikan dengan HCT. Namun, telah terbukti menghabiskan
sel T, B, dan pembunuh alami. Efek kekebalan berdampak lebih dari
penipisan sel-sel ini, termasuk menghilangkan sitokin sitokin dan
membuat sitokin homeostatis seperti IL-7 dan IL-15 tersedia untuk
ekspansi CAR-T, menghilangkan elemen imunosupresif seperti sel T
pengatur dan sel penekan turunan myeloid , dan memodulasi
lingkungan mikro tumor dengan menurunkan indoleamin 2,3
dioksigenase dan meningkatkan molekul kostimulatori [29-34].
Mekanisme potensial lain dimana lymphodepletion dapat
meningkatkan kemanjuran CAR-T adalah dengan mencegah induksi
respon imun sel T terhadap komponen fragmen variabel rantai
tunggal murine dari CAR. Studi awal menggunakan CAR-T yang
berbeda dari produk yang disetujui menunjukkan bahwa kombinasi
fludarabine dan siklofosfamid untuk lymphodepletion, dibandingkan
dengan pasien yang menerima siklofosfamid saja atau siklofosfamid
dan etoposida, menyebabkan peningkatan ekspansi dan persistensi
CAR-T dan tingkat respons yang lebih tinggi . 13,35]. Namun,
penelitian lain yang menggunakan tisagenlecleucel telah menunjukkan
hasil klinis yang serupa dengan menggunakan lymphodepletion
berbasis non-fludarabine (bend amustine) [2,23]. Secara umum, ada
data yang mendukung penggunaan kemoterapi limfodeplesi untuk
menciptakan lingkungan yang menguntungkan untuk ekspansi dan
persistensi CAR-Ts in vivo, dan kedua produk CAR-T CD19 yang
disetujui memiliki spesifikasi untuk kemoterapi limfodeplesi (Tabel
3 ) . Dalam percobaan ZUMA-1 semua pasien menerima kemoterapi
lymphodepletion dengan siklofosfamid dan fludarabine [1]. Dalam uji
coba JULIET kebanyakan pasien (73%) menerima siklofosfamid dan
fludarabine, sedangkan 19% menerima bendamustine; 8% tidak
menerima apapun karena jumlah WBC sudah 1000 sel/mL [2]. Tidak
ada perbedaan respon klinis antara pasien yang menerima
fludarabine/siklofosfamid versus benda mustine [2]. Kami
merekomendasikan mengikuti sisipan paket saat memilih kemoterapi
lymphodepletion (Tabel 3).
Penyesuaian dosis mungkin diperlukan berdasarkan fungsi ginjal
atau toksisitas organ lain pada saat limfodeplesi. Kami juga
merekomendasikan untuk mematuhi, sebanyak mungkin, waktu
limfodeplesi sehubungan dengan infus CAR-T seperti yang
ditunjukkan untuk setiap produk dan ditunjukkan pada Tabel 3.

Tabel 3
Kemoterapi Lymphodepletion per Label Paket

Produk CAR-T Opsi rejimen Lymphodepletion Waktu*

Axicabtage Cyclophosphamide (500 mg/m2 iv setiap hari) dan fludarabine (30
ciloleucel mg/m2 iv setiap hari) selama 3 hari
Tisagenlecleucel Fludarabine (25 mg/m2 iv setiap hari) dan siklofosfamid (250 mg/
m2 iv setiap hari) selama 3 hari Bendamustine (90 mg/m2 iv setiap
hari) selama 2 hari jika pasien mengalami sistitis hemoragik derajat
4 sebelumnya dengan siklofosfamid atau menunjukkan resistensi
terhadap rejimen yang mengandung siklofosfamid sebelumnya.
Diberikan pada hari ke 5, 4, dan 3 sebelum infus CAR-T
(penundaan 14 hari diperbolehkan antara kemoterapi lymphodepletion dan
Infus CAR-T pada ZUMA-1)
Infus CAR T 2-11 hari setelah kemoterapi
lymphodepletion

Kemoterapi limfodeplesi dapat dihilangkan jika jumlah WBC pasien

1 £ 109 /L dalam waktu 1 minggu sebelum infus CAR-T
* Meskipun kami merekomendasikan untuk mematuhi label paket sebanyak mungkin, penundaan waktu limfodeplesi diizinkan dalam uji coba ZUMA-1 dan JULIET dan dapat
dianggap sebagai indikasi klinis. Penundaan hingga 2 minggu diperbolehkan sebelum kebutuhan penilaian dan pertimbangan untuk mengulang kemoterapi lymphodepletion sebelum
infus CAR-T.
Machine Translated by Google
T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321 2311

APA PERAN UNTUK AUTOHCT VERSUS ALLOHCT VERSUS
TERAPI CAR-T UNTUK PASIEN DENGAN RESPON
TERHADAP KEMOTERAPI JEMBATAN?
Data kurang untuk menjawab pertanyaan ini, dan masih belum jelas
pilihan terapi apa yang paling tepat untuk pasien yang mencapai CR
dengan terapi penghubung yang diberikan selama pembuatan CAR-T.
Selain itu, peran CAR-Ts sebagai terapi konsolidasi pada pasien tanpa
bukti penyakit terukur juga tidak jelas. Dalam uji coba JULIET, yang
mengizinkan penggunaan terapi penghubung (92%), 7 pasien memiliki
CR sebagai respons terhadap kemoterapi penghubung dan perluasan
CAR-T dicatat pada semua pasien hingga 2 tahun setelah infus, serupa
dengan keseluruhan kelompok percobaan JULIET [36]. Selain itu, 5 dari
7 pasien (71%) tetap dalam CR lebih dari 12 bulan setelahnya.
Apakah setiap produk terapi CAR-T akan berkembang tanpa adanya
penyakit yang terukur juga masih belum jelas. Pilihan asli alternatif
untuk pasien yang mencapai CR untuk menjembatani terapi bisa berupa
alloHCT atau pengamatan yang cermat. Kelangsungan hidup
keseluruhan telah dilaporkan antara 40% dan 60% dan kelangsungan
hidup bebas perkembangan 30% dan 50% pada 3 tahun pada pasien
yang menjalani alloHCT sementara dalam remisi untuk DLBCL kambuh
yang sebelumnya telah menerima beberapa lini pengobatan termasuk
autoHCT [ 37,38 ]. Selain itu, pada pasien yang lebih tua (usia> 65
tahun) kematian nonrelapse dengan alloHCT telah dilaporkan tinggi
pada 33%, dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 3
tahun sebesar 38% (keduanya secara signifikan lebih rendah
dibandingkan dengan kelompok usia yang lebih muda) [39] . Di samping itu,
peran autoHCT relatif terbatas pada pasien tanpa respons terhadap
terapi penyelamatan, dengan hasil yang relatif buruk (kelangsungan
hidup bebas perkembangan 23% dalam studi CORAL)
[40,41]. Oleh karena itu, dalam skenario klinis ini, pertimbangan harus
diberikan pada konferensi konsensus atau diskusi dewan tumor untuk
meninjau skenario kasus individual.
APA PERTIMBANGAN PENTING UNTUK MENGGUNAKAN CAR T
AFTER ALLOHCT?
Pasien yang kambuh setelah alloHCT memiliki pilihan pengobatan
yang terbatas, dan perkembangan penyakit tetap menjadi penyebab
utama kematian [42,43]. Penggunaan terapi CAR-T setelah alloHCT
memiliki perhatian teoretis untuk penyakit graft-versus-host (GVHD)
onset baru atau memburuknya GVHD yang sudah ada sebelumnya. Uji
coba ZUMA-1 dan JULIET penting mengecualikan pasien yang telah
menjalani alloHCT sebelumnya [1,2]. Namun, seri lain telah menunjukkan
kelayakan dan keamanan terapi CAR-T pada pasien dengan NHL yang
sebelumnya menjalani alloHCT (Tabel 4) [11,44-46].
CAR-T pasca-alloHCT dapat diturunkan dari donor (yaitu, berasal
dari sel T dari donor alloHCT asli) [44-46] atau diturunkan dari dodonor
semu (diturunkan dari penerima, yaitu, berasal dari pasiennya sendiri
setelah alloHCT ), meskipun chimerism sel T mungkin sebagian besar
donor pada saat leukapheresis [11]. Semua konstruksi CAR yang
dilaporkan di atas menggunakan domain co-stimulator CD28. Laporan
konstruk CAR termasuk 4-1BB sebagai domain costimulatory (baik yang
berasal dari donor maupun yang berasal dari penerima) telah
dipublikasikan pada pasien dengan akut

Tabel 4
Terapi CAR-T Pasca-AlloHCT dalam Studi Termasuk Pasien Limfoma

Belajar Total Jumlah Pasien yang Sumber Sel T/CAR Baru/Memburuk Tanggapan Komentar
Menerima AlloHCT Membangun GVHD Post CAR-T
Sebelumnya dan Diagnosis
Individu

Brudno et al., 20 AlloHCT donor Akut: tidak ada ORR = 8 (40%) Semua memiliki infus
JCO 2016 [44] (DLBCL = 5, MCL = 5, berasal / CD28 co Kronis: 1 (memburuk CR = 6 (30%) limfosit donor sebelumnya
CLL = 5, ALL = 5) stimulatory domain dari sebelumnya) tanpa eksaserbasi GVHD dan
(termasuk GVHD akut grade I tidak menerima terapi
atau kronis limfodeplesi. Pembatasan ini
skor global ringan GVHD) berkontribusi pada keamanan
pendekatan dengan
mengecualikan pasien dengan
kecenderungan lebih tinggi
untuk mengembangkan GVHD
dan membatasi perluasan CAR-
Ts.

Kebriaei et al., 19 AlloHCT donor Akut: 2 (kulit CR = 12 (63%) CD19 CAR-T dikembangkan
JCI [46] (DLBCL = 2, SEMUA = 17) berasal / CD28 co diobati dengan steroid menggunakan sistem
stimulatory domain topikal, hati mati karena transposon (Sleeping Beauty),
gagal hati dengan toksisitas digunakan sebagai pengobatan
obat yang diinduksi hati tambahan setelah autoHCT
sebelumnya) (n = 9) atau alloHCT (n = 19).
Kronis: 1 (kulit
diobati dengan
kortikosteroid
sistemik)

Cruz dkk., Darah 8 AlloHCT donor Tidak ada CR = 3 (38%), CAR-T khusus virus
2013 [45] (Transformasi Richter = 2, berasal / CD28 co ORR = 4 (50%) diperluas secara in vivo
CLL = 2, ALL = 4) stimulatory domain

Jain et al., 4 Berasal dari penerima/ Akut: tidak ada CR = 1 (33%), Penerima berasal dengan
Leukemia 2019 [11] (sel T kaya sel B lym Domain co-stimulasi CD28 Kronis: tidak ada* ORR = 2 (66%) chimerism donor 100% donor
phoma = 1, non-GCB (hari +30) pada 3 pasien dan 18% donor
DLBCL = 2, lim phoma zona pada 1 pasien.
marginal berubah = 1)

ALL menunjukkan leukemia limfoblastik akut; CLL, leukemia limfositik kronis; GCB, sel B pusat germinal; MCL, limfoma sel mantel; ORR, tingkat respons keseluruhan.
*
Kegigihan GVHD kronis yang sudah ada sebelumnya pada 1 pasien.
Machine Translated by Google
2312 T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321

leukemia limfoblastik dengan berbagai tingkat GVHD (3% sampai 100%)
[47-51]. Apakah co-
stimulasi dengan CD28 menimbulkan kemungkinan lebih rendah untuk
memperburuk GVHD pada pasien ini saat ini tidak diketahui. Sampai saat
ini, berdasarkan seri kasus dan studi kecil yang terbatas, GVHD tampaknya
lebih rendah pada CAR-T yang diturunkan penerima dibandingkan dengan
yang diturunkan donor, kemungkinan karena toleransi sel T pada yang
pertama [52] .
Secara keseluruhan, laporan ini menyarankan penggunaan CAR Ts
yang aman dan layak setelah alloHCT, tanpa peningkatan GVHD parah
yang signifikan secara klinis. Sebagai catatan, dalam pengalaman terbatas
ini, pasien dengan GVHD aktif tingkat tinggi tidak dipertimbangkan untuk
terapi CAR-T. Dalam uji klinis yang sedang berlangsung 1 kriteria untuk
menahan infus CAR-T adalah pengembangan GVHD akut grade II atau
lebih tinggi atau GVHD kronis parah setelah leukapheresis. Rekomendasi
ini karena perhatian terhadap penekanan aktivitas CAR-T dari penggunaan
imunosupresi sistemik untuk mengelola GVHD. Untuk pasien yang menjalani
pengobatan untuk GVHD di mana terapi imunosupresi dapat dilakukan
dengan aman, kami merekomendasikan menghentikan terapi imunosupresi
sistemik ping setidaknya 2 minggu (atau 4 sampai 5 waktu paruh obat)
sebelum leukapheresis. Terapi CAR-T yang diturunkan penerima setelah
alloHCT di luar uji klinis saat ini merupakan pertimbangan individual,
sedangkan CAR-T yang diturunkan dari donor hanya boleh dilakukan dalam
konteks uji klinis. Pemantauan ketat, pengenalan dini, dan manajemen yang
tepat dari saran klinis GVHD harus dilakukan sampai lebih banyak data
tersedia.
APA SPESIFIK LYMPHOMA CAR-T
PERTIMBANGAN UNTUK CRS?
Pertimbangan umum toksisitas CAR-T telah dipublikasikan sebelumnya
[5,53] serta makalah penilaian toksisitas konsensus American Society for
Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) [54]. Tabel 5 merangkum
rincian CRS yang dilaporkan untuk axicabtagene ciloleucel dan
tisagenlecleucel dari uji coba penting bersama dengan laporan dunia nyata
dengan axicabtagene
ciloleucel setelah persetujuan FDA [1,2,10,15]. Perbandingan CRS antara
produk dibatasi oleh skala penilaian yang berbeda yang digunakan dalam
setiap percobaan penting. Untuk memungkinkan pelaporan penilaian
toksisitas CRS yang seragam, ASTCT kemudian mengembangkan skala
penilaian CRS untuk penilaian toksisitas [54]. Oleh karena itu, kami
merekomendasikan bahwa sistem Penilaian Konsensus Toksisitas ASTCT
harus digunakan di semua produk dan semua indikasi untuk praktik klinis
serta dalam studi klinis untuk memungkinkan pelaporan yang lebih konsisten
dan perbandingan kejadian CRS di antara produk CAR-T [54 , 55].
Karena risiko CRS dan toksisitas neurologis, baik axicabtagene
ciloleucel dan tisagenlecleucel hanya tersedia melalui program terbatas di
bawah REMS. Dua dosis tocili zumab harus tersedia di lokasi untuk setiap
pasien sebelum infus terapi CAR-T. Pemantauan ketat pasien untuk tanda
atau gejala CRS selama minimal 4 minggu setelah pengobatan dengan
CAR-T diperlukan.
Sehubungan dengan manajemen spesifik pasien yang mengalami
toksisitas terkait CAR, berbagai institusi telah menerbitkan algoritma pilihan
mereka, termasuk National Cancer Institute dan kelompok kerja CARTOX
[56,57]. Sekutu tambahan, sisipan paket dari kedua axicabtagene ciloleucel
dan tisagenlecleucel memberikan gambaran manajemen. Saat ini, tidak ada
konsensus tentang pedoman manajemen untuk semua terapi CAR-T yang
disetujui. Tocilizumab, mAb manusiawi terhadap reseptor IL-6, disetujui
FDA untuk pengobatan lini pertama untuk CRS yang diinduksi CAR-T.
Glukokortikoid juga menunjukkan kemanjuran dalam memperbaiki CRS
dengan menekan respon inflamasi. Namun, karena kekhawatiran akan
supresi CAR-T, steroid tetap menjadi pengobatan lini kedua untuk CRS
yang refrakter terhadap tocilizumab atau dalam kasus CRS berat dengan
onset yang sangat cepat. Analisis subkelompok dari uji coba ZUMA-1
menunjukkan bahwa penggunaan tocilizumab dan steroid lebih awal dalam
perjalanan CRS mengurangi kejadian CRS yang lebih parah.
tanpa mempengaruhi respon klinis secara keseluruhan [1,4]. Meskipun
merupakan praktik umum untuk meningkatkan manajemen dari mendukung

Tabel 5
Tingkat CRS dan Neurotoksisitas dalam Uji Coba Penting untuk Produk CAR-T di NH Agresif

Karakteristik ZUMA-1 [1] (Axicabtagene JULIET [2] Laporan Data Dunia Nyata Laporan Data Dunia Nyata
Ciloleucel) (Tisagenlecleucel) 1 (Axicabtage 2 (Axicabtage
Ciloleucel) [15] Ciloleucel) [10]

Jumlah pasien terdaftar (dirawat) 111 (101) 141 (85) 165 (dirawat) 76 (dirawat)
CRS

Waktu mulai, hari, median (rentang) 2 (1-12) 3 (1-9) 1

Durasi, hari, median (rentang) 8 (TIDAK) 7 (2-30) 6 (0-14)

Nilai (semua), % 93 58-57* 96

3
Nilai /4, % 13thn 22-17* 7 17

Penggunaan tocilizumab,% 43 14z 62 67

Penggunaan vasopresor,% 17 6

Penggunaan steroid,% 27 10x 57 78

Intubasi Endotrakeal, % TIDAK. 7

Masuk ke unit perawatan intensif, % TIDAK. 24 30

Neurotoksisitas{

Waktu median untuk onset, hari (rentang) 5 (1-17) 6 (1-17) 5

Durasi median, hari (rentang) 17 (TIDAK) 14 (??) 8

Semua nilai, % 64 21 76

Kelas 3 atau 4, % 28 12 31 38
*
CRS dinilai oleh sistem penilaian Lee et al (NCI). Studi JULIET awalnya menggunakan sistem penilaian PENN dan secara retrospektif juga melaporkan data per Lee
sistem penilaian untuk perbandingan lintas percobaan.
y Pengurangan grade 3 dari 18% menjadi 13% pada saat analisis akhir kemungkinan disebabkan oleh amandemen protokol yang memungkinkan pemberian tocilizumab untuk grade 2
CRS setelah berubah menjadi CARTOX dari sistem penilaian Lee at al (NCI). z 5%
menerima 1 dosis, 9% menerima 2 dosis. x Semua dosis steroid memiliki
penggunaan tocilizumab bersamaan. {
Neurotoksisitas dinilai menurut National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versi 4.03 dalam kedua studi.
Machine Translated by Google
T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321
perawatan untuk tocilizumab dan steroid berdasarkan peningkatan
keparahan CRS, ada upaya berkelanjutan untuk menyelaraskan dan
mengidentifikasi parameter spesifik untuk pemberian tocilizumab atau
steroid. Selain itu, penting untuk dicatat laporan, meskipun jarang, dari
fulminant hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation
syndrome yang ditandai dengan aktivasi kekebalan dan infiltrasi jaringan
dengan limfohistiosit dan mengakibatkan kegagalan organ yang dimediasi
kekebalan, yang tumpang tindih secara substansial dengan CRS [1,57 ] .
Peran tocilizumab untuk penggunaan profilaksis dipelajari dalam studi
keamanan terhadap 34 pasien sebagai tambahan pada uji coba ZUMA-1.
Tocilizumab profilaksis yang diberikan pada hari ke-2 menunjukkan
penurunan kejadian CRS parah tetapi mungkin meningkatkan risiko
sindrom neurotoksisitas terkait sel efektor imun (ICANS) [58]. Oleh karena
itu, tocilizumab profilaksis bukanlah praktik standar, dan mengidentifikasi
agen untuk pencegahan CRS merupakan bidang penelitian yang sedang
berlangsung.
Meskipun perluasan CAR-T yang lebih besar dikaitkan dengan tingkat
respons keseluruhan dan risiko yang lebih tinggi untuk CRS dan ICANS
yang lebih parah [1], tidak ada tes diagnostik yang disetujui oleh peraturan
untuk mengukur keberadaan CAR-T dalam darah atau jaringan. Protein
reaktif C nonkardiak dan feritin adalah tes klinis yang tersedia meskipun
tidak spesifik untuk CRS dapat diikuti secara serial untuk membantu
membedakan antara demam yang disebabkan oleh CRS versus limfoma
atau infeksi. Selain itu, pasien yang mengalami CRS parah memiliki risiko
lebih tinggi secara signifikan untuk mengalami toksisitas neurologis [1,23].
Berbagai biomarker seperti IL-15, IL-6, IL-2 receptor alpha, IFN-g, IL-10,
dan faktor penstimulasi koloni granulosit-makrofag telah dikaitkan dengan
lebih banyak CRS dan ICANS [1,59,60] , dan upaya untuk memiliki
pengukuran titik perawatan IL-6 dan rasio angiopoietin 2-ke-angiopoietin 1
untuk mengidentifikasi CRS dan atau ICANS dengan lebih baik sedang
dalam pengembangan [34].
APA SPESIFIK LYMPHOMA CAR-T
PERTIMBANGAN DALAM ICANS?
Tantangan utama adalah mengidentifikasi gejala yang paling relevan
dengan ICANS, karena peneliti yang berbeda telah menggunakan berbagai
terminologi yang berbeda untuk gejala yang sama. ASTCT telah
menerbitkan sistem penilaian baru untuk toksisitas yang terkait dengan sel
efektor imun [54]. Kelompok konsensus ASTCT mengusulkan istilah
"ICANS" untuk lebih mencakup gejala yang terlihat pada pasien yang
menderita efek samping neurologis yang disebabkan oleh CAR-T dan
terapi berbasis sel efektor imun lainnya.
Usia yang lebih muda, beban tumor yang lebih tinggi, tingkat pra-
perawatan inflamasi yang tinggi, dan riwayat CRS tingkat awal dan/atau
tinggi telah berkorelasi dengan peningkatan risiko neurotoksisitas [60] .
Pada volume tumor percobaan ZUMA-1 berkorelasi dengan peningkatan
risiko neurotoksisitas tingkat 3 atau lebih tinggi. Hanya 4% pasien dengan
volume tumor (seperti yang diperkirakan dengan jumlah produk diameter
lesi target) di kuartil terendah yang mengalami neurotoksisitas grade 3 atau
lebih tinggi, dibandingkan dengan 56% pasien dengan volume tumor di
kuartil ketiga [ 61 ]. Demikian pula, pada uji coba JULIET dan studi
retrospektif lainnya dengan CD19 CAR-T yang tidak disetujui FDA, volume
tumor yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko CRS dan
ICANS dari berbagai tingkatan [2,62] .
Manajemen ICANS terutama melibatkan perawatan suportif, termasuk
evaluasi neurologis yang sering dan partisipasi awal ahli neurologi dan
perawatan kritis. Untuk perawatan ICANS tingkat 1/2 melibatkan
pemantauan ketat status neurologis, tindakan pencegahan aspirasi,
pencitraan SSP, dan elektroensefalogram.
Dibandingkan dengan pemeriksaan fundus untuk menilai papilledema,
pencitraan SSP dan pungsi lumbal untuk mengevaluasi tekanan pembukaan
jauh lebih baik pengganti peningkatan tekanan intrakranial dan edema
serebral; Namun, pungsi lumbal dan
2313
pencitraan mungkin tidak layak ketika pasien mengigau atau memiliki
koagulopati.
Nonsedasi, obat antiseizure (misalnya, levetiracetam) untuk profilaksis
kejang untuk penyakit toksik neurologis tingkat 2 atau lebih tinggi dapat
dipertimbangkan untuk axicabtagene ciloleucel, sedangkan beberapa
pusat menggunakan profilaksis universal [63] . Terapi anti-IL-6
dipertimbangkan untuk pasien dengan CRS bersamaan; jika ICANS tidak
terkait dengan CRS, kortikosteroid adalah pengobatan pilihan
ment.
Sebagian besar kasus ICANS tampaknya reversibel [64,65]. Namun,
data tentang gejala sisa neurologis jangka panjang dari terapi CAR-T
masih terbatas. Dalam studi retrospektif baru-baru ini tentang kejadian
jangka panjang setelah terapi CD19 CAR-T, gangguan neuropsikiatri
didokumentasikan pada 5 dari 60 pasien (8%) dengan NHL dan leukemia
limfositik kronis, termasuk depresi berat, upaya bunuh diri, kejang mioklonik,
dan iskemik transien. serangan [66]. Sampai lebih banyak data tersedia,
pasien yang mengembangkan ICANS setelah infus CAR-T harus dipantau
dengan cermat dengan anamnesis dan pemeriksaan neurologis lengkap.
Lebih jauh lagi, harus ada ambang batas yang rendah untuk melakukan
pengujian neurokognitif jika gangguan kognitif terdeteksi, sambil
mempertimbangkan bahwa pasien ini telah menerima kemoterapi lain dan/
atau auto/alloHCT, yang juga dapat memengaruhi status kognitif.
Apa Pertimbangan Lain Setelah Bulan Pertama?
CRS onset baru setelah hari ke-28 belum dijelaskan. Jarang, ICANS
dilaporkan setelah hari ke-28. Tanda dan gejala yang harus dievaluasi
oleh dokter CAR-T setelah bulan pertama meliputi demam tanpa sumber
infeksi yang jelas atau defisit neurologis fokal atau perubahan status
mental. Karena potensi kejadian neurologis, seperti perubahan status
mental atau kejang, pasien yang menerima gen axicabta ciloleucel dan
tisagenlecleucel berisiko mengalami perubahan atau penurunan kesadaran
atau koordinasi dalam 8 minggu setelah infus CAR-T. Program REMS
mengharuskan pasien menahan diri dari mengemudi dan terlibat dalam
pekerjaan atau aktivitas berbahaya, seperti mengoperasikan mesin berat
atau berpotensi berbahaya, selama periode awal ini.
BAGAIMANA KITA MENGELOLA CAR-TRELATED CYTOPENIAS,
HYPOGAMMAGLOBULINEMIA, DAN INFEKSI?
Sitopenia setelah Terapi CD19-Targeted CAR-T Sitopenia
paling sering terjadi dalam 28 hari pertama infus dan dapat memakan
waktu 3 bulan atau lebih lama untuk sembuh [1,2]
(Tabel 6). Sitopenia onset lambat, atau sitopenia bifasik, dapat terjadi
setelah pemulihan awal jumlah darah [67]. Sitopenia yang berkepanjangan,
bervariasi didefinisikan sebagai sitopenia yang berlangsung lebih dari 28
hari atau 3 bulan setelah terapi limfodepleting diikuti dengan infus CAR-T,
telah dijelaskan [1,2,4,67].
Patofisiologi yang mendasari sitopenia berkepanjangan tidak
sepenuhnya dipahami dan kemungkinan multifaktorial. Cytope nias
mungkin merupakan konsekuensi dari pasien yang diobati dengan berat
sebelumnya yang menerima terapi limfodeplesi sitotoksik, efek kelas CAR-
Ts, atau keduanya. Sejumlah faktor telah dilaporkan terkait dengan
sitopenia berkepanjangan setelah terapi CAR-T, termasuk keparahan CRS,
beban tumor, jumlah terapi sebelumnya, dan HCT sebelumnya [67,68].
Karena banyak pasien mungkin mengalami cytope nias yang
berkepanjangan setelah terapi CAR-T yang ditargetkan CD19 (Tabel 6),
pemantauan jumlah darah dan perawatan suportif yang tepat dengan
transfusi sangat penting. Faktor pertumbuhan dapat dipertimbangkan untuk
pasien dengan neutropenia jika mereka melewati jendela CRS, biasanya
setelah hari ke-14; Namun, efektivitas dukungan faktor pertumbuhan untuk
sitopenia yang berkepanjangan atau terlambat belum
Machine Translated by Google
2314 T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321

dipelajari. Selain itu, populasi pasien yang sangat pra-perawatan

ini berisiko untuk mengembangkan sindrom myelodysplastic terkait
pengobatan, dan evaluasi sumsum tulang harus dipertimbangkan
Bulan
Pada
3 7 38
untuk pasien dengan sitopenia berkepanjangan, karena kasus
sindrom myelodys plastic telah dijelaskan pada pasien setelah
terapi CAR-T [4 , 66].

Aplasia Sel B dan Hipogammaglobulinemia setelah Terapi

CAR-T Bertarget CD19 Aplasia sel B hampir universal
Hari
28
Di 24 41
setelah pengobatan yang berhasil dengan terapi CAR-T CD19
Trombositopenia
Grade
3
karena efek "sesuai target, di luar tumor". Sebelum infus CAR-T
kebanyakan pasien limfoma dewasa mulai dengan jumlah sel
CD19+ B yang berada di bawah batas bawah deteksi oleh flow
cytometry [69]. Pasien yang memulai terapi dengan jumlah sel B
Any Persentase
Pasien
di dari Waktu* 58 54 yang terdeteksi umumnya mengalami deplesi sel B selama
ekspansi CAR-T terlepas dari respon limfoma [2,4,13]. Waktu rata-
rata yang dilaporkan untuk deteksi sel B berkelanjutan pada pasien
dengan CR yang sedang berlangsung adalah 6 sampai 9 bulan,
tetapi subset pasien memiliki sel B yang terdeteksi dalam darah
tepi paling cepat 2 minggu setelah infus CAR-T [4,23] . Namun,
Bulan
Pada
3 3 dilaporkan
Tidak hanya sebagian kecil pasien (16%) dengan CR yang pulih dari
jumlah sel B ke kisaran normal [4,23]. Tampaknya sebagian besar
pasien yang cenderung memulihkan sel B dalam darah tepi setelah
CAR-T akan melakukannya dalam 12 bulan pertama setelah infus
(Tabel 7) [4,23]. Sel B yang pulih adalah poliklonal, dan jumlahnya
dapat meningkat meskipun kegigihan CAR-T didokumentasikan
Hari
28
Di 10 dilaporkan
Tidak
dengan PCR kuantitatif [23]. Berbagai kelompok telah mengamati
Anemia
Tingkat
3
bahwa pasien limfoma mungkin memiliki tanggapan yang tahan
lama meskipun jumlah sel CD19+ B terdeteksi , dan karenanya
terapi langsung limfoma tidak direkomendasikan hanya berdasarkan
pemulihan atau deteksi sel CD19+ B [4,23,70]. Mekanisme
pemulihan sel B CD19+ meskipun adanya CAR-T tidak diketahui
dan memerlukan penyelidikan tambahan.
66 58
Insiden hipogammaglobulinemia setelah terapi CAR-T kurang
Any Persentase
Pasien
di dari Waktu*

dijelaskan dengan baik, meskipun, sampai batas tertentu, sudah

ada sebelumnya karena terapi yang diarahkan sel B sebelumnya
[2,23]. Dalam studi pusat tunggal tisagenlecleucel, pasien yang
tidak menerima imunoglobulin intravena (IVIG), 60% mengalami
Bulan
Pada
3 11 0 peningkatan kadar IgM dan 40% mengalami normalisasi kadar
IgM antara 12 dan 24 bulan, 30% mengalami peningkatan IgG.
dan kadar IgA, dan 20% juga mengalami normalisasi kadar IgA
dan IgG pada 18 hingga 30 bulan [23]. Dalam kelompok pasien
dengan leukemia limfoblastik akut, leukemia limfositik kronis, dan
NHL diobati dengan anti-CD19, 4-1BB, CD3zeta, EGFRt CAR Ts,
Hari
28
Di 26 24 hipogammaglobulinemia yang sudah ada sebelumnya (IgG <400
mg/dL) terdapat pada 23% dari pasien NHL pada saat terapi CAR-
T dan pada 46% dari semua pasien pada 2 sampai 3 bulan setelah
Neutropenia
Tingkat
3

pengobatan [71]. Setelah hari ke-90 hipogammaglobulinemia (IgG

< 400 mg/dL) atau penggantian IgG terjadi pada 41% pasien
dengan NHL atau leukemia limfositik kronis yang diobati pada
penelitian tersebut; perlu dicatat bahwa pasien leukemia limfositik
Any Persentase
Pasien
di dari Waktu* 93 81 kronis umumnya memiliki insiden sitopenia yang lebih tinggi
daripada pasien NHL dan dengan demikian proporsi yang tepat
dari pasien limfoma dengan hipogammaglobulinemia setelah CAR-T tidak jelas [66

Administrasi IVIG
Hipogammaglobulinemia berat dapat meningkatkan risiko
saluran pernapasan dan infeksi lain dengan organisme bakteri
berkapsul. Namun, peran IVIG profilaksis untuk pencegahan
infeksi belum ditetapkan. Dalam uji coba pendaftaran untuk kedua
produk CAR-T target CD19 yang disetujui FDA, IVIG diberikan
atas kebijakan dokter yang merawat. Sekitar 30% pasien pada
ZUMA-1,
JULIET.
untuk
sisipan
semua
untuk
paket,
studi.
hasil
yhasil
hari
data
hari
Data
dari
28
lain
dari
30 [2],*
dilaporkan
dilaporkan [4],* Axicabtagene
Tisagenlecleucel,
JULIET *
ciloleucel,
ZUMA-1 penelitian ini menerima IVIG; namun, tidak ada data yang
menggambarkan kadar imunoglobulin awal pada saat infus CAR-
Menyetujui
Frekuensi
Sitopenia
Produk
setelah
CD19
CAR-
Durasi
FDA
dan
T Tabel
6

T atau
Machine Translated by Google
T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321 2315

Tabel 7
Pemulihan Sel B dan Imunoglobulin pada Pasien dengan Remisi Lengkap setelah CAR-Ts

3 bulan 6 bulan 9 bulan 12 bulan 24 Bulan

Persentase pasien dengan sel B yang terdeteksi

Axicabtagene ciloleucel ZUMA-1 [4] 17 »24 61 »52 75

— 40 — 60 80
Studi institusi tunggal Tisagenlecleucel [23] *

Persentase pasien dengan peningkatan IgG dari nadir tanpa adanya IVIG
— 30 40 100
Studi institusi tunggal Tisagenlecleucel [23],* —

* Studi ini hanya melaporkan hasil untuk pasien yang mencapai remisi lengkap.

indikasi untuk penggantian IgG [2,4]. Dalam studi pusat tunggal
tisagenlecleucel, di antara 12 pasien dalam remisi lengkap dengan
hipogammaglobulinemia yang tidak menerima IVIG secara profilaksis, 2
pasien (17%) memerlukan inisiasi IVIG untuk infeksi sinopulmoner
berulang antara 12 dan 22 bulan setelah infus CAR-T. Kira-kira sepertiga
pasien dalam penelitian tersebut memulihkan imunoglobulin pada 12
hingga 30 bulan tanpa intervensi meskipun CAR-T didokumentasikan per
siten [23]. Berdasarkan pengalaman klinis saat ini, IVIG harus
dipertimbangkan untuk pasien dengan hipogammaglobinemia dengan
komplikasi infeksi berulang; ini konsisten dengan rekomendasi ASTCT
saat ini Memilih dengan Bijaksana untuk penggantian imunoglobulin
setelah HCT [72]. IVIG juga dapat dipertimbangkan ketika kadar IgG
sangat rendah (terutama < 200 mg/dL), terutama bila dikaitkan dengan
kadar IgA yang sangat rendah [73].
Infeksi
Pasien yang diobati dengan CD19 CAR-Ts berisiko infeksi karena
terapi sitotoksik dan limfodepleting sebelumnya, perkembangan CRS,
dan aplasia sel B dengan hipogammaglobulinemia terkait. Sekitar 18%
sampai 34% pasien mengalami infeksi dalam 2 bulan pertama setelah
CD19-tar mendapatkan terapi CAR-T meskipun profilaksis antimikroba
(Tabel 8) [2,4,71]. Infeksi bakteri dan virus adalah infeksi awal yang
paling umum, meskipun infeksi jamur invasif juga telah dijelaskan (Tabel
8) [2,4,71]. Reaktivasi yang signifikan secara klinis dari virus DNA laten
(misalnya, cytomegalovirus, Epstein Barr virus, BK polyomavirus,
hepatitis B, dan human herpesvi rus-6) tampaknya tidak umum
berdasarkan tindak lanjut jangka panjang dari ZUMA-1, meskipun studi
skrining prospektif masih kurang [4].
Insiden dan tingkat keparahan infeksi selanjutnya setelah terapi CAR-
T tidak dijelaskan dengan baik, terutama untuk tingkat yang lebih rendah
infeksi. Dalam studi JULIET 39% pasien mengalami infeksi (18% grade
3) lebih dari 8 minggu setelah infus [2]. Data yang terbatas menunjukkan
insiden infeksi akhir yang rendah, sebagian besar ringan dan disebabkan
oleh virus pernapasan dan infeksi pernapasan lainnya [66,70,71].
Pemantauan yang hati-hati untuk infeksi lain diperlukan karena
penggunaan klinis terapi CAR-T CD19 diperluas untuk mencakup lebih
banyak pasien dengan infeksi kronis, seperti hepatitis B, yang dapat
diaktifkan kembali dalam pengaturan klinis ini. Dalam laporan kasus
pasien dengan virus hepatitis B dan hepatitis C aktif yang menerima
axicabtagene ciloleucel, tidak ada hep atitis fulminan yang dilaporkan
[74]. Pertanyaan yang belum terjawab saat ini di bidang ini termasuk
risiko virus hepatitis B, cytomegalovirus, dan reaktivasi virus DNA lainnya
setelah terapi CAR-T CD19 serta kelayakan pembuatan dan kemanjuran
CAR-T pada pasien dengan HIV, karena populasi pasien ini telah
dikeluarkan dari uji klinis CAR-T. Sebagai catatan, penting untuk
mendokumentasikan serologi HIV sebelum CAR-T karena beberapa tes
skrining berbasis asam nukleat untuk HIV (metode Uji Asam Nukleat)
mungkin memiliki hasil positif palsu setelah CAR-T jika vektor lentiviral
digunakan untuk menghasilkan CAR- Ts [75].
Setelah hari ke-28 banyak pasien dapat kembali untuk melanjutkan
perawatan dengan dokter setempat. Saat itu risiko CAR Tassociated
terbesar adalah infeksi akibat neutropenia dan hipogammaglobulinemia
yang persisten. Dengan demikian, kami merekomendasikan pemeriksaan
fisik lanjutan dan pemantauan laboratorium, termasuk hitung darah
lengkap dengan diferensial, panel metabolik komprehensif, dan
imunoglobulin kuantitatif, setidaknya setiap bulan selama 3 bulan pertama
setelah infus CAR-T.
Setiap demam memerlukan penilaian untuk infeksi dan neutropenia,
karena sitopenia dapat bertahan selama berbulan-bulan setelah terapi
limfodeplesi dan infus CAR-T.
Karena peningkatan risiko infeksi, profilaksis antimikroba
direkomendasikan untuk pasien yang menjalani terapi CD19 CAR-T.
Rekomendasi ini didasarkan pada ekstrapolasi

Tabel 8
Infeksi pada 10% Oatien pada Uji Coba ZUMA-1 dan JULIET terlepas dari Atribusi ke CAR-Ts

Axicabtagene Ciloleucel (ZUMA-1) [1,4] Tisagenlecleucel (JULIET) [2]

Semua Nilai Kelas 1-2 Kelas 3-4 Semua Nilai Kelas 1-2 Kelas 3-4

Pasien yang mengembangkan infeksi apa pun pada sisipan paket* ,y

38 23 42 25

Infeksi saluran pernapasanz,x

Infeksi saluran pernapasan atas 12 (11) 11 (10) 1 (1) 13 (12) 11 (10) 2 (2)

Infeksi paru-paru (tidak ditentukan) 19 (18) 4 (4) 15 (14)

Pneumonia virus 5 (5) 4 (4) 1 (1)

Pneumonia bakteri 2 (2) 0 (2) 2 (2)

Pneumonia jamur 1 (1) 1 (1) 0 (0)

Nilai adalah persen (atas) dan n (%) (bawah.

* Sisipan paket Yescarta: rata-rata tindak lanjut 8,7 bulan.
Dan
Sisipan paket Kymriah: median tindak lanjut 9,4 bulan. z Locke
Lancet Oncol 2019: rata-rata tindak lanjut 27,1 bulan, n = 108; estimasi ringkasan dari Tabel Tambahan 5. x Schuster NEJM 2019: rata-rata
tindak lanjut 14 bulan, n = 111.
Machine Translated by Google
2316 T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321
Tabel 9
Profilaksis Infeksi yang Disarankan untuk Pasien yang Menjalani Terapi CAR-T Anti-CD19
Infeksi Profilaksis
Bakteri gram negatif dengan cakupan Levofloksasin
Pseudomonas
spesies kandida Flukonazol atau micafungin
Spesies jamur Posakonazol atau vorikonazol
Pneumocystis jiroveci Trimethoprim-sulfamethoxazole atau alternatif sesuai
indikasi klinis
HSV dan VZV Nilai serologi HSV, VZV sebelum terapi CAR-T
Jika seropositif untuk HSV11, HSV12 atau VZV: asiklovir
atau valasiklovir
HSV menunjukkan virus herpes simpleks 1; VZV, virus varicella-zoster.
dari data alloHCT, rekomendasi penatalaksanaan HIV, dan data anekdotal dalam
terapi CAR-T, karena tidak cukup data untuk menetapkan rekomendasi standar
berbasis bukti.
Profilaksis infeksi dapat mengikuti pedoman institusional dengan pertimbangan
untuk cakupan seperti yang dirangkum dalam Tabel 9. Pemantauan Cyto
megalovirus dengan PCR serum dapat dipertimbangkan, terutama untuk pasien
yang menerima steroid jangka panjang. Inisiasi antivirus untuk viremia
sitomegalovirus dan durasi terapi harus sesuai dengan standar kelembagaan
yang ditetapkan.
Imunisasi setelah CAR-Ts
Vaksinasi tidak diperlukan dan status kekebalan tidak diukur dalam uji coba
penting, dan dengan demikian tidak ada data mengenai perlunya vaksinasi ulang
setelah terapi CAR-T yang diarahkan sel anti-CD19 B. Selain itu, pasien mungkin
juga berstatus post autoHCT atau alloHCT dan belum menyelesaikan vaksinasi
post-HCT sebelum infus CAR-T. Dengan tidak adanya data, kami menyarankan
untuk mengikuti rekomendasi terkini dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan
Penyakit untuk imunisasi ulang setelah autoHCT atau rekomendasi untuk imunisasi
setelah alloHCT untuk pasien yang menjalani alloHCT sebelumnya dan belum
menyelesaikan vaksinasi pasca transplantasi mereka. Studi praklinis menunjukkan
persistensi imunitas humoral yang berasal dari sel plasma berumur panjang ketika
sel B habis [76,77], dan studi klinis menunjukkan persistensi sel plasma berumur
panjang dan imunitas humoral pada individu yang menanggapi terapi CD19 CAR-
T [ 78]. Dengan demikian, penelitian dan data tambahan diperlukan sebelum
rekomendasi vaksinasi pascaCAR-T berbasis bukti tersedia.
BAGAIMANA CARA MEMANTAU RESPON SETELAH TERAPI CAR-T?
Pemantauan Penyakit
Untuk limfoma sel B agresif kami merekomendasikan tomografi emisi positron
(PET)/computed tomography (CT) sebagai modalitas pilihan untuk mengkonfirmasi
CR atau mendeteksi kekambuhan dini dan memungkinkan intervensi klinis yang
cepat. Kriteria Lugano 2014 adalah kriteria penilaian respons yang digunakan
dalam studi penting axicab tagene ciloleucel dan tisagenlecleucel [79], dan kami
merekomendasikan ini digunakan dalam praktik klinis untuk menilai respons
setelah CAR-T. Selain itu, dokter harus selalu mempertimbangkan pencitraan
yang diarahkan pada gejala untuk menilai penyakit progresif atau limfoma yang
kambuh setiap saat setelah terapi CAR-T.
Dalam percobaan ZUMA-1 waktu rata-rata untuk respon adalah 1 bulan, dan
sebagian besar konversi PR dan penyakit stabil menjadi CR terjadi dalam 6 bulan
[4]. Pasien terus mengalami peningkatan dalam status respons hingga 9 bulan.
Begitu pula di JULIET
Durasi
Mulai saat pasien menjadi neutropenia
Hentikan saat neutropenia sembuh
Mulai saat pasien menjadi neutropenia
Hentikan saat neutropenia sembuh
Mulai jika neutropenia menetap >2-3 minggu atau
Kursus kortikosteroid > 3 hari
Hentikan saat neutropenia sembuh dan/atau steroid
dihentikan
Mulai hari 21-28 setelah pemberian CAR-T
Lanjutkan setidaknya selama 6 bulan
Mulailah dengan inisiasi kemoterapi
lymphodepletion
Lanjutkan setidaknya selama 1 tahun setelah CAR-Ts
mempelajari beberapa penyakit yang stabil dan PR dalam 1 bulan meningkat
menjadi CR dalam 2 bulan. Konversi dari PR ke CR terjadi pada sekitar separuh
pasien [2].
Sebagian besar perkembangan penyakit atau kekambuhan setelah CAR-T
terjadi dalam 3 sampai 6 bulan pertama dengan kedua produk yang disetujui
secara komersial [2,4]. Dalam sebuah penelitian kecil terhadap pasien yang
menerima tisagen lecleucel, semua pasien dengan skor Deauville 1 sampai 2
dengan PET/CT dalam 1 bulan mempertahankan CR yang bertahan lebih dari 2
tahun setelah infus CAR-T [80] . Follow-up selama empat tahun untuk percobaan
single-center menggunakan konstruk tisagenlecleucel menemukan bahwa setelah
12 bulan, hanya 1 pasien dengan DLBCL dalam remisi yang kambuh [81].
Dalam 9 bulan pertama, pasien dengan pencitraan yang menunjukkan PR
atau penyakit stabil tanpa adanya gejala yang disebabkan oleh limfoma dapat
dipantau dengan pencitraan tindak lanjut karena sekitar setengah dari pasien
pada akhirnya akan berubah menjadi CR. Pada pasien yang pencitraan
menunjukkan perkembangan penyakit, terapi CAR T harus dianggap tidak
berhasil. Sebagai catatan, perkembangan semu, yang mungkin terjadi setelah
terapi penghambat pos pemeriksaan, sangat jarang terjadi setelah CAR-Ts;
dengan demikian, umumnya tidak diperlukan pencitraan konfirmasi serial untuk
mendokumentasikan limfoma progresif dalam pengaturan pemindaian yang
menunjukkan perkembangan di beberapa tempat penyakit. Pasien dengan
penyakit stabil dan PR setelah CAR-T mewakili sekelompok pasien dengan risiko
lebih tinggi untuk perkembangan dan perlu diikuti secara ketat. Kelompok pasien
ini mungkin memerlukan pertimbangan yang lebih kuat untuk terapi tambahan,
lebih disukai pada uji klinis.
Meskipun praktik standar untuk limfoma (sesuai kriteria Lugano) bukanlah
pemindaian pengawasan rutin untuk pasien dalam remisi, CAR-T adalah terapi
baru dengan data terbatas dari uji coba pendaftaran. Untuk lebih memahami
pemantauan optimal, berdasarkan data dari uji coba penting, kami menganjurkan
PET/CT pada 1 bulan dan 3 bulan untuk semua pasien. Mengingat tindak lanjut
yang relatif singkat dari terapi baru ini, tindak lanjut pencitraan reguler akan
menginformasikan peran pemindaian radiologis dalam pengawasan di masa
mendatang.
Untuk pasien yang mencapai CR dengan kriteria PET/CT, pencitraan lebih lanjut
dengan CT dibandingkan dengan PET dapat dipertimbangkan berdasarkan
kebijaksanaan dokter yang merawat [2,4]. Namun, untuk pasien yang tidak dalam
CR, pencitraan dengan PET/CT setiap 3 bulan dapat dipertimbangkan sampai
tersedia data lebih lanjut. Seperti biasa manajemen, PET / CT pasien dalam remisi
harus terjadi jika pasien menunjukkan tanda-tanda atau gejala limfoma kambuh.
Rekomendasi praktik ini kemungkinan akan berkembang dengan data tambahan.
Pemantauan Laboratorium setelah Terapi CAR-T Saat ini,
tidak ada tes laboratorium yang disetujui secara klinis tersedia untuk
pemantauan CAR-T. Ada beberapa area di
Machine Translated by Google
T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321 2317

kebutuhan yang tidak terpenuhi, termasuk kurangnya tes yang tersedia
secara komersial untuk memantau ekspansi dan persistensi CAR-T
dengan PCR atau flow cytometry. Tes-tes ini akan memungkinkan
dokter untuk memahami apakah pasien yang berkembang setelah CAR-
T melakukannya karena ekspansi CAR-T yang buruk atau kurangnya
ketekunan CAR-T, yang dapat memandu pengambilan keputusan
terapeutik. Selain itu, pengujian komersial untuk mendeteksi lentivirus menyarankan agar pengurutan molekuler tumor dilakukan untuk menilai
yang mampu bereplikasi saat ini juga kurang meskipun faktanya
pengujian tahunan selama 15 tahun setelah infus CAR-T merupakan
persyaratan FDA untuk pasien yang dirawat dalam uji klinis. Akhirnya,
saat ini tidak ada tes laboratorium yang disetujui secara klinis untuk
penggunaan DNA tumor yang bersirkulasi untuk memprediksi hasil
setelah CAR-T atau kekambuhan limfoma sebelumnya, meskipun ini adalah bidang
Pilihan Pengobatan untuk Pasien dalam Remisi Lengkap setelah
Terapi CAR-T Meskipun CAR-Ts telah menunjukkan tanggapan yang
tahan lama dengan rata-rata tindak lanjut 27 hingga 28 bulan untuk dan kejadian baru atau eksaserbasi gangguan neurologis atau autoimun
kedua produk yang disetujui FDA [2,4] dan ada pengalaman institusi
tunggal dengan remisi tahan lama pada 4 tahun masa tindak lanjut
menggunakan konstruksi yang sama seperti tisagenlecleucel [81], data
jangka panjang untuk CAR-Ts penting tidak cukup matang untuk
menyimpulkan bahwa pasien yang menerima CAR-Ts dapat disembuhkan
dari B agresif mereka. limfoma sel. Jadi, saat ini, berdasarkan uji coba terapi CAR-T adalah karena penggunaan vektor retroviral dan lentiviral
penting, pasien yang mencapai remisi lengkap setelah CAR-T biasanya
diamati secara aktif, sedangkan opsi seperti alloHCT dapat
dipertimbangkan untuk pasien secara individual.
Pilihan Perawatan untuk Pasien dengan Perkembangan Penyakit
atau Kekambuhan setelah Terapi CAR-T CR dicapai pada sekitar
30% hingga 40% pasien [1,2,4]; dengan demikian, 60% hingga 70%
pasien diharapkan mengalami perkembangan penyakit atau kekambuhan
setelah terapi CAR-T. Mekanisme kegagalan CAR-T yang paling baik
dipahami di NHL adalah hilangnya
Ekspresi CD19, sedangkan pekerjaan pendahuluan juga melibatkan
kelelahan CAR-T sebagai mekanisme potensial [2,23,83-86 ]. Tidak
seperti leukemia limfositik kronis, kegagalan CAR-T karena ekspansi
yang buruk adalah alasan yang kurang umum untuk kegagalan
pengobatan pada limfoma sel B yang agresif. Saat ini tidak ada data
untuk memprediksi pasien mana yang berisiko lebih tinggi untuk
perkembangan penyakit setelah terapi CAR-T, dan tidak ada
rekomendasi pengobatan standar untuk pasien dengan kekambuhan/
perkembangan penyakit setelah terapi CAR-T. Pasien dengan
kekambuhan/perkembangan penyakit harus dibiopsi ulang, dan
pertimbangan pengobatan harus mencakup pendaftaran pada uji klinis
(lebih disukai), terapi penyelamatan dengan program kematian
terprogram (PD)- 1/PD-Ligand 1 inhibitor, atau alloHCT. Kami juga
keberadaan mutasi yang dapat ditindaklanjuti.
APA EFEK LAMBAT TERAPI CAR-T?
Pasien dengan limfoma sel B agresif yang berpartisipasi dalam uji
coba CAR-T penting telah diikuti selama sekitar 2 tahun setelah
pengobatan
[2,4];
studi aktif [82]dengan
. demikian, data tentang efek jangka panjang
terbatas pada institusi tunggal, pengalaman 4 tahun [81].
Sampai saat ini, kekhawatiran utama mengenai potensi komplikasi
jangka panjang dari terapi CD19 CAR-T termasuk keganasan berikutnya
[87,88]. Tabel 10 merangkum kejadian jangka pendek dan jangka
panjang setelah terapi CD19 CAR-T.
Keganasan Selanjutnya
Kekhawatiran teoretis mengenai keganasan berikutnya setelah
untuk mentransfer gen CAR ke dalam genom inang. Integrasi gen
eksogen ke dalam genom inang bersifat acak dan dengan demikian
dapat menyebabkan gangguan gen inang kritis di lokasi integrasi,
termasuk risiko aktivasi proto-onkogen atau inaktivasi gen penekan
tumor, dengan risiko mutagenesis insersional. Selain itu, meskipun
vektor virus yang digunakan untuk transfer gen adalah replikasi yang
rusak, ada risiko teoretis peristiwa rekombinan selama pembuatan
vektor, yang dapat mengakibatkan replikasi virus in vivo dengan
penyisipan berkelanjutan ke dalam genom inang, yang selanjutnya
meningkatkan risiko mutagenesis insersi. Namun, hasil pengujian virus
kompeten replikasi dari uji coba CAR-T menunjukkan tidak ada risiko
sampai saat ini [89]. Demikian pula, sejumlah uji klinis dengan sel T
termodifikasi gamma-retroviral dan lentiviral belum menghasilkan bukti
mutagenesis insersional dalam sel T meskipun persistensi sel transduksi
jangka panjang [90,91]. Sampai saat ini, 1 pasien telah dideskripsikan
menjalani ekspansi klonal ledakan leukemia yang dimodifikasi lentivirus
[92], tetapi tidak ada

Tabel 10
Peristiwa jangka pendek dan jangka panjang setelah CD19 CAR T Cells*

Memengaruhi 0 – 30 hari 30-90 hari > 90 hari Manajemen

Sitopenia (semua tingkatan) +++ ++ + Tutup pemantauan KBK dengan diferensial. Dukungan GCSF dan RBC
dan transfusi trombosit sesuai indikasi Tingkat imunoglobulin bulanan.

Hipogammaglobulinemia ++ ++ ++ IVIG jika infeksi berulang. Dapat mempertimbangkan IVIG untuk kadar
IgG <200 mg/dL terutama jika kadar IgA juga rendah.

Infeksi + + + Profilaksis dan vaksinasi antimikroba (sebagaimana dibahas dalam teks

dan tabel 9)

Keganasan selanjutnya + Pemantauan ketat untuk MDS dan kanker kulit. Skrining untuk kanker
padat sesuai rekomendasi untuk populasi umum Riwayat dan
pemeriksaan fisik pada setiap kunjungan klinik Riwayat dan pemeriksaan

Gangguan neurologis (semua tingkatan) ++ ? ? fisik pada setiap kunjungan klinik Pemantauan ketat untuk tanda dan
Gangguan autoimun ? ? gejala GVHD akut dan kronis

GVHD (untuk pasien dengan alloHCT sebelumnya atau selanjutnya) + +

AlloHCT, transplantasi sel hematopoietik alogenik; CBC, hitung darah lengkap; GCSF, faktor perangsang koloni granulosit; GVHD, penyakit cangkok versus inang;
IVIG, imunoglobulin intravena
* Perkiraan frekuensi kejadian berdasarkan data saat ini, tidak ada hubungan langsung dengan sel CAR-T yang ditetapkan untuk semua kejadian. Frekuensi dapat bervariasi antara produk.

+++ Sangat mungkin (> 80%)

++ Mungkin (50-80%)
+ Kemungkinan kecil (10-50%)
Machine Translated by Google
2318 T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321
bukti keabadian yang diinduksi vektor, ekspansi klon, atau pengayaan
untuk situs integrasi di dekat gen yang terlibat dalam pengendalian
pertumbuhan atau transformasi [90,91].
Follow-up selama empat tahun dalam studi institusi tunggal
menggunakan konstruksi tisagenlecleucel CAR-T menunjukkan bahwa
2 dari 38 pasien (0,05%) mengembangkan sindrom myelodysplastic,
dan tidak ada keganasan sekunder lainnya [81] . Dalam studi
retrospektif dengan tindak lanjut 23 bulan di satu institusi, 8 dari 59
pasien dengan NHL atau leukemia limfositik kronis didiagnosis dengan
keganasan berikutnya setelah pengobatan dengan CD19 CAR-Ts,
termasuk 3 (5%) myelodysplasia, 4 (7%) kanker kulit nonme lanoma,
dan 1 (2%) kanker kandung kemih noninvasif [66]. Semua kecuali 1
pasien dengan kanker kulit memiliki autoHCT atau alloHCT sebelum
terapi CAR-T. Meskipun risikonya tampaknya rendah, pemantauan
klinis untuk keganasan selanjutnya setelah terapi CAR-T diperlukan
sebagai bagian dari tindak lanjut jangka panjang oleh FDA dan
European Medicines Agency (EMA). Baik Kite dan Novartis telah
membuat kontrak dengan Pusat Penelitian Transplantasi Darah dan
Sumsum Internasional untuk pengumpulan data hasil jangka panjang
pasien setelah perawatan dengan axicabtage ciloleucel dan
tisagenlecleucel, masing-masing, dan institusi sangat dianjurkan untuk
melaporkan data mereka ke Pusat untuk Penelitian Transplantasi
Darah dan Sumsum Internasional. Demikian pula, EMA telah
mendukung pengumpulan data oleh European Society for Blood and
Marrow Transplantation.
Gangguan Autoimun
Reaksi seperti autoimun karena "efek di luar target" terhadap
antigen diri menjadi perhatian. Namun, saat ini tidak ada data yang
dipublikasikan mengenai gangguan autoimun yang terlambat setelah
terapi CAR-T. Studi tambahan pada populasi pasien yang besar
diperlukan untuk mengevaluasi risiko gangguan autoimun setelah
terapi CAR-T.
APA KEUNJUNGAN BARU UNTUK CAR-T DI LIMFOMA?
Axicabtagene ciloleucel dan tisagenlecleucel telah menunjukkan
hasil yang menggembirakan. Namun, partisipasi dalam uji klinis harus
tetap menjadi prioritas untuk meningkatkan tingkat respons, mengurangi
toksisitas akut terkait pengobatan, dan mengevaluasi efek jangka
panjang.
Apakah terapi CAR-T memiliki peran sebelum autoHCT tetap
menjadi pertanyaan klinis yang penting. Sejauh ini, studi prospektif
institusi tunggal, tidak acak, pada pasien dengan R/R NHL dengan
produk CD19 CAR-T yang diteliti telah menunjukkan tingkat CR yang
lebih tinggi dan kelangsungan hidup keseluruhan yang unggul,
terutama pada pasien dengan indeks prognostik internasional 3,
dengan CD19 CAR -T dibandingkan dengan transplantasi sel induk autologus [93].volume penyakit, respons sebelumnya terhadap terapi, dan biditas
Uji coba terkontrol acak yang sedang berlangsung secara aktif
diperoleh untuk membandingkan terapi CAR-T (yaitu, axicabtagene
ciloleucel [ZUMA 7, NCT03391466], tisagenlecleucel [BELINDA,
NCT03570892], dan lisocabtagene maraleucel [TRANSFORM,
NCT03575351]) versus autoHCT dalam pengaturan R/R pertama.
Selain 2 produk yang disetujui FDA, beberapa produk CAR-T saat ini
sedang diselidiki dan tersedia untuk pasien dalam uji klinis. Dalam
pengembangan lanjutan adalah lisocabtagene maraleucel produk CAR
T target CD19 (liso-cel; JCAR017) dari Celgene (awalnya dikembangkan
oleh Juno), produk CAR-T 4-1BB yang diarahkan CD19 dengan proses
manufaktur yang sangat terkontrol yang memungkinkan administrasi
komposisi yang ditentukan dengan dosis yang tepat dari CD8 dan
CD4 CAR-Ts. Hasil klinis dan hasil keamanan dari percobaan
TRANSCEND-NHL 001 dipresentasikan baru-baru ini pada Pertemuan
Tahunan American Society of Clinical Oncology pada tahun 2018 [19],
dan diharapkan akan diajukan untuk persetujuan FDA pada tahun
2020.
CD19 telah terbukti menjadi target yang efektif untuk terapi CAR-T
untuk NHL sel B; namun, produk CAR-T yang menargetkan antigen
terkait tumor lainnya dapat digunakan. Saat ini, beberapa uji klinis
sedang mengevaluasi keamanan dan kemanjuran CAR T yang
menargetkan antigen lain seperti CD20 (NCT03277729, NCT03664635)
dan CD30 (NCT02917083, NCT03049449) dan sedang menguji
kombinasi CAR (NCT03287817, NCT03233854)
[94]. CAR-T alogenik, diproduksi dari limfosit donor sehat, merupakan
alternatif yang menarik, dan sejumlah uji klinis yang sedang
berlangsung saat ini mengevaluasi pendekatan ini (NCT03939026,
NCT03666000, NCT01430390). Namun, masih banyak tantangan
yang harus diatasi sebelum strategi ini dapat digunakan secara rutin
di klinik [95].
Toksisitas parah yang terkait dengan terapi CAR-T telah
meningkatkan minat pada elemen keamanan yang dapat dimasukkan
ke dalam konstruksi CAR. Misalnya, konstruk JCAR017 mencakup
bentuk terpotong dari reseptor faktor pertumbuhan epidermal yang
memungkinkan penghilangan sel transduksi dengan antibodi reseptor
faktor pertumbuhan anti-epidermal cetuximab [13], dan domain
RQR8 yang dikenali oleh rituximab digunakan dalam produk alogenik.
UCART19 [96]. Konstruk yang memungkinkan mengaktifkan dan
menonaktifkan ekspresi CAR saat ini sedang dalam pengembangan
pra klinis dan jika berhasil akan memberikan kontrol yang lebih baik
terhadap toksisitas terkait CAR [97]. Selain itu, upaya sedang dilakukan
untuk menggunakan metode transfeksi nonviral untuk modifikasi
genetik. Salah satu strategi tersebut adalah menggunakan elemen
DNA seluler atau transposon yang secara stabil mengintegrasikan gen
terapeutik ke dalam kromosom sel target [98,99]. Terapi CAR-T
berbasis transpo son saat ini sedang diuji dalam uji klinis praklinis dan
fase I [100].
POIN RINGKASAN
Indikasi persetujuan:
axicabtagene ciloleucel untuk DLBCL tidak ditentukan lain,
limfoma sel B besar mediastinum primer, limfoma sel B bermutu
tinggi, dan DLBCL yang timbul dari foma limfatik folikel; dan
tisagenlecleucel untuk DLBCL yang tidak ditentukan lain, limfoma
sel B tingkat tinggi, dan DLBCL yang timbul dari limfoma folikular.
Rujukan awal untuk pertimbangan CAR-T dianjurkan untuk pasien
dengan penyakit R/R. Hindari terapi limfotoksik sebelum
leukapheresis untuk memaksimalkan kemungkinan keberhasilan
manufaktur.
Keputusan dan pilihan terapi jembatan dapat didasarkan pada
komor. Pilihan termasuk rejimen kemoterapi, radiasi, kortikosteroid,
dan agen target seperti lenalidomide, ibrutinib, rituximab, atau
agen investigasi.
CAR-T dapat dipertimbangkan pada pasien yang telah menjalani
autoHCT atau alloHCT sebelumnya dan keputusan berdasarkan
biditas komor, fungsi organ, dan status GVHD.
Pemantauan klinis untuk CRS dan ICANS setelah CAR-T sangat
penting untuk diagnosis dan pengobatan dini. Kami
merekomendasikan perbaikan menggunakan sistem penilaian
konsensus ASBMT. Tocili zumab dan kortikosteroid tetap menjadi
andalan pengobatan saat ini.
Sitopenia, hipogammaglobulinemia, dan infeksi penting untuk
dikenali dan diobati sesuai indikasi klinis, sementara data spesifik
terus bermunculan.
Untuk penilaian respons, kami merekomendasikan PET/CT untuk
stadium awal pada hari +30 dan +90. Jika CR dicapai lebih awal,
Machine Translated by Google
T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321
pasien dapat dilanjutkan dengan CT. Beberapa pasien dengan PR pada
hari +30 telah terbukti mencapai CR dalam 2 sampai 6 bulan setelah
pengobatan. Pemantauan yang cermat terhadap status klinis selama
waktu ini diperlukan.
Hasil dari uji coba yang sedang berlangsung menggunakan lisocabtagene
ciloleucel dalam pengaturan R/R, perbandingan acak CAR-T versus sus
autoHCT pada kekambuhan pertama, cara-cara baru untuk mencegah
toksisitas, dan penggunaan CAR-T alogenik antara lain ditunggu dan
akan menjelaskan lebih lanjut tentang praktik penggunaan CAR-Ts yang
berkembang.
UCAPAN TERIMA KASIH
Pengungkapan keuangan: Penulis tidak memiliki apa pun untuk diungkapkan.
Pernyataan konflik kepentingan: AJK: Dewan penasehat—Jansen,
Celgene. EAC: Konsultasi—Novartis, Tessa. SKH: Honorarium pendidikan—
Pfizer, Janssen, Novartis, Mallinckrodt.
SSN: Dukungan penelitian—Kite/Gilead, Merck, BMS, Cellectis, Poseida,
Karus, Acerta, dan Unum Therapeutics; Anggota dewan penasihat/konsultan
—Kite/Gilead, Merck, Celgene, Novartis, Unum Therapeutics, Pfizer, Precision
Biosciences, Cell Medica, Allogene, dan Incyte. EJ: Dewan penasehat—Novar
tis. AL: Dewan penasihat ilmiah—EUSA Pharma. CAJ: Konsultasi—Kite,
Novartis, Celgene, Humanigen, Pfizer, dan Precision Biosciences; pendanaan
penelitian—Pfizer. FTA: Konsultan—Farmasiklik, Abbvie, AstraZeneca,
Genentech, Sunesis, Blueprint Bio, Janssen, Gilead, Celgene; biro pembicara
— Astrazeneca dan Abbvie. VB: Pendanaan—Novartis, UNUM thera peutics,
Gamida Cell, Incyte, Cellgene; dewan penasehat—Kite, Seattle Genetics.
CMB: Peran konsultasi atau penasehat—Cellectis, Mana Therapeutics; opsi
saham atau kepemilikan lainnya—Mana Therapeutics, Torque, Neximmune,
Cabaletta Bio. JFD: Komite konsultasi/penasehat—Cellworks, Tioma,
Rivervest, Bioline, Amphivena dan Bluebird, Celgene, Incyte, NeoImune Tech,
Macrogenics; pekerjaan/gaji—Universitas Washington; investasi kepemilikan
—Magenta, WUGEN. MH: Dukungan/pendanaan penelitian—Perusahaan
Farmasi Takeda, Farmasi Otsuka, Farmasi Spektrum, Astellas Pharma;
Konsultasi—Janssen, Incyte Corporation, ADC Thera peutics, Celgene
Corporation, Pharmacyclics; biro pembicara—Sanofi Genzyme. HEH: Ekuitas
kepemilikan—Allovir, Marker Therapeutics; dewan penasihat—Gilead
Biosciences, Cytosen, Tessa Therapeutics, Marker Therapeutics; dukungan
penelitian—Cell Medica, Marker Therapeutics. JAH: Konsultan -Nohla
Therapeutics dan Amplyx; dukungan penelitian—Nohla Therapeutics, Shire,
dan Karius; Anggota DSMB—Jaringan Uji Coba Vaksin HIV. KVK: Konsultan
ad hoc—Kite/Gilead, Novar tis, Celgene, Atara, Autolus, Kiadis, Helocyte. MM:
kuliah hon oraria—Novartis. DM: Konsultasi—Kite/Gilead, Juno/ Celgene,
Novartis, Miltenyi; penelitian—Kite/Gilead, Miltenyi.
SJS: Hibah (ke Universitas Pennsylvania) dan biaya pribadi—Novartis,
Celgene, Genentech, Merck, Pharmacyclics, Novartis, dan Gilead; biaya
pribadi—Nordic Nanovector, Acerta, dan Pfizer; paten—terapi kombinasi
inhibitor CAR dan PD-1 dengan royalti yang dibayarkan kepada Novartis.
Konflik kepentingan lain yang tidak terkait—Konsultasi untuk Farmasiklik dan
Daiichi Sankyo. PETA: Honoraria—Abbvie, Bellicum, Bristol Myers Squibb,
Incyte, Merck, Novartis, Nektar Therapeutics, Omeros, dan Takeda. DSMB—
Servier dan Medigene; dewan penasehat ilmiah—MolMed dan NexImmune;
dukungan penelitian—Incyte, Kite/Gilead, Miltenyi Biotec. Melayani dalam
kapasitas sukarela sebagai anggota Dewan Direksi ASTCT dan Be The Match
(Program Donor Sumsum Nasional) dan di Pusat Penelitian Transplantasi
Darah dan Sumsum Internasional Komite Sumber Daya Data Imunoterapi
Seluler.
2319
YL: Tidak ada kompensasi pribadi, dana ke Mayo. Pendanaan sebagai PI
untuk uji klinis—Kite/Gilead, Bluebird Bio, Celgene, Merck, Takeda, Janssen;
pendanaan untuk penelitian Janssen; Dewan penasehat—Kite/Gilead,
Janssen, Celgene, Bluebird Bio, Novartis, JUNO; Papan DSMB—Sorrento.
Pernyataan kepengarangan: TJ, MB, AJK, dan EAC memberikan kontribusi
yang sama untuk karya ini dan menulis draf pertama dan revisi naskah
selanjutnya. MAKD, MAP, dan YL memberikan kontribusi yang sama untuk
pekerjaan ini. Semua penulis berkontribusi secara substansial untuk penulisan,
tinjauan kritis, dan persetujuan draf akhir naskah.
REFERENSI
1. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, dkk. Terapi sel T CAR Axicabtagene
ciloleucel pada limfoma sel B besar refraktori. N Engl J Med. 2017;377:2531–
2544.
2. Schuster SJ, Uskup MR, Tam CS, dkk. Tisagenlecleucel pada dewasa limfoma
sel B besar yang kambuh atau refraktori. N Engl J Med. 2019;380:45– 56.
3. Juni CH, terapi reseptor antigen Sadelain M. Chimeric. N Engl J Med.
2018;379:64–73.
4. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, dkk. Keamanan dan aktivitas jangka
panjang dari axicabtagene ciloleucel dalam limfoma sel B besar refraktori
(ZUMA-1): uji coba lengan tunggal, multisenter, fase 1-2. Lanset Oncol. 2019;20:31–42.
5. Kansagra AJ, Frey NV, Bar M, dkk. Pemanfaatan klinis sel T reseptor antigen
chimeric dalam leukemia limfoblastik akut sel B: pendapat ahli dari Masyarakat
Eropa untuk Transplantasi Darah dan Sumsum dan Masyarakat Amerika untuk
Transplantasi Darah dan Sumsum. Transplantasi Sumsum Darah Biol .
2019;25:e76–e85.
6. Garcia Munoz R, Izquierdo-Gil A, Munoz A, Roldan-Galiacho V, Rabasa P,
Panizo C. Pemulihan limfosit terganggu pada pasien dengan leukemia limfositik
kronis dan limfoma non-Hodgkin lamban yang diobati dengan bendamustine
plus rituximab. Ann Hematol. 2014;93:1879–1887.
[ PubMed ] 7. Ito K, Okamoto M, Ando M, dkk. Pengaruh kemoterapi rituximab
plus bendamus tine pada sistem kekebalan tubuh pada pasien dengan limfoma
folikuler refrakter atau kambuh dan limfoma sel mantel. Limfe Leuk.
2015;56:1123–1125.
8. Yutaka T, Ito S, Ohigashi H, dkk. Limfopenia CD4 dan CD8 yang berkelanjutan
setelah terapi pemeliharaan rituximab setelah terapi kombinasi bendamustine
dan rituximab untuk limfoma. Limfe Leuk. 2015;56:3216–3218.
9. Tersedia https://www.fda.gov/drugs/resources-information
fda-approves-polatuzumab-vedotin-piiq-diffuse-large
di: approval-drugs/
b-cell-
lymphoma. (Diakses 10 Juni 2019).
10. Jacobson CA, Hunter B, Armand P, dkk. Axicabtagene ciloleucel di dunia nyata:
hasil dan prediktor respon. Menolak Beracun. 2018;132:92.
11. Jain T, Sauter CS, Shah GL, dkk. Keamanan dan kelayakan terapi sel T reseptor
antigen chimeric setelah transplantasi sel hematopoietik alogenik pada limfoma
non-Hodgkin sel B yang kambuh / refraktori. Leukemia.
2019. [Epub sebelum cetak].
12. Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, dkk. Limfoma sel B besar difus yang
tahan terhadap kemoterapi dan keganasan sel B yang lamban dapat diobati
secara efektif dengan sel T autologous yang mengekspresikan reseptor antigen
chi meric anti-CD19. J Clinic Oncol. 2015;33:540–549.
13. Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, dkk. Imunoterapi limfoma non-Hodgkin dengan
rasio CD8+ dan CD4+ sel T yang dimodifikasi reseptor antigen chimeric spesifik
CD19. Sci Transl Med. 2016;8. 355ra116,1-10.
14. Kochenderfer JN, Dudley ME, Carpenter RO, dkk. Sel T bertarget CD19 yang
diturunkan dari donor menyebabkan regresi keganasan yang bertahan setelah
melakukan transplantasi sel punca hematopoietik neic. Darah. 2013;122:4129–
4139.
15. Naik LJ, Jain MD, Spiegel JY, dkk. Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)
Terapi sel T chimeric antigen receptor (CAR) CD19 untuk limfoma sel B besar
yang kambuh / refraktori: pengalaman dunia nyata. Darah. 2018;132:91.
16. Das RK, Vernau L, Grupp SA, Barrett DM. Defisit sel T yang naif saat diagnosis
dan setelah kemoterapi mengganggu potensi terapi sel pada kanker pediatrik.
Diskov Kanker. 2019;9:492–499.
17. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, dkk. Ketahanan respons dalam ZUMA 1,
studi fase 2 penting dari axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) pada pasien (Pts)
dengan limfoma sel B besar yang refrakter. J Clinic Oncol. 2018;36:3003.
[ PubMed ] 18. Frigault MJ, Dietrich J, Martinez-Lage M, dkk. Terapi sel Tisagenlecleucel
CAR-T pada limfoma SSP sekunder. Darah. Wahyu 2019;134:860–866.
19. Abramson JS, Gordon LI, Palomba ML, dkk. Keamanan yang diperbarui dan hasil klinis
jangka panjang di TRANSCEND NHL 001, uji coba penting lisocabtagene maraleucel
(JCAR017) di R/R agresif NHL. J Clinic Oncol. 2018;36:7505.
[ PubMed ] 20. Abramson JS, McGree B, Noyes S, dkk. Sel T CAR anti-CD19 dalam SSP
menyebar limfoma sel B besar. N Engl J Med. Wahyu 2017;377:783–784.
21. Schuster SJ. Sel T CAR yang diarahkan CD19 mendapatkan daya tarik. Lanset Oncol.
2019;20:2–3.
Machine Translated by Google
2320 T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321
22. Jain MD, Chavez JC, Shah BD, dkk. Terapi radiasi sebagai strategi penghubung untuk
pasien limfoma sel B besar difus refraktori yang menunggu pembuatan CAR T dari
axicabtagene ciloleucel. Darah. 2018;132:4220.
23. Schuster SJ, Svoboda J, Chong EA, dkk. Sel T reseptor antigen chimeric dalam limfoma sel
B refraktori. N Engl J Med. 2017;377:2545–2554.
24. Otahal P, Prukova D, Kral V, dkk. Lenalidomide meningkatkan fungsi antitumor sel T
modifikasi reseptor antigen chimeric. Onkoimunologi. 2016;5:e1115940, 112.
25. Fraietta JA, Beckwith KA, Patel PR, dkk. Ibrutinib meningkatkan pengikatan sel T reseptor
anti gen chimeric dan kemanjuran pada leukemia. Darah. 2016;127:1117–1127.
26. Ruella M, Kenderian SS, Shestova O, dkk. Penambahan BTK inhibi tor ibrutinib ke sel T
reseptor antigen chimeric anti-CD19 (CART19) meningkatkan respons terhadap limfoma
sel mantel. Klinik Kanker Res. 2016;22:2684–2696.
27. Wilson WH, Young RM, Schmitz R, dkk. Menargetkan pensinyalan reseptor sel B dengan
ibrutinib dalam limfoma sel B besar yang menyebar. Nat Med. 2015;21: 922–926.
28. Sauter CS, Senechal B, Riviere I, dkk. Sel T CD19 CAR setelah transplantasi autolo gous
berisiko buruk kambuh dan limfoma non Hodgkin sel B refraktori. Darah. 2019.
29. Diab A, Jenq RR, Rizzuto GA, dkk. Peningkatan respons terhadap imunisasi tumor setelah
iradiasi total tubuh bergantung pada waktu. PLoS Satu. 2013;8:e82496, 112.
30. Klebanoff CA, Khong HT, Antony PA, Palmer DC, Restifo NP. Tenggelam, penekan
penekan, dan penyaji antigen: bagaimana limfodeplesi meningkatkan imunoterapi tumor
yang dimediasi sel T. Tren Immunol. 2005;26:111–117.
31. Lee DW, Barrett DM, Mackall C, Orentas R, Grupp SA. Masa depan adalah sekarang:
reseptor antigen chimeric sebagai terapi target baru untuk masa kanak-kanak . Klinik
Kanker Res. 2012;18:2780–2790.
32. Neelapu SS. Kemanjuran CAR-T: apakah pengondisian adalah kuncinya? Darah. 2019;133:
1799–1800.
33. Ninomiya S, Narala N, Huye L, dkk. Tumor indoleamin 2,3-dioksigenase (IDO) menghambat
sel T CD19-CAR dan diregulasi ke bawah oleh obat limfodeplet. Darah. 2015;125:3905–
3916.
34. Faramand R, Kotani H, Morrissey D, dkk. Prediksi toksin terkait CAR T pada pasien R/R
DLBCL yang diobati dengan axicabtagene ciloleucel menggunakan pengukuran sitokin di
titik perawatan. Darah. 2018;132:95.
35. Hirayama AV, Gauthier J, Hay KA, dkk. Respons terhadap limfodeplesi berdampak pada
PFS pada pasien dengan limfoma non-Hodgkin agresif yang diobati dengan sel T CD19
CAR. Darah. 2019;133:1876–1887.
36. Uskup MR, Maziarz RT, Waller EK, dkk. Tisagenlecleucel pada pasien limfoma sel B besar
yang kambuh / refrakter menyebar tanpa penyakit yang dapat diukur saat infus. Adv Darah
2019;3:2230–2236.
37. Dreger P, Sureda A, Ahn KW, dkk. Haploidentical berbasis PTCy vs transplantasi
pengkondisian intensitas rendah donor terkait atau tidak terkait yang cocok untuk DLBCL.
Adv Darah 2019;3:360–369. 38. van Kampen RJ, Kanal C, Schouten HC, dkk. Penanaman
trans sel punca alogenik sebagai terapi penyelamatan untuk pasien dengan limfoma non
Hodgkin sel B besar menyebar setelah transplantasi sel punca autologus: analisis
Kelompok Eropa untuk Registri Penanaman Trans Darah dan Sumsum. J Clinic Oncol.
2011;29:1342–1348.
39. Kyriakou C, Boumendil A, Finel H, dkk. Dampak usia lanjut pasien pada kematian setelah
transplantasi sel hematopoietik alogenik untuk limfoma non-Hodgkin: studi retrospektif
oleh Masyarakat Eropa untuk Partai Pekerja Limfoma Transplantasi Darah dan Sumsum.
Transplantasi Sumsum Darah Biol . 2019;25:86–93.
40. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, dkk. Rejimen penyelamatan dengan transplantasi
autolo gous untuk limfoma sel B besar yang kambuh di era rituximab. J Clinic Oncol.
2010;28:4184–4190.
41. Van Den Neste E, Schmitz N, Mounier N, dkk. Hasil pasien dengan limfoma sel B besar
menyebar yang kambuh yang gagal rejimen penyelamatan lini kedua dalam studi KARANG
Internasional. Transplantasi Sumsum Tulang. 2016;51:51–57.
42. Epperla N, Hamadani M, Ahn KW, dkk. Kelangsungan hidup pasien limfoma yang mengalami
kekambuhan atau perkembangan setelah transplantasi sel hematopoietik alogenik .
Transplantasi Sumsum Darah Biol. 2018;24:983–988.
43. Wudhikarn K, Brunstein CG, Bachanova V, Burns LJ, Cao Q, Weisdorf DJ.
Kekambuhan limfoma setelah transplantasi sel hematopoietik alogenik : strategi
manajemen dan hasil. Transplantasi Sumsum Darah Biol. 2011;17:1497–1504.
44. Brudno JN, Somerville RP, Shi V, dkk. Sel T alogenik yang mengekspresikan reseptor
antigen kimerik anti-CD19 menginduksi remisi keganasan sel B yang berkembang
setelah transplantasi sel punca hematopoietik alogenik tanpa menyebabkan penyakit
graft-versus-host. J Clinic Oncol. 2016;34:1112–1121.
45. Cruz CR, Micklethwaite KP, Savoldo B, dkk. Infus sel T spesifik virus CD19 yang
diturunkan dari donor untuk keganasan sel B kambuh setelah melakukan transplantasi
sel induk baru: studi fase 1. Darah. 2013;122:2965–2973.
46. Kebriaei P, Singh H, Huls MH, dkk. Uji coba fase I menggunakan Sleeping Beauty
untuk menghasilkan sel T CAR khusus CD19. Investasi J Clin. 2016;126:3363–3376.
47. Dai H, Zhang W, Li X, dkk. Toleransi dan kemanjuran sel T autologous atau donor
yang mengekspresikan reseptor antigen chimeric CD19 pada B-ALL dewasa
dengan leukemia ekstrameduler. Onkoimunologi. 2015;4:e1027469, 112.
48. Gardner RA, Finney O, Annesley C, dkk. Remisi leukemia yang bertujuan untuk mengobati
dengan sel T CD19 CAR T dari formulasi dan dosis yang ditentukan pada anak-anak dan
dewasa muda. Darah. 2017;129:3322–3331.
[ PubMed ] 49. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, dkk. Tisagenlecleucel pada anak-anak dan
dewasa muda dengan leukemia limfoblastik sel-B. N Engl J Med. Wahyu 2018;378:439–
448.
50. Park JH, Riviere I, Gonen M, dkk. Tindak lanjut jangka panjang terapi CD19 CAR pada
leukemia limfoblastik akut. N Engl J Med. 2018;378:449–459.
51. Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, dkk. Sel CD19 CAR-T dari CD4+ yang ditentukan: komposisi
CD8+ pada pasien ALL sel B dewasa. Investasi J Clin. 2016;126:2123–2138.
52. Smith M, Zakrzewski J, James S, Sadelain M. Posttransplant chimeric anti
terapi reseptor gen. Darah. 2018;131:1045–1052.
53. Frey N, Porter D. Sindrom pelepasan sitokin dengan terapi sel T reseptor antigen chimeric.
Transplantasi Sumsum Darah Biol. 2019;25:e123– e127.
54. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, dkk. Penilaian konsensus ASBMT untuk sindrom
pelepasan sitokin dan toksisitas neurologis yang terkait dengan sel efektor imun.
Transplantasi Sumsum Darah Biol. 2018;25:625–638.
55. Heslop HE, Shpall EJ. Harmonisasi pelaporan toksisitas efektor imun.
Transplantasi Sumsum Darah Biol. 2019;25:e121–e122.
56. Brudno JN, Kochenderfer JN. Kemajuan terbaru dalam toksisitas sel T CAR: mekanisme,
manifestasi, dan manajemen. Blood Rev. 2019;34:45– 55.
[ PubMed ] 57. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, dkk. Terapi sel T reseptor antigen kimerik
—penilaian dan pengelolaan toksisitas. Nat Rev Klinik Oncol. 2018; 15:47–6
58. Locke FL, Neelapu SS, Bartlett NL, dkk. Hasil awal profilaksis tocilizumab setelah
pengobatan axicabtageciloleucel (axi-cel; KTE-C19) untuk pasien dengan limfoma non-
Hodgkin (NHL) yang refrakter dan agresif.
Darah. 2017; 1:1547.
59. Porter DL, Hwang WT, Frey NV, dkk. Sel T reseptor antigen chimeric bertahan dan
menginduksi remisi berkelanjutan pada leukemia limfositik kronis yang kambuh. Sci Transl
Med. 2015;7:303ra139, 1-12.
60. Santomasso BD, Park JH, Salloum D, dkk. Korelasi klinis dan biologis dari neurotoksisitas
terkait dengan terapi sel T CAR pada pasien dengan leukemia limfoblastik akut sel B.
Diskov Kanker. 2018;8:958–971.
61. Locke FL, Neelapu SS, Bartlett NL, dkk. Kovariat klinis dan biologis dari hasil di ZUMA-1: Uji
coba penting dari axicabtagene ciloleucel (axi-cel; KTE-C19) pada pasien dengan limfoma
non-Hodgkin agresif refraktori (r-NHL). J Clinic Oncol. 2017;35:7512.
62. Wang J, Hu Y, Yang S, dkk. Peran tomografi emisi positron fluorodeoksiglukosa / tomografi
terkomputasi dalam memprediksi efek buruk terapi sel T reseptor antigen chimeric pada
pasien dengan limfoma non-Hodgkin. Transplantasi Sumsum Darah Biol. 2019;25:1092–
1098.
63. Mahmoudjafari Z, Hawks KG, Hsieh AA, Plesca D, Gatwood KS, Culos KA.
American Society for Blood and Marrow Transplantation farmasi survei kelompok minat
khusus tentang praktik manajemen administratif, logistik, dan manajemen toksisitas
reseptor antigen chimeric di Amerika Serikat . Transplantasi Sumsum Darah Biol.
2019;25:26–33.
64. Gust J, Hay KA, Hanafi LA, dkk. Aktivasi endotel dan gangguan penghalang darah-otak
pada neurotoksisitas setelah imunoterapi adopsi dengan sel CD19 CAR-T. Diskov Kanker.
2017;7:1404–1419.
65. Gust J, Taraseviciute A, Turtle CJ. Neurotoksisitas terkait dengan CD19-tar mendapatkan
terapi sel CAR-T. Obat SSP. 2018;32:1091–1101.
66. Cordeiro A, Bezerra ED, Hill JA, Turtle CJ, Maloney DJ, Bar MJ. Efek akhir dari terapi sel
CAR-T yang ditargetkan CD19. Darah. 2018;132:223.
67. Fried S, Avigdor A, Bielorai B, dkk. Toksisitas hematologi awal dan akhir setelah sel CD19
CAR-T. Transplantasi Sumsum Tulang. 2019. [Epub sebelum cetak].
68. Hay KA, Hanafi LA, Li D, dkk. Kinetika dan biomarker sindrom pelepasan sitokin parah
setelah terapi sel T yang dimodifikasi reseptor antigen chimeric CD19 . Darah.
2017;130:2295–2306.
69. Neelapu SS, Ghobadi A, Jacobson CA, dkk. Tindak lanjut 2 tahun dan analisis subset
berisiko tinggi dari Zuma-1, studi penting axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) pada
pasien dengan limfoma sel B besar refraktori. Darah. 2018;132:2967.
70. Kochenderfer JN, Somerville RPT, Lu T, dkk. Remisi lengkap durasi panjang dari
limfoma sel B besar difus setelah terapi sel T reseptor antigen chimeric anti-CD19.
Mol Ada. 2017;25:2245–2253.
71. Bukit JA, Li D, Hay KA, dkk. Komplikasi infeksi dari imunoterapi sel T yang dimodifikasi
reseptor chi meric target CD19. Darah. 2018;131:121–130.
72. Pelepasan ASBMT dan CBMTG dengan bijak memilih rekomendasi BMT. Transplantasi
Sumsum Darah Biol . 2018;24:880–881.
73. Bukit JA, Giralt S, Torgerson TR, Lazarus HM. CAR-T— dan pesanan sampingan IgG,
untuk pergi? Penggantian imunoglobulin pada pasien yang menerima terapi sel CAR-
T. Blood Rev. 2019. [Epub sebelum cetak].
74. Strati P, Nastoupil LJ, Fayad LE, Samaniego F, Adkins S, Neelapu SS. Keamanan
terapi sel T CAR pada pasien dengan limfoma sel B dan infeksi virus hep atitis B
atau C kronis. Darah. 2019;133:2800–2802.
Machine Translated by Google
T. Jain dkk. / Biol Transplantasi Sumsum Darah 25 (2019) 23052321
75. Laetsch TW, Maude SL, Milone MC, dkk. Hasil positif palsu dengan metode HIV-1 NAT
tertentu setelah terapi tisagenlecleucel berbasis lentivirus.
Darah. 2018;131:2596–2598.
76. Ahuja A, Anderson SM, Khalil A, Shlomchik MJ. Pemeliharaan kumpulan sel plasma tidak
bergantung pada sel B memori. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:4802–4807.
77. Slifka MK, Antia R, Whitmire JK, Ahmed R. Kekebalan humoral akibat
sel plasma berumur panjang. Kekebalan. 1998;8:363–372.
78. Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, dkk. Kegigihan sel plasma berumur panjang dan
kekebalan humoral pada individu yang menanggapi terapi sel T CAR yang diarahkan oleh
CD19. Darah. 2016;128:360–370.
79. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, dkk. Rekomendasi untuk evaluasi awal , stadium, dan
penilaian respons limfoma Hodgkin dan non-Hodg kin: klasifikasi Lugano. J Clinic Oncol.
2014;32: 3059–3068.
80. Shah NN, Nagle SJ, Torigian DA, dkk. Tomografi emisi positron awal / tomografi terkomputasi
sebagai prediktor respons setelah CTL019 chi meric antigen receptor - terapi sel-T dalam
limfoma non-Hodgkin sel-B. Sitoterapi. 2018;20:1415–1418.
81. Chong EA, Svoboda J, Nasta SD, dkk. Terapi sel T CAR yang diarahkan oleh CD19 (CTL019)
untuk sel B besar yang kambuh/refraktori dan folikuler lym phomas: hasil empat tahun.
Konferensi Internasional ke-15 tentang Limfoma Ganas Palazzo dei Congressi. Hematol
Oncol. 2019;37 (sup):137.
82. Frank MJ, Hossain NM, Bukhari AA, dkk. Pemantauan ctDNA pada pasien r/r DLBCL setelah
terapi sel T CAR axicabtagene ciloleucel: Analisis landmark hari ke-28. J Clinic Oncol.
2019;37:7552.
83. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, dkk. Tindak lanjut jangka panjang ZUMA-1: uji coba
penting axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel; KTE-C19) pada pasien dengan limfoma non-
hodgkin agresif refraktori (NHL). Darah. 2017;130:578.
84. Yu H, Sotillo E, Harrington C, dkk. Kehilangan berulang antigen permukaan target setelah
imunoterapi pada limfoma sel B besar mediastinum primer. Am J Hematol. 2017;92:E11–
E13.
85. Chong EA, Melenhorst JJ, Lacey SF, dkk. Blokade PD-1 memodulasi sel T yang
dimodifikasi dengan chime ric antigen receptor (CAR): mengisi bahan bakar CAR.
Darah. 2017;129:1039–1041.
86. Byrne M, Oluwole OO, Savani B, Majhail NS, Hill BT, Locke FL. Memahami dan mengelola
limfoma sel B besar kambuh setelah terapi sel T reseptor antigen berpadu. Transplantasi
Sumsum Darah Biol.
2019. [Epub sebelum cetak].
2321
87. Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ. Toksisitas dan manajemen dalam terapi
sel T CAR. Mol Ther Oncol. 2016;3:16011.
88. Zheng PP, Kros JM, Li J. Menyetujui terapi sel T CAR: ember es menghadapi risiko
keamanan yang mencolok dan dampak jangka panjang. Diskov Obat Hari Ini. 2018;23:1175–
1182.
89. Cornetta K, Duffy L, Turtle CJ, dkk. Tidak adanya len tivirus yang kompeten dalam replikasi
di klinik: analisis produk sel T yang diinfuskan. Mol Ada. 2018;26:280–288.
90. Colovos C, Villena-Vargas J, Adusumilli PS. Keamanan dan stabilitas sel T reseptor antigen
chimeric yang ditransduksi retrovir ally. Imunoterapi. 2012;4:899–902.
91. Milone MC, O'Doherty U. Penggunaan klinis vektor lentiviral. Leukemia. 2018;32:1529–1541.
92. Ruella M, Xu J, Barrett DM, dkk. Induksi resistensi terhadap terapi sel T reseptor antigen
chimeric dengan transduksi sel B leukemia tunggal.
Malam Bersama. 2018;24:1499–1503.
93. Li C, Zhang Y, Zhang C, dkk. Perbandingan CART19 dan transplantasi sel punca autologous
untuk lym phoma non-Hodgkin yang refrakter/kambuh. Wawasan JCI. 2019;5:1–12.
94. Ramos CA, Ballard B, Zhang H, dkk. Respons klinis dan imunologis setelah limfosit limfosit
yang diarahkan reseptor antigen chimeric spesifik CD30. Investasi J Clin. 2017;127:3462–
3471.
95. Salmikangas P, Kinsella N, Chamberlain P. Chimeric antigen receptor T cells (CAR T-cells)
untuk imunoterapi kanker—target bergerak untuk industri coba? Res Farmasi. 2018;35:152.
96. Qasim W, Ciocarlie O, Adams S, dkk. Hasil awal UCART19, produk sel T CAR anti-CD19
alogenik dalam uji coba manusia pertama (PALL) pada pasien anak dengan leukemia
phoblastik limfoblastik sel B CD19+ yang kambuh/refraktori. Darah. 2017;130:1271.
97. Sakemura R, Terakura S, Watanabe K, dkk. Sistem yang dapat diinduksi tet-on untuk
mengendalikan ekspresi reseptor antigen chimeric CD19 setelah pemberian obat. Cancer
Immunol Res. 2016;4:658–668.
98. Uskup DC, Xu N, Tse B, dkk. Sel T yang direkayasa PiggyBac yang mengekspresikan CAR
spesifik CD19 yang tidak memiliki spacer IgG1 Fc memiliki aktivitas yang kuat terhadap
xenograft B-ALL. Mol Ada. 2018;26:1883–1895.
99. Ptackova P, Musil J, Stach M, dkk. Pendekatan baru untuk rekayasa dan budidaya
gen sel T CAR menggunakan transposon piggyBac dengan adanya IL-4, IL-7 dan
IL-21. Sitoterapi. 2018;20:507–520.
100. Tipanee J, VandenDriessche T, Chuah MK. Transposon: bergerak maju dari studi
praklinis ke uji klinis. Hum Gene Ther. 2017;28: 1087–1104.