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ACP Medicine I/2005 9.

VI Diabetes mellitus

I/2005

VI DIABETES MELLITUS
DR. SAUL GENUTH

Definición y generalidades

La diabetes mellitus es un trastorno metabólico caracterizado por hiperglucemia debida a defectos en la secreción de
insulina, en su acción o ambas. También existen alteraciones importantes en el metabolismo de las grasas y las
proteínas. Sin embargo, el diagnóstico aún depende de demostrar niveles elevados de glucosa en plasma. La
hiperglucemia crónica de la diabetes mellitus se asocia en forma específica con daño a largo plazo, disfunción y falla de
varios órganos y sistemas, en especial la retina y el cristalino en el ojo, los riñones y los sistemas nerviosos tanto
somáticos como autónomos. El corazón, el sistema arterial y la microcirculación también se afectan en forma adversa.

Diversos procesos patogénicos participan en el desarrollo de las diferentes formas de diabetes. Estos procesos varían
de la destrucción autoinmune de las células beta a los islotes pancreáticos con deficiencia consecuente de insulina a
mutaciones en el gen del receptor de la insulina con resistencia subsecuente a su acción. Las bases para las
alteraciones metabólicas de la diabetes mellitus son la acción deficiente de la insulina sobre los principales tejidos
blanco, incluyendo el músculo esquelético, el cardiaco, el tejido adiposo y el hígado. La pérdida de la regulación
adecuada del metabolismo por la insulina produce secreción inadecuada, menor respuesta tisular a la insulina en uno o
más puntos en las complejas vías de su acción o ambos procesos. En muchos pacientes coexisten la menor secreción
de insulina y defectos en su acción, y en ellos con frecuencia no es clara cual alteración es la principal causa de la
hiperglucemia.

Las consecuencias de la diabetes mellitus que ponen en peligro la vida son la cetoacidosis y el coma hiperosmolar,
hiperglucémico no cetósico. El tratamiento excesivo de la hiperglucemia puede causar hipoglucemia, que puede ser lo
suficientemente severa para causar crisis convulsivas y pérdida de la conciencia. Los síntomas de hiperglucemia mal
controlada incluyen poliuria, polidipsia, visión borrosa, pérdida de peso, polifagia, detención del crecimiento y mayor
propensión a infecciones o un curso más agresivo o crónico si éstas ocurren.

Las complicaciones específicas a largo plazo de la diabetes incluyen (1) retinopatía con pérdida potencial de la visión,
(2) nefropatía que causa enfermedad renal terminal (ERT) y (3) neuropatía con riesgo de úlceras en pies, amputación,
articulaciones de Charcot, disfunción sexual y disfunción potencial del estómago, intestino y vejiga. Se han descubierto

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numerosos mecanismos que median el daño tisular específico causado por la hiperglucemia. Los pacientes diabéticos
también tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, enfermedad vascular periférica y
cerebrovascular. Estas condiciones pueden relacionarse tanto con la hiperglucemia como con la hipertensión y los
perfiles anormales de lipoproteínas que con frecuencia se encuentran en los pacientes diabéticos.

En muchos pacientes existe hiperglucemia presente por algún tiempo, que causa cambios patológicos y funcionales en
los tejidos antes de que los síntomas clínicos permitan el diagnóstico de diabetes mellitus. En una fase más temprana en
ocasiones se identifica una alteración incipiente en el metabolismo de la glucosa al realizar una prueba en plasma, lo
que indica que el paciente tiene un riesgo considerablemente mayor del síndrome clínico.

Clasificación

Recientemente un comité de la Asociación Americana de Diabetes, incluyendo una representación de Europa, ha


revisado la clasificación de la enfermedad.1 Se han clasificado las principales clases etiológicas de la enfermedad, junto
con ejemplos menos comunes [ver tabla 1]. La gran mayoría de los casos de diabetes mellitus son de tipo 1
(insulinodependiente) o de tipo 2 (no insulinodependiente) en una relación aproximada de 1:9.

Tabla 1 Clasificación etiológica de la diabetes

Diabetes mellitus tipo 1* (destrucción de células β, suele causar deficiencia


absoluta de insulina)
Mediada por mecanismo inmune
Idiopática

Diabetes mellitus tipo 2* (puede variar desde principalmente resistencia a la


insulina con deficencia relativa de insulina hasta un defecto secretorio principal
con resistencia a la insulina)

Otros tipos específicos de diabetes


Defectos genéticos de la función de las células β
Cromosoma 12, HNF-1α (antes MODY3)

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Cromosoma 7, glucocinasa (antes MODY2)


Cromosoma 20, HNF-4α (antes MODY2)

Defectos genéticos en la acción de la insulina


Resistencia a la insulina tipo A

Enfermedad del páncreas exócrino


Pancreatitis
Traumatismo/pancreatectomía
Neoplasias

Endocrinopatías
Acromegalia
Síndrome de Cushing
Glucagonoma

Inducido por fármacos o químicos


Acido nicotínico
Glucocorticoides
Tiacidas

Infecciones
Rubéola congénita
Citomegalovirus

Formas no comunes de diabetes con mecanismo inmune


Síndrome del hombre rígido
Anticuerpos anti-receptor de insulina

Otros síndromes genéticos asociados con diabetes


Síndrome de Down
Síndrome de Turner
Ataxia de Friedreich
Distrofia miotónica

Diabetes mellitus gestacional (DMG)

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Nota: La lista de otros tipos específicos de diabetes no es absoluta. Existen otros muchos síndromes.
*Los pacientes con cualquiera de estas formas de diabetes pueden requerir insulina en alguna etapa
de su enfermedad. El uso de insulina no clasifica, per se, al paciente.

DIABETES MELLITUS TIPO 1 Y TIPO 2

La diabetes tipo 1 y tipo 2 se conocía antes como diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y diabetes mellitus no
insulinodependiente (DMNID), respectivamente. Esta clasificación fue abandonada principalmente porque era difícil
distinguir a los pacientes con DMID de los pacientes con DMNID que eventualmente requerían tratamiento con insulina
para mitigar la hiperglucemia. Los médicos, enfermeras, personal administrativo del hospital, aseguradores de salud e
incluso en ocasiones los investigadores tenían dificultad para distinguir entre estas dos formas de diabetes usando la
terminología antigua. La nueva clasificación, que depende de la etiología más que del modo de tratamiento, hace gran
énfasis en la historia y características de los pacientes para determinar la probable etiología y tipo. También se han
establecido dos categorías de elevación de glucosa en sangre, la intolerancia a la glucosa (ITG) y la alteración de la
glucosa en ayuno (AGA), que se encuentran entre los niveles de glucosa en sangre y la diabetes clínica [ver adelante,
Intolerancia a la glucosa].2
DIABETES MELLITUS GESTACIONAL

La diabetes mellitus gestacional (DMG) constituye una categoría independiente para los casos de diabetes que se
detectan por primera vez durante el embarazo.3 Cuando la diabetes se detecta en fases tempranas del embarazo es
probable que se trate de una diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 que se presente sintomáticamente y haya sido precipitada
o empeorada por el embarazo. La diabetes se detecta con más frecuencia en el segundo y tercer trimestre (i.e., en el 4
por ciento de las mujeres embarazadas), y es probable que en este caso sea específico del periodo del embarazo, sea
temporal y revierta a una tolerancia normal a la glucosa o a ITG en las pruebas de seguimiento 6 semanas después del
parto. Sin embargo, la DMG se asocia con alto riesgo de diabetes futura, en especial en mujeres que tienen ITG
posparto o que permanecen obesas.3 Se desarrollará diabetes permanente en alrededor del 50 por ciento de las
pacientes después de 10 años de la DMG. La principal importancia de cualquier episodio de DMG radica en el riesgo
que implica para el feto. Estos riesgos incluyen mortalidad intrauterina, mortalidad neonatal, síndrome de insuficiencia
respiratoria aguda, hipoglucemia, hipocalcemia, ictericia y macrosomía, que pueden causar traumatismo como distocia
de hombro durante el paso a través del canal del parto.
FORMAS SECUNDARIAS DE DIABETES MELLITUS

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De las categorías de diabetes secundaria [ver tabla 1], las endocrinopatías y la diabetes inducida por drogas o químicos
son las más importantes porque representan casos de diabetes potencialmente reversibles si se detectan y el médico
trata la endocrinopatía o suspende el fármaco agresor. La categoría de los defectos genéticos en la función de las
células beta ilustra la manera como la clasificación crecerá aún más cuando aumente el conocimiento al respecto. Por
ejemplo, el fenotipo único de diabetes mellitus antes llamada diabetes juvenil de inicio en la edad madura (MODY, por
sus siglas en inglés, n. del t.) puede clasificarse en la actualidad en forma más precisa en por lo menos cuatro
variedades genéticas, cada una de las cuáles se explica por la mutación de un gen diferente.

La diabetes causada por la pancreatitis crónica, la pancreatectomía o, en ocasiones, el carcinoma del páncreas, suele
ser de tipo 1. Debido a que los pacientes con esta enfermedad presentan deficiencia tanto de glucagon como de
insulina, en ocasiones tienen menos riesgo de sufrir cetoacidosis4 pero son muy vulnerables a la hipoglucemia. Debido a
su deficiencia de enzimas pancreáticas, la digestión y absorción subsecuente de nutrientes es algo errática, a pesar de
que se ingieran enzimas sustitutivas con los alimentos. Si el alcoholismo, causa frecuente de pancreatitis crónica, es
irremediable, también contribuye a la inestabilidad de la glucosa en sangre, lo mismo que el estilo de vida irregular que
se asocia con frecuencia. Pueden ser de ayuda las dosis frecuentes y pequeñas de insulina lispro, pero por seguridad
pueden requerirse metas menos estrictas en la glucemia en estos pacientes.

Aunque muchos fármacos individuales se han incriminado como causa de hiperglucemia, el uso continuo de dosis
farmacológicas antinflamatorias o inmunosupresoras de esteroides sintéticos es un problema especialmente importante.
Hasta el 25 por ciento de los pacientes con trasplante renal desarrollan diabetes denominada esteroidea.5 En un estudio
de casos y controles, el uso de glucocorticoides por hasta 45 días fue un factor de riesgo para diabetes que requirió
tratamiento farmacológico.6 La relación de momios aumentó de 1.77 con un equivalente de prednisona de 10 mg/día a
una relación de 10.3 a 30 mg/día. La obesidad y la historia familiar de diabetes aumentó el riesgo de diabetes
esteroidea. Aunque la resistencia a la insulina en el hígado y el músculo es un efecto bien reconocido de los esteroides,
se agrega un efecto sobre las células beta para limitar la respuesta compensadora a la hiperglucemia7 al efecto
diabetogénico con las dosis más altas de esteroides. Los pacientes tratados con esteroides por más de algunos días
deben vigilar y reportar los síntomas clínicos de hiperglucemia de inmediato. La cetoacidosis es rara, pero puede ocurrir
coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico. Por lo general se requiere de tratamiento con insulina para los pacientes
sintomáticos y para los que tiene un nivel de glucosa plasmática en ayuno (GPA) mayor de 200 mg/dl, aunque en
ocasiones son eficaces las sulfonilureas. Existe poca información sobre la eficacia de otros agentes orales. En la mayor
parte de los casos la diabetes por esteroides es transitoria, pero en una minoría la diabetes persiste incluso después de
suspenderlos.

Escrutinio de la diabetes

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En la actualidad está indicado investigar diabetes mellitus tipo 1 por medio de prueba de glucosa en los pacientes con
riesgo alto. Los criterios actuales de la Asociación Americana de Diabetes para realizar escrutinio en individuos
asintomáticos en busca de diabetes tipo 2 emplean los niveles de GPA.1 Se recomienda el escrutinio en todos los
individuos de 45 o más años de edad cada 3 años. Los individuos más jóvenes deben ser estudiados si son obesos
(peso corporal > 120 por ciento del ideal o índice de masa corporal mayor de 27), si tienen un familiar en primer grado
con diabetes, si son miembros de una población étnica con alto riesgo (afroamericanos, hispanoamericanos, nativos
americanos, asioamericanos), si han dado a luz un bebé con peso mayor de 9 libras, si han tenido DMG, son
hipertensos (presión arterial > 140/90), tienen dislipidemia aterogénica (niveles de colesterol de lipoproteína de alta
densidad [LAD] < 35 mg/dl o de triglicéridos > 250 mg/dl) o han tenido ITG o AGA en estudios previos.1

No está justificado el escrutinio en masa porque no se ha demostrado que esta medida sea benéfica.

Epidemiología
DIABETES MELLITUS TIPO 1

Los estudios disponibles, aunque no actualizados, sugieren que la prevalencia de diabetes mellitus tipo 1 en los Estados
Unidos es de 1.7 por 1,000 individuos menores de 19 años y 2.1 por 1,000 en adultos.8 Se calcula una prevalencia total
de alrededor de 500,000. Los cálculos actuales sobre la incidencia anual es de 18 por 100,000 habitantes en el rango de
edad de 0 a 19 años y de 9 por 100,000 en los mayores de 20 años.8 Se calcula que ocurren alrededor de 30,000 casos
de diabetes mellitus tipo 1 cada año en los Estados Unidos, siendo más común en caucásicos que en afroamericanos.
En todo el mundo la incidencia anual más alta de diabetes mellitus tipo 1 se encontró en Finlandia (35 casos por
100,000) y la más baja en Corea (< 1 por 100,000).
DIABETES MELLITUS TIPO 2

El análisis de los datos de la tercera Investigación sobre Salud y Nutrición Nacional (NHANES III), realizada de 1988 a
1994,9 indica una prevalencia de 5.1 por ciento para los adultos de por lo menos 20 años de edad en los Estados Unidos
y una prevalencia de diabetes no diagnosticada de 2.7 por ciento (GPA > 126 mg/dl). Se calculó una prevalencia de 12.3
por ciento (diagnosticados y no diagnosticados) entre los individuos de 40 a 74 años. Existen alrededor de 10.2 millones
de casos de diabetes diagnosticados y 5.4 millones no diagnosticados en los Estados Unidos. El número propuesto de
personas con ITG es igual al número de diabéticos. Las mujeres afroamericanas no hispánicas y las
México-norteamericanas tienen casi el doble de prevalencia de diabetes que las mujeres caucásicas no hispánicas. Los
varones afroamericanos no hispánicos tienen un riesgo ligeramente más alto que los caucásicos no hispánicos, pero los
varones México-norteamericanos poseen un riesgo 50 por ciento mayor que los caucásicos no hispánicos.9

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La incidencia anual de diabetes mellitus tipo 2 por 100,000 habitantes varía de 180 en los grupos de 25 a 44 años hasta
un máximo de 860 entre los 65 a 74 años. Se desarrollan alrededor de 625,000 casos de diabetes mellitus tipo 2 cada
año en los Estados Unidos.10 Se espera que la prevalencia aumente de 15 millones en el año 2000 a 21 millones en el
2025. En todo el mundo, la prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 aumentará de 150 a 300 millones durante ese
tiempo.11 Este aumento12 refleja el envejecimiento de la población, la mayor obesidad,13 y el estilo de vida sedentario. El
aumento en el número de casos es especialmente preocupante en la minorías étnicas de alto riesgo cuyo acceso a la
atención médica puede ser limitado.14,15

La obesidad es un factor de riesgo importante para la diabetes mellitus tipo 2.16 La definición actual de obesidad emplea
el índice de masa corporal (IMC), que se calcula como el peso corporal en kilogramos dividido por la estatura en metros).
Una persona con IMC de por lo menos 25 pero menos de 30 se define como con sobrepeso.17 Un IMC de 30 o mayor se
define como obesidad,16 y un IMC de 40 o más se asocia con aumento de 15 veces en el riesgo de diabetes mellitus tipo
2.15 La obesidad abdominal, definida como una circunferencia de cintura mayor de 100 cm en el hombre y de 88 cm en
la mujer o una relación cintura a cadera mayor de 0.9 es un factor de riesgo especialmente fuerte para diabetes mellitus
tipo 2. Una gran proporción de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son obesos, incluso los que tienen IMC normal
pueden tener mayor porcentaje de grasa corporal total.18 La mayor duración de la obesidad aumenta el riesgo de
diabetes, lo que enfatiza la importancia de controlar el peso en forma temprana. Muchos pacientes con diabetes mellitus
tipo 2 tienen una historia familiar intensa de la enfermedad en familiares de primer grado. Un ejemplo extraordinario se
observa entre los indios Pima de Arizona en la reservación de Gila River, en donde el 50 por ciento de la población tiene
diabetes mellitus tipo 2. Otros factores de riesgo para la enfermedad incluyen inactividad física, hipertensión,
dislipidemia, diabetes gestacional, bajo peso al nacer, ingreso económico bajo, bajo nivel de educación y estado
socioeconómico bajo. 1,19

Regulación del metabolismo hormonal

La diabetes afecta los aspectos más fundamentales del metabolismo humano. Los trastornos hormonales de la diabetes
influyen en la producción y consumo de energía, la proporción de carbohidratos, grasas y proteína como fuentes de
energía, el almacén de energía como carbohidratos y grasas y el equilibrio entre la síntesis de proteínas (anabolismo) y
su degradación (catabolismo). Para comprender la patogenia de la diabetes es útil iniciar revisando en forma breve el
metabolismo normal.20

El equilibrio adecuado entre la insulina y el glucagon es un regulador hormonal crucial de la homeostasis metabólica
basal.20 La insulina facilita principalmente el almacén de glucosa como glucógeno, de ácidos grasos libres en
triglicéridos y de aminoácidos como proteínas, e inhibe la glucogenolisis, la lipólisis, la cetogénesis, la proteólisis y la

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gluconeogénesis [ver figura 1]. El glucagon estimula la movilización de glucosa, ácidos grasos libres y glicerol, y estimula
la captación hepática de aminoácidos y la conversión de sus esqueletos de carbono a glucosa. El glucagon estimula
también la cetogénesis a partir de ácidos grasos libres. Los niveles estables de insulina y glucagon ayudan a mantener
el nivel de GPA de 60 a 110 mg/dl, los de ácidos grasos libres en menos de 0.7 mmol/L , los cetoácidos en menos de
0.2 mmol/L y cada aminoácido en su nivel normal. Después de una comida mixta la insulina del plasma aumenta en
forma abrupta [ver figura 2] y con ella la relación insulina-glucagon. Esta condición revierte todos los procesos descritos
previamente. Los carbohidratos de la dieta se almacenan en el glucógeno muscular y hepático, los ácidos grasos libres
se reesterifican y almacenan como triglicéridos en el tejido adiposo y el metabolismo proteico se desvía hacia el
anabolismo. Cuando todos los nutrientes han sido asimilados y la glucosa del plasma regresa a su nivel preprandial
basal la insulina del plasma [ver figura 2] y la relación insulina-glucagon regresan rápidamente a los niveles basales,
evitando la acción exagerada de la insulina que puede causar hipoglucemia. Por lo tanto, se requiere un incremento
inmediato, un pico rápido y una caída también rápida en la secreción de insulina para que el metabolismo posprandial
sea normal [ver figura 2].

Figura 1 Figura 2
Acciones opuestas de la insulina y Niveles de glucosa e insulina en
el glucagon plasma

La insulina se sintetiza en las células beta de los islotes pancreáticos a partir de una molécula más grande denominada
proinsulina, que se divide para formar la insulina un péptido de conexión intramolecular llamado péptido C [ver figura 3].
Las dos moléculas se almacenan en los mismos gránulos y se secretan en una relación equimolar cuando se estimula la
célula beta. Por lo tanto, los niveles de péptido C en plasma son un marcador confiable de la función de la célula beta

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[ver figura 3].

Figura 3
Estructura de la proinsulina
humana

La insulina actúa a través un receptor de insulina en plasma que origina la generación de múltiples mediadores de los
numerosos efectos intracelulares citoplásmicos y nucleares de la insulina [ver figura 4]. La insulina regula tanto las
actividades como la síntesis de enzimas blanco. La sensibilidad de los tejidos blanco a la insulina es el otro determinante
principal de la acción de la insulina. La sensibilidad a la insulina se mide mejor en los humanos al infundir insulina hasta
establecer niveles en plasma estables [ver figura 5]. En forma simultánea la glucosa basal en plasma se mantiene en un
nivel constante por medio de una infusión variable de glucosa. La cantidad de glucosa requerida para prevenir que la
glucosa en plasma disminuya por efecto de la insulina es igual a la cantidad de glucosa empleada por unidad de tiempo
bajo la estimulación con insulina (suponiendo que la insulina ha suprimido por completo la liberación de glucosa por el
hígado). La cantidad de glucosa usada por unidad de tiempo entre el nivel de insulina en plasma proporciona un índice
de la sensibilidad corporal total a la insulina dentro del metabolismo de la glucosa.

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Figura 4 Figura 5
Mecanismo de acción de la Sensibilidad del metabolismo de
insulina la glucosa a la insulina

Existe un sistema de retroalimentación entre la respuesta a la insulina en los tejidos blanco y la secreción de insulina por
las células beta. Esta relación opera para aumentar la secreción de insulina en individuos relativamente resistentes a la
acción de la insulina y para disminuir la liberación de insulina en individuos muy sensibles a la acción de la insulina. El
resultado es un mecanismo crucial para mantener los niveles de glucosa en plasma en ayuno y posprandiales dentro de
un rango normal muy angosto.

Patogenia de las complicaciones microvasculares en la diabetes

Una característica de la diabetes, las complicaciones microvasculares, se detectaron solo después de que el inicio del
tratamiento con insulina en 1922 permitió a los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 vivir lo suficiente para experimentar
estas complicaciones. Debe tenerse en cuenta que las descripciones y secuencias patogénicas presentadas a
continuación reflejan un grado de control metabólico que se empleaba antes y que ya no se considera aceptable. La
prevención de estas complicaciones es uno de los objetivos principales de la terapéutica actual en todas las formas de
diabetes excepto las temporales [ver adelante, Prevención y tratamiento de las complicaciones microvasculares].
RETINOPATIA

Si la duración de la enfermedad es suficiente, ocurre retinopatía en casi todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 1
y en la mayoría de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que reciben tratamiento convencional que no logra
normalizar los niveles de glucemia [ver tabla 2].21 La forma más común de retinopatía es la no proliferativa (también
conocida como retinopatía de fondo). Comienza con pérdida de los pericitos, las células que apoyan la vasculatura

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retiniana, y que causa las dilataciones capilares que se observan en la fundoscopía directa como microaneurismas [ver
figura 6a]. Los microaneurismas miden 50 a 100 µm de diámetro y pueden ocurrir en cualquier sitio de la retina. Sin
embargo, tienden a acumularse cerca de la mácula, el área responsable de la visión central y la agudeza visual. Se
forman pequeñas hemorragias puntiformes cuando los microaneurismas se rompen, también existen exudados lípidos
duros por salida de suero [ver figura 6a]. Estas lesiones suelen ser benignas a menos de que ocurran muy cerca de la
mácula y en número suficiente para provocar edema macular clínicamente significativo. Este último es una complicación
temida que puede disminuir la visión central y agudeza visual. El cierre capilar, que en realidad comienza en la fase de
retinopatía de fondo, aumenta, y en la fase de retinopatía preproliferativa suficientes capilares se obstruyen para causar
isquemia de la retina. Los infartos de la capa nerviosa retiniana aparecen como exudados suaves (algodonosos). La
retina responde a la isquemia con proliferación de nuevos vasos sanguíneos en su superficie [ver figura 6b]. En esta
fase de retinopatía proliferativa la retina isquémica libera factor de crecimiento del endotelio vascular (FCEV), que
estimula la formación de nuevos vasos. Estos nuevos vasos crecen hacia el vítreo, se vuelven muy frágiles y sangran en
el vítreo, causando pérdida temporal de la visión hasta que la sangre se reabsorbe. Si no ocurre reabsorción puede
ocurrir ceguera a menos que se realice una vitrectomía útil. Los vasos que proliferan y cubren más de un cuarto del
diámetro del disco y que ocurren dentro de un diámetro del mismo [ver figura 6b] tienen especial riesgo de sangrado.
Incluso después de la reabsorción de la sangre del vítreo, se forman cicatrices fibrosas que provocan tracción de la
retina y pueden causar desprendimiento, otra causa de pérdida severa y con frecuencia permanente de la visión.

Figura 6a Figura 6b
Retinopatía diabética no Retinopatía diabética proliferativa
proliferativa

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Tabla 2 Retinopatía diabética

Estadio* Proceso patológico Manifestaciones


Pérdida de la integridad de los Microaneurismas
capilares Hemorragias en punto
Fondo
Fuga, exudado, diapedesis Exudados duros
Cierre capilar temprano Edema macular
Hemorragias en mancha
Exudados suaves
Cierre de los capilares
Alteraciones microvasculares
Preproliferativa Microinfartos
intrarretinianas
Isquemia
Arrosariamiento venoso
Edema macular
Crecimiento hacia el frente de Hemorragia prerretiniana
vasos grandes nuevos Hemorragia vítrea
Proliferativa Fibrosis Desprendimiento de retina
Tracción sobre la retina o el Edema macular
vítreo

*Puede ocurrir pérdida de la agudeza visual por edema macular en cualquier fase. Puede ocurrir
ceguera por edema macular, hemorragia vítrea o desprendimiento de retina.

NEFROPATIA

La nefropatía diabética [ver figura 7] es la complicación que se asocia con mayor mortalidad. Entre el 35 y el 45 por
ciento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y un porcentaje un poco más pequeño de los pacientes con diabetes
mellitus tipo 2 presentan nefropatía significativa.22-24 Desde el punto de vista histológico, el cambio más temprano
consiste en engrosamiento de la membrana basal capilar. Posteriormente ocurre acúmulo del material mesangial en
forma difusa en todo el glomérulo [ver figuras 8a y 8b]. Al final existe pérdida de podocitos y desarrollo de fibrosis
peritubular. La excreción de niveles bajos pero anormales de albúmina en la orina es un marcador de la fase incipiente
de la nefropatía.25 Al llenarse el glomérulo con los productos de la matriz mesangial aumenta la albuminuria y
eventualmente aparece proteinuria macroscópica. La microalbuminuria se define como la excreción de 30 a 300 mg de

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albúmina al día, o una relación albúmina-creatinina entre 30 y 300 en una muestra aleatoria de orina. La proteinuria
clínica se define como la excreción de más de 0.5 g de proteína total por día. Este nivel de excreción puede detectarse
por medio de una cinta reactiva para proteína. Eventualmente ocurre síndrome nefrótico.

Figura 7 Figura 8a Figura 8b


Desarrollo de las alteraciones en Glomérulo normal Glomérulo diabético
la función renal

En la diabetes mellitus tipo 1 inicial el tamaño del riñón y la velocidad de filtración glomerular (VFG) puede incluso ser
mayor que la normal. Sin embargo, en ambos tipos de diabetes la VFG comienza a disminuir y después de que se
desarrolla proteinuria clínica la VFG cae casi en forma inexorable hasta un nivel de ERT [ver figura 7]. A diferencia del
riesgo de retinopatía, el riesgo de nefropatía no continúa aumentando con la mayor duración de la enfermedad. La
incidencia de nefropatía alcanza su máximo entre los 15 y los 17 años y disminuye un poco después.26 La prevalencia
de nefropatía permanece constante después de ese tiempo. Si una tira reactiva no revela proteinuria después de 25 a
30 años de diabetes el riesgo de ERT disminuye. Coincidentemente o poco después del desarrollo de la
microalbuminuria suele aparecer hipertensión. Esta agrava aún más la nefropatía diabética y es un componente
importante en la progresión a insuficiencia renal.
NEUROPATIA

La neuropatía diabética tiene manifestaciones muy diversas. La más común es la neuropatía sensorimotora periférica
simétrica, que causa adormecimiento o piquetes en pies y ortejos.27 Al inicio los síntomas molestan poco y no requieren
tratamiento específico. Estos pueden incluso desaparecer con el tiempo al volverse la neuropatía más severa o ocurrir

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hipoestesia o anestesia en lugar de parestesias y disestesias. Al final los pies totalmente insensibles se vuelven muy
vulnerables a los traumatismos y las úlceras neuropáticas en éstos suelen ser causa frecuente de hospitalización e
incluso amputación. La prueba de sensibilidad con un monofilamento de nylon que proporcione un punto de presión
calibrado de 10 g es una manera eficaz para investigar el mayor riesgo a úlceras en los pies. Los pacientes que no
pueden detectar la presión del filamento de nylon tienen un riesgo 30 a 40 veces mayor de úlceras. 28 En algunos casos
la neuropatía se manifiesta por dolor severo que puede interferir con el sueño y las actividades diarias normales. La
distribución del dolor puede sugerir mononeuropatía y radiculopatía. El inicio súbito de neuropatías craneales, que
suelen causar debilidad de los músculos extraoculares y diplopia, se ha atribuido a microinfartos causados por trombosis
de los vasos sanguíneos nutrientes. El síndrome del túnel del carpo y otros síndromes de atrapamiento son más
frecuentes en los diabéticos que en los no diabéticos.

La afección del sistema nervioso autónomo también es común y puede ser muy incapacitante. Las manifestaciones
incluyen impotencia en los varones y anorgasmia en la mujer, dificultad para orinar, retención urinaria, menor
vaciamiento gástrico con saciedad temprana y vómito, diarrea, hipotensión ortostática, disminución de la sudoración y
del tono vasomotor de las extremidades y pérdida del control vagal de la frecuencia cardiaca con taquicardia sinusal
persistente en reposo. Puede ocurrir muerte súbita.

Una forma hasta cierto punto única de neuropatía diabética llamada amiotrofia ocurre principalmente en varones
ancianos con diabetes. Se manifiesta por dolor severo, persistente y debilidad en los músculos de los muslos. Este tipo
de neuropatía se caracteriza por depresión severa, caquexia y pérdida de peso en 1 a 2 años. También pueden ocurrir
infartos musculares, por lo general en los muslos, que se confunden con neuropatía dolorosa. Estos se caracteriza por
dolor severo de inicio súbito y que dura varios meses. La imagen por resonancia magnética del área afectada puede
demostrar la presencia de necrosis.

La neuropatía diabética puede ser otra complicación microvascular, aunque su patogenia no se conoce del todo.29 La
desmielinización de los nervios se manifiesta por reducción en las velocidades de conducción motoras y sensoriales. La
degeneración axonal se refleja en menor amplitud de los potenciales de acción. Desde el punto de vista histológico
existe inflamación en los nodos axonales. Se ha sugerido que la neuropatía diabética tiene también un componente
inflamatorio.30
RELACION ENTRE LAS COMPLICACIONES MICROVASCULARES Y LA GLUCEMIA

La detección de las complicaciones microvasculares en los años 30 generó un debate que duró 50 años respecto a si la
retinopatía, la nefropatía y la neuropatía diabéticas eran resultado directo de las alteraciones metabólicas,
principalmente la hiperglucemia, o si eran una consecuencia independiente y paralela de la diabetes que antes no se

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observaba por muerte temprana debido al desequilibrio metabólico (i.e., coma diabético). Este debate también afectó a
la diabetes mellitus tipo 2, y no era solo académico porque se relacionaba con diferentes abordajes terapéuticos. La
creencia de que el metabolismo hiperglucémico era la causa de la retinopatía, nefropatía y neuropatía dirigió a los
médicos a intentar mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercano posible a lo normal. Por el contrario, el
pensar que estas complicaciones tenían una naturaleza metabólica independiente permitía un enfoque terapéutico más
laxo, dirigido principalmente a eliminar los síntomas inmediatos, como poliuria, que eran producidos cuando los niveles
de glucosa en plasma excedían el umbral renal (> 180 mg/dl). Aún más, los riesgos asociados con el manejo más
agresivo de la hiperglucemia reforzaron los argumentos de los médicos conservadores. En la actualidad se ha
acumulado una gran cantidad de evidencia que apoya, pero no ha demostrado, la llamada hipótesis de la glucosa.31 El
Estudio de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT) y el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido
(UKPDS) han evalúan este debate para la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, respectivamente.

El DCCT32 fue un estudio clínico aleatorio que incluyó 1,441 pacientes no obesos con diabetes mellitus tipo 1 y edad
entre 13 y 39 años. La mitad de los pacientes con diabetes de 1 a 5 años de duración participaron en un estudio de
prevención primaria en el que se excluyó a los pacientes con retinopatía o microalbuminuria, y la mitad de los pacientes,
con diabetes de 1 a 15 años de duración, participaron en un estudio de intervención secundaria que incluyó solo
pacientes que ya tenían retinopatía diabética no proliferativa leve a moderada pero menos de 200 mg/día de albúmina
en orina. En ambos estudios los pacientes fueron asignados en forma aleatoria para recibir tratamiento convencional (no
más de dos inyecciones de insulina por día) o tratamiento intensivo (tres a cuatro inyecciones de insulina diaria o uso de
una bomba de infusión continua subcutánea de insulina [ICSI], autovigilancia de la glucemia por lo menos cuatro veces
al día, niveles de glucosa preprandial ideal de 70 a 120 mg/dl, hemoglobina glucosilada [HbA1c] ideal de menos de 6.05
por ciento y contactos muy frecuentes entre el paciente y el equipo de tratamiento). Se mantuvo una diferencia en la
HbA1c de 1.8 por ciento (8.9 contra 7.1 por ciento) entre los dos grupos de tratamiento hasta por 9 años.33

Durante un seguimiento promedio de 6.5 años, el tratamiento intensivo produjo beneficios sustanciales. El riesgo de
desarrollar de novo (estudio de prevención primaria) o de progresión (estudio de intervención secundaria) de la
retinopatía disminuyó en 27 a 76 por ciento, el desarrollo de microalbuminuria se redujo en 35 por ciento, la
macroalbuminuria (i.e., proteinuria) disminuyó en 56 por ciento y el desarrollo de neuropatía clínica, confirmada por
velocidades anormales de conducción nerviosa o pruebas funcionales del sistema nervioso autonómico, se redujo en 60
por ciento.32 Los pacientes de la cohorte de prevención primaria, con una duración promedio de la diabetes de 2.5 años,
tuvieron mayor respuesta al tratamiento intensivo que los pacientes en la cohorte de prevención secundaria, con
duración promedio de la diabetes de 8.5 años.

El principal efecto adverso del tratamiento intensivo fue el aumento del triple en el riesgo de episodios hipoglucémicos

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severos caracterizados por estado de coma, crisis convulsivas o necesidad de la ayuda de otros para tratar y revertir el
episodio.32,34 El 25 por ciento de los pacientes tratados en forma intensiva tuvieron por lo menos un evento por año, y el
50 por ciento sufrió más de un episodio al final del estudio. 34 El 14 por ciento de los pacientes sufrieron 10 o más
episodios. La tasa global de hipoglucemia severa fue de 62 eventos por 100 pacientes-años en el tratamiento intensivo,
comparando con 19 eventos por 100-pacientes años en el tratamiento convencional. Además, el tratamiento intensivo
provocó mayor aumento de peso, una tercera parte de los pacientes excedieron el 120 por ciento de su peso corporal
ideal (IMC de alrededor de 27) al final del estudio. 32 El tratamiento intensivo también fue más costoso que el
convencional.35 Sin embargo, el costo se equilibró en parte por los menores costos proyectados en función de la menor
tasa de complicaciones, 36 y el costo calculado por año de calidad de vida ganada fue de 28,661 dólares, una cifra que
se piensa constituye un buen valor.

El UKPDS37,38 incluyó 5,102 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de recién diagnóstico, con edad promedio de 53 años
y un IMC promedio de 28. Después de un episodio de 3 meses con manejo dietético, 1,138 pacientes fueron asignados
en forma aleatoria para continuar solo el tratamiento dietético mientras su GPA permaneciera por debajo de 270 mg/dl y
no tuvieran síntomas de hiperglucemia. En el estudio 2,279 pacientes fueron asignados para recibir tratamiento
intensivo, 1,573 para recibir una de tres sulfonilureas (SU) y 1,156 para recibir insulina. En dos terceras partes de los
sitios clínicos 342 pacientes se eligieron para recibir tratamiento intensivo con metformin. El objetivo del tratamiento
intensivo fue mantener una GPA menor de 108 mg/dl. De los pacientes que recibieron tratamiento convencional, el 80
por ciento requirió medicamentos para mantener la GPA en menos de 270 mg/dl y estar asintomáticos, aunque casi el
60 por ciento del tiempo total de tratamiento fue sólo con dieta. De igual modo, en el grupo con tratamiento intensivo,
debió agregarse metformin al manejo con SU y sustituirse por insulina o agregarse al manejo oral para mantener la cifra
deseada de glucosa.

A pesar de estos cambios en los fármacos recibidos, después de 10 años de seguimiento los pacientes que habían
recibido tratamiento intensivo mostraron una reducción del 25 por ciento en el riesgo de complicaciones microvasculares
serias (hemorragia del vítreo, necesidad de tratamiento con láser e insuficiencia renal), comparado con los pacientes
que recibieron tratamiento convencional.37 Este beneficio importante se asoció con una diferencia de HbA1c de 0.9 por
ciento (7.9 por ciento para el tratamiento convencional y 7.0 para el tratamiento intensivo). Ocurrió hipoglucemia seria en
el 3 por ciento de los pacientes tratados con insulina cada año y en el 1 a 2 por ciento de los tratados con SU. Estas
tasas fueron mucho menor de lo experimentado con el tratamiento intensivo en pacientes con diabetes mellitus tipo 1
incluidos en el DCCT.

Estos dos estudios proporcionan pruebas experimentales de que las complicaciones microvasculares y neuropáticas
podrían prevenirse o por lo menos retrasarse en forma sustancial manteniendo un nivel de glucosa en sangre tan normal

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como las técnicas de tratamiento lo permitan en forma segura. Aunque estos dos estudios experimentales no
demuestran que la hiperglucemia cause las complicaciones microvasculares, ambos proporcionan evidencia intensa
adicional que apoya esta hipótesis. En el DCCT el riesgo de retinopatía se relacionó en forma directa con la diferencia
promedio en la HbA1c de modo exponencial en cada uno de los dos grupos de tratamiento.39 El riesgo de retinopatía
disminuyó en alrededor de 44 por ciento por cada reducción proporcional de 10 por ciento en la HbA1c (v.gr., una
reducción en la HbA1c de 10 a 9 por ciento). La microalbuminuria y la neuropatía mostraron relaciones semejantes de
riesgo con la glucemia. En el UKPDS el riesgo de complicaciones microvasculares se relacionó también en forma directa
con la HbA1c promedio en forma exponencial.40 El riesgo de estas complicaciones disminuyó en alrededor del 37 por
ciento por cada reducción absoluta de 1 por ciento en la HbA1c.

Estas semejanzas sugieren que existen procesos biológicos en común. Ni el análisis del UKPDS ni el del DCCT indican
un umbral de glucemia en el rango diabético de la HbA1c por debajo del que no exista riesgo de complicaciones
microvasculares.40,41 Esta observación implica que la normoglucemia debe ser el objetivo final al tratar la diabetes
mellitus tipo 1 y tipo 2. También se ha demostrado que los beneficios del tratamiento intensivo (o los efectos adversos
del tratamiento convencional) fueron demostrables hasta 4 años después de que se terminó el DCCT, a pesar de que
las concentraciones promedio de HbA1c durante ese intervalo de tiempo fueron prácticamente idénticas (alrededor del
8.0 por ciento).42 Por lo tanto, los efectos de una glucemia determinada durante un periodo sostenido se asocian con
consecuencias a largo plazo. Un nivel inaceptable de hiperglucemia continúa teniendo efectos adversos incluso después
de cierto control metabólico, y la reducción marcada en la hiperglucemia con el tratamiento intensivo mantiene su efecto
benéfico incluso después de cierto empeoramiento en el control metabólico.

Se han descubierto múltiples mecanismos por los que las mayores concentraciones de glucosa pueden causar daño a la
retina, el riñón y los nervios [ver figura 9]. (1) La glucosa en sí puede reaccionar en forma no enzimática con los grupos
aminoácidos libres en los residuos aminoácidos N-terminal y de lisina de las proteínas. La HbA1c es una molécula de
este tipo. Esta reacción modifica proteínas que al final general productos terminales glucosilados (PTG) dañinos.43,44
Estos productos incluyen a la carboximetilisina y a la pentosidina. Las concentraciones de PTG de vida media
prolongada fue mayor en los tejidos de pacientes tratados en forma convencional en el DCCT que en los que recibieron
el tratamiento intensivo. 45 Los PTG correlacionaron con la HbA1c e, independientemente de ésta, con la presencia de
retinopatía, nefropatía y neuropatía.45 (2) Los productos dicarbonil de tres carbonos del metabolismo de la glucosa y los
lípidos, glioxal y metilglioxal, también reaccionan con facilidad con grupos amino de proteínas y producen otros PTG, uno
de los cuales es la argipirimidina. Los PTG reaccionan con receptores celulares específicos y pueden estimular
numerosos procesos potencialmente peligrosos. 43,44 (3) La hiperglucemia puede producir en forma secundaria estrés
oxidativo en los tejidos, con depleción de glutatión y formación de especies reactivas del oxígeno y daño de radicales
libres.46 (4) Cuando la glucosa no se metaboliza en forma suficiente por las rutas estimuladas por la insulina [ver figura

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1], puede sobrecargar la vía del sorbitol (poliol) a través de las enzimas aldosa reductasa y sorbitol deshidrogenasa.47 El
acúmulo del sorbitol y la fructosa en los tejidos vulnerables como los nervios produce daño osmótico, pérdida del
mioinositol esencial para la integridad de la membrana nerviosa y reducción de la actividad de la ATPasa de Na+ y K + .47
(5) Los niveles elevados de glucosa aumentan la proteína cinasa C, una enzima cuya actividad influye en numerosos
procesos celulares con potencial dañino,48 como estimulando la neovascularización y la proliferación de células
epiteliales, aumentando la síntesis de colágena, la permeabilidad vascular, la apoptosis (muerte celular programada), el
estrés oxidativo y mediando las acciones del FCEV y del factor transformador del crecimiento-beta. (6) Los niveles
elevados de glucosa aumentan la producción de FCEV, una molécula que estimula la angiogénesis. El FCEV existe en
concentraciones altas en los tejidos oculares de humanos con diabetes y en riñones de animales con diabetes producida
en forma experimental. Es un candidato lógico para mediar el desarrollo de la retinopatía proliferativa. (7) La
hiperglucemia estimula la sintetasa de óxido nítrico para producir óxido nítrico, una molécula que por sí genera radicales
libres dañinos. 46 (8) El exceso de glucosa en sangre también satura la vía de la hexosamina, causando productos
dañinos.49 Un solo defecto mitocondrial primario que puede causar sobreproducción de especies reactivas del oxígeno
puede influir en por lo menos tres de las vías anteriores y ha sido propuesto como el principal culpable.50 Varias de estas
vías se refuerzan entre sí, estableciendo círculos viciosos que pueden acelerar el daño tisular.

Figura 9
Relación entre los niveles de
glucosa y las complicaciones
microvasculares y neuropáticas

La importancia terapéutica de aclarar los mecanismos de asociación entre la hiperglucemia y las complicaciones
microvasculares/neuropáticas aumenta por la incapacidad actual de normalizar la glucemia en forma constante. Por lo
tanto, los tratamientos farmacológicos que intercepten los procesos patogénicos dependientes de la glucosa podrán ser

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promisorios para prevenir estas complicaciones, incluso en presencia de hiperglucemia. Un inhibidor de la formación de
PTG, la aminoguanidina, ha sido útil en los experimentos en animales, pero los estudios en humanos han revelado una
toxicidad inaceptable. Se han evaluado en estudios clínicos varios inhibidores de la aldosa reductasa, el primer paso
catalizador en la vía poliol, pero ninguno ha demostrado beneficio clínico suficiente o un perfil aceptable de efectos
tóxicos para ser autorizado en Estados Unidos. Sin embargo, estos medicamentos han sido eficaces en modelos
animales. Los estudios clínicos actuales prueban los efectos de antioxidantes como la vitamina E y un inhibidor oral
relativamente no tóxico de la proteína cinasa C. También están en desarrollo antagonistas del FCEV y de otros factores
de crecimiento para administrarse por vía sistémica o inyección local.
GENETICA DE LAS COMPLICACIONES MICROVASCULARES

Existe considerable evidencia, proveniente de estudios clínicos, de que la nefropatía diabética se agrupa en familias.51
Por lo tanto, es posible que la susceptibilidad o la protección genéticas expliquen el hecho de que la nefropatía se
desarrolla en solo el 35 a 40 por ciento de los diabéticos. Una posible influencia en el desarrollo de la nefropatía es la
familia de genes que codifican los componentes del sistema renina-angiotensina. Se han encontrado datos tanto
positivos como negativos respecto a la relación del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y del gen para
el angiotensinógeno y el riesgo de nefropatía y retinopatía. Un estudio de familias realizado dentro del DCCT no mostró
evidencia de acúmulo familiar de la retinopatía diabética per se. En vista de la prevalencia es de casi el 100 por ciento
de retinopatía en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 de muchos años de duración, no es probable que algún
factor genético participe en su inicio. Sin embargo, el análisis del DCCT mostró evidencia de agregación familiar para la
retinopatía diabética severa y confirmó la agregación familiar de la nefropatía.52

Diabetes mellitus tipo 1


PATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

La diabetes mellitus tipo 1 se caracteriza por deficiencia absoluta de insulina, lo que hace a los pacientes dependientes
de la sustitución exógena de insulina para sobrevivir.53 La deficiencia de insulina se debe a la destrucción o desaparición
de las células beta productoras de insulina54 que constituyen el 80 por ciento de los islotes de Langerhans pancreáticos.
Cuando se ha eliminado el 90 por ciento de las células beta ocurre diabetes clínica [ver figura 10].

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Figura 10
Patogenia de la diabetes
autoinmune tipo 1

Factores autoinmunes

Existe evidencia intensa de que un proceso autoinmune mediado por células participa en la destrucción de las células
beta en la mayoría de los casos de diabetes mellitus tipo 1. 55-57 En algunos casos en los que la muerte ocurrió por un
accidente o por una enfermedad diferente a la diabetes poco después del diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1, se
observó infiltrado linfocítico mononuclear en los islotes. En esta forma de insulinitis la distribución de las células T
muestra un aumento en las células T CD8 supresoras y reducción en las células T CD4 inductoras.55 Se ha encontrado
una respuesta inmunocelular semejante en modelos animales de diabetes espontánea deficiente en insulina.57 En
algunos casos la manipulación experimental que impide la respuesta de los linfocitos T previene también el desarrollo de
la diabetes. Aún más, se ha descrito la transferencia de diabetes de los animales afectados a los no afectados por
linfocitos. Las interleucinas y otras citocinas han demostrado tener efectos sobre las células beta e inhibir la secreción de
insulina.

Existen autoanticuerpos contra diversos autoantígenos de las células beta y de los islotes en el suero de los pacientes
con diabetes mellitus tipo 1 en el momento del diagnóstico.58 Los autoantígenos incluyen las enzimas decarboxilasa del
ácido glutámico (DAG), carboxipeptidasa H, una proteína tirosina fosfatasa conocida como ICA512 o IA-2 y la insulina en
sí.58-60 Algunos, pero no todos los estudios, han demostrado que los autoanticuerpos de los islotes son capaces de
inhibir la secreción de insulina in vitro o incluso causar lisis de las células beta. Otras evidencias apoyan la importancia
del fenómeno autoinmune en la patogenia de la diabetes mellitus tipo 1. En los casos de trasplante de páncreas de
gemelos idénticos no diabéticos a pacientes con diabetes mellitus tipo 1 que no recibieron tratamiento inmunosupresor,
el páncreas fue rechazado por el sistema inmune del huésped diabético, que aparentemente debía reconocer como
propios los antígenos idénticos en los islotes pancreáticos de su gemelo normal. Si se inicia tratamiento de la diabetes
mellitus tipo 1 con el agente inmunosupresor ciclosporina 2 a 6 semanas después del inicio clínico de la diabetes, puede

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eliminarse la dependencia a la insulina o disminuirla en forma importante, pero solo mientras se mantenga la
inmunosupresión.61,62 La toxicidad asociada con la ciclosporina y otros agentes imunosupresores ha impedido el uso de
esta forma de tratamiento en la práctica clínica.

En la actualidad es claro que el fenómeno autoinmune comienza mucho antes que el inicio clínico de la enfermedad.
Pueden encontrarse autoanticuerpos contra los islotes o las células beta en el 2 a 4 por ciento de los familiares en
primer grado de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, lo que es 10 a 20 veces más prevalente que en sujetos
controles. Estudios longitudinales han demostrado que la diabetes mellitus tipo 1 se desarrolla con más probabilidad en
los familiares clínicamente no afectados que tienen títulos altos de autoanticuerpos que en los familiares sin estos
autoanticuerpos, y que la enfermedad se desarrolla en estos pacientes en pocos años.63-65 Las pruebas longitudinales
seriadas de la respuesta de la insulina plasmática a la inyección intravenosa de glucosa muestran deterioro progresivo
en la función de las células beta en los familiares con anticuerpos positivos antes del inicio clínico de la diabetes.66

Factores ambientales

Debido a que solo el 30 a 50 por ciento de los gemelos monocigotos idénticos no afectados de pacientes con diabetes
mellitus tipo 1 eventualmente desarrollarán la enfermedad, es probable que se requiera un factor ambiental que
desencadene el proceso destructivo autoinmune.67 Se han propuesto varios candidatos virales.67 La única asociación
cierta es que los hijos de mujeres infectadas con rubéola durante el embarazo tienen mayor riesgo de diabetes mellitus
tipo 1. Una pequeña cantidad de evidencia indirecta también asocia al coxsackievirus B con la diabetes mellitus tipo 1.68
Las toxinas en el ambiente o en la dieta pueden también iniciar la destrucción de las células beta genéticamente
vulnerables.

Secuencia temporal de la destrucción de las células beta

Al momento del inicio clínico de la diabetes mellitus tipo 1 un pequeño número de células beta aún pueden tener algo de
función.69,70 Después de varias semanas de tratamiento con insulina exógena, en especial si se logra un control
metabólico ejemplar,71 la dependencia a la insulina exógena disminuye o cesa por completo por semanas a meses en
algunos pacientes. Esta fase de remisión, denominada de luna de miel, se caracteriza por aumento en los niveles de
péptido C, lo que indica un aumento en la secreción endógena de insulina [ver figura 10].70 Sin embargo, en 5 años
después del diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 1 de la infancia el péptido C virtualmente desaparece del suero. 72

La diabetes mellitus tipo 1 no se desarrolla en todos los individuos con autoanticuerpos positivos. Es más, el periodo de
latencia entre el inicio de la destrucción de las células beta y la aparición del trastorno clínico puede ser de muchos
años,73 ya que la enfermedad no aparece en algunos pacientes sino hasta una etapa bastante tardía de la vida. La

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naturaleza gradual e indolente de la enfermedad en estos individuos con anticuerpos positivos también ha sido sugerida
por el hecho de que algunos pacientes pueden tratarse con fármacos que estimulan a las células beta antes de requerir
insulina en forma absoluta.74 Un estudio de prevención de diabetes actual patrocinado por el Instituto Nacional de
Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de los EUA busca determinar si la diabetes mellitus tipo 1 puede
prevenirse induciendo tolerancia inmune a la insulina humana exógena administrada por vía subcutánea u oral a los
familiares de pacientes que tienen títulos altos de autoanticuerpos contra los islotes.

Factores genéticos

Aunque es más probable que no exista historia familiar en los casos índice de diabetes mellitus tipo 1, es cierto que los
hijos y hermanos de los pacientes con este tipo de diabetes tienen mayor riesgo de la enfermedad. Existe una base
genética para la susceptibilidad a la diabetes mellitus tipo 1, pero no para el desarrollo inevitable de la enfermedad.75 La
enfermedad se desarrolla en el 5 a 10 por ciento de los familiares en primer grado de pacientes con diabetes mellitus
tipo 1 y en el 20 por ciento de las personas que tienen dos familiares en primer grado (v.gr., ambos padres) con la
enfermedad. La asociación y los estudios de desequilibrio de unión han incriminado a varios genes en el riesgo de la
diabetes mellitus tipo 1. Los polimorfismos de los genes HLA en el locus del CPH en el cromosoma 6 explican el 50 por
ciento del riesgo genético.75 DR3 y DR4 son alelos de susceptibilidad que parecen operar en forma sinérgica. Los
individuos heterocigotos para DR3 y DR4 tienen mayor riesgo que los homocigotos para DR3 o para DR4. El alelo DR2
disminuye el riesgo y domina el efecto de susceptibilidad de DR3 o DR4 cuando cualquiera se asocia con DR2. El locus
HLA-DQ también se asocia con mayor riesgo de diabetes.76 La sustitución de alanina, valina o serina en la posición 57
más usual para el ácido aspártico de la cadena DQ beta o la presencia de arginina en la posición 52 de la cadena DQ
alfa aumenta el riesgo de diabetes mellitus tipo 1. Se han sugerido varios mecanismos para explicar la manera como las
moléculas de clase II del HLA pueden predisponer o proteger contra la enfermedad.77 A pesar del acúmulo considerable
de conocimiento, la diabetes mellitus tipo 1 aún no puede predecirse con certeza completa. 78

La diabetes mellitus tipo 1 se asocia con por lo menos 15 loci adicionales en otros 9 cromosomas.78 De especial interés
es que el número variable de repeticiones en la región promotora del gen de la insulina se ha asociado con la
enfermedad. Sin embargo, la molécula de insulina en sí parece ser normal en su estructura en los pacientes con
diabetes mellitus tipo 1. Con el genoma humano a punto de conocerse por completo y los adelantos en la tecnología
genética es probable que puedan definirse los componentes genéticos de la diabetes mellitus tipo 1 de tal modo que
pueda identificarse a los individuos susceptibles que se beneficien con tratamientos preventivos.

Las manifestaciones clínicas y bioquímicas de la diabetes mellitus pueden considerarse consecuencia de la deficiencia
de insulina [ver figura 1 y figura 11].79 La pérdida del efecto estimulante de la insulina en la captación de la glucosa por

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el músculo y el tejido adiposo aunado con la pérdida del efecto supresor de la insulina sobre la salida de glucosa del
hígado causa hiperglucemia severa. La GPA aumenta típicamente a 300 a 400 mg/dl y los niveles posprandiales llegan
a 500 a 600 mg/dl antes del tratamiento.79 Este aumento representan una gran carga de glucosa filtrada a los túbulos
renales, provocando diuresis osmótica que se manifiesta por poliuria y polidipsia compensadora. La pérdida de los
efectos lipogénicos y antilipolíticos de la insulina en el tejido adiposo causa aumento en los niveles en plasma y en la
captación hepática de ácidos grasos libres. Esto aumenta la cetogénesis y al final los niveles altos de cetoácidos en
plasma provocan acidosis metabólica. La ruptura de proteínas es favorecida por la ausencia de las acciones
anticatabólicas y anabólicas de la insulina. La proteólisis de las proteínas musculares proporciona aminoácidos que
mantienen niveles altos de gluconeogénesis. Por lo tanto, la pérdida de peso corporal incluye grasa y masa corporal
magra y es agravada por un aumento en el consumo basal de energía.80 El balance nitrogenado negativo, aunado a
pérdidas de potasio, magnesio y fosfato en la orina, altera el crecimiento y el desarrollo en los niños.

Figura 11
Vías de deficiencia de insulina y
manifestaciones clínicas en la
diabetes tipo 1

DIAGNOSTICO DE DIABETES MELLITUS TIPO 1

El diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 1 casi siempre se realiza con base en los síntomas y confirmando con un nivel
de glucosa en sangre o plasma mayor de 200 mg/dl, con presencia de glucosuria y con frecuencia cetonuria. Los
síntomas clásicos son poliuria, polidipsia, pérdida de peso con ingesta alimentaria normal o incluso aumentada, fatiga y
visión borrosa, con frecuencia 4 a 12 semanas antes de que se noten los síntomas. Sin embargo, en el futuro el
diagnóstico podrá ser posible con métodos serológicos, complementados por pruebas de función de las células beta.
TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

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De todas las enfermedades crónicas, la diabetes es única porque su tratamiento requiere del automanejo diario por el
paciente y de una serie de adaptaciones en el estilo de vida. Para el control metabólico óptimo los pacientes deben
pinchar sus dedos para evaluar la glucosa en sangre por lo menos cuatro veces al día, inyectarse insulina por lo menos
tres veces al día, poner atención constante al momento y contenido de sus alimentos y tratar de seguir un programa
regular de ejercicio. El paciente realmente debe ser el centro de su propio cuidado. Esta atención por parte del paciente
requiere de educación intensiva sobre como inyectarse y vigilar su glucemia, evaluar la presencia de cetonas los días en
que esté enfermo, planear los alimentos, detectar y tratar la hipoglucemia y manejar sus enfermedades intercurrentes.
Los familiares y personas cercanas al paciente necesitan ser incluidas en el manejo cuando esto es adecuado, en
especial respecto a reconocer y tratar la hipoglucemia. En condiciones ideales el paciente debe comprender la
fisiopatología de la diabetes y sus complicaciones a largo plazo casi tan bien como los profesionales de la salud.
Algunos aspectos de la atención requieren de reforzamiento educativo periódico, que suele ser estimulado por algún
contratiempo terapéutico, como un episodio previsible de hipoglucemia severa.

Los objetivos clínicos del tratamiento incluyen (1) disminuir los niveles de glucosa en plasma y la excreción de glucosa
en orina para eliminar la poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida calórica y efectos adversos como visión borrosa por el
edema del cristalino y la susceptibilidad a infecciones, en especial vaginitis en las mujeres, (2) evitar la cetosis, (3)
inducir un balance nitrogenado positivo para restablecer la masa corporal magra y la capacidad física y mantener un
crecimiento, desarrollo y función normal, (4) prevenir o minimizar las complicaciones tardías de la diabetes ya
analizadas. Después de la publicación de los resultados del DCCT la Asociación Americana de la Diabetes revisó sus
estándares de atención [ver tabla 3] para incluir objetivos bioquímicos firmes:81 (1) mantener los niveles de glucosa en
sangre preprandial en menos de 180 mg/dl y (2) mantener la HbA1c en menos de 7.0 por ciento (en relación con un
rango no diabético de alrededor de 4.0 a 6.0 por ciento). Desde un punto de vista realista, con los esquemas
terapéuticos actuales puede ser difícil lograr estas metas tan estrictas en muchos pacientes con diabetes mellitus tipo 1,
en especial en los que no tienen nada de secreción endógena de insulina. La relación exponencial entre el riesgo de
complicaciones microvasculares y la HbA1c predice que solo los niveles normales de HbA1c evitarán por completo las
complicaciones. Sin embargo, mantener la HbA1c en menos del 8 por ciento elimina mucho del riesgo absoluto en los
pacientes con mal control. Esta meta intermedia debe lograrse en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se
continuará con el esfuerzo para alcanzar una HbA1c de menos del 7.0 por ciento siempre y cuando puedan minimizarse
las hipoglucemias.

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Tabla 3 Estándares de la Asociación Americana de Diabetes* para el


control de la glucemia en la diabetes mellitus288

Se sugiere una
Indice bioquímico Normal Meta
acción adicional

<110 80-120 <80


Nivel promedio de
Valores en glucosa preprandial
>140
sangre capilar
total+ (mg/dl)
Nivel promedio de <100
glucosa a la hora de <120 100-140
acostarse <160

HbA1c <6 <7 >8

*Los valores mostrados en esta tabla por necesidad se han generalizado a toda la población de
individuos con diabetes. Los pacientes con enfermedades concomitantes, los muy jóvenes, ancianos y
pacientes con condiciones no habituales pueden requerir otras metas terapéuticas. Estos valores son
para adultos no embarazadas. Las acciones adicionales dependen de las circunstancias individuales
del paciente. Pueden incluir aumentar la educación de autotratamiento, manejo con un equipo de
diabetes, referir a un endocrinólogo, cambiar el tratamiento farmacológico, iniciar o aumentar la
vigilancia en la glucemia o tener un contacto más frecuente con el paciente. La HbA1c depende del
rango de referencia no diabético de 4.0 a 6.0 por ciento (promedio 5.0 por ciento, DE 0.5 por ciento).
+Para convertir a los valores de glucemia en plasma, agregar 10 mg/dl al valor en sangre total,
excepto para 160 mg/dl, que se convierte en 180 mg/dl.

Vigilancia del control glucémico

En los últimos 5 a 10 años se han desarrollado y mejorado gran cantidad de glucómetros. En la actualidad son más
pequeños, usan menos sangre y más sitios de punción, son menos vulnerables a la inexactitud por errores del paciente
y tienen programas de memoria que permiten al paciente o a quien lo cuida evaluar el patrón de control en los 2 meses
previos, eliminando en mucho el problema de la transcripción incorrecta de los resultados. Desde hace varios años se
desarrollan equipos que evalúan con exactitud la glucosa en sangre sin necesidad de una muestra de sangre, pero aún

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no tienen un estado de uniformidad adecuado para la práctica clínica. También se dispone ya de un catéter subcutáneo
para medir la glucosa en sangre que puede usarse por 3 días y proporcionar mediciones frecuentes. Aunque el perfil
registrado puede proporcionar solo una ventana pequeña dentro de la fluctuación de la glucosa durante la vida, esto
permite ajustes periódicos del tratamiento.

En la actualidad, incluso con estas imperfecciones, la medición de la glucemia antes de cada comida o refrigerio grande
es esencial si el paciente tiene que ajustar cada dosis de insulina de acción rápida al nivel de glucosa antes de la comida
y a la cantidad de carbohidratos que va a ingerir. También deben medirse los niveles de glucosa en sangre en forma
periódica después de los alimentos para asegurar que no ocurre hiperglucemia posprandial. Los pacientes deben checar
su glucemia antes o después del ejercicio intenso para evitar hipoglucemias. Es muy importante checar los niveles de
glucosa antes de manejar para evitar accidentes en vehículos de motor ocasionados por hipoglucemias severas, que
pueden tener efectos adversos en el juicio y tiempo de reacción del paciente que maneja. En ocasiones son útiles las
lecturas de glucemia a las 3:00 AM para vigilar hipoglucemias nocturnas frecuentes que puedan pasar desapercibidas.
Muy importante es medir la glucemia con frecuencia durante las enfermedades, en especial las que se acompañan de
náusea, vómito y limitación de la ingesta de líquidos y calorías, para poder guiar el tratamiento con insulina. Además, en
estas circunstancias el riesgo de cetoacidosis obliga a medir cetoácidos en orina o sangre. La presencia de niveles
significativos de cetoácidos es indicación para consultar de inmediato al médico y modificar con cuidado las dosis de
insulina e ingesta de carbohidratos.

Un suplemento crucial a la prueba de glucemia en casa es la vigilancia de la HbA1c en el consultorio del médico. Está ya
bien establecido que este producto de glucosilación no enzimática proporciona un índice excelente de los niveles de
glucosa promedio [ver figura 12] durante los 2 meses previos aproximadamente.82,83 En por lo menos un estudio, los
pacientes cuya HbA1c se midió en forma periódica tuvieron mejor estado de salud, niveles de glucemia más bajos y
menos hospitalizaciones que un grupo aleatorio de pacientes en quienes no se conoció el nivel de HbA1c.84 Es
adecuado medir la HbA1c cada 4 meses, excepto durante el embarazo, caso en el que debe medirse cada mes. Debido
a que los métodos y los resultados varían entre los laboratorios, en la actualidad se realiza un programa de
estandarización nacional de la glucohemoglobina, y la HbA1c debe medirse en laboratorios certificados para
proporcionar niveles equivalentes a los del DCCT.85 El uso futuro más frecuente de ensayos más rápidos para medir la
HbA1c mejorará la eficiencia con la que los médicos modifican los esquemas de los pacientes en cada consulta y
mejorarán los resultados del tratamiento.86 Los ensayos para medir otros productos de glucosilación no enzimática,
como fructosamina y albúmina glucosilada, que reflejan periodos más cortos de glucemia, son menos útiles en el manejo
rutinario de la diabetes.85

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Figura 12
Perfil de glucemia y valores de
HbA1c

Tipos de insulina y administración

La corrección de la deficiencia de insulina es el componente más crítico en el manejo de la diabetes mellitus tipo 1.
Antes de la disponibilidad de la insulina los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y deficiencia completa de insulina
tenían una evolución inevitable hacia el deterioro [ver figura 11] y morían por coma diabético o de desnutrición e
inanición. La extracción de insulina del páncreas bovino y porcino y su purificación cada vez mayor fue la base del
tratamiento hasta que la tecnología de ADN recombinante permitió producir insulina humana auténtica en grandes
cantidades. Aunque las insulinas animales son terapéuticamente bioequivalentes a la insulina humana, prácticamente
han desaparecido del mercado porque los fabricantes elaboran ya solo insulina humana. La alergia o la
inmunorresistencia a las insulinas animales ha dejado de ser un problema. En casos raros de alergia local a la insulina
humana puede administrarse insulina porcina pura, que tiene alanina en lugar de treonina en la posición B30 [ver figura
3] o lispro insulina. En situaciones de urgencia los pacientes con alergia sistémica a la insulina humana pueden ser
desensibilizados administrando cantidades muy pequeñas y aumentando la dosis en forma gradual en 6 a 24 horas
hasta que el paciente presente tolerancia y respuesta a la insulina humana.

El principio básico de la sustitución de la insulina87,88 consiste en proporcionan un aporte lento, continuo y de acción
prolongada que simule la secreción nocturna e interprandial basal de las células beta normales. Además, la insulina de
acción corta y rápida que se administra antes de los alimentos simula el pico de secreción normal de insulina estimulado
por el alimento [ver figura 2]. En la actualidad se dispone de diversas preparaciones de insulina para uso subcutáneo
[ver tabla 4]. Es importante reconocer que existe variabilidad considerable en las características farmacocinéticas de
estas insulinas tanto de individuo a individuo como en el mismo individuo día a día. Las tasas de absorción de insulina
en la piel varían con el sitio de inyección, la profundidad y ángulo de la inyección, la temperatura ambiente y el ejercicio

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de la extremidad inyectada. La inyección en el tejido subcutáneo del abdomen produce los resultados más constantes.
La acción terapéutica esperada puede variar también por fluctuaciones en la sensibilidad del paciente a la insulina en
función del tiempo. A pesar de la variabilidad de los resultados, pueden esperarse ciertos patrones promedio con los
esquemas de inyección múltiple diaria que se usan en forma habitual [ver figura 13]. La ICSI por medio de una bomba
externa proporciona un nivel basal constante de insulina e incrementos agudos más predecibles para las comidas. Solo
la insulina zinc cristalina (insulina regular) y la insulina lispro se emplean en estas bombas, lo cual es una de las razones
de la mayor constancia en el efecto.

Figura 13
Control de la glucemia con
diversas preparaciones de
insulina

Tabla 4 Preparaciones de insulina

Inicio Duración
Tipo de insulina Máxima (h)
(h) (h)
Acción rápida (regular, cristalina zinc [ICZ]) 0.5-1.0 6-8 2-3

Acción muy Lispro 0.25-0.5 4-6 1-2


rápida Acción Insulina aspartato 0.25-0.5 4-6 1-2
Acción Lenta, neutra protamina
1 10-14 4-8
intermedia Hagedorm (NPH)

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Mínima a
Ultralenta 1 18-24
Acción larga 10-14
Glargine 1.5 30 Ninguno

Análogos sintéticos de insulina

La lispro fue la primera de los que sin duda serán muchos nuevos análogos de insulina con estructuras designadas para
proporcionar farmacocinéticas que simulen lo más posible la secreción y necesidades fisiológicas de la insulina.89 Una
de las características de la inulina humana natural (o sintética) es que seis moléculas se asocian con una molécula de
zinc para formar hexámeros. Los hexámeros de insulina deben disociarse a monómeros antes de que puedan ser
absorbidos de los sitios de inyección subcutánea. Esta propiedad es el motivo principal por el que la insulina zinc
cristalina (insulina regular) tiene un pico de acción 2 a 4 horas después de la inyección y debe administrarse 30 a 60
minutos antes de comer para que limite la hiperglucemia posprandial. Al cambiar la lisina y la prolina en las posiciones
28 y 29 de la cadena B de la insulina [ver figura 3] se evita la formación del hexámero y el monómero se absorbe con
rapidez desde el sitio de inyección. La acción de la insulina lispro comienza en 15 minutos, el efecto máximo se alcanza
en 1 a 2 horas y la duración de su acción es de solo 4 a 6 horas. Por lo tanto, la insulina lispro inyectada justo antes del
alimento proporciona un perfil de insulina plasmática posprandial semejante al de la secreción de insulina humana
normal [ver figura 2]. Los principales beneficios al usar insulina lispro son reducir los picos de glucemia posprandial y en
cierto punto disminuir la hipoglucemia que puede producirse por la acción final tardía de la insulina regular.90,91 Sin
embargo, la pérdida de la acción tardía puede causar hiperglucemia recurrente antes de la siguiente comida. Por lo
tanto, los pacientes que cambian de insulina regular a lispro pueden no tener reducción en la HbA1c a menos que sus
dosis de insulina basal (insulina protamina neutra Hagedorn [NPH], Lenta o Ultralenta, o la administración basal de ICSI)
se aumenten. 92 Incluso puede ser útil combinar insulina lispro con regular en una sola inyección para optimizar el control
posprandial.

Un análogo sintético de acción rápida recién sintetizado, la insulina aspartato, sustituye la prolina con ácido aspártico en
la posición B28 [ver figura 3]. Esta sustitución causa un perfil de acción y beneficios terapéuticos que son muy
semejantes a los de la insulina lispro.93 Un análogo de acción prolongada, glargine, también se ha sintetizado como una
insulina basal sin pico discernible y una duración de acción mayor que la insulina Ultralenta.94,95 La glargine tiene dos
argininas adicionales en las terminales carboxilo de la cadena B, B31 y B32, y tiene glicina en lugar de arginina en la
posición A21 [ver figura 3]. La glargine acaba de ser autorizada para usarse en una sola inyección a la hora de acostarse
para proporcionar insulina basal durante 24 horas con menos hipoglucemia nocturna.96 Por motivos que ahora deben ser

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claros, los esquemas de tratamiento intensivo son la forma preferida de tratamiento y deben implementarse en todos los
pacientes en que pueda ser seguro. Pueden emplearse diferentes combinaciones de insulina para aproximarse lo más
posible (aunque aún no reproducir con fidelidad) a los perfiles de insulina plasmática normal [ver figura 13]. La diabetes
mellitus tipo 1 casi nunca puede controlarse de modo satisfactorio con menos de dos inyecciones por día de insulina
intermedia o de acción larga combinada con insulina de acción rápida. Solo en los pacientes que presentan una remisión
de "luna de miel" o en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 1 autoinmune de inicio tardío se establece un control
metabólico satisfactorio con una sola inyección de insulina al día. Esto es posible solo con la presencia de cierta
secreción endógena de insulina que se regule en forma normal.

Esquemas de insulina

Como regla, la insulina basal y la insulina en pulsos a la hora de los alimentos deben constituir cada una alrededor del
50 por ciento de la dosis diaria promedio total (0.6 a 0.7 U/kg) dentro del esquema de manejo intensivo. La dosis de
insulina regular o lispro (o insulina aspartato) antes de cada alimento es elegida por el paciente con base en su nivel de
glucemia, la cantidad de carbohidrato que va a ingerir o ambos. Un esquema típico requerirá de 1 a 2 unidades extra de
insulina por cada incremento de 50 mg/dl en la glucemia por arriba del blanco ideal de 80 a 120 mg/dl o 1 U por cada 10
a 15 g extra de carbohidratos más de la cantidad habitual prescrita por el plan de nutrición. Los pacientes bien
entrenados pueden combinar ambos aspectos. La glargine se está convirtiendo con rapidez en la principal insulina basal.

Las mezclas con dosis fijas de insulina no son fisiológicamente muy adecuadas para los pacientes con diabetes mellitus
tipo 1. Sin embargo, para los pacientes que pueden sólo emplear tratamiento convencional, un esquema típico podría
ser una dosis total de 0.6 a 0.7 U/kg. Dos terceras a tres cuartas partes de la dosis se administran antes del desayuno y
el resto antes de la cena, la relación de insulina de acción intermedia e insulina rápida debe ser 2:1 a 4:1 antes del
desayuno y 1:1 antes de la cena. Debido a que la administración de insulina NPH o insulina Lenta antes de la cena
aumenta el riesgo de hipoglucemia entre las 2:00 y las 4:00 AM, los pacientes con tratamiento convencional deben
cambiar a un esquema de tres inyecciones, recibiendo la dosis de la tarde de insulina de acción intermedia a la hora de
acostarse para evitar la hipoglucemia nocturna y controlar mejor el nivel de glucemia antes del desayuno. La insulina
glargine también puede ser útil para minimizar la hipoglucemia nocturna. 87,88

Los requerimientos de insulina aumentan con la mayor ingesta calórica, en especial de carbohidratos, por el aumento de
peso de masa corporal magra y grasa, al iniciar la pubertad, con las infecciones y otras etapas de estrés médico y
quirúrgico, con el embarazo, al administrar esteroides y en ocasiones por los cambios fisiológicos que preceden al inicio
de la menstruación. Durante la enfermedad aguda los pacientes requerirán dosis extra de insulina de acción rápida al
ocurrir hiperglucemia y en especial si se presenta cetosis. El contacto telefónico frecuente con el médico permite una

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guía oportuna respecto a las dosis extra de insulina, la ingesta de nutrientes para evitar la hipoglucemia y la ingesta de
líquido para que no ocurra deshidratación. La insulina lispro es especialmente útil en estas circunstancias porque el
efecto de una sobredosis es breve y es menos probable que ocurra hipoglucemia.

La ICSI ha mejorado en forma considerable desde su introducción en los años 70. 97 Las bombas modernas de infusión
de insulina permiten programarse con múltiples tasas basales, permitiendo flexibilidad durante el día, así como un ajuste
automático de las dosis al dormir por la noche. Con frecuencia la tasa basal necesita ser menor en la primera mitad de la
noche y aumentarse para acomodarse al llamado fenómeno del amanecer [ver figura 13]. Este último consiste en un
incremento lento en el nivel de glucosa en plasma antes de que el paciente despierte, demostrable en los individuos
normales pero exagerado en los diabéticos tipo 1 que no pueden limitarlo aumentando la secreción endógena de
insulina. Por otro lado, la interrupción de la administración de insulina por la bomba por tan poco como 8 horas puede
causar hiperglucemia extrema, cetoacidosis diabética (CAD) e hipercalemia. En el DCCT, los pacientes que usaron una
bomba de insulina tuvieron una tasa de eventos de CAD pequeña pero significativamente más alta (0.8 por 100
pacientes-años).98 No existió diferencia en el riesgo de hipoglucemia severa entre los pacientes tratados con bombas de
insulina y los que recibieron múltiples inyecciones diarias, aunque los episodios que causaron coma o crisis convulsivas
fueron más comunes en los pacientes tratados con ICSI.98 La tasa de infección en el sitio del catéter fue muy baja al
cambiarlos en forma frecuente y usar antibióticos al primer signo visible de infección. El uso de bombas ha crecido en
forma exponencial en los últimos 10 años, en la actualidad 200,000 pacientes las usan.

Terapia de vanguardia

Las bombas implantables que administran insulina en la cavidad peritoneal y causan un primer paso más fisiológico de
la insulina a través del hígado han proporcionado niveles aceptables de HbA1c con una menor frecuencia de
hipoglucemia severa. 99 Aún no están autorizadas para uso comercial y ocurren problemas de obstrucción a la
administración de insulina e infección. Los equipos de circuito cerrado que ajustan en forma automática la infusión de
insulina al nivel de glucemia del paciente medida con gran frecuencia aún esperan el desarrollo de un sensor de glucosa
práctico y de vida media prolongada.

La insulina puede ser absorbida a través de la mucosa de la nariz y también de los pulmones. Las preparaciones
nasales de insulina han sido eficaces en estudios clínicos a corto plazo, pero las desventajas del costo alto (10 veces
mayor que la insulina subcutánea necesaria para disminuir el mismo nivel de glucosa) y el que no se dispone aún de un
vehículo que no cause síntomas nasales alérgicos ha impedido que este tipo de preparación se use en la práctica.100 La
insulina inhalada, con varios equipos de administración, se prueba aún en estudios clínicos.101,102 Las propiedades
farmacocinéticas de la insulina inhalada son similares a las de la insulina lispro y la insulina aspartato, de modo que la

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insulina inhalada puede usarse en forma preprandial. También se han investigado varios intentos para empacar la
insulina para administración oral de modo que se evite su degradación en el tubo digestivo, lo mismo que el uso de
insulina transdérmica.

El trasplante de páncreas sigue siendo motivo de controversia como una forma rutinaria de tratamiento sustitutivo de
insulina.108 Durante el periodo de 1994 a 1997 las tasas de supervivencia del injerto a 1 año eran de 82 por ciento
cuando el páncreas se trasplantaba con un riñón y de 62 por ciento cuando se trasplantaba sólo.104 Los trasplantes
exitosos del páncreas proporcionan niveles de HbA1c en rango no diabético y libran al paciente del rigor de la dieta, la
medición de la glucemia y las inyecciones de insulina, eliminando virtualmente los episodios de hipoglucemia.104
También mejora la calidad de vida. Por otro lado, el paciente se somete al riesgo de morbimortalidad quirúrgica y debe
permanecer inmunosuprimido, con los riesgos asociados de infección y neoplasias.103 La duración de la hospitalización,
las tasas de reingreso, la morbilidad y el número de episodios de rechazo agudo son más altos para el trasplante de
páncreas que para el de riñón. De 1994 a 1996 la supervivencia del trasplante de páncreas a 1 año fue de 81 por ciento,
comparado con una supervivencia en el trasplante de riñón de 88 por ciento.103 La gran mayoría de los trasplantes de
páncreas se realizan aún como una opción en conjunto a un trasplante necesario de riñón.

Es posible trasplantar islotes aislados sin necesidad de cirugía mayor. Aún más, la capacidad de inmunomodular los
islotes aislados en el laboratorio (enmascarando o eliminando los antígenos celulares de superficie) podrá algún día
permitir el trasplante con muy poca o ninguna inmunosupresión. En forma alternativa, los islotes pueden colocarse en
tubos semipermeables que permitan que entre la glucosa y salga la insulina pero que aísle los islotes de las reacciones
inflamatorias contra un cuerpo extraño. Se han logrado trasplantes de islotes con duración de por lo menos 1 año en
menos del 10 por ciento de los intentos en todo el mundo. Un grupo canadiense reportó 7 casos sucesivos de inyección
de islotes en el hígado, con función persistente e independencia de las inyecciones de insulina por hasta 15 meses al
usar un nuevo esquema inmunosupresor.105 Esta técnica se evalúa actualmente en un estudio multicéntrico.

Terapia nutricional y ejercicio

El tratamiento intensivo y convencional con insulina produce resultados no satisfactorios a menos que se adapte a la
ingesta de nutrientes. Para facilitar la adecuación de las dosis de insulina a los alimentos y prevenir las hipoglucemias
los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 deben comer en forma consistente y regular, incluyendo el 50 por ciento de
calorías como carbohidratos, menos del 30 por ciento de las calorías totales como grasas y menos de 300 mg de
colesterol por día. 106 Se han empleado varios métodos para enseñar a los pacientes a evaluar la cantidad de alimentos
y su contenido nutritivo y calóricos. Estos incluyen listas de intercambio que colocan a los alimentos en 6 categorías,
cada una con la misma cantidad de carbohidratos, proteínas y calorías por ración, y que son pan, carne, leche, fruta,
grasa y vegetales. Otro método consiste en enfocarse solo en el contenido de carbohidratos de los alimentos porque

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estos causan la mayor parte de la hiperglucemia posprandial. Debido a que los diferentes carbohidratos se digieren y
absorben a diferente velocidad y por lo tanto tienen efectos distintos en los niveles de glucemia, se han desarrollado
índices glucémicos para los alimentos más comunes, que ayudan a ajustar sus diferentes efectos.107 Es importante que
numerosos estudios han eliminado el mito de que la sacarosa aumenta la glucemia en mayor proporción que cantidades
equivalentes de otros carbohidratos.108 Para que se cuente con instrucciones y reforzamiento óptimo respecto a la
terapia nutricional un dietista debe ser parte del equipo de atención de los diabéticos.

El ejercicio es otro componente importante en la atención de la diabetes porque ayuda a mantener la función
cardiovascular, la sensibilidad a la insulina y el bienestar general.109 Sin embargo, los pacientes deben ser enseñados a
como ajustar sus alimentos, la dosis y momento de administración de la insulina, como prevenir la hipoglucemia durante,
inmediatamente después o incluso 6 a 12 horas después del ejercicio, cuando se repletan las reservas de glucógeno
muscular a partir de la glucosa plasmática. Los deportes de alto impacto están contraindicados en los pacientes con
retinopatía avanzada que tienen riesgo de hemorragia del vítreo o en los pacientes con neuropatía periférica o
enfermedad vascular que pueden sufrir traumatismos en los pies.
URGENCIAS DIABETICAS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Cetoacidosis diabética

La CAD es el resultado final de la deficiencia de insulina110,111 [ver figura 11], que se agrava por la elevación de
glucagon, cortisol, hormona del crecimiento, epinefrina y norepinefrina,110 secundaria al estrés y que agrega un
componente de resistencia a la insulina.112 Ocurre CAD en el 2 a 5 por ciento de los pacientes con diabetes mellitus
cada año. En los pacientes del DCCT, que se vigilaron en forma estrecha, la tasa global de eventos fue de 2.0 por 100
pacientes-años en el grupo tratado en forma intensiva y de 1.8 por 100 pacientes-años en el de tratamiento
convencional.34 La mortalidad reportada varía en todo el mundo desde tan bajo como 0 hasta 10 por ciento. La mayoría
de los casos ocurren en pacientes ya diagnosticados, pero la CAD puede ser la primera manifestación de la diabetes, en
especial en niños. La autovigilancia de la glucemia y de cetonas en orina y el contacto estrecho con los profesionistas de
la salud facilitan su detección y limitan su desarrollo al tratarse en forma temprana y agresiva con insulina extra y
líquidos en el hogar. Alrededor de la mitad de los casos de CAD son precipitados por infecciones. La sepsis, el infarto al
miocardio y otras enfermedades importantes suelen ser causas de muerte más frecuentes que el desequilibrio
metabólico en sí. En los niños rara vez ocurre edema cerebral. Este suele aparecer 6 a 12 horas después de que se
inicia el tratamiento, cuando se manifiesta mejoría bioquímica, y casi siempre es fatal.

Manifestaciones clínicas La CAD se manifiesta por síntomas y signos de deshidratación secundaria a diuresis
osmótica, vómito y, en ocasiones, diarrea por gastroenteritis concomitante, hiperventilación compensatoria para eliminar

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CO2 y varios grados de depresión del estado mental. Las crisis convulsivas no son manifestación común de la CAD. El
estado de coma indica con certeza un periodo largo de CAD antes de la atención médica. Existen diversas
características típicas de laboratorio [ver tabla 5]. La acidosis metabólica con brecha aniónica se debe al aumento en los
niveles de acetoacetato y betahidroxibutirato con contribución pequeña por lactato y ácidos grasos libres. Aunque los
niveles séricos de potasio y fosfato suelen estar normales o incluso altos al inicio, este dato enmascara la depleción
corporal profunda de estos electrolitos, junto con magnesio. Existen algunos datos que falsean el diagnóstico. Las
cetonas, que en las pruebas habituales se detectan solo como acetoacetato o acetona, pueden no detectarse en el
suero si el potencial redox del paciente es muy alto y el equilibrio de los cetoácidos se desvía hacia el betahidroxibutirato
(como ocurre en la intoxicación alcohólica). Los niveles de bicarbonato en suero pueden ser normales si coexiste
acidosis respiratoria. El pH en sangre arterial puede ser normal si ocurre alcalosis metabólica por ingestión de diuréticos
o vómito persistente. En ocasiones los niveles de glucosa en plasma son menores de 250 mg/dl por ayuno,113 ingesta
abundante de alcohol, inanición profunda o embarazo.

Tabla 5 Datos típicos de laboratorio y vigilancia en la cetoacidosis


diabética

Prueba Promedio Rango


200-2,000
600 mg/dl
mg/dl
Glucosa en plasma (33
(11-110
mmol/L)
mmol/L)
Cetonas en plasma (positivas) 1:16 1:2-1:64
Betahidroxibutirato en sangre (mmol/L) -- 3-25
HCO 3 en plasma (mEq/L) 10 4-15
pH en sangre 7.15 6.80-7.30
PCO2 (mmHg) 20 14-30

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Brecha aniónica en plasma (NA+ - [Cl+HCO3])


23 16-30
(mEq/L)

Realizar citología hemática completa, nitrógeno de urea en sangre, creatinina sérica, examen general
de orina, cultivos apropiados y radiografía de tórax.
1. Pesar al ingreso y cada 12 h.
2. Registrar los ingresos y egresos cada 1 a 2 h (con sonda de Foley si existe incontinencia).
3. Checar la presión arterial, el pulso, la respiración, el estado mental cada 1 a 2 h y la temperatura
cada 8 h.
4. Checar la glucosa en sangre (piquete en dedo) o plasma (laboratorio) cada 1 a 2 h.
5. Checar el potasio sérico cada 2 a 4 h, evaluar otros electrolitos y cetonas o betahidroxibutirato
en orina cada 4 h.
6. Checar el pH arterial y los gases al ingreso (en niños el pH venoso puede ser útil, agregar 0.1 al
resultado). Si el pH < 7.0 al ingreso revalorar según se requiera hasta que exceda 7.1.
7. Checar los niveles de fosfato, magnesio y calcio al ingreso. Si están bajos, repetir cada 4 h, de
otro modo cada 8 a 12 h.
8. Checar las micciones con tiras reactivas en busca de cetonas y glucosa.
9. Realizar un ECG al ingreso, repetir si el nivel de potasio sérico es anormal o no se cuenta con
él.
Nota: Los puntos 1-9 pueden realizarse hasta que el paciente esté estable, se mantengan los niveles
de glucemia en 250 mg/dl y la acidosis se haya revertido (HCO3 en plasma > 15-18, brecha aniónica
en plasma < 16). Es preferible ingresar al paciente en la unidad de cuidados intensivos.

Tratamiento El tratamiento de la CAD110,114,115 requiere vigilancia cuidadosa del paciente [ver tabla 5]. La repleción de
volumen es tan importante como el tratamiento con insulina.116 Debe iniciarse solución salina al 0.9 por ciento por vía
intravenosa incluso antes de establecer el diagnóstico. Después de 1 L inicial en 30 a 60 minutos la hidratación debe
continuar en forma agresiva hasta que se replete el volumen circulante, según lo indique la normalización de la presión
arterial y la reducción en la taquicardia compensadora. La repleción total de volumen subsecuente se realiza en forma
más lenta a 150 a 500 ml/h con solución salina al 0.45 por ciento, cambiando a soluciones que contengan glucosa al 5
por ciento cuanto la glucemia haya disminuido a 250 mg/dl.

La deficiencia típica de líquido varía de 50 a 100 ml/kg. La deficiencia promedio de sodio es de 7 mEq/kg y, lo más
importante, la deficiencia de potasio puede ser hasta de 7 mEq/kg. La depleción eficaz del bicarbonato corporal total por
pérdida de los ácidos orgánicos fuertes acetoacetato y betahidroxibutirato en la orina se demuestra después, cuando
ocurre acidosis metabólica hiperclorémica. La repleción de potasio (10 a 40 mEq/h) debe comenzar pronto después de

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la administración de insulina y en cuanto se ha descartado hipercalemia y oliguria o anuria [ver tabla 5]. De otra manera,
ocurrirá hipocalemia severa debido a que la insulina estimula la captación de potasio por las células [ver figura 4]. Si la
concentración sérica de potasio es menor de 4 mEq/L al ingreso existe un déficit muy grande y la repleción debe ser a
mayor velocidad para mantener una concentración no menor de 3.5 a 4.0 mEq/L. En estas circunstancias debe
detenerse la administración de insulina hasta que el potasio sérico alcance 4.0 mEq/L. La hipocalemia es la causa más
trágica de muerte por un mal juicio terapéutico.

Aunque la CAD puede manejarse en forma satisfactoria con insulina intramuscular o subcutánea, la administración
intravenosa es mucho más confiable y causa menos casos de hipocalemia e hipoglucemia. Un bolo de 10 U o 0.1 U/kg
va seguido de la misma dosis cada hora por infusión intravenosa, de preferencia con una bomba y por una línea
intravenosa exclusiva. La adición rutinaria de bicarbonato de sodio o fosfato de potasio no ha demostrado acelerar la
recuperación en los casos ordinarios de CAD. 115 Son posibles indicaciones para la administración de bicarbonato de
sodio (50 a 200 mEq) un pH arterial menor de 7.0, cambios de hipercalemia en el ECG, hipotensión que no responde a
la infusión rápida de solución salina al 0.9 por ciento e insuficiencia ventricular izquierda. Si se administra tratamiento
con bicarbonato debe vigilarse el potasio sérico y el pH arterial cada hora y administrarse potasio extra para prevenir la
hipocalemia. La hipofosfatemia severa (< 1.5 mg/dl) puede causar rabdomiolisis, hemólisis y deterioro del sistema
nervioso central y justificar la administración intravenosa de 60 mmol (alrededor de 2 g) de fosfato en forma de sal
potásica durante 6 horas. Una vez que la brecha aniónica casi se ha normalizado y el bicarbonato ha aumentado a 15 a
18 mEq/L la velocidad de infusión de insulina puede disminuirse a 2 U/h. En general es mejor mantener la infusión e
insulina a 1 a 2 U/h con infusión de glucosa al 5 por ciento concomitante, con objeto de mantener la glucemia plasmática
alrededor de 150 mg/dl hasta la mañana siguiente, momento en que puede iniciarse o reanudarse un esquema de
insulina subcutánea mixta junto con dieta.

Es preferible tratar al paciente con CAD en una unidad de cuidados intensivos para asegurar una vigilancia estrecha. El
vómito persistente obliga a realizar intubación gástrica y la vía aérea debe ser protegida en los pacientes obnubilados
para prevenir una broncoaspiración. Si se sospecha sepsis se requerirá tratamiento con antibióticos de amplio espectro.

Hipoglucemia

La hipoglucemia es una urgencia más común que la CAD y tan peligrosa como ésta. La hipoglucemia clínica puede
variar desde síntomas inespecíficos que acompañan a una glucemia baja (< 50 a 60 mg/dl) hasta confusión, crisis
convulsivas y estado de coma. Cualquier episodio que requiera de intervención de otra persona para revertirlo se
clasifica como hipoglucemia severa. La hipoglucemia severa puede tener consecuencias muy serias, en especial si el
paciente está manejando cualquier tipo de vehículo, trabajando en alturas u operando maquinaria potencialmente

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peligrosa.

Las causas más comunes de hipoglucemia son el no ingerir alimentos o refrigerios programados,117 el error al dosificar
la insulina, el ejercicio, el alcohol y drogas como los bloqueadores adrenérgicos beta. Durante el DCCT el 55 por ciento
de los episodios hipoglucémicos ocurrieron durante el sueño.117 Con frecuencia estos episodios no se detectan.118

El glucagon y la epinefrina son las principales hormonas contrarreguladoras que se secretan en respuesta a la
hipoglucemia.119 Ambas restablecen la glucemia al aumentar la salida de glucosa del hígado, mientras que la epinefrina
también disminuye la sensibilidad de los músculos a la insulina. Aún más, la secreción de catecolaminas alerta al
paciente a trata el episodio porque produce los síntomas simpatoadrenales que se mencionan a continuación. También
se secretan cortisol y hormona del crecimiento en respuesta a la hipoglucemia,119 que tienen como función mantener los
niveles de glucemia pero no una recuperación rápida de la hipoglucemia.

Manifestaciones clínicas Los síntomas más comunes de la hipoglucemia leve temprana son adrenérgicos e incluyen
taquicardia, temblor, ansiedad y diaforesis.120 Este último síntoma requiere de activación simpática de los nervios
colinérgicos que inervan las glándulas sudoríparas.

Factores que afectan la severidad de los episodios de hipoglucemia El desarrollo de insuficiencia suprarrenal
primaria o secundaria, hipopituitarismo e hipotiroidismo puede aumentar el riesgo de hipoglucemia al aumentar la
sensibilidad a la insulina, disminuir el apetito o ambos. El estrés, el ejercicio, el uso de alcohol o las drogas ilícitas
pueden bloquear o evitar la detección de la hipoglucemia. Los pacientes que desarrollan hipoglucemia incipiente pero
que no responden en forma conciente con rapidez (por ejemplo, que esperan el alimento en un restaurante o continúan
manejando después de que aparecen los primeros síntomas) también tienen mayor riesgo de hipoglucemia severa. Aún
más, algunos factores de riesgo de hipoglucemia tienen múltiples efectos que pueden precipitar, prolongar o empeorar la
severidad de la hipoglucemia. Por ejemplo, el alcohol altera el juicio e inhibe la gluconeogénesis y la liberación de
glucosa hepática, retrasando la recuperación. Cuando la hipoglucemia se trata en forma inadecuada ocurre
hipoglucemia más severa.

Por último, debido a que el glucagon y la epinefrina son las principales hormonas de defensa contra la hipoglucemia
prolongada, su ausencia promueve episodios más largos y severos por dos mecanismos: (1) disminuye la liberación
hepática compensadora de glucosa cuando no existe estimulación por glucagon y epinefrina y (2) los síntomas
adrenérgicos familiares pueden cesar en ausencia de epinefrina, lo que impide reconocer el episodio.119 La respuesta
del glucagon a la hipoglucemia suele disminuir en los pacientes que han tenido diabetes mellitus tipo 1 por algunos
años. En ausencia de glucagon, la secreción de epinefrina proporciona una defensa contrarreguladora eficaz; sin
embargo, la respuesta de epinefrina puede perderse eventualmente, en ocasiones en asociación con otras neuropatías

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autonómicas y a veces de modo selectivo.

Muchos pacientes pierden la capacidad contrarreguladora contra la hipoglucemia durante los primeros 10 años de la
enfermedad.

Debido a la importancia de los esquemas intensivos para prevenir las complicaciones microvasculares de la
hiperglucemia, es desafortunado que se observe un menor umbral de glucosa para la liberación de glucagon y epinefrina
en respuesta a la hipoglucemia, en especial en pacientes sometidos a tratamiento intensivo con insulina.121 El menor
nivel de glucosa necesario para estimular la contrarregulación angosta el margen de seguridad del tratamiento. Por
ejemplo, los primeros síntomas de hipoglucemia pueden ocurrir solo con niveles de glucosa tan bajos como 35 mg/dl
(opuesto a 55 a 60 mg/dl) y pueden consistir en confusión o deterioro del juicio, lo que interfiere con el autotratamiento.
Algunas evidencias sugieren que la no detección de la hipoglucemia se autogenera porque cada episodio puede
disminuir el umbral en el que comienza la contrarregulación autonómica en episodios subsecuentes.119 Lo contrario de
esto es que un periodo sin hipoglucemia, producido por el contacto terapéutico diario con los médicos, puede restablecer
la alerta a la hipoglucemia,122,123 aunque no restablece las respuestas contrarreguladoras normales.122 Es posible que la
mayor captación de glucosa por el cerebro en presencia de hipoglucemia124,125 explique la relativa poca frecuencia de
catástrofes hipoglucémicas clínicas.

Tratamiento Los pacientes reconocen la mayoría de los episodios de hipoglucemia con rapidez y pueden tratarse en
forma eficaz con carbohidratos de absorción oral rápida. Alrededor de 15 g de carbohidratos son suficientes para
normalizar el nivel de glucosa. Esta cantidad la proporcionan alrededor de 6 onzas de jugo de naranja, 4 onzas de un
refresco de cola, 3 a 4 cucharadas de azúcar de mesa, 5 tabletas salvavidas o tres tabletas de glucosa (cada una con 5
g). El uso de carbohidratos complejos y alimentos con alto contenido de grasa, como el chocolate, puede retrasar la
digestión y la absorción de la glucosa y no es la mejor opción en el tratamiento de la hipoglucemia. Si el paciente no
puede deglutir o cooperar puede administrarse una forma gel de glucosa y carbohidratos simples por la boca,
aplicándolos entre las encías y los carrillos, de donde por lo general pasan en forma lenta y segura hacia el estómago. El
glucagon (1 mg por vía subcutánea o intramuscular) también aumenta la glucosa suficiente en 15 a 30 minutos, y
después el paciente podrá tomar carbohidratos orales. Los botiquines de emergencia suelen tener glucagon y los
pacientes con historia de hipoglucemias severas siempre deben tenerlo a la mano. El glucagon puede causar náusea,
vómito y cefalea, en especial en niños. Cuando todo lo demás falla, el equipo de urgencia debe administrar glucosa
intravenosa en el sitio del evento o en el servicio de urgencias, lo que sea más rápido. Cuando se considera que el
episodio fue causado por insulina de acción intermedia o de acción larga o por ejercicio previo, la glucosa en sangre
puede volver a disminuir y requerirse retratamiento. Por lo tanto, un paciente que ha requerido de ayuda para revertir la
hipoglucemia debe mantenerse en vigilancia por cierto tiempo después.

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Los pacientes con hipoglucemia severa suelen responder con rapidez al tratamiento, aunque los pacientes en estado
postictal o en coma prolongado pueden requerir días para recuperar su estado mental y función cognitiva normales. Con
frecuencia existe amnesia por periodos largos de tiempo, incluyendo el periodo que precedió el inicio de la hipoglucemia.
En casos raros las deficiencias neurológicas pueden ser permanentes. Sin embargo, en general no se han detectado
consecuencias tardías por la hipoglucemia en los adultos. 126,127 En vista de las consecuencias potenciales de los
episodios prolongados de hipoglucemia, ésta debe tratarse siempre de inmediato.

Prevención Los pacientes deben ser enseñados a tratarse por sí solos como si tuvieran hipoglucemia siempre que lo
sospechen, incluso si son incapaces de confirmar su glucemia en ese momento. El umbral para los síntomas varía de
persona a persona e incluso en la misma persona en diferentes ocasiones. Por lo tanto, siempre que sea posible debe
realizarse una prueba de glucosa confirmatoria para ayudar al paciente a discriminar los síntomas inespecíficos de la
verdadera hipoglucemia. Los pacientes con mayor riesgo de hipoglucemia severa deben vigilar su glucosa con mayor
frecuencia.

Diabetes mellitus tipo 2


PATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Resistencia a la insulina y deficiencia de insulina

La patogenia de la diabetes mellitus tipo 2128 es incluso más compleja que la de la diabetes mellitus tipo 1. La
resistencia a la insulina, que se reportó en el 92 por ciento de un gran grupo de personas con diabetes mellitus tipo 2,129
tiene un papel importante en la hiperglucemia.128 Además, existen ciertos grados de deficiencia funcional de la insulina
[ver figura 13].128 Algunos estudios sugieren que la resistencia a la insulina es primaria128,130 y que la menor secreción
de insulina solo es evidente cuando ocurre hiperglucemia en ayuno.128,131-133 Otros investigadores han encontrado
evidencias de función anormal temprana de las células beta en la diabetes mellitus tipo 2,134-136 en la ITG,134,137 y en los
individuos tolerantes a la glucosa pero con familiares en primer grado de pacientes con diabetes mellitus tipo 2.138
Independientemente de lo que ocurra primero, la pérdida de hiperfunción compensatoria de las células beta para
superar la resistencia a la insulina es un factor clave en la progresión de la susceptibilidad genética a la diabetes mellitus
tipo 2 establecida. 139 Aún más, la resistencia a la insulina puede causar deficiencia secundaria de insulina y está tiende
a provocar resistencia a la insulina; por lo tanto, los defectos se refuerzan entre sí, en parte por un efecto conocido como
toxicidad de la glucosa.140 La hiperglucemia que dura cierto tiempo tiene un efecto secundario nocivo que agrava tanto
la resistencia como la deficiencia de insulina, con lo que la hiperglucemia causa más hiperglucemia. En consecuencia,
cualquier forma de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 que disminuya los niveles de glucosa en plasma tiene un
efecto benéfico que se refuerza y aumenta al eliminar el efecto de toxicidad de la glucosa. Por este motivo, el

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tratamiento agresivo inicial (v.gr., con insulina) en ocasiones puede sustituirse por fármacos orales o incluso dieta.141

No se ha identificado aún el locus exacto de la resistencia a la insulina en la diabetes mellitus tipo 2. De hecho, pueden
existir varios sitios porque la enfermedad se considera un trastorno heterogéneo.142,143 Numerosos genes candidatos
para la acción defectuosa de la insulina, incluyendo el receptor de insulina, el transportador de glucosa, el sustrato del
receptor de la insulina y enzimas blanco de la insulina, como la sintetasa de glucógeno, han sido excluidos como causas
primarias de la resistencia a la insulina144,145 en la diabetes mellitus tipo 2.

Como en la diabetes mellitus tipo 1, la pérdida de acción eficaz de la insulina causa en forma directa producción no
limitada de glucosa hepática y utilización ineficaz de la glucosa periférica [ver figura 14]. La liberación excesiva de
glucosa hepática es la principal responsable de los niveles elevados de GPA. 128 La resistencia a la acción antilipolítica
de la insulina en el tejido adiposo causa niveles elevados de ácidos grasos libres (AGL) en plasma y mayor aporte de
éstos al hígado. En el hígado la oxidación de los AGL genera la energía (trifosfato de adenosina [ATP]) necesaria para
mantener la gluconeogénesis: además, este último proceso es estimulado por metabolitos de los AGL como la acil
coenzima A (acil-CoA). De esta manera indirecta la resistencia a la insulina contribuye a la mayor producción de glucosa
en el hígado.146 El aumento de los niveles de AGL contribuye también a la resistencia a la insulina en el músculo.147 Sin
embargo, la presencia de cierta secreción residual de insulina en la diabetes mellitus tipo 2 suele limitar la cetogénesis e
impedir la CAD. La liberación aumentada de glucosa hepática mantiene concentraciones elevadas constantes de GPA,
mientras que la menor utilización periférica de la glucosa causa la elevación de la misma en el posprandio [ver figura 14].

Figura 14
Mecanismos de hiperglucemia
en la diabetes tipo 2

La relación de proinsulina a insulina en plasma es alta y permanece así incluso después del tratamiento para disminuir la

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glucosa,148,149 lo que sugiere una alteración temprana en el procesamiento de proinsulina a insulina en la célula beta
[ver figura 13]. La insulina se secreta en forma normal en pulsos cíclicos que son estimulados por los cambios rápidos en
los niveles de glucosa en plasma. La alteración en la concordancia estrecha entre las fluctuaciones de la glucosa y la
insulina del plasma es una lesión sutil que puede demostrarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en fase inicial y,
en menor grado, en algunos pacientes que solo tienen intolerancia a la glucosa.134,136 Por último, la respuesta de la
insulina en plasma a la elevación súbita de la glucosa normalmente tiene una primera fase en pico.150 Antes de que el
nivel de insulina retorne a la basal aumenta de nuevo en forma lenta para producir una segunda fase de meseta con
liberación más prolongada de insulina. La respuesta inmediata de primera fase ante la glucemia disminuye en la
diabetes mellitus tipo 2, al igual que en la etapa preclínica de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, y se pierde por
completo cuando el nivel de GPA excede el rango normal.151

Otras alteraciones de las células beta

Otra alteración, antes no tomada en cuenta, en la diabetes mellitus tipo 2 es la presencia de amiloide en la proximidad
de las células beta de los islotes. Se ha encontrado que las fibrillas de amiloide contienen amilina, un péptido que se
secreta junto con la insulina.152 La deficiencia de amilina va en paralelo a la deficiencia de insulina en la diabetes
mellitus tipo 2.152 Aún no se sabe si el acúmulo de amiloide deteriora la función de la célula beta o es un epifenómeno
resultado de la hiperfunción de la célula beta con mayor secreción de amilina en las fases tempranas de la enfermedad.

Más del 10 por ciento de algunos grupos de pacientes presentan fenotipo clínico de diabetes mellitus tipo 2 con
autoanticuerpos séricos contra las células de los islotes típicos de la diabetes mellitus tipo 1, como los anticuerpos
contra la DAG.153 Esta combinación se ha conocido como diabetes autoinmune latente del adulto (DALA). Estos
individuos sufren un deterioro rápido en la función de las células beta, demostrado por los niveles séricos de péptido C y
es probable que requieran tratamiento sustitutivo con insulina, incluso si su hiperglucemia se alivia al inicio con
estimulantes orales de las células beta.154,155

Síndrome metabólico (síndrome de resistencia a la insulina)

El síndrome metabólico (de resistencia a la insulina) se asocia en forma estrecha y con frecuencia antecede a la
diabetes mellitus tipo 2. El síndrome metabólico ha sido definido por el Programa Nacional de Educación sobre el
Colesterol de los EUA y la Organización Mundial de la Salud (OMS) [ver tabla 6].156,157 Solo la definición de la OMS
incluye a la resistencia a la insulina per se, evaluada por medio de la relación entre el nivel de insulina en plasma en
ayuno y el nivel de glucosa. Por definición, el síndrome representa un conjunto de factores de riesgo no solo para
diabetes, sino para enfermedad cardiovascular, y presagia ambos padecimientos. Un factor de asociación obvio entre
ellos es la obesidad, que causa resistencia a la insulina 158 y contribuye a la resistencia a la insulina de la diabetes

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mellitus tipo 2.159 El aumento de peso presagia diabetes,160 y la reducción de peso en los individuos obesos evita la
progresión de ITG a diabetes clínica.161 La mayoría de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen obesidad
abdominal y muchos sufren dislipidemia, hipertensión y otras características del síndrome de resistencia a la insulina.129
La obesidad abdominal es per se un factor de riesgo para la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad cardiovascular.162
La interrelación entre el síndrome metabólico, la diabetes y la enfermedad cardiovascular se ejemplifica en el estudio
NHANES III. La prevalencia global del síndrome metabólico en los Estados Unidos es de 23 por ciento en los varones y
mujeres menores de 20 años y 44 por ciento en los mayores de 50 años.163 Esta enorme prevalencia de síndrome
metabólico refleja la creciente obesidad en la población. En el grupo de edad mayor de 50 años, el 87 por ciento de los
diabéticos, el 71 por ciento de los que tienen AGA y el 33 por ciento de ITG tienen también síndrome metabólico.164 La
prevalencia de enfermedad arterial coronaria (EAC) fue de 8.7 por ciento en los que no tenían ni diabetes ni síndrome
metabólico y 7.5 por ciento en los que solo tenían diabetes, pero aumentó a 13.9 por ciento en los que tenían solo
síndrome metabólico y 19.2 por ciento en los que sufrían tanto síndrome metabólico como diabetes. Estos datos
transversales sugieren que el síndrome metabólico es más potente que la diabetes per se como factor de riesgo para
EAC, pero la hiperglucemia (diabetes) agrava el riesgo inherente en el síndrome metabólico. Esta relación explica
mucho, pero no todo, el riesgo de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 a sufrir complicaciones cardiovasculares por
ateroesclerosis acelerada. Por otro lado, no todos los pacientes con síndrome metabólico e ITG sufrirán diabetes
mellitus tipo 2. Se realiza en la actualidad un estudio grande, controlado y aleatorio para evaluar la capacidad de los
cambios en el estilo de vida (reducción de peso y ejercicio regular) y el uso de metformin para disminuir el riesgo de
progresión de ITG a diabetes mellitus tipo 2.165

Tabla 6 Definiciones del síndrome metabólico155156

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Panel III del Programa de


Educación Nacional sobre el
Organización Mundial de la Salud
Colesterol y su Tratamiento en el
Adulto

Por lo menos 3 de los siguientes: Diabetes, ITG, AGA y/o resistencia a la


insulina*
Glucosa en plasma en ayuno más por lo menos dos de los siguientes:
> 110 mg/dl Obesidad abdominal: relación cintura
Obesidad abdominal: a cadera > 0.85 en mujeres o > 0.9
circunferencia de cintura de 35 en varones y/o índice de masa
pulgadas en mujeres y > 40 corporal > 30 kg/m2
pulgadas en varones Triglicéridos > 150 mg/dl y/o LAD <
Triglicéridos > 150 mg/dl, LAD 40 mg/dl en mujeres o < 35 mg/dl en
< 50 mg/dl en mujeres o < 40 varones
mg/dl en varones Presión arterial > 140/90 mm Hg
Presión arterial > 130/85 mm Microalbuminuria: excreción urinaria
Hg de albúmina > 20 µg/min o relación
albúmina a creatinina > 30 mg/g

*Resistencia a la insulina evaluada por insulina en ayuno entre (glucosa en ayuno x 22.5)
LAD- lipoproteínas de alta densidad, AGA- alteración de la glucosa en ayuno, ITG- intolerancia a la
glucosa

Factores genéticos

La diabetes mellitus tipo 2 tiene un intenso componente hereditario. En virtualmente todos los gemelos monocigotos la
enfermedad se desarrolla en ambos individuos, con frecuencia con solo algunos años de diferencia.166 La descendencia
y los hermanos de los pacientes diabéticos tienen gran riesgo de la enfermedad. No se han identificado marcadores HLA
para la diabetes mellitus, contrario a lo que sucede en la diabetes mellitus tipo 1. Lo que se piensa en la actualidad es
que las formas comunes de diabetes mellitus tipo 2 representan un trastorno multigénico complejo. La revisión de los
mecanismos de acción de la insulina [ver figura 4] sugiere muchos genes que son candidatos lógicos, cuyas mutaciones
podrían causar diabetes mellitus tipo 2 al provocar resistencia primaria a la insulina. Hasta el momento se han excluido

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como causa de diabetes mellitus tipo 2 los genes de la insulina, del receptor de insulina, del sustrato del receptor de
insulina, del transportador de glucosa, de la hexocinasa muscular, de la sintetasa de glucógeno y de otras enzimas
blanco de la insulina.167 Debido a la asociación con obesidad, los genes que podrían causar obesidad también se están
investigando (v.gr., leptina, proteína desacopladora y receptor adrenérgico beta3). La técnica de clonación posicional
que se ha usado en poblaciones con alta prevalencia de diabetes, como los indios Pima y los mexicoamericanos ha
delimitado loci en ciertos cromosomas que requieren aún de confirmación.

Existe una forma de diabetes, la MODY [ver tabla 1], que tiene especificidad genética. En este trastorno existen
mutaciones de por lo menos cuatro genes independientes en diferentes cromosomas que originan un fenotipo común
que recuerda a la diabetes mellitus tipo 2, pero el trastorno comienza a edad temprana.168 Uno de los cuatro genes es el
de la glucocinasa, una enzima que tiene un papel clave en la estimulación de la secreción de insulina por la glucosa.169
Otra mutación ocurre en una molécula conocida como factor-1 de producción de insulina, un factor de transcripción que
es responsable de la diferenciación de las células precursonas a las células beta capaces de secretar insulina.168 Otros
dos genes responsables del fenotipo MODY codifican el factor de transcripción hepático-1 y el factor de transcripción
hepático-4 que, a pesar de sus nombres, operan en las células beta para regular la secreción de insulina en respuesta a
la glucosa. 168 Todas estas alteraciones genéticas explican más a la diabetes mellitus tipo 2 como causada por
disfunción de células beta que por resistencia periférica a la insulina. La relación funcional de la diátesis diabética aún no
es clara. Incluso en una forma monogénica y bien definida fenotípicamente de diabetes, como la MODY, la existencia de
muchos alelos para el factor de transcripción hepático indica la complejidad genética de la diabetes. Aunque las
mutaciones responsables de la diabetes MODY representan solo una diminuta fracción de todos los casos de diabetes
mellitus tipo 2, hacen pensar que eventualmente se descubrirán los genes que contribuyen a la mayoría o todos los
casos de diabetes mellitus tipo 2.
INTOLERANCIA A LA GLUCOSA

El estado conocido como intolerancia a la glucosa [ver tabla 7] se asocia con un riesgo a futuro de desarrollar diabetes
de 1 a 10 por ciento por año, con diferentes niveles de riesgo según el grupo étnico. Igualmente importante es la
asociación de ITG con el síndrome de resistencia a la insulina [ver tabla 6], que incluye hiperinsulinemia, intolerancia a la
glucosa, dislipidemia, hipertensión y menor fibrinolisis. La presencia de este síndrome implica alto riesgo para
ateroesclerosis, enfermedad cardiovascular, eventos trombóticos y mortalidad. Recientemente la Asociación Americana
de la Diabetes incluyó la categoría de alteración de la glucosa en ayuno, como una zona intermedia entre el límite
superior normal y el inferior para diagnóstico de diabetes.1 La AGA también se asocia con mayor riesgo de diabetes,
pero la magnitud del riesgo parece ser menor que el relacionado con la ITG. La AGA y la ITG no son estados idénticos,
Alrededor de la tercera parte de las personas con ITG tienen AGA, un tercio de los que sufren AGA tienen ITG y un

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tercio tiene ambos.2 Aún no se determinan del todo ni las bases fisiopatológicas ni el significado clínico de la diferencia
entre AGA e ITG. Puede considerarse que ambas condiciones son estados tempranos de la diabetes mellitus tipo 2 y
pueden denominarse estados prediabéticos.

Tabla 7 Criterios diagnósticos de la Asociación Americana de Diabetes


para el diagnóstico de diabetes mellitus según la glucosa en plasma

Prueba
Glucosa en plasma (mg/dl)
Diagnóstico
Ayuno > 8 2 h después de 75 g de
h glucosa oral

Normal <110 <140


Intolerancia a la glucosa (ITG) <126 >140- <200
Alteración de glucosa en ayuno >110 -
<200
(AGA) <126
Diabetes mellitus >126 --
Diabetes mellitus <126 >200
Diabetes mellitus
(síntomas clásicos + glucosa en -- --
plasma causal >200 mg/dl)

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Glucosa en plasma (mg/dl)


Después de 100 g de glucosa
Ayuno
Diabetes mellitus gestacional oral
(DMG)
1 h > 190*
>105* 2 h > 165*
3 h > 145*

Nota: El Cuarto Taller Internacional sobre Diabetes Mellitus Gestacional ha proporcionado criterios
más bajos, que podrían aumentar el porcentaje de casos de 4 a 7 por ciento en las mujeres
caucásicas. Estos criterios son en ayuno 95, 1 hora 180, 2 horas 155 y 3 horas 140, después de 100 g
de glucosa oral.
*Deben satisfacerse cuatro de estos criterios para el diagnóstico de DMG.

PREVENCION DE LA DIABETES TIPO 2

Cinco estudios aleatorios han demostrado de modo reciente que el riesgo de progresión de ITG a diabetes puede
disminuirse en forma significativa por modificaciones en el estilo de vida o intervenciones farmacológicas. Los estudios
Programa de Prevención de Diabetes (DPP por sus siglas en inglés, n. del t.),170 Estudio Finlandés de Prevención de
Diabetes 171 y Estudio Da Qing de ITG y Diabetes172 mostraron que la dieta intensiva y el ejercicio redujeron un 42 a 58
por ciento la progresión de ITG a diabetes en 3 a 6 años. La pérdida de peso alcanzada y la cantidad de ejercicio
moderado fueron modestos (5.6 kg y 150 minutos) de caminata rápida por semana en el DPP. El DPP también tuvo un
brazo de tratamiento con metformin (850 mg dos veces por día) controlado con placebo que mostró reducción del 31 por
ciento en la diabetes. La mayoría del efecto persistió después de 1 semana del lavado del metformin. En el estudio
STOP-NIDDM, el uso de acarbosa, 100 mg 3 veces por día comparado con placebo redujo el desarrollo de diabetes en
25 por ciento.173 Por último, en un grupo de mujeres hispánicas con diabetes gestacional previa, 400 mg al día de
troglitaxona redujeron el desarrollo de diabetes al comparar con placebo. 174 Este beneficio se mantuvo después de 8
meses de suspensión del medicamento.

La eficacia, seguridad y constancia de las intervenciones en el estilo de vida son impresionantes, pero se requiere
vigilancia a largo plazo para determinar por cuanto tiempo los pacientes deben someterse al tratamiento y que tan
duraderos son los beneficios, tanto de los cambios en el estilo de vida como de los fármacos. Es igualmente importante
si se reducirán los eventos cardiovasculares. Un reporte preliminar de los primeros 3 años del estudio STOP-NIDDM
sugiere una reducción significativa en el infarto al miocardio y en los eventos totales por enfermedad cardiovascular.175

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DIAGNOSTICO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Aunque los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 pueden presentar síntomas tan floridos como los que sufren diabetes
mellitus tipo 1 (pero por lo general sin cetonuria espontánea), la mayoría de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2
tienen poliuria y polidipsia relativamente leve y muchos casos se diagnostican por un examen de laboratorio o un
chequeo rutinario de salud.

La prueba de elección para la diabetes mellitus tipo 2 por su capacidad de reproducir, conveniencia y costo es la
glucemia o GPA. La prueba de tolerancia oral a la glucosa es más sensible que la GPA, pero no se recomienda para uso
de rutina porque es más difícil de reproducir, más incómoda y más costosa.1 Además, en casi todos los pacientes con
sobrepeso u obesos que serían candidatos a una prueba de tolerancia a la glucosa se recomienda el mismo tratamiento
independientemente del resultado: un esquema combinado de tratamiento nutricional, reducción de peso y ejercicio.
Debe considerarse hacer una prueba de tolerancia a la glucosa en los pacientes con riesgo excesivamente alto y en los
que tienen AGA.
TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Los mismos objetivos respecto a la glucemia analizados antes [ver tabla 5] son adecuados para la diabetes mellitus tipo
2. Sin embargo, estas metas en ocasiones deben modificarse si existe enfermedad cardiovascular severa, neoplasias
concomitantes, hipoglucemias inadvertidas o inadecuado apoyo familiar o social que hagan que el tratamiento intensivo
de la diabetes sea peligroso o benéfico para ese paciente a largo plazo. La utilidad de la autovigilancia de la glucosa
cuando los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se tratan con dieta más ejercicio o medicamentos orales es menos
clara que en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Sin embargo, los niveles de glucemia tanto en ayuno como
posprandiales correlacionan con la HbA1c y los valores de glucemia posprandiales pueden ayudar a revelar una
atención no adecuada a la dieta o la falta de eficacia de ciertos agentes orales.

Terapia nutricional y ejercicio

Puede esperarse una excelente respuesta glucémica a corto plazo al reducir la ingesta calórica en los pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 que tienen un sobrepeso moderado.175,176 Con base en el grado de obesidad y con la ayuda de
un dietólogo el paciente debe recibir las instrucciones adecuadas para disminuir su ingesta de calorías en 250 a 500 por
día. Esta reducción generalmente causa una pérdida global de peso de 0.5 a 1 libra por semana. Periódicamente el
médico y el dietista deben reforzar las instrucciones. En ausencia de un dietista la tasa metabólica basal del paciente
puede calcularse en 10 cal/lb (20 cal/kg) de peso corporal ideal. Una prescripción calórica menor de esta cantidad
permitirá que la energía diaria obtenida sea menor que la consumida. Los lineamientos de consenso recomiendan que

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las calorías deben consistir en menos del 30 por ciento de grasa total, menos del 10 por ciento de grasa saturada,
menos del 10 por ciento de grasa poliinsaturada, 10 a 15 por ciento de grasa monoinsaturada, 10 a 20 por ciento de
proteína y 50 a 55 por ciento de carbohidratos.177 Se permite el azúcar de mesa y otras formas concentradas de
carbohidratos en pequeñas porciones por vez (v.gr., 5 g o 1 cucharadita de azúcar). El agregar alimentos con fibra
también puede disminuir un poco la glucosa en plasma.178 Al enseñar a los pacientes a calcular los gramos de
carbohidratos antes de cada comida se ayuda a limitar la elevación de glucosa en plasma posprandial (GPP).

En los individuos con obesidad importante e IMC mayor de 40 que tienen muchos síntomas por la hiperglucemia puede
ser eficaz una dieta muy baja en calorías (400 a 800 calorías totales usando suplementos especiales ricos en proteínas)
durante los primeros 2 a 3 meses, pero esta estrategia requiere de vigilancia médica estrecha.179

La reducción del 5 a 10 por ciento del peso (10 a 20 libras) produce disminución significativa en la GPA y la HbA1c
durante 1 a 3 meses.176 En el UKPDS la HbA1c promedio se redujo de 9 a 7 por ciento durante los 3 meses de periodo
de dieta antes de aleatorizar a los pacientes dentro del estudio.180,181 Sin embargo, muchos pacientes son incapaces de
mantener una dieta limitada en calorías y no volver a subir de peso. En estos casos debe considerarse el uso de
adyuvantes farmacológicos para perder peso, aunque su eficacia es limitada. Estos medicamentos incluyen el orlistat,182
un inhibidor de la lipasa gastrointestinal que causa malabsorción de las calorías grasas y el sibutramine, un inhibidor de
la dopamina, norepinefrina y recaptura de serotonina. Incluso después de la adición de un fármaco para disminuir de
peso es esencial seguir una dieta. El paciente no debe ser culpado por su incapacidad para adelgazar hasta su peso
ideal porque ésta puede ser una contribución de la diabetes mellitus tipo 2 o una manifestación a nivel del sistema
nervioso central, fuera del control del paciente.183 El tratamiento quirúrgico para la obesidad al reducir el volumen
gástrico184,185 puede controlar en forma eficaz la diabetes mellitus tipo 2 y está ganando aceptación en individuos muy
obesos que no mejoran con otros tratamientos. Es muy interesante que este tratamiento puede funcionar alterando las
concentraciones de señales humorales que provienen del tubo digestivo y que regulan el apetito.

Se logra un beneficio adicional al iniciar ejercicio aeróbico en forma gradual186 con objeto de alcanzar por lo menos el 60
por ciento de la frecuencia cardiaca máxima (220 menos edad), como caminar 45 a 60 minutos a paso ágil tres a cinco
veces por semana. El ejercicio disminuye la resistencia a la insulina y la glucemia, contribuye en forma modesta a la
pérdida de peso, reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular futura, mejora el pronóstico si ocurre un infarto del
miocardio y aumenta la sensación de bienestar del paciente y su desempeño físico. Por el contrario, la inactividad física
es un factor predictor de mortalidad en los varones con diabetes mellitus tipo 2. 187

En presencia de enfermedad arterial coronaria (EAC) conocida, el ejercicio debe ser prescrito por el cardiólogo. Si la
diabetes mellitus tipo 2 tiene más de 5 a 10 años de evolución o el paciente tiene ya enfermedad vascular periférica o
cerebral, neuropatía autonómica, microalbuminuria, dislipidemia o historia de tabaquismo, es indispensable realizar un

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electrocardiograma y una prueba de esfuerzo antes de iniciar el programa de ejercicio formal.

Monoterapia farmacológica

La gama de agentes farmacológicos disponibles para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 aumenta en forma
constante. Los medicamentos pueden dirigirse en forma específica a los defectos fisiopatogénicos de la diabetes
mellitus tipo 2 [ver figura 15]. Aunque para mayor constancia del paciente se prefiere el uso inicial de monoterapia,
ninguno de los agentes disponibles puede esperarse que controlen en forma adecuada la hiperglucemia por tiempo
indefinido.188 Por lo tanto, los diabetólogos comienzan a considerar el usar combinaciones de fármacos desde el
inicio.189 Los datos de estudios clínicos han establecido la eficacia y seguridad de diversos medicamentos [ver tabla 8].
Los grados en los que estos fármacos reducen la HbA1c son muy semejantes y a mayor dosis inicial de los agentes,
mayor reducción en la HbA1c.

Figura 15
Fármacos usados en diabetes

Tabla 8 Fármacos orales para la diabetes mellitus tipo 2

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Dosis
Dosis
diaria Hipoglucemia
mínima
Fármacos máxima con la
eficaz
práctica monoterapia
(mg)
(mg)
Gliburide 1.25 10 Sí
Gliburide
1.5 6 Sí
micronizado
Glipizide 5 20 Sí
Sulfonilureas*
Glipizide (sistema
terapéutico 5 20 Sí
gastrointestinal)
Glimepiride 0.5 8 Sí
Meglitinidas+ Repaglinide 0.5 4++ Sí
Biguanidas Metformin 500 2,000 No
Rosiglitazone 2 8 No
Tiazolidinedionas§
Pioglitazone 15 45 No

Inhibidores de la Acarbosa 25 100++ No


α-glucosidasa Miglitol 25 100++ No

*Aún se dispone de tolbutamida, clorpropamida y acetohexamida.


+ El nateglinide tiene acción similar a las meglitinidas, pero técnicamente es un derivado de la

fenilalanina.
++ Esta dosis máxima debe tomarse con cada alimento.
§ El toglitazone fue el fármaco inicial autorizado en esta clase, pero después se suspendió por
toxicidad hepática seria.

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Sulfonilureas Las SU son las formas más antiguas de hipoglucemiantes orales y continúan teniendo un papel
importante en el tratamiento. Su mecanismo principal de acción consiste en cerrar los canales de potasio sensibles a
ATP en las membranas de las células beta (y de otras células), lo que causa entrada del calcio y estimulación de la
exocitosis de los gránulos en que se almacena la insulina. Son principalmente eficaces en los individuos con peso
normal u obesidad moderada que han tenido diabetes por menos de 5 años y que aún secretan cantidades
considerables de insulina. Las SU de uso común estimulan las células beta en forma más o menos continua y de modo
secundario disminuyen la resistencia a la insulina. Estos efectos [ver figura 14] producen reducciones en la GPA de 50 a
70 mg/dl y en la HbA1c de 1.0 a 2.0 por ciento.190 Los niveles máximos de GPP disminuyen tanto como los de GPA. En
la mayoría de los pacientes el tratamiento se inicia con la dosis más baja recomendada y se aumenta cada 1 a 2
semanas hasta que se logran los niveles deseados de glucemia o se alcanza la dosis máxima [ver tabla 9]. Las SU
modernas pueden tomarse en una sola dosis al día, pero en ocasiones son más eficaces cuando la dosis se divide en
dos tomas. En los pacientes sintomáticos con GPA mayor de 250 el paciente puede comenzar con la dosis máxima
recomendada. En especial la hipoglucemia y el aumento de peso son efectos adversos de las SU. La hipoglucemia es
más frecuente con el gliburide y la clorpropamida,191 fármacos que tienen vidas medias biológicas prolongadas. Los
ancianos que viven solos y que no son atendidos por sus familiares, amigos o vecinos tiene especial riesgo de sufrir
hipoglucemia severa, incluso fatal.192 La tolbutamida, de acción más corta, puede ser el fármaco más seguro en estos
casos.

Tabla 9 Terapia oral combinada para la diabetes mellitus tipo 2

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Combinaciones reportadas en la literatura


Sulfonilurea + metformin
Sulfonilurea + tiazolidinediona
Metformin + tiazolidinediona
Metformin + repaglinide
Repaglinide + tiazolidinediona
Sulfonilurea + metformin + tiazolidinediona
Acarbosa + cualquier otro fármaco excepto repaglinide
Miglitol + sulfonilurea
Insulina + cualquier otro fármaco

Combinaciones potencialmente útiles


Repaglinide + metformin + tiazolidinediona
Nateglinide + metformin + tiazolidinediona

Los pacientes que acuden al servicio de urgencia en coma hipoglucémico por cualquier SU deben recibir tratamiento con
bolos intravenosos de glucosa e ingresarse al hospital porque estos fármacos pueden tener una duración de su acción
biológica hasta de 7 días. La glucemia debe mantenerse en 150 a 200 mg/dl por medio de glucosa intravenosa,
carbohidratos orales o ambos hasta que este nivel se mantenga administrando solo 5 g/h de uno de los agentes
terapéuticos. En el UKPDS las SU no aumentaron los eventos cardiovasculares o la mortalidad.37 Esta observación
alivia mucho la preocupación originada previamente por el estudio Programa de Diabetes del Grupo Universitario en
1970 que encontró que la tolbutamida se asociaba con un exceso en las muertes cardiovasculares y totales.193 Sin
embargo, se reportaron interacciones de incluso las nuevas SU con el músculo cardiaco, en especial la inhibición del
preacondicionamiento isquémico, un mecanismo cardioprotector. 194 Las SU están contraindicadas en casos de
insuficiencia hepática y son peligrosas si se combinan con la ingesta de alcohol. El glimepiride, la SU más reciente,195 se
ha administrado con seguridad a pacientes con insuficiencia renal, aunque estos pacientes son más susceptibles a sufrir
hipoglucemia por otros motivos. Las SU tienen interacciones con otros fármacos, que pueden exagerar o interferir con
sus efectos.

Estimulantes de las células beta El repaglinide y el derivado de la fenilalanina nateglinide representan una nueva clase
de estimulantes de las células beta [ver figura 15] que difieren en su estructura y tiempo de acción de otras SU.196
Aunque pueden actuar en parte a través de los mecanismos de las SU en las células beta,197 lo hacen con rapidez, con

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un efecto máximo de alrededor de 1 hora y transitorio, con duración total de 4 horas. Su efecto principal consiste en
disminuir la GPP 50 a 60 mg/dl, aunque la GPA también disminuye un poco al reducirse la toxicidad por glucosa. Como
monoterapia, estos nuevos estimulantes de las células beta se emplean más en la diabetes mellitus tipo 2 temprana,
cuando la GPA no está muy elevada. Disminuyen la HbA1c en alrededor del 1.0 por ciento. El repaniglide y el
nateglinide deben tomarse 15 a 30 minutos antes de los alimentos y nunca sin comer. Su vida media corta y el hecho de
que, a diferencia de las SU, son activas solo en presencia de glucosa, debe disminuir la posibilidad de episodios
prolongados y severos de hipoglucemia.196 Puede ocurrir aumento de peso secundario al mejor control de la glucemia.

Inhibidores de la alfa-glucosidasa Los inhibidores de la alfa-glucosidasa197,198 son una clase de fármacos


representados por la acarbosa y el miglitol, que se absorben poco pero actúan dentro del intestino para inhibir la
digestión de los polisacáridos [ver figura 15]. Esta acción provoca liberación lenta de la glucosa de los alimentos y por lo
tanto su menor absorción a partir del tubo digestivo. Los niveles de GPP disminuyen en 60 a 70 mg/dl pero los de GPA
solo 15 a 20 mg/dl.199 La HbA1c generalmente se reduce de 0.5 a 0.8 por ciento.198,199 Estos medicamentos son útiles
solo como monoterapia cuando la hiperglucemia posprandial es el problema principal. Deben tomarse al inicio de la
comida y son efectos adversos frecuentes la flatulencia, el dolor abdominal tipo cólico y la diarrea, debidos al contacto
de las bacterias con los carbohidratos no digeridos en el tubo digestivo bajo. Estos efectos adversos suelen limitar la
aceptación del paciente al tratamiento con inhibidores de la alfa-glucosidasa. El tratamiento debe iniciar con la dosis más
baja posible, aumentando en forma muy gradual para aumentar la tolerancia. Con excepción de las raras elevaciones de
la alanino aminotransferasa (ALT) y de la aspartato aminotransferasa (AST), estos agentes no son tóxicos. Aunque no
ocurre hipoglucemia con la monoterapia, puede presentarse cuando se combina un inhibidor de la alfa-glucosidasa con
una SU o insulina. En estos casos los pacientes deben tratar su hipoglucemia con glucosa pura (i.e, tabletas de glucosa)
porque los beneficios de los carbohidratos complejos e incluso de la sacarosa pueden retrasarse por lo lento de la
digestión.

Biguanidas El metformin,200 el único medicamento autorizado en esta clase, actúa principalmente al disminuir la
producción excesiva de glucosa por el hígado [ver figura 15],201,202 principalmente al inhibir la gluconeogénesis. Debido
a que la insulina también inhibe la gluconeogénesis [ver figura 1]20 y el metformin requiere de la presencia de insulina
para ser eficaz, el metformin puede considerarse como un sensibilizador de la insulina en el hígado. Durante el
tratamiento con metformin los niveles de insulina tienden a disminuir en forma relativa a los niveles de glucosa como
resultado de la disminución de la resistencia a la insulina. La acción principal de este medicamento consiste en disminuir
la GPA en 50 a 70 mg/dl, con reducción paralela de los niveles máximos de GPP.203 Casi nunca ocurre hipoglucemia
con la monoterapia con metformin. El peso no aumenta e incluso puede disminuir.200 El metformin también disminuye
los triglicéridos en plasma y los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LBD), y aumenta en cierto grado
los niveles de colesterol de LAD. Además, disminuye la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno-1

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(IAP-1).204 La pérdida de peso, la mejoría en la dislipidemia típica de la diabetes mellitus tipo 2 y la reducción de la
actividad antifibrinolítica podría explicar una de las observaciones más interesantes del UKPDS. Comparado con el
tratamiento convencional con dieta, la monoterapia con metformin redujo en forma sustancial la incidencia de infarto del
miocardio, muerte relacionada a la diabetes y mortalidad por todas las causas en una subcohorte obesa tipo 2 del
estudio.38

Los efectos adversos más comunes del tratamiento con metformin son la diarrea, que puede ser severa, el dolor
abdominal tipo cólico y la molestia gástrica. Para reducir la posibilidad de estos síntomas la dosis inicial no debe exceder
500 mg dos veces al día y el medicamento debe usarse con precaución especial, si es que se emplea, en los pacientes
con enfermedad inflamatoria del tubo digestivo. La dosis máxima eficaz es de 2,000 mg/día.205 El efecto adverso más
temido, aunque raro, es la acidosis láctica. 206 Esta complicación con frecuencia fatal ocurre en 30 pacientes por millón
por año y suele ocurrir cuando el medicamento se emplea en forma no adecuada, como cuando se eleva la creatinina
sérica o el paciente está deshidratado. La hemodiálisis, junto con la administración de bicarbonato, pueden ser eficaces
para la acidosis láctica inducida por metformin.207 Las siguientes se consideran contraindicaciones para el uso del
metformin: nivel de creatinina sérica mayor de 1.4 mg/dl en mujeres y de 1.5 mg/dl en hombres, administración
intravenosa de medio de contraste radiográfico yodado, infarto agudo al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva y
cualquier condición isquémica. La náusea, el vómito, la taquipnea y el cambio en el estado mental obliga a medir los
electrolitos y el lactato para descartar acidosis metabólica por ácido láctico. Aunque la monoterapia con metformin puede
ser eficaz en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tanto con peso normal como obesos, especialmente éstos últimos
se benefician del tratamiento por la ausencia de aumento en el peso al disminuir en forma gradual los niveles de glucosa.

Tiazolidinedionas El grupo más reciente de fármacos son las tiazolidinedionas (TZD) [ver tabla 8],208 cuyo ejemplo es
el troglitazone, el fármaco mejor estudiado, aunque ya no disponible en el mercado. Estos agentes actúan
principalmente en el músculo y el tejido adiposo para disminuir la resistencia a la insulina [ver figura 15].202,209 Debido a
que se observa resistencia a la insulina en casi todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el advenimiento de las
TZD originó expectativas en relación a que podían ser especialmente eficaces. Como el metformin, las TZD requieren de
la presencia de insulina y son más eficaces en pacientes obesos. También disminuyen la producción de glucosa en el
hígado en cierto grado.202 Como monoterapia reducen la GPA en 50 a 70 mg/dl y la GPP un poco más que eso.209 La
HbA1c disminuye en alrededor del 1.0 a 1.5 por ciento. Los niveles de insulina en plasma también disminuyen al
reducirse los niveles de glucosa.209 Las TZD actúan al unirse a un importante receptor metabólico, el receptor activado y
de proliferación peroxisoma (PPAR por sus siglas en inglés, n. del t.) y de esta manera regulan la expresión de múltiples
genes.210 Sus efectos clínicos tardan 4 a 12 semanas en ser evidentes. En los pacientes con elevación importante de la
GPA es apropiado iniciar con una dosis media (v.gr., 4 mg de rosiglitazone o 30 mg de pioglitazone). En caso contrario,
son adecuadas las dosis más bajas y ésta puede cambiarse con intervalos de 4 a 12 semanas.

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Las TZD pueden causar aumento de peso, que es en parte por tejido graso y en parte por líquido extracelular.208 El
acúmulo de líquido extracelular se presenta como edema, que puede constituir un problema cuando existe insuficiencia
cardiaca congestiva, y por reducción dilucional leve en la hemoglobina y el hematocrito. Algunos datos sugieren que el
aumento en el tejido adiposo es principalmente subcutáneo, más que visceral.211 En los estudios de investigación clínica
el tratamiento con troglitazone se acompañó de elevaciones en la ALT y AST de más del triple del límite superior normal
en el 2 por ciento de los pacientes tratados, comparado con el 0.6 por ciento de los que recibieron placebo. Sin
embargo, después de que el troglitazone fue autorizado por la FDA se reportaron más de 60 casos de insuficiencia
hepática que ameritaron trasplante de hígado, terminaron en muerte o ambos, en un grupo de alrededor de un millón de
personas que usó el medicamento. Eventualmente la FDA retiró la autorización, primero para la prescripción de
troglitazone como monoterapia y después para todas las indicaciones. En los estudios de investigación clínica, ni el
rosiglitazone ni el piolitazone causaron elevaciones de las AST y ALT en mayor porcentaje que el placebo, pero estos
medicamentos no se han usado aún lo suficiente como para garantizar que no provocarán una toxicidad hepática
idiosincrática similar a la causada por el troglitazone. Por lo tanto, la FDA obliga a que el uso de estos medicamentos se
vigile midiendo la ALT cada 2 meses durante el primer año de uso. Ni el rosiglitazone ni el pioglitazone deben
prescribirse si la ALT es mayor de 2.5 veces el límite superior normal y el fármaco debe suspenderse si se alcanza esta
cifra.

Las TZD tienen efectos además de disminuir la glucosa que pueden ser benéficos en el tratamiento de las
complicaciones cardiovasculares.212-219 El troglitazone y el pioglitazone suprimen la formación de IAP-1, lo que aumenta
la fibrinolisis.213,214 Las TZD tienden a disminuir los niveles de triglicéridos en suero y aumentar el colesterol de LAD,
aunque también aumentan el nivel de colesterol de LBD.208 Además, el troglitazone desplaza el espectro de la LBD de
partículas aterogénicas pequeñas y densas a partículas aterogénicas más grandes, menos densas y menos
aterogénicas.219 La función endotelial también mejora.216,217 Se ha reportado reducción en el grosor íntima-media de la
carótida217 , un marcador de ateroesclerosis, así como disminuciones en la angina vasoespástica215 y en la recurrencia
de la hiperplasia de la íntima después de la angioplastía coronaria218 en series pequeñas de pacientes tratados con
troglitazone por solo 6 meses.216,217 Aún no se define si los fármacos TZD disminuirán la tasa de eventos
cardiovasculares a través de estos efectos.

Insulina Se calcula que alrededor del 40 por ciento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los Estados Unidos
reciben insulina. Una pequeña proporción puede tener diabetes mellitus tipo 1 de inicio tardío con evidencia serológica
de autoinmunidad contra las células beta. Sin embargo, la mayoría representa la etapa final de la diabetes mellitus tipo
2. Un pequeño número de estos pacientes, algunos de los cuales incluso son obesos, presentan al inicio evidencia
biológica clara de deficiencia de insulina. Esta evidencia consiste en pérdida de peso y de la masa muscular reciente e
importante, fatiga y debilidad, poliuria y polidipsia severas, hipertrigliceridemia considerable, cetonuria y una GPA son

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frecuencia mayor de 300 mg/dl. Estos pacientes deben iniciar con insulina de inmediato, como en los pacientes con
diabetes mellitus tipo 1. Después de una mejoría clínica y bioquímica que suele ser rápida, los requerimientos de insulina
pueden disminuir en forma progresiva. En ocasiones los pacientes pueden suspender la insulina y recibir una SU. En
ciertos grupos de pacientes afroamericanos se ha reportado esta secuencia.220,221

Con mucho más frecuencia la necesidad de tratamiento con insulina se origina por falla eventual del medicamento oral,
en especial de SU. Para los individuos con peso normal que se encuentran en esta situación lo mejor es simplemente
cambiarlos a insulina. Algunos de estos pacientes pueden manejarse con una sola dosis de insulina de acción
intermedia o larga (iniciando con 0.15 a 0.20 U/kg de insulina NPH, Lenta o glargine) en la mañana222 o a la hora de
acostarse si quiere reducirse en forma específica la GPA.223 Este último horario es una forma especialmente atractiva
para disminuir la glucemia sin estimular el aumento de peso.224 Otros pacientes pueden requerir insulina de acción
intermedia o prolongada dos veces al día, empleando una relación de dosis 1:1 a 2:1 entre el desayuno y la hora de
acostarse. Cuando la secreción de insulina endógena posprandial disminuye aún más, debe agregarse insulina regular,
lispro o aspartato [ver antes, Diabetes mellitus tipo 1] antes de las comidas. Para lograr una glucemia normal las dosis
de insulina de acción corta deben ajustarse de acuerdo con el nivel de glucemia preprandial, el contenido de
carbohidratos en el alimento o ambos. Para fines prácticos, algunos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se parecen
mucho a los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 en cuanto a los requerimientos y esquemas de insulina.

Para los pacientes estables e incapaces de mezclar con exactitud diferentes insulinas en una jeringa por problemas
visuales o cognitivos, se dispone de combinaciones prefabricadas de insulina NPH con regular o lispro en varias
proporciones. Estas combinaciones incluyen 70 por ciento de NPH/ 30 por ciento de regular, 50 y 50 y 75 por ciento de
NPH/25 por ciento de lispro. Estas mezclas tienen el problema de la inflexibilidad al no poder modificarse la dosis de
insulina NPH o regular o lispro en forma individual. Por ejemplo, un paciente con glucosa satisfactoria después del
desayuno y antes del lunch pero nivel elevado antes de la cena se beneficiaría aumentando la dosis de insulina NPH por
la mañana sin aumentar la de insulina regular o lispro. Las insulinas premezcladas no son adecuadas para usarse a la
hora de acostarse a menos que se tome un refrigerio especialmente abundante. Tomando en cuenta estas desventajas,
las insulinas premezcladas pueden ser convenientes para algunos pacientes y sus familiares.

Cualquiera que sea el esquema de insulina elegido, los pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 suelen requerir
dosis diarias grandes, que muchos médicos no están acostumbrados a prescribir. No son raras las dosis de 1 U/kg de
peso corporal y se han requerido dosis de hasta 400 U por día para lograr las metas de glucemia en individuos con
obesidad mórbida.225,226 Existía antes la preocupación de que la insulina pudiera tener efectos aterogénicos porque
estudios epidemiológicos (principalmente de individuos no diabéticos) han demostrado la asociación entre resistencia a
la insulina, niveles de insulina en plasma en ayuno o posprandial y riesgo futuro de enfermedad cardiovascular.227 En el

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UKPDS37 y en el Programa de Diabetes del Grupo Universitario, 228 la insulina exógena no aumentó la tasa de infarto al
miocardio o de muerte cardiovascular. Puede argumentarse que las dosis de insulina empleadas en estos estudios no
fueron muy grandes o que cualquier efecto adverso por la capacidad aterogénica de la insulina fue superado por la
reducción de la glucemia. En cualquier caso, no existe suficiente evidencia de peligro cardiovascular por la insulina
exógena como para justificar la suspensión de las dosis necesarias para normalizar la glucemia. En dos estudios clínicos
aleatorizados,37,229 y en un estudio retrospectivo extenso,192 la incidencia de episodios hipoglucémicos serios fue de
alrededor de dos a tres eventos por 100 pacientes-año. Sin embargo, en los ancianos uno de cada 20 eventos
hipoglucémicos puede acompañarse de complicaciones como evento cerebrovascular, isquemia cerebral transitoria,
infarto al miocardio, caídas y muerte.190 El aumento de peso, en casos raros hasta causar apnea del sueño, es un efecto
adverso importante del tratamiento con insulina y es la única justificación para combinar la insulina con un fármaco como
metformin, que puede limitar el incremento de peso en cierto grado. 230

Terapia combinada

El mejor conocimiento de la patogenia de la hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2 y la mayor experiencia con la
monoterapia por vía oral ha aumentado en mucho el interés y la popularidad de usar combinaciones de fármacos orales.
En los pacientes con hiperglucemia importante ninguno de los fármacos disponibles normaliza en forma confiable la
HbA1c cuando se usan solos, quizá porque actúan corrigiendo alteraciones únicas [ver figura 15]. Por lo tanto, para
lograr metas terapéuticas estrictas [ver tabla 3] se requieren combinaciones [ver tabla 9]. Aún más, todas las formas de
monoterapia, incluyendo la insulina en forma convencional, fracasan después de cierto número de años, con la posible
excepción de las TZD, de las que aún no se tiene experiencia por tiempo suficiente. Esta necesidad de terapia
combinada se demostró mejor en la experiencia del UKPDS.37,188 La disponibilidad de terapias combinadas apoya la
lógica de atacar dos o más causas diferentes de hiperglucemia en forma simultánea, por ejemplo disminuir la resistencia
a la insulina en el hígado con metformin aumentando la secreción de insulina con una SU203 o meglitinide.231 Aún más,
en forma práctica, cuando la monoterapia falla después del éxito inicial no ha sido eficaz sustituir por otro fármaco de
una clase diferente (excepto por insulina), como se demostró en estudios clínicos que intentaron cambiar una SU por
metformin203 o una TZD232 . Por el contrario, la adición de metformin 203 o una TZD232 a la SU sí redujo la HbA1c en
forma significativa. Las combinaciones de metformin con repaglinide,231 metformin con una TZD202 y repaglinide con una
TZD233 también han sido más eficaces que cualquiera de estos agentes administrados en forma aislada. Las compañías
farmacéuticas han respondido a estas consideraciones elaborando tabletas combinadas que contienen metformin y
gliburide o rosiglotazona para uso como terapia inicial. El uso de una tableta puede mejorar el cumplimiento del
esquema de dos fármacos.

Los inhibidores de la alfa-glucosidasa complementan las diferentes acciones de los fármacos, incluyendo la insulina198 y

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sus combinaciones. Todos los demás fármacos orales son eficaces cuando se adicionan a las SU, con la posible
excepción del repaglinide o el nateglinide, de los que aún no hay datos suficientes. El metformin y el troglitazone también
actúan en combinación triple con una SU. Las combinaciones de los fármacos orales pueden proporcionar un periodo de
beneficio terapéutico adicional antes de cambiar al tratamiento intensivo con insulina como último recurso. Además, el
aumento progresivo en la glucemia que se observó en los pacientes del UKPDS con monoterapia se atribuyó a
reducción progresiva en la función de las células beta. 234

Por lo tanto, las combinaciones fisiopatológicamente lógicas de los fármacos orales, si se usan antes en los pacientes
con diabetes mellitus tipo 2, pueden incluso preservar la función de las células beta por más tiempo que si se emplea un
enfoque inicial de monoterapia.

Cuando se adicionan fármacos, en especial insulina, es conveniente iniciar con la dosis más baja del fármaco nuevo y
aumentarla en forma progresiva de la misma manera que en la monoterapia. La autodeterminación de la glucemia varias
veces al día debe usarse para guiar la seguridad y eficacia. En el caso del metformin, las TZD, las SU y la insulina que
se administra al acostarse es especialmente útil la glucemia antes del desayuno. Para repaglinide, nateglinide,
inhibidores de la alfa-glucosidasa, insulina regular antes de los alimentos, insulina lispro o aspartato, es mejor emplear
niveles de glucosa posprandiales. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre cuándo llamar a su médico (i.e.,
cuando la glucemia antes del desayuno es menor de 100 mg/dl en forma constante).

La terapia combinada puede ser muy cara, incluso cuando reduzca los requerimientos de insulina.235 Su primer objetivo
debe ser disminuirla HbA1c. La reducción en las dosis de insulina, el número de inyecciones o ambos puede
considerarse solo un beneficio secundario.
TRATAMIENTO DEL COMA HIPEROSOMOLAR HIPERGLUCEMICO NO CETOSICO

La diabetes mellitus tipo 2 rara vez da origen a CAD a menos que el paciente tenga un estrés médico severo. Por otro
lado, el coma hiperosmolar, hiperglucémico no cetósico (CHHNC) es una complicación aguda común y muy temida
caracterizada por hiperglucemia extrema (>600 mg/dl) e hiperosmolaridad sérica (>320 mOsm/L) pero con poca o
ninguna cetosis.110,236,237 Los efectos del SNC de hiperosmolaridad extrema varían de somnolencia a confusión o a
coma, pero también pueden incluir crisis convulsivas focales o generalizadas, así como deficiencias neurológicas focales
que desaparecen con el tratamiento. La ausencia de cetonemia severa suele atribuirse a la secreción de suficiente
insulina residual, de modo que la lipólisis no está tan exagerada como en la diabetes mellitus tipo 1 con CAD. El CHHNC
se caracteriza por deshidratación severa, la deficiencia de agua libre es prominente y el volumen circulatorio puede estar
muy comprometido. Por lo tanto, son frecuentes la hipotensión, la sequedad intensa de piel y mucosas y la elevación
brusca del hematocrito, nitrógeno de urea, creatinina y albúmina. No es rara la acidosis láctica secundaria110 , de modo

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que el nivel sérico de bicarbonato puede ser bajo y la brecha aniónica estará aumentada. La mayor viscosidad de la
sangre predispone a eventos trombóticos en la circulación cerebral y coronaria. Sin embargo, un evento cerebrovascular
y el infarto al miocardio, junto con la pancreatitis y la sepsis, pueden también precipitar el síndrome. También pueden
causarlo fármacos como hidroclorotiacida, fenitoína y glucocorticoides. Los ancianos que viven en asilos son
especialmente vulnerables al CHHNC porque sus mecanismos de sed son menos sensibles al aumento en la
osmolaridad sérica y porque la demencia, la mayor obnubilación o condiciones del lugar donde viven pueden
combinarse para disminuir la ingesta de agua a menos de las pérdidas urinarias e insensibles. Al inicio el nivel de sodio
en suero suele estar elevado o sorprendentemente normal para la hiperglucemia extrema (i.e., está ausente la
seudohiponatremia esperada). La concentración de este ión aumentará, en ocasiones en forma muy marcada, cuando
los niveles de glucosa disminuyen por el tratamiento con insulina.

La sustitución de líquido es el componente más importante del tratamiento. Restablecer el volumen circulante es una
prioridad. Por lo tanto, se administran 1 a 2 litros de solución salina isotónica al 0.9 por ciento en forma rápida al inicio,
seguido de solución salina al 0.45 por ciento. Después, cuando los niveles de glucosa han disminuido a 250 a 300 mg/dl,
se administra glucosa en agua al 5 por ciento o solución salina al 0.2 por ciento. La deficiencia total de líquido puede ser
hasta de 12 L. El tratamiento con insulina, como en la CAD, se inicia después de que se han administrado por lo menos
1 a 2 L de solución salina al 0.9 por ciento. Debe agregarse potasio a los líquidos intravenosos para prevenir la
hipocalemia causada por la insulina. Pueden pasar días antes de remplazar la deficiencia de líquidos y la tonicidad de
los mismos debe ajustarse con cuidado para lograr una reducción gradual y constante en la osmolaridad sérica y los
niveles de sodio, para que la función del sistema nervioso central se normalice o por lo menos regrese al estado basal.
La mortalidad del CHHNC aún es alta. Las infecciones, en especial de las vías urinarias, incluso si solo se sospechan,
deben tratarse con antibióticos de amplio espectro. Puede observarse necrosis papilar. Los pacientes con historia de
trombosis arterial y venosa pueden beneficiarse de la administración de heparina profiláctica en dosis bajas.

Complicaciones cardiovasculares de la diabetes mellitus

Está ya bien establecido que la diabetes es un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular238 en
mujeres, pudiendo ser tan importante que iguala el riesgo de enfermedad cardiovascular en el hombre.239 El riesgo de
un primer infarto al miocardio en pacientes con diabetes es igual al de individuos no diabéticos que ya han tenido un
evento previo. 240 Además, la mortalidad aguda y subsecuente es mayor en los infartos en diabéticos que en los no
diabéticos.241 En la diabetes tipo 1 la enfermedad cardiovascular suele ser un evento fatal que acompaña a la
enfermedad renal terminal (ERT), 242 aunque incluso en pacientes sin ERT pueden ocurrir complicaciones
cardiovasculares a edad más temprana de lo habitual. Las complicaciones cardiovasculares son la causa más
prominente de morbilidad y la más frecuente de mortalidad en la diabetes mellitus tipo 2.243,244 La mortalidad en los

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individuos con diabetes es más alta que en personas no diabéticas en todos los grupos de edad y raciales, y en ambos
sexos.244 La reducción en la mortalidad por cardiopatía notada en los años recientes en los Estados Unidos fue menor
en las personas diabéticas que en los no diabéticos, y ésta aún aumentó en las mujeres con diabetes.245 Los mismos
factores de riesgo cardiovascular importantes en los individuos no diabéticos son los que se acumulan en los individuos
con diabetes mellitus tipo 2129 como parte del síndrome metabólico. El cuadro patológico de ateroesclerosis en los
diabéticos es semejante al de los no diabéticos y el mismo proceso causa los eventos isquémicos. Por lo tanto, en
relación con la enfermedad cardiovascular, la diferencia entre diabetes y no diabetes parece ser principalmente
cuantitativa, aunque la diabetes sigue siendo un factor de riesgo independiente incluso después de ajustar otros factores
de riesgo conocidos.238

El tratamiento intensivo de la diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 para alcanzar una glucemia casi normal no ha demostrado
reducir la incidencia de complicaciones cardiovasculares. El UKPDS reportó que el tratamiento intensivo con insulina o
SU disminuyó el infarto al miocardio en 16 por ciento, con un valor de P menor de 0.052.37 Datos de varias
poblaciones,246-249 y del UKPDS250 han demostrado que la HbA1c es un factor de riesgo para eventos cardiovasculares
y muerte. En la actualidad se realizan estudios clínicos aleatorios para investigar si el mejor control de la glucemia o
alguna estrategia terapéutica en particular disminuye los eventos cardiovasculares en las diversas etapas de la diabetes
mellitus tipo 2. Debido a que aún no se puede discriminar el riesgo específico debido a la hipoglucemia o a la resistencia
a la insulina per se, debe lucharse en forma asidua para minimizar o reducir los eventos adversos de la hipertensión,
dislipidemia, tabaquismo, obesidad e inactividad física sobre el sistema cardiovascular.
HIPERTENSION

El tratamiento agresivo de la hipertensión es importante en la diabetes mellitus por tres motivos: (1) disminuye el riesgo
de enfermedad cardiovascular y mortalidad,251 (2) reduce o por lo menos retrasa la progresión de la nefropatía diabética
a ERT 252-254 y (3) puede disminuir el riesgo de hemorragia por la retinopatía proliferativa. Los lineamientos más
recientes de la Asociación Americana de Diabetes81 recomiendan mantener una presión arterial ideal de 130/80 mm Hg,
equivalente a 97 mm Hg (la presión arterial media se calcula con facilidad como un tercio de la sistólica más dos tercios
de la diastólica). Sin embargo, eventualmente podría ser conveniente mantener niveles de presión incluso menores.

Los inhibidores de la ECA se han considerado como de primera elección en el tratamiento porque incluso en los
pacientes diabéticos no hipertensos disminuyen la excreción de albúmina y la tasa de reducción en la velocidad de
filtración glomerular.254,255 Los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) tienen la misma eficacia,256-258 el
losartan redujo los eventos cardiovasculares más que el betabloqueador atenolol.259 Los diuréticos en dosis bajas
(clortalidona o hidroclorotiacida) y los beta bloqueadores también son agentes antihipertensivos muy eficaces en la
diabetes. Reducen el riesgo de eventos cardiovasculares y la mortalidad, así como la falla renal. Sin embargo, debe

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vigilarse su uso por el posible efecto adverso sobre el control de la glucemia y los lípidos séricos. El atenolol y el
captopril tuvieron la misma eficacia para disminuir la presión arterial y reducir los eventos cardiovasculares y la muerte
en el UKPDS.260 En el Estudio de Tratamiento Antihipertensivo e Hipolipemiante para Prevenir Ataques Cardiacos
(ALLHAT, por sus siglas en inglés, n. del t.),261 que incluyó alrededor de 12,000 diabéticos, la clortalidona en dosis de
12.5 a 25 mg fue tan eficaz como el lisinopril y el amlodipino en la reducción de la presión arterial y se asoció con las
mismas tasas de infarto al miocardio no fatal e ICC. Sin embargo, la clortalidona, más barata, fue superior a los otros
dos agentes para prevenir la falla cardiaca y superior al inhibidor de la ECA lisinopril para prevenir eventos
cerebrovasculares y un punto final de enfermedad cardiovascular combinada. El papel de los bloqueadores de los
canales del calcio es hasta cierto punto incierto porque un estudio con nisoldipina demostró un efecto adverso en los
pacientes diabéticos.262 Es probable que en la actualidad los bloqueadores de los canales de calcio deban usarse
después de que los inhibidores de la ECA, los diuréticos y quizá los beta bloqueadores demuestren ser ineficaces para
lograr la presión arterial deseada.254,255 También pueden usarse los agonistas centrales alfa2 (v.gr., clonidina), los
antagonistas alfa1 (v.gr., prazosin, terazosin y doxazosin) y los antagonistas combinados alfa y beta (v.gr., labetalol),
aunque la hipotensión ortostática puede limitar su utilidad, en especial en pacientes con neuropatía autonómica.
DISLIPIDEMIA

La hipertrigliceridemia severa puede complicar la CAD en la diabetes mellitus tipo 1, pero mejora con rapidez con el
tratamiento con insulina. Los niveles de triglicéridos suelen estar elevados, en ocasiones mucho, en la diabetes mellitus
tipo 2, y casi siempre se acompañan de concentración disminuida de LBD, una combinación aterogénica. Los niveles de
LBD suelen ser normales o estar poco elevados; sin embargo, el componente de LBD puede incluir una alta proporción
de partículas pequeñas y densas, que son más aterogénicas. La restricción de grasas saturadas y de calorías, la
reducción del peso, el ejercicio y el mejor control de la glucemia disminuye los triglicéridos y aumenta la LAD. 262 Cuando
estas medidas son insuficientes debe prescribirse gemfibrozil, fenofibrato o benzafibrato con el propósito de disminuir los
triglicéridos a menos de 200 mg/dl y aumentar la LAD a más de 35 mg/dl en los hombres y 45 mg/dl en las mujeres.
Para niveles de LBD mayores de 130 mg/dl o mayores de 100 mg/dl en asociación con enfermedad arterial coronaria, el
medicamento de elección son los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) o estatinas. La
simvastatina, pravastatina y lovastatina han demostrado disminuir los eventos cardiovasculares en los pacientes
diabéticos. La atorvastatina puede tener la mayor eficacia para disminuir los niveles de LBD y los triglicéridos. Cuando es
necesario puede agregarse una resina de ácidos biliares a una dosis tolerada. La niacina podría ser la monoterapia ideal
porque disminuye en forma intensa los niveles de triglicéridos y LBD y aumenta los niveles de LAD; sin embargo, sus
efectos adversos suelen dificultar la constancia en el tratamiento y además también puede aumentar la glucemia. Si se
usa niacina como monoterapia o en combinación con estatinas la dosis diaria no debe exceder de 3 g. Tanto la niacina
como las estatinas requieren de la vigilancia de los niveles séricos de la ALT.

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MEDIDAS PARA REDUCIR EL RIESGO CARDIOVASCULAR

Tabaquismo

Deben emplearse programas para suspender el tabaquismo, así como preparaciones orales o dérmicas de nicotina para
lograr que el paciente abandone este serio factor de riesgo para enfermedad cardiovascular. El éxito parece estar
directamente relacionado con la cantidad de apoyo y consejos proporcionados por los médicos u otros profesionistas de
salud.263

Aspirina

En el Estudio de Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética, la administración de 650 mg de aspirina por día
causó una reducción estadísticamente significativa de 17 por ciento en el riesgo de infartos al miocardio fatales y no
fatales.264 La mortalidad por todas las causas y por afección cardiovascular tendió a disminuir, mientras que los eventos
cerebrovasculares aumentaron, pero ninguna de estas diferencias fueron estadísticamente significativas. En la
actualidad la Asociación Americana de Diabetes recomienda el uso preventivo de aspirina para los pacientes que tienen
enfermedad cardiovascular o algún otro factor de riesgo para enfermedad cardiovascular. 265,266

Inhibidores de la ECA

En un estudio multicéntrico y aleatorio recién terminado, el Estudio de Evaluación y Prevención de Eventos Cardiacos a
5 años (HOPE), 267 el ramipril en una sola dosis diaria de 10 mg disminuyó los principales eventos cardiovasculares,
incluyendo infarto al miocardio, eventos cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca, procedimientos de revascularización y
muerte en el 20 a 32 por ciento cuando se comparó con placebo. Los 9,300 pacientes tenían alto riesgo al ingreso y el
38 por ciento sufría diabetes. Todos los pacientes diabéticos se beneficiaron con el tratamiento con ramipril. Es de hacer
notar que muchos de los pacientes eran normotensos al inicio, y se pensó que el efecto benéfico del inhibidor de la ECA
se debió a una reducción leve en la presión arterial promedio. Los pacientes con enfermedad cardiovascular previa
también se beneficiaron. Los datos indicaron que el tratamiento de 100 pacientes con ramipril por 4 años puede prevenir
15 eventos en 7 paciente.

Antioxidantes

El estudio HOPE comparó también el efecto de 400 UI diarias de vitamina E con placebo. Los pacientes no tuvieron
beneficios con la vitamina E.268 Aunque algunos estudios observacionales y experimentales han demostrado asociación
entre los antioxidantes y la protección contra la ateroesclerosis, no existen datos firmes para recomendar su uso en la
diabetes.

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MANEJO DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA SINTOMATICA

Los betabloqueadores, nitratos y bloqueadores de los canales del calcio pueden usarse como en los individuos no
diabéticos, con la precaución de que los pacientes tratados con insulina o estimulantes de las células beta deben tener
cuidado con la hipoglucemia. Cuando es necesario un procedimiento de revascularización, se ha reportado que la
cirugía de derivación coronaria es superior a la angioplastía en cuanto a supervivencia a 5 años y en la tasa de infarto al
miocardio recurrente en los pacientes que reciben tratamiento farmacológico por diabetes mellitus tipo 2.269 En los
pacientes sin una indicación absoluta para intervención quirúrgica inmediata, como los que tienen estenosis significativa
de la arteria coronaria izquierda se está realizando un estudio clínico para determinar si el procedimiento temprano de
revascularización es superior al tratamiento médico agresivo. Un estudio ha demostrado que la normalización de los
niveles de glucemia con insulina intravenosa durante los primeros 3 días del infarto al miocardio, seguido de control
intensivo de la glucemia en forma externa por lo menos por 3 meses, disminuye significativamente la mortalidad por
hasta 3.5 años.270 Si se usa control estricto de la glucemia en pacientes con enfermedad cardiovascular debe tenerse
especial precaución en evitar las hipoglucemias porque, en raros casos, éstas pueden precipitar infarto al miocardio o
evento cerebrovascular.

Prevención y tratamiento de las complicaciones cardiovasculares

Como se mencionó antes, el tratamiento intensivo de la diabetes mellitus tanto tipo 1 como tipo 2, dirigido a la
normoglucemia, reduce los riesgos de desarrollo o progresión de la retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas.
Mientras más pronto se inicie el tratamiento mayor el beneficio.39 Sin embargo, una vez que estas complicaciones han
alcanzado su fase de mayor impacto clínico, la respuesta al control intensivo de la glucemia se desconoce o por lo
menos no se ha demostrado, con la posible excepción del trasplante de páncreas.104 Por fortuna, existen formas de
tratamiento para las complicaciones avanzadas que pueden disminuir o prevenir las manifestaciones más severas. 271,272
RETINOPATIA

Se ha comprobado que el tratamiento con láser de la retinopatía proliferativa con riesgo alto y del edema macular
conserva la visión.273 En la retinopatía proliferativa se realiza fotocoagulación panretiniana para controlar la retina
isquémica en la periferia capaz de producir FCEV. Para el edema macular se realiza tratamiento fino con láser para
cerrar los vasos perimaculares con fuga visible que se demuestra por la angiografía con fluoresceína. El papel del
internista y del oftalmólogo consiste en detectar la retinopatía que requiere tratamiento con láser antes de que ocurra
daño irreversible y pérdida permanente de la visión. Aunque la fotografía del fondo de ojo es la manera más sensible de
detectar la retinopatía temprana, los oftalmólogos e incluso los endocrinólogos e internistas bien entrenados pueden

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detectar retinopatía por oftalmoscopía directa.274 Es preferible realizar un examen con la pupila dilatada, pero la
evaluación en una habitación totalmente obscura puede ser adecuada. En la diabetes mellitus tipo 1 rara vez ocurre
retinopatía significativa (más allá de microaneurismas) antes de los 5 años de evolución, de modo que hasta ese
momento se recomiendan las evaluaciones oftalmológicas de rutina. Por el contrario, el 20 a 40 por ciento de los
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen retinopatía detectable en el momento del inicio clínico y del diagnóstico. 275
En estos pacientes deben solicitarse evaluaciones oftalmológicas anuales desde el momento del diagnóstico. Se conoce
que el embarazo es un factor de riesgo para la progresión de la retinopatía en la diabetes mellitus tipo 1,276 y debe
realizarse un examen oftalmológico al iniciar el embarazo y periódicamente dependiendo de los datos encontrados en el
estudio inicial. En los pacientes con hemorragia vítrea que no se reabsorbe o con cicatrizaciones y detritos vítreos puede
realizarse vitrectomía. Las cicatrices fibroproliferativas pueden extirparse y la retina desprendida puede volverse a fijar.
El vítreo se sustituye con solución salina. En casos seleccionados estos procedimientos pueden restablecer la visión.
NEFROPATIA

La mejor medida preventiva para la nefropatía diabética en la diabetes mellitus tanto tipo 1 como tipo 2 consiste en
mantener una presión arterial normal.257,277 En los pacientes normotensos con diabetes mellitus tipo 1278 y tipo 2279 que
desarrollan microalbuminuria (30 a 300 mg/día) los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con un inhibidor
de la ECA disminuye la progresión de microalbuminuria a proteinuria clínica y a insuficiencia renal temprana. El
mantener la glucemia cerca de lo normal con tratamiento intensivo también reduce de modo significativo el riesgo de
nefropatía diabética.32,37 Si se desarrolla ERT es preferible el trasplante al tratamiento sustitutivo. La diálisis peritoneal
en casa es superior a la hemodiálisis crónica porque esta última se complica con hemorragia del vítreo, amputaciones y
episodios sépticos. Con todas las formas de tratamiento para ERT la mortalidad es mayor en los pacientes diabéticos
que en los no diabéticos, principalmente por las complicaciones cardiovasculares.280
NEUROPATIA

El tratamiento de la neuropatía diabética es principalmente sintomático271,272 y muchas veces inadecuado. La


gabapentina,281 en dosis de hasta 3g/día, se ha agregado a la lista de agentes que incluyen antidepresivos tricíclicos a
la hora de acostarse (v.gr., nortriptilina), carbamacepina y capsaicina tópica para el alivio del dolor y las disestesias. El
control intensivo de la glucemia puede beneficiar a los pacientes con amiotrofia y radiculopatía diabéticas. La prevención
de las úlceras en los pies sigue siendo muy importante, los pacientes deben revisar diario sus pies y el médico o
enfermera deben hacerlo en cada visita al consultorio, lo que sin duda reduce el riesgo de úlceras y amputaciones.282
Cuando ocurre una úlcera, esta debe ser tratada en forma agresiva con antibióticos de amplio espectro eficaces contra
estafilococos y anaerobios, debridación vigorosa en caso necesario, examen radiográfico buscando osteomielitis y en
ocasiones férulas. 283 El uso de factores de crecimiento en forma local parece ser promisorio para disminuir el tiempo de

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cicatrización.283 La isquemia puede aliviarse con revascularización de la pierna cuando aún es posible evitar la
gangrena. Debe consultarse con los especialistas adecuados para lograr la mejor evolución.

El tratamiento de la neuropatía autonómica es especialmente preocupante. La gastroparesia puede mejorar con comidas
pequeñas y preparaciones parenterales o líquidas por vía oral de metoclopramida 284 o eritromicina.285 Puede requerirse
intubación intermitente para descomprimir un estómago muy dilatado y aliviar el vómito persistente o la distensión
dolorosa. En los casos intratables puede realizarse una yeyunostomía para alimentación. La diarrea responde en
ocasiones a las tetraciclinas, a clonidina y en ocasiones a somatostatina. La disfunción vesical puede mejorar con
betanecol oral y vaciamiento regular programado, aunque se requiere autosondeo en los casos de atonía severa. Debe
minimizarse el uso de sondas permanentes por el peligro de infección bacteriana o micótica. La hipotensión ortostática
mejora con medias de compresión, aumento en la ingesta de sodio y fluorohidrocortisona. El uso de midodrine está
limitado por los riesgos de hipotensión excesiva o retención urinaria. La impotencia masculina puede tratarse en forma
satisfactoria con inyección del pene o inserción uretral de alprostadil, usando una bomba de vacío simple o, menos
común, implantando una prótesis. El sildenafil es eficaz para la impotencia diabética,286 pero puede ser peligroso en
varones diabéticos con enfermedad coronaria establecida o no detectada.

Diabetes mellitus durante el embarazo

Las mujeres en edad reproductiva con diabetes mellitus de cualquier tipo deben informar a sus médicos cuando deciden
tener un hijo. La concepción cuando el control de la diabetes es inadecuado aumenta mucho el riesgo de alteraciones
congénitas importantes. Este riesgo puede disminuirse hasta el no diabético cuando el control es excelente.287,288 Por lo
tanto, la HbA1c debe normalizarse lo más posible antes de la concepción. Una recomendación reciente es que los
resultados de glucosa pre y posprandial en casa deben ser menor de 126 mg/dl y la HbA1c debe estar por debajo de 7.0
por ciento.288 Las pacientes que reciben hipoglucemiantes orales deben ser cambiados a insulina, estableciéndose un
control excelente antes de la concepción. En las mujeres no diabéticas debe investigarse diabetes mellitus gestacional
(DMG) durante las semanas 24 a 28 por medio de prueba de tolerancia a la glucosa.

Durante todo el embarazo se requiere mantener una normoglucemia (relativa al estado de embarazo normal) para
prevenir la muerte intrauterina y la morbimortalidad perinatal. Los objetivos de glucosa preprandial durante el embarazo
van de 60 a 90 mg/dl y de glucosa posprandial de 120 a 140 mg/dl.289,290 La mayoría de las pacientes con DMG
detectadas por escrutinio de rutina pueden recibir tratamiento dietético por 1 a 2 semanas. En las mujeres obesas se ha
recomendado o 1,500 kcal o 35 kcal/kg del peso previo al embarazo.287 En el 15 a 20 por ciento de los casos la
persistencia de glucemia antes del desayuno de por lo menos 105 mg/dl o valores 2 horas posprandiales superiores a
120 a 140 mg/dl obligan a instituir tratamiento con insulina. Los objetivos de glucemia pueden con frecuencia lograrse
con inyecciones de NPH más insulina regular antes del desayuno, insulina regular antes de la cena e insulina NPH a la

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hora de acostarse. La insulina lispro no ha sido aún autorizada para uso durante el embarazo. Las mujeres
embarazadas con diabetes mellitus tipo 1 necesitan seguir el tratamiento intensivo que ya se describió. Las mujeres
embarazadas con diabetes mellitus tipo 2 suelen responder a los esquemas de insulina descritos para la DMG. Después
del parto los requerimientos de insulina desaparecen casi en forma instantánea en las pacientes con DMG y pueden
disminuir en forma muy importante en relación con los requerimientos durante el tercer trimestre en las pacientes con
diabetes mellitus tipo 1.

El autor no tiene relaciones comerciales con fabricantes de productos o proveedores de

servicios mencionados en este capítulo.

Reconocimientos

Agradezco al autor previo de este capítulo, el Dr. David Nathan, por proporcionar un marco excelente y por su
generosidad al permitirme conservar ciertas secciones que requirieron actualizaciones menores. También agradezco a
Eileen Campbell y a Molly Genuth por sus ayuda para preparar el manuscrito.

Figuras 1, 4, 15 y 15 Seward Hung.

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