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ACTUALIZACIN

Frmacos hipolipidemiantes
P. Ca Gmeza,b, P. Ca Blascob, A. Marn Ballva,b y A. Martnez-Berganzab
a

PUNTOS CLAVE Estatinas. Son los hipocolesterolemiantes ms eficaces y utilizados. Reducen la sntesis de colesterol, y adems tienen otros efectos, entre ellos la mejora de la funcin endotelial, efecto precoz que resulta til tras episodios coronarios agudos. Deben controlarse las enzimas (ALT, AST y CK). Nuevas estatinas (rosuvastatina) son ms selectivas y potentes. Resinas de intercambio iononico. Son hipocolesterolemiantes menos intensos, que secuestran cidos biliares y elevan la trigliceridemia. El nuevo secuestrante de cidos biliares colesevelan se tolera mejor.

Servicio de Medicina Interna. bUnidad de HTA y Riesgo Vascular. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.

Introduccin
En el momento actual disponemos de eficaces frmacos hipolipidemiantes cuyas indicaciones, segn concentracin de lpidos y riesgo cardiovascular global, se detallan en los correspondientes captulos de Protocolos de actuacin. Segn sus mecanismos de accin podemos clasificarlos en: estatinas, resinas, inhibidores selectivos de la absorcin de colesterol, fibratos y cido nicotnico. Formulacin de liberacin controlada.

Inhibidores selectivos de la absorcin de colesterol. Ezetimibe inhibe especficamente la absorcin de colesterol. Se usa en sustitucin de estatinas o ms frecuentemente en asociacin con las mismas. Fibratos. Son hipotrigliceridemiantes utilizados en hipertrigliceridemias, hiperlipidemias combinadas y situaciones con reduccin de colesterol HDL. cido nicotnico y asociacin de niacina y lovastatina. El cido nicotnico reduce triglicridos y colesterol. Sus frecuentes efectos secundarios son mucho menores en la formulacin de liberacin controlada. Las asociaciones de estatinas a resinas, ezetimibe y fibratos pueden utilizarse (controlando enzimas en la asociacin de estatinas y fibratos).

Estatinas
Mecanismo de accin
Estos frmacos, de estructura similar a la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), ejercen una inhibicin competitiva de la HMG-CoA reductasa, con lo que consiguen reducir la sntesis de colesterol1. En consecuencia, la produccin de colesterol LDL (c-LDL) se reduce, pero el aumento de expresin de receptores para c-LDL hace que su catabolismo tambin aumente. Todo ello se traduce en unas reducciones de la concentracin srica de c-LDL que pueden llegar a alcanzar proporciones mximas (segn las diversas estatinas) de un 24% hasta un 60% de reduccin que se acompaa tambin de un modesto descenso de los triglicridos entre 13% y 29% y un ligero aumento de c-HDL de entre 6% y 12%2 (tabla 1). Aunque los efectos hipolipidemiantes son los principales, las estatinas producen adems otros efectos que resultan protectores frente al proceso de la aterognesis. As se han descrito para las estatinas efectos sobre el metabolismo lipdico distintos de la reduccin srica del colesterol, como son la disminucin en la captacin de partculas LDL por parte de las clulas del msculo liso vascular y de la acumulacin en macrfagos de steres de colesterol. Tambin se han detec1122
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tado efectos que se pueden relacionar con la trombognesis, como son la reduccin de fibringeno y de la viscosidad sangunea y la inhibicin de la activacin plaquetar2,3. Asimismo, las estatinas pueden influir favorablemente sobre mecanismos patognicos inflamatorios de la arteriosclerosis como parece indicar la disminucin que producen sobre la protena C reactiva en pacientes hiperlipidmicos4. Se ha apreciado tambin mejora de la funcin endotelial ya a las 6 semanas de aplicar tratamiento con estatinas, cuando se inician inmediatamente despus de un sndrome coronario agudo en el estudio RECIFE5 e incluso antes, ya a las 2 semanas de tratamiento6, lo que hace pensar que el efecto no sea una consecuencia necesariamente ligada al efecto hipolipidemiante que exigira un plazo mayor de tiempo. De
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FRMACOS HIPOLIPIDEMIANTES

de lovastatina es mejor administrarla con comida, pues los alimentos favorecen su absorcin. Sobre Lovastatina Pravastatina Simvastatina Atorvastatina Fluvastatina atorvastatina y simvastatina no Dosis mxima 80 mg/da 40 mg/da 80 mg/da 80 mg/da 40 mg/da ejercen influencia los alimentos y Descenso mximo LDL 40% 34% 47% 60% 24% dicha influencia es insignificante Descenso LDL* 34% 34% 41% 50% 24% sobre fluvastatina. En cambio, praDescenso Triglicridos* 16% 24% 18% 29% 10% vastatina es mejor administrarlo al Incremento HDL* 8,6% 12% 12% 6% 8% acostarse (por aprovechar como LDL: lipoprotenas de baja densidad; HDL: lipoprotenas de alta densidad. *Estas variaciones corresponden a 40 mg/da de lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina y fluvastatina en pacientes con hipercolesterolemia. decamos antes el periodo nocturno), distanciando su toma de la ingesta alimenticia15. Tras su transformacin en el hgado su excrecin se prohecho un aumento in vitro de la xido ntrico sintasa endoteduce por va biliar. Simvastatina, atorvastatina y lovastatina lial es un efecto que se produce a las 48 horas7. son metabolizadas por el sistema del citocromo P450 3A4 y Importantes ensayos clnicos nos han proporcionado dafluvastatina por el de citocromo P450 2C9, mientras que tos para poder afirmar que la incidencia de enfermedad copravastatina es metabolizada por sulfatacin. ronaria queda reducida en un 25%-60%, con disminucin Tambin por va renal son eliminadas las estatinas, aunno solo de aparicin de la angina, sino tambin la necesidad que la predominante va de eliminacin sea la bilis. de angioplastia y de by-pass en el lecho coronario6,8-14. As, por una parte, se aprecia que las concentraciones sEl beneficio se hace extensivo al territorio cerebral y ricas pueden encontrarse elevadas en la insuficiencia renal, y, tambin en estos estudios se demuestra la reduccin de accipor otra, hemos de tener en cuenta que las dosis deben redentes cerebrovasculares. ducirse en caso de hepatopata2. En conjunto, adems resulta interesante sealar que del total de los ensayos citados se desprende que el riesgo de La tabla 2 resume dichos aspectos farmacolgicos. muerte por cualquier causa queda reducido en un 30% aproximadamente.
Efectos de las estatinas sobre las fracciones de colesterol y los triglicridos

TABLA 1

Indicaciones Aspectos farmacocinticos y farmacodinmicos

Las indicaciones de las estatinas se derivan de su mecanismo de accin. La inhibicin de la sntesis de colesterol lleva a estimular La administracin de estatinas debe hacerse por la noche, ya la actividad del receptor para LDL. De ah su efecto en hiperque entonces es mayor la tasa de sntesis endgena de cocolesterolemia familiar heterocigota y polignica, situaciones lesterol. en que est disminuida la actividad del receptor. La toma de alimentos ejerce su influencia y as en el caso La reduccin en la formacin de lipoprotenas que contienen apoprotena B da lugar a una reTABLA 2 duccin de la concentracin de triAspectos farmacolgicos de las estatinas glicridos y de partculas residuaLovastatina Simvastatina Atorvastatina Fluvastatina Pravastatina les. De ah su indicacin en Efectos de los alimentos sobre Aumentan su Ninguno Ninguno Despreciable Disminuyen su hiperlipidemia familiar combinada, la absorcin absorcin absorcin trastornos de aclaramiento de lipoMomento idneo de la toma En la cena Al acostarse Al acostarse Al acostarse Al acostarse protenas residuales, as como hiExcrecin renal de la dosis absorbida 10% 13% 2% < 6% 20% perlipidemias de la diabetes y de la Va del metabolismo heptico Citocromo Citocromo Citocromo Citocromo Sulfatacin insuficiencia renal. P450 3A4 P450 3A4 P450 3A4 P450 3A4 209
Aumentan sus concentraciones Claritromicina, eritromicina, ciclosporina, ritonavir, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, fluoxetina, verapamilo, nefazodona, tacrlimo y tambin el zumo de pomelo (Inhiben citocromo) P450 Amiodarona*, cimetidin*, fluoxetina*, tripetoprn*, isoniacida*, ketoconazol*, zafirlukast*, metronidazol*, ticlopidina, sulfinpirazona Inhiben citocromo P450 2C9 Barbitricos** Carbamacepina** Fenitona** Rifampicina** Primidona** Inducen citocromo P450 2C9

Efectos adversos
Los efectos secundarios con estatinas pueden clasificarse en relativamente frecuentes o como potencialmente graves16 (tabla 3). Relativamente frecuentes Existe la posibilidad de efectos secundarios con relativa frecuencia como dolor abdominal, nuseas, diarrea, flatulencia, cefalea, mialgia
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Disminuyen sus concentraciones

Barbitricos, carbamacepina, griseofulvina, nafcilina, fenitona, primidona, rifampicina, troglitazona (Inducen citocromo) P450 3A4

*Estos frmacos pueden aumentar las concentraciones de fluvastatina. **Estos frmacos pueden disminuir las concentraciones de fluvastatina.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

TABLA 3

Efectos adversos de las estatinas

Cutneos Musculares Digestivos Hepticos Nerviosos Interacciones Otros Rash Fatigabilidad, dolor, miositis, rabdomilisis Dolor abdominal, nuseas, diarrea Hipertransaminasemia ( 2-3 veces) Neuropata perifrica, alteraciones de la concentracin y del sueo, cefalea Disminucin de la unin a protenas de la warfarina Sndrome lupus like

o eccema, que son leves, suelen ser transitorios, no requieren medidas especiales y en muchas ocasiones se pueden resolver tranquilizando al paciente o cambiando de estatina. Sin embargo, tales efectos obligan a suprimir el frmaco hasta en un 3% de casos. Potencialmente graves Este es el caso de la elevacin de transaminasas con posibilidad de aparicin de hepatitis txica y el aumento de las enzimas musculares con la posibilidad de rabdomilisis. Elevacin de transaminasas Las estatinas tienden a promover elevacin de transaminasas que se detectan en general a los pocos meses del tratamiento. Sin embargo, solo las elevaciones superiores a 3 veces el valor normal obligan a suprimir el tratamiento. Aun as, una vez que se hayan normalizado las cifras tras la supresin, puede volver a intentarse tratamiento con dosis ms bajas y con posibilidad de incrementar dosis iniciales, pues en muchos casos no aparece la hipertransaminasemia y en caso de reaparecer an podra intentarse el inicio del tratamiento con dosis bajas de otra estatina16. Todo ello hace que antes de iniciar el tratamiento se deba determinar la concentracin de ALT y AST. La determinacin de ALT deber repetirse a las 8 semanas de iniciar tratamiento y si no hay elevacin los controles se realizarn cada 4-6 meses a lo largo del primer ao de tratamiento y cada 6-12 meses en aos sucesivos. Miopata Los efectos de estatinas sobre el msculo probablemente se deban al efecto txico directo a nivel mitocondrial y pueden manifestarse como mialgias, aunque no se acompae de elevacin de creatincinasa (CK), como miositis, es decir, elevacin de cifras de CK sin sntomas musculares y como rabdomilisis, con elevacin de CK 10 veces sus valores normales, acompaando a sntomas musculares. Cuando se producen dolores musculares (sntoma frecuente en muchos pacientes y no necesariamente relacionado con estatinas), si no hay elevacin de CK puede seguirse el tratamiento. En cambio, las elevaciones de CK por encima de 10 veces el valor normal pueden ser signo de miopata importante y aconsejan suspender el tratamiento y por supuesto tambin la aparicin de rabdomilisis. Sin embargo, este efecto adverso es poco frecuente, habiendo aparecido en menos del
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1% de los pacientes tratados en grandes ensayos multicntricos8,10,12. La rabdomilisis puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento, generalmente no al principio como la elevacin de transaminasas, y no depende de la dosis a diferencia de la hipertransaminasemia. Afortunadamente, es un efecto secundario poco frecuente y no resulta necesario determinar CK basal al inicio del tratamiento, ni como control del tratamiento salvo en caso de aparicin de sntomas musculares y en personas con riesgo. El riesgo de aparicin de rabdomilisis puede darse en el contexto de enfermedades agudas, traumatismos graves, ejercicios fsicos intensos o intervenciones quirrgicas. En estos casos debe suspenderse temporalmente la administracin de estatinas. A este respecto, es preciso tener en cuenta tambin la predisposicin que puede suponer la administracin de frmacos metabolizados por la va del citocromo P450 3A4 como fibratos, ciclosporina, macrlidos, cido nicotnico, antifngicos e inhibidores de la proteasa. Durante todas estas situaciones es prudente suspender las estatinas. Otros efectos secundarios Aunque a veces se han referido trastornos del sueo y disfuncin erctil, en los amplios estudios antes citados10,12 no se detectaron tales efectos adversos y no es seguro que puedan relacionarse con estatinas.

Interacciones
El hecho de la metabolizacin de la mayora de las estatinas mediante el citocromo P450 hace que diversos frmacos interfieran en su metabolismo. Existe un conjunto de frmacos como los macrlidos, antifngicos, ciclosporinas, verapamilo y otros, as como algn producto no farmacolgico como el zumo de pomelo que por inhibir el citocromo P450 aumentan las concentraciones de estatinas17. Otros, en cambio, como barbitricos, carbamacepina, rifampicina o troglitazona, al inducir el citocromo P450 3A4, reducen las concentraciones de estatinas. A la vista de las interacciones podemos deducir que en caso de que se administre al paciente frmacos que interfieren en el citocromo P450, puede optarse por el uso de pravastatina en caso de estar indicadas las estatinas18. Tambin la pravastatina sera adecuada en caso de asociacin a fibratos ya que estos tienen gran afinidad por la albumina y en cambio la unin a la albmina es menor para pravastatina. La eliminacin renal de atorvastatina y fluvastatina es menor que la de otras estatinas, por lo que podran resultar adecuadas en caso de insuficiencia renal19. En caso de precisar reducciones intensas (superiores al 35%) de colesterol LDL puede darse preferencia a simvastatina o atorvastatina19 o en un futuro prximo a nuevas estatinas de accin ms potente (ver ms adelante).

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FRMACOS HIPOLIPIDEMIANTES

Nuevas aplicaciones
Por otra parte, si bien el efecto hipocolesterolemiante es el objetivo fundamental en el tratamiento con estatinas, hay que tener en cuenta que tambin un efecto hipotriglicerimiante puede obtenerse con su administracin, que tendra cierta relacin en caso de reducciones intensas de colesterol LDL20 y as se calcula que cada 2% de reduccin de colesterol LDL se acompaa de una reduccin de triglicridos del 1%. Tambin en pacientes con colesterol LDL bajo han mostrado beneficio las estatinas con lo que hoy se est planteando la posibilidad de su utilizacin en la prevencin de episodios derivados de la arteriosclerosis, y sobre todo en pacientes con elevado riesgo vascular aunque su colesterolemia no llegue a niveles que segn las guas son susceptibles de tratamiento21,22. De ah que situaciones de riesgo como diabetes mellitus (DM) e insuficiencia renal crnica se especifiquen como indicacin de estatinas.

Hgado (+) Ac. biliares Coldoco () Colesterol Porta Ciclo enteroheptico (+) Ac. biliares (+) Resinas Ezetemibe () Dieta Colesterol

Intestino

Nuevas estatinas
Rosuvastatina Esta nueva estatina posee mayor selectividad de accin sobre las clulas hepticas y mayor potencia en la inhibicin de la HMG-CoA reductasa. Se utiliza en dosis de 10 a 40 mgs al da, proporcionando as una reduccin de 52% al 63% de las concentraciones de colesterol LDL y eleva el colesterol HDL en 12%13%23,24. Sus indicaciones son las de las otras estatinas, pero su mayor potencia permite que muchos de los casos con colesterolemias ms elevadas puedan tratarse adecuadamente en monoterapia con rosuvastatina. Dado su efecto favorable sobre la trigliceridemia puede ser til en hiperlipidemias combinadas e incluso en hipertrigliceridemias24. Su tolerabilidad es buena, sola o en combinacin, y su seguridad es semejante a otras estatinas.

Fig. 1. Las resinas se conjugan con cidos biliares, aumentan su excrecin y aumentan la catabolizacin de colesterol y cidos biliares. Ezetimibe inhibe el transporte de colesterol a travs de la pared intestinal con lo que aumenta su excrecin fecal.

Indicaciones
En relacin con sus mecanismos de accin, las resinas estn indicadas en situaciones con hipercolesterolemia sin hipertrigliceridemia, es decir, hipercolesterolemias polignicas, hipercolesterolemia heterocigota familiar y tambin en la hiperlipidemia familiar combinada cuando se trata de una forma hipercolesterolemica de dicha enfermedad2. No obstante, hay que tener en cuenta que, aunque antiguamente estos frmacos eran el fundamento de la teraputica hipolipidemiante, su utilizacin actual fundamental es en asociacin a las estatinas. Las dosis aconsejadas son de 4 a 8 g de colestiramina o de 5 a 10 g de colestipol 2 veces al da.

Resinas de intercambio inico

Mecanismos de accin
Estos frmacos actan mediante la unin a los cidos biliares en el intestino, con lo que la circulacin enteroheptica de dichos cidos queda interrumpida (fig. 1). Se utiliza as el colesterol en la sntesis de cidos biliares. Es cierto que en este proceso se produce tambin un aumento de la sntesis de colesterol y de la secrecin de particulas VLDL, es decir, un aumento de las concentraciones de triglicridos en la circulacin. A pesar del aumento de la produccin de colesterol, el C-LDL resulta al final disminuido en sangre.
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Efectos adversos
Es relativamente frecuente el efecto secundario de meteorismo, sensacin de plenitud abdominal y estreimiento que llega a afectar al 30% de los casos25,26, todo lo cual hace que con frecuencia no haya buena adherencia a estos tratamientos. La tabla 4 resume los efectos adversos de las resinas. La adicin de fibra a la dieta y zumo de ciruela puede atenuar la situacin de estreimiento. La acidosis hiperclormica puede ser una consecuencia del tratamiento con colestiramina, ya que en el intercambio o unin al cido biliar se liberan iones-cloro, lo que puede tener importancia en el caso de pacientes con insuficiencia renal o en los nios.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

TABLA 4

Efectos adversos de las resinas

Musculares Digestivos Hepticos Bioqumicos Interacciones Fatigabilidad, dolor, miositis, rabdomilisis Nuseas, estreimiento, distensin abdominal, activacin patolgica anorectal y diverticular, disminucin absorcin Hipertransaminasemia ligera Incremento de trigliceridemia en un 10%, acidosis hiperclormica en nios e insuficientes renales Unin a estatinas, tiacidas, tiroxina warfarina, digoxina

Tambin se ha detectado una elevacin de un 3,5% de colesterol HDL y una reduccin no significativa (5%) de los triglicridos30. Ezetimibe ha mostrado excelente tolerabilidad durante los tratamientos; no interacta sobre citocromo P450 y no interfiere con otros frmacos (warfarina, digoxina, glipizida, anticidos, cimetidina, anticonceptivos orales)29.

Indicaciones Interacciones
La influencia de las resinas en reducir la absorcin de vitamina D y otras sustancias liposolubles puede tener asimismo repercusiones en los nios. La posibilidad de unin a diversos frmacos (digoxina, tiroxina, warfarina, diurticos tiacdicos, cido flico y estatinas) aconseja administrar dichas sustancias bien una hora antes o bien cuatro horas ms tarde de la toma de las resinas25,26. A la vista de su mecanismo de accin y su seguridad, est indicado como tratamiento de eleccin en aquellos pacientes con hipercolesterolemia que no toleran las estatinas. Sin embargo, ser ms frecuente su indicacin en asociacin con estatinas, ya que proporciona por su diferente mecanismo de accin un efecto aditivo til para las situaciones de hipercolesterolemia en las que se alcanzan solo con estatinas el objetivo marcado. Tengamos en cuenta que segn el estudio EUROASPIRE-II slo la mitad de los pacientes con riesgo elevado para su enfermedad coronaria alcanza el deseable nivel de 100 mg/dl con el tratamiento hipolipidemiante31. Con la asociacin de 10 mg de ezetimibe en pacientes tratados con estatinas que no haban logrado los objetivos marcados por el National Cholesterol Education Program (NCEP) se consigui una reduccin del 21,4% del colesterol LDL, lo que supuso que el 71,5% de esos pacientes no controlados previamente alcanzaron sus objetivos en cuanto al nivel deseable de colesterol gracias a la asociacin de ezetimibe32. Adems, se consiguen con la asociacin, reducciones de triglicridos entre el 20% y 28% e incrementos del 8% y 11% de colesterol HDL (variables segn dosis de estatinas utilizadas). Sitosterolemia Esta rara alteracin hereditaria que consiste en absorcin incrementada de esteroles vegetales (con excrecin disminuida) tambin responde al tratamiento con ezetimibe que a su vez inhibe la absorcin de dichos esteroles (sitosterol y campesterol).

Colesevelam
Este nuevo secuestrante de cidos biliares aporta algunas interesantes ventajas con respecto a resinas como son su tolerabilidad con respecto a efectos gastrointestinales. Es francamente mejor que la de las resinas, no diferencindose la tasa de tales efectos adversos con respecto a la del placebo. Tampoco posee interacciones medicamentosas, no habiendo mostrado efectos sobre la absorcin oral de lovastatina, digoxina, quinidina, metoprolol, warfarina y cido valproico (aunque ha mostrado disminucin en la concentracin de verapamil de liberacin controlada)27. Puede ser administrado simultneamente con estatinas; ha demostrado en asociacin con atorvastatina, simvastatina y lovastatina mayor reduccin de colesterol LDL que cuando se administra solo la estatina o solo colesevelam27. Las dosis utilizadas en estos ensayos son de 3,8 g/da. Este frmaco como otros secuestrantes de cidos biliares pueden estimular la produccin de triglicridos, por lo cual en los ensayos antes citados en los que se asocia a estatinas, el efecto hipotrigliceridemiante de stas queda atenuado.

Efectos secundarios e interacciones

Las elevaciones de ALT o AST a niveles 3 veces superiores al lmite de normalidad fueron similares entre las que asociaron ezetimibe y los que asociaron placebo a la estatina y no se registraron casos de rabdomilisis. Es decir, que la asociacin de ezetimibe no supone inconvenientes en relacin con la tolerabilidad.

Inhibidores selectivos de la absorcin de colesterol: ezetimibe

Mecanismos de accin
Ezetimibe es un inhibidor especfico de la absorcin de colesterol que acta sobre el mecanismo de transporte que en el borde en cepillo de la membrana de clulas intestinales facilita la absorcin del colesterol. As queda inhibida la retencin del colesterol, tanto del procedente de la ingesta, como del procedente de los cidos biliares28 (fig. 1). Su larga vida media (22 horas) permite una dosis nica diaria. La dosis de 10 mg al da produce una reduccin del 20,4% de colesterol LDL29.
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Fibratos
Mecanismos de accin
Actan a travs del aumento de la oxidacin de cidos grasos en el hgado y tambin en las clulas musculares.
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FRMACOS HIPOLIPIDEMIANTES

La consecuencia es que disminuye la produccin por parte del hgado de lipoprotenas ricas en triglicridos33. Aumentan tambin la actividad de lipoproteinlipasa y la captacin de cidos grasos en el msculo34. Por otra parte, la disminucin de apo C-III mediada a travs de la activacin del factor de transcripcin nuclear del receptor alfa del proliferador activado de peroxisomas (PPAR alfa) reduce la inhibicin de la actividad lipoproteinlipasa, con lo que se contribuye a aumentar el catabolismo de las VLDL. Al aumentar el catabolismo de las VLDL afluyen ms remanentes a las partculas HDL. Tambin aumenta la produccin de partculas HDL al aumentar la transcripcin de apo A-I y apo A-II mediada por PPAR alfa (fig. 2). Consecuencia de estos mecanismos de accin es su efecto hipotrigliceridemiante. En casos de elevacin de triglicridos y colesterol LDL tambin puede reducir las concentraciones de dicha fraccin de colesterol llevado a las LDL. De hecho, en el estudio Helsinki se obtuvo una significativa reduccin de cardiopata isqumica en pacientes con concentraciones elevadas de VLDL y de colesterol LDL y tambin la reduccin en la incidencia de cardiopata isqumica se produjo al tratar varones con concentraciones bajas de HDL35.

Sin embargo, aunque no es frecuente, es de mayor importancia la posibilidad de miositis, eventualidad que hay que tener en cuenta sobre todo en pacientes con insuficiencia renal, ya que los fibratos se eliminan fundamentalmente por el rin. Asimismo, el caso de asociacin con estatinas hay mayor predisposicin a las repercusiones musculares. Ha sido clsicamente descrita la posibilidad que tienen los fibratos de incrementar la concentracin de colesterol en bilis y por tanto la tendencia a generar clculos biliares y tambin se ha notificado que podran aumentar la mortalidad no solo debido a la patologa de las vas biliares, si no tambin al cncer36. Sin embargo, dicho aumento de cncer o de mortalidad no ha sido confirmado en otros estudios35. Durante los tratamientos con fibrato puede darse la circunstancia de que el paciente siga simultneamente tratamiento con warfarina y en este caso debe tenerse en cuenta que los fibratos, al desplazar a dicho anticoagulante de su unin con albmina, hacen que durante el tratamiento con fibratos las necesidades de warfarina se reduzcan hasta en un 30%. Dichos efectos secundarios e interacciones se resumen en la tabla 5.

Indicaciones
Las indicaciones de los fibratos a la vista de sus mecanismos de accin son las hipertrigliceridemias, sobre todo si las cifras de triglicridos son muy elevadas (cifras superiores a 1.000 mg/dl), las situaciones que requieren eliminacin de partculas residuales, la hiperlipidemia familiar combinada y los casos con concentracin baja de colesterol HDL. Las dosis habitualmente utilizadas son de 600 mg dos veces al da de gemfibrocilo o de 1.000 mg dos veces al da de clofibrato. En caso de usar bezafibrato retard bastar con una toma al da de 400 mg.

cido nicotnico y asociacin de niacina y lovastatina

Mecanismos de accin
El cido nicotnico inhibe la movilizacin de cidos grasos libres desde los tejidos perifricos lo que hace que el aflujo al hgado de cidos grasos libres disminuya y al disponer de menos sustrato la sntesis heptica de partculas VLDL tiene que ser reducida. As, la concentracin de triglicridos circulantes disminuye37. Tambin la conversin de VLDL a LDL resulta inhibida, por lo que finalmente disminuye la produccin de LDL y por tanto la colesterolemia38. Por otra parte, el cido nicotnico eleva en un 30% el colesterol HDL por causas no bien conocidas, aunque quiz dicha elevacin se relacione con una reduccin del catabolismo de dichas partculas37. Dichas acciones se esquematizan en la figura 3.

Efectos secundarios e interacciones

Se han comunicado sntomas gastrointestinales relacionados con el tratamiento con fibratos.

Hgado

PPAR alfa APO-CIII

Lipognesis Oxidacin ac. grasos

VLDL PPAR alfa

VLDL

LPL TABLA 5

Efectos adversos de los fibratos

APO AI, AH Remanentes de superficie Oxidacin ac. grasos
Cutneos Musculares Digestivos Rash Miositis, incluso con insuficiencia renal Dolor abdominal (ms frecuentemente por gemfibrocilo), mayor incidencia de litiasis biliar Hipertransaminasemia Disfuncin erctil (ms frecuentemente clofibrato) Disminucin de la unin a protenas de la warfarina, obligando a disminuir su dosis hasta en un 30%

HDL

Clula muscular

Hepticos Genitales Interacciones

Fig. 2. Efectos de los fibratos.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

TABLA 6

Efectos adversos del cido nicotnico

Hgado AGL Sntesis TG Adipocitosis VLDL LDL
Cutneos Musculares Oculares Hepticos Cardacos Digestivos Respiratorios Metablicos Enrojecimiento facial, sequedad, acantosis nigricans, ictiosis, prurito Miositis Edema macular, conjuntivitis, desprendimiento de retina Hipertransaminasemia Arritmias supraventriculares Diarrea, pirosis Congestin de vas altas Incrementos de uricemias e hiperglucemia

HDL Clula perifrica

Fig. 3. Efectos del cido nicotnico.

hay que seguir considerando la hepatoxicidad con estas formulaciones.

Tambin la Lp (a) disminuye bajo su accin en un 30%, adems de cambiar la forma de las LDL pequeas y densas a otras grandes39. Consecuencia de dichos efectos es su efecto favorable en relacin con la reduccin de la incidencia de infarto de miocardio.

Asociaciones de frmacos
La potenciacin de efectos hipolipidemiantes que pueden obtenerse de la sinergia de mecanismos de accin ha propiciado el uso de diversas asociaciones de entre las cuales creemos de inters las siguientes, aunque tambin con ellas deba tenerse en cuenta la posibilidad de efectos secundarios.

Indicaciones
Tanto las situaciones de hipercolesterolemia, como de hipertrigliceridemia pueden beneficiarse de la accin del cido nicotnico. La hipertrigliceridemia se reduce ya con dosis bajas, pero no aumenta mucho ms el efecto con dosis mayores, mientras que la concentracin de colesterol LDL se reduce progresivamente segn las dosis. La dosis puede iniciarse con 250-500 mg dos veces al da incrementndose a intervalos mensuales hasta 3.000 mg. As se atenan los efectos secundarios. La asociacin de niacina de liberacin controlada (2.000 mg) y lovastatina (40 mg) ha sido aprobada (todava no en Espaa) para el tratamiento de hipercolesterolemia primaria, de hiperlipidemia mixta en los que requieren reduccin de trigliceridemia o aumentos de colesterol LDL en pacientes con monoterapia con lovastatina o que necesitan reduccin de LDL tras monoterapia con niacina.

Estatinas y resinas
Es una asociacin basada en los diferentes mecanismos de accin de ambos frmacos. El catabolismo de colesterol a cidos biliares, tras el secuestro de los mismos por las resinas da lugar a una disminucin de colesterolemia, pero tambin promueve una respuesta de mayor sntesis de colesterol y triglicridos, y este aumento es neutralizado por la disminucin de sntesis provocada por los inhibidores de la HMGCoA reductasa. As se suman ambos efectos hipocolesterolemiantes por distintas vas, y adems los mecanismos de accin resultan complementarios. Su indicacin son las hipercolesterolemias que no pueden llevarse a niveles deseables solo con un frmaco.

Efectos secundarios
Es frecuente la rubefaccin que puede no ser tolerable hasta en un 10% de pacientes. Puede paliarse con 325 mg de cido acetilsaliclico (AAS) 30 a 60 minutos antes de la dosis de cido nicotnico. La hepatitis es otro posible efecto adverso en especial si las dosis son superiores a los 2.000 mg. Otros efectos secundarios posibles son la hiperglucemia (en especial, en diabticos), la hiperuricemia, diarrea, conjuntivitis, congestin nasal, miositis y arritmias. La tabla 6 detalla dichos efectos secundarios. La formulacin de liberacin controlada reduce la rubefaccin39. Puede ocurrir, no obstante, que la falta de rubefaccin signifique deficitaria absorcin intestinal, y por otra parte
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Estatinas y ezetimibe
Tambin resulta de esta asociacin un efecto sinrgico basado en las acciones reductoras por una parte (estatinas) de la sntesis y por otra (ezetimibe) de la absorcin, y tambin aqu el aumento de sntesis de colesterol en respuesta a la absorcin reducida por ezetimibe encontrara su freno en la sntesis disminuida por estatinas. En la actualidad tenemos ya resultados de varios estudios en fase III con asociaciones de ezetimibe y estatinas que han mostrado un promedio de reduccin adicional de un 20% sobre la reduccin conseguida solo por estatinas. Esta asociacin evitara la titulacin a dosis altas de estatinas y conseguira que alcancen sus objetivos en cuanto a concentracin de colestrol LDL pacientes que no lo logran solo con estatinas.
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FRMACOS HIPOLIPIDEMIANTES

Estatinas y fibratos
Esta asociacin ha sido muy utilizada y eficaz en hipercolesterolemias no controlables con monoterapia. Los mecanismos de accin ya revisados anteriormente de los fibratos permiten controlar hipercolesterolemia no controlables con monoterapia y tratar tambin situaciones de hiperlipidemias con elevacin conjuntamente de colesterol y de triglicridos. Esta asociacin requiere, no obstante, especial vigilancia respecto a la posibilidad de repercusiones musculares que antes citbamos como efectos secundarios de Estatinas y de fibratos. En este caso las estatinas deben utilizarse en dosis bajas. Si manejamos esta asociacin, entre los controles de laboratorio antes del tratamiento y en los controles peridicos (a las 6-8 semanas y despus a los 6-12 meses), s que debe incluirse, adems de las transaminasas, la determinacin de creatinquinasa.

14. Long-Term The(LIPID) StudyIntervention with Pravastatin in Ischaemic. Disease Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57. Hsu Y, Spinler SA, Johnson EN. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-CoA reductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia. Ann Pharmacother 1995;29:743-59. Civeira Murillo F, Gonzalvo Liarte C, Ferrando Vela J. Prevencin y monitorizacin de la principales reacciones adversas a las estatinas. Clin Invest Arterioscl 2002;14:33-40. Omar MA, Wilson Jp. FDA adverse event reports on statin associated rhabdomyolsis. Ann Pharmacother 2002;36:288-95. Davidson MH. Safety profiles for the HMG-CoA reductase inhibitors: treatment and trust. Drugs 2001;61:197-206. Chong PH, Seeger JD, Franklin C. Clinical relevant differences between stating: implications for therapeutic selection. Am J Med 2001;111: 390-400. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hanninghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol 1998;81:582-7. Ca Gmez P. Resultados del estudio Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo.Scandinavian Cardiac-Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Clin Invest Arterioscl 2004;16:23-5. Sever P, Dahlf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al, for the ASCOT. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOTLLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361: 1149-58. Olsson AG. Statin therapy and reduction in low-density lipoportein cholesterol: Initial clinical date on the potent new statin rosuvastatin. AM J Cardiol 2001;87:33-5. Davidson M, Ma E, Stein EA, Gotto AM, Raza A, Chitra R, et al. Comparison of effects on low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type lla or Iib hypercholesterolemia. AM J Cardiol 2002;89:268-75. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results.I Reduction of incidence of coronary heart desease. JAMA 1984;251:351-64. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984;251: 365-74. Thompson PD. Whasts new lipid management. Pharmacotherapy 2003;23:34S-40S. Bruckert E, Giral P. Tellier P. Perspectives in cholesterol-lowering therapy. The role od Ezetimibe, a New Selective Inhibitor of Intestinal Cholesterol Absorption. Circulation 2003;107:3124-8. Sudhop T, Von Bergmann K. Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hypercholesterolemia. Drugs 2002;62:2333-47. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA, Rosenblatt J, Toth PD, Dujovne CA, et al. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooled analysis of woo phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30. EUROASPIRE II Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries: principal results from. EUROASPIRE II. Eur Heart J 2001;22:55472. Gagne C, Bays HE, Weiss SR, Mata P, Quinto K, Melino M, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1084-91. Ide T, Oku H, Sugano M. Reciprocal responses to clofibrate in ketogenesis and triglyceride and cholesterol secretion in isolated rat liver. Metabolism 1982; 31:1065-72. Nikkil EA, Huttunen JK, Ehnholm C. Effect of clofibrate on post heparin plasma triglyceride lipase activities in patients with hypertriglyceridemia. Metabolism 1977;26:179-86. FrickMH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia: safety in treatment changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237-45. The Committee of Principal Investigators. A co-operative trial in the primary prevention of ischemic heart disease using clofibrate. Br Heart J 1978;40:1069-118. Knopp RH, Ginsberg J, Albers JJ, Hoff C, Ogilvie JT, Warnick GR, et al. Contrasting effects old unmodified and time-release forms of niacin
Medicine 2004; 9(18): 1122-1130

15. 16. 17. 18. 19.

20. 21.

Bibliografa

22.

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. Davignon J, Montigny M, Dofour R. HMG-CoA reductase look back and look ahead. Can J Cardiol 1992;8:843-64. inhibitors: a 2. Knopp RH. Drug 1999;341:498-511. treatment of lipid disorders. N Engl J Med 3. Notarbartolo Averna M, Barbagallo CM, A, Giamma rresi C, et al. A, Davi G, of thromboxane biosynthesisGanciplatelet funcInhibition and
4. 5. 6. 7. 8. tion by simvastatin in type Iia hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb 1995;15:247-51. Kluft C, de Maat MP, Gevers Leuven JA, Potter van Loon BJ, Mohrschladt MF. Statins and C-reactive protein. Lancet 1999;353;1274. Dupuis J, Tardif JC, Cernacek P, Theroux P. Cholesterol reduction rapidy improves endothelial function after acute coronary syndromes: the RECIFE (reduction of cholesterol in ischemia and function of the endothelium) trial. Circulation 1999;99:3227-33. Byngton RP, Jukema JW, Salonen JT, Pitt B, Brusche AV, Hoen H, et al. Reduction in cardiovascular events during pravastatin therapy: pooled analysis of clinical events of the Pravastatin Atherosclerosis Intervention program. Circulation 1995;92:2419-25. Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao JK. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97:1129-35. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CE, Lorimer AR, MacFarlane PW, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-7. Sacks FM, Pfeffer MA, Moy LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001-9. The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998;97:1440-5. The Pravastatin Multinational Study Group for Cardiac Risk Patients. Effects of pravastatin in patients with serum total cholesterol levels from 5.2 to 7.8 mmol per liter (200 to 300 mg/dL) plus two additional atherosclerotic risk factors. Am J Cardiol 1993;72:1031-7. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AECAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279:1615-22.

23. 24.

25.

26. 27. 28.

29. 30.

31. 32. 33. 34.

9.

10. 11. 12.

35.

13.

36. 37.

59

1129

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

on lipoproteins in hyperlipidemic subjects: clues to mechanism of action on niacin. Metabolism 1985;34:642-50. 38. Grundy SM,Mok HYI, Zech L, Berman M. Influence of nicotinic acid on metabolismo of cholesterol and triglycerides in man. J Lipid Res 1981;22:24-36. 39. Knopp RH, Davidson Goldberg AC, yap M, et al. Alagona P, efficacy ofM,timerelease formKafonek SD, KashEquivalent a of niacin (Niaspan) given once-a-night vs. plain niacin in the management of hyperlipidemia. Metabolism 1998;47:1097-104.

1130

Medicine 2004; 9(18): 1122-1130

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