3toxicocin Toxicodin 2011-2012

Toxicocintica, toxicodinmica
margarida.goulart@esa.ipsantarem.pt Disciplina deToxicologia
Toxicocintica e toxicodinmica
Toxicocintica: o que o organismo faz ao txico (ADME) Toxicodinmica: o que o txico faz ao organismo (aco txica)
margarida.goulart@esa.isantarem.pt
Toxicocintica - Definio
Toxicocintica o estudo do percurso do xenobitico desde que se absorve at que se elimina.
Toxicocintica e ao txica
Os txicos entram no organismo pelas mais variadas vias de entrada e exercem os seus efeitos em diferentes locais:
Ao local ou por contato
Custicos, corrosivos Pele, mucosas, sistema respiratorio cidos, bases, solvente orgnicos. Provocam queimaduras, dermatites, bronquites, conjuntivites
Ao sistmica
Toxicocintica
A toxicocintica descreve o Sistema ADME
1. 2. 3. 4. 5. (Exposio) Absoro Distribuio Metabolizao Excreo
dos compostos qumicos no organismo humano, de outros animais e de sistemas celulares.

Toxicocintica
A toxicocintica permite saber
Vias de entrada mais importantes Vias de excreo principais
E permite prever
Doses efectivas no orgo alvo Acumulao no organismo
Toxicocintica
Toxicocintica e toxicodinmica
Toxicocintica Toxicodinmica
Toxicocintica
Vias de exposio
1. Exposio
Situaes da exposio
Propiedades fisico-qumicas dos xenobiticos
Toxicocintica
2. Absoro
Grau de ionizao Coeficiente de partio pKa Tamanho Lipofilidade Solubilidade
Mecanismos de transporte
Passivo Activo Filtrao Endocitose
Exposio por via oral: importncia do sistema porta-heptico

A primeira passagem dos compostos absorvidos por via GI o fgado Efeito de 1 passagem Circulao enteroheptica
cido glucoronico cidos biliares
Etiologia das intoxicaes
Etiologia das intoxicaes
Ambientais
Professionais
Professionais
Transferncia e acumulao na cadeia alimentar
Homicidios Suicidios abortos
Voluntrias
Toxico/Farmacodependencia
lcool, Cannabis, opio, anfetaminas, LSD, solventes.
Doping
Afrodisiacos (Yohimbina) alucingenos, euforizantes
2.Absoro
a entrada do xenobitico no sangue, atravessando as barreiras biolgicas. Condies para que o xenobitico passe as membranas: 1. Pequeno raio atmico ou molecular. 2. Alto coeficiente de partio lpido/gua na forma no ionizada (lipoflico). 3. Existncia de transportadores especficos.
FACTORES QUE CONDICIONAM A ABSORO
Tamanho e forma de molcula

A permeabilidade da membrana inversamente proporcional ao seu tamanho
> dificuldade
< dificuldade
Molculas esfricas
> facilidade
Estrutura da membrana celular
Forma da molcula
A forma pode ser factor auxiliar de abosro quando a molcula imita alguma outra necessria ao organismo Ex. CrVI pode tomar a forma em soluo semelhante ao io sulfato absorvido por transportador especifico que no foi produzido para ele, mas sim para outro io.
Grau de ionizao
Equao de Henderson Hasselbach
pKa pH= log FNI / FI (para cidos fracos) pH-pKa= log FNI / FI (para bases fracas)
FNI: forma no ionizada FI: forma ionizada
Na prtica, a mucosa de gastro-intestinal impermevel s formas ionizadas de cidos ou bases fracas. Ento a concentrao de composto no ionizado igual dos 2 lados da membrana, mas a quantidade de xenobitico vai ser maior do lado de onde est ionizado.
pH 1 2 3 4 5 6 7
cido benzoico
COOH
% no ionizado 99,9 99 90 50
Anilina
NH3+
% ionizado
99,9 99 90
NH2
COO-
10 1 0,1
50 10 1
Efeito do pH na ionizao do cido Benzoico (pKa = 4) e da anilina (pKa = 5) margarida.goulart@esa.isantarem.pt
Lipossolubilidade
Depende do coeficiente de partio lpido/agua apolar/polar B= x(mg)/ml= C em cloroformio K=B/A
A= x(mg)/ml = C em agua
Barbitrico Barbital Fenobarbital Ciclobarbital Pentobarbital Secobarbital Coeficiente de partio 0.7 4.8 13.9 28.0 50.7 Percentagem de absoro 12 20 24 30 40
Elementos estruturais que aumentam as propriedades hidroflicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; e com menor intensidade os grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3
Elementos estruturais que aumentam as propriedades lipoflicas (hidrofbicas): Extenso do grupo alquilo - CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n Presena de grupo fenilaromtico e naftilo ligados a cadeias alifticas e aromticas.
Mecanismos de transporte
Difuso passiva/facilitada a favor do gradiente de concentrao. Filtrao por poros da membrana. Transporte activo. Endocitose
DIFUSO SIMPLES
CARACTERISTICAS:
1. 2. A FAVOR DE UM GRADIENTE DE CONCENTRAO. SUBSTANCIAS COM ELEVADA SOLUBILIDADE EM LPIDOS e pequeno grau de ionizao. Substncias hidrossolveis e SUBSTANCIAS DE PEQUENO TAMANHO, PM 100 200 Dalton (1 Dalton: 1/12 da massa de C-12), ou menos de 7-10 angstrom de dimetro.
3.
Difuso passiva
o mecanismo de transporte mais importante na absoro dos txicos. A velocidade de difuso baseia-se na lei de Peso e tamanho molecular Fick: Forma
V = Kd A(C1-C2)/d
Kd cte de difuso
Grau de ionizao Liposolubilidade
A: superficie da membrana disponivel para a troca
C1 e C2: concentraes de cada lado da membrana.

d: espessura da membrana
Filtrao
Atravs de poros da membrana ou canais de pequeno tamanho. Podem passar de modo passivo os compostos hidrfilos, ies e electrlitos.(PM menor que
100 Dalton)
Difuso facilitada
CARACTERISTICAS
1. REALIZA-SE A FAVOR DE UM GRADIENTE DE CONCENTRAO
2.
3.
NECESSITA DE UN CARRIER.
NO NECESSITA DE ENERGA.
Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUXO DE SUBSTANCIAS CONTRA O GRADIENTE DE CONCENTRAO.
2.
3.
NECESSITA DE CARRIER
NECESITA ENERGIA. (ATP)
Endocitose
CARACTERISTICAS:
1. 2. FAGOCITOSIS / PINOCITOSE. TRATA-SE DE UM PROCESSO ACTIVO.
EX.: vitaminas A,D,E
Absoro inalatoria
Absoro respiratoria: Rpida e completa Factores que facilitam a absoro: grande superficie alveolar Rica rede vascular Curta espessura de membrana 1- 1,5 m
Principios de toxicidade por via respiratoria

Pode ser origem de efeitos agudos muito graves Evita-se a passagem do txico pelo fgado, diminuindo a aco dos mecanismos de defesa No se consegue fazer tratamento que possa dimunir a absoro (como no estomago). A absoro depende dos factores acima descritos e da frequencia e volume respiratorio do sujeito.
Inalao de partculas
laringe
Tamao partculas Nasofarngea >
5 mm
traqueia
Bronquio primario Bronquio secundario Bronquiolo alveolo
1-5
mm Traqueobronquial
< 1 mm alveolos Absoro: capilares Macrfagos (fagocitose)
Absoro cutnea
Relativamente impermeavel a solues aquosas e maioria dos ies Bastante permevel a compostos apolares Espessura considervel: 100 m. Diferentes velocidades de absoro de acordo com a regio anatmica.
Absoro cutnea
Txicos que podem ser absorvidos pela pele e causar intoxicao aguda: Organofosforados Anilinas Derivados halogenados dos hidrocarbonetos Derivados nitrados do benzeno Sais de tlio Mercrio orgnico
Absoro gastrointestinal
Via mais frequente das intoxicaes acidentais ou intencionais. Diversos compartimentos com caractersticas histolgicas, bioqumicas e fsico qumicas particulares. Os locais de absoro mais importantes so o estomgo e intestino delgado. Grande superfcie devido ao nmero de microvilosidades (120 m2).
Velocidade de absoro no intestino delgado depende de:

1. pH do meio 2. pK do txico 3. Velocidade de esvaziamento gstrico. 4. Peristaltismo intestinal. 5. Concentrao, rapidez de dissoluo, coeficiente de partio (liposolubilidade). 6. Presena de alimentos.
3.- Distribuio
Uma vez chegado o txico ao sangue, distribuido por todo o corpo em cerca de 1 minuto. Transporte dos txicos:
Dissolvidos no plasma Ligados a proteinas de transporte como a albumina ou outras. Os txicos lipossolveis ligam-se a e -lipoprotenas (armazenamento plasmtico).
S a fraco livre se liga a receptores celulares tem que haver dissociao da protena para haver aco.
A velocidade de entrada dos txicos no tecido depende dos vrios factores que afectaram a absoro (permeabilidade dos tecidos ao txico) mas tambm da velocidade relativa do fluxo sanguneo.
Acumulao selectiva dos txicos

Organoclorados e solventes apolares
Chumbo e flor
Tecido nervoso e adiposo

Ossos Unhas e cabelos Rim
Arsnico Mercrio
Exemplos de fixao em tecidos especficos
Melanina do olho
Compostos aromticos policclicos Alguns metais e anies orgnicos: ex. chumbo, fluoretos, estrncio e uranio. Tetraciclina
Ossos e dentes
Exemplos de fixao em tecidos especficos Barreira hemato-ceflica

Organofosforados e organoclorados Monxido de carbono Arsnico Tetraetilo de chumbo Sais Organomercricos Clorofrmio Mercurio
Tetracloreto de carbono
Exemplos de fixao em tecidos especficos
Placenta
DDT
Tricloroetileno Chumbo Cadmio Alcool
Gorduras
Insecticidas organoclorados
Bifenilos policlorados (PCB)
BARREIRAS
As barreiras hematoencefalica e placentria so selectivas em relao aos frmacos hidrossolveis mas no conseguem impedir a passagem de frmacos lipossolveis como os solventes orgnicos ou os gases anestsicos.
Acumulao ou fixao
O sangue distribui o toxico para todos os tecidos acessveis do organismo, que de acordo com as suas afinidades FQ o retm em maior ou menor grau.
Em tecidos sensiveis ao toxica Em tecidos de armazenamento, que podem mobilizar o toxico posteriormente
4.- Biotransformao
Transformao dos xenobiticos no organismo, resultando noutros produtos. O objectivo primrio transformar os compostos em compostos mais polares, para facilitar a eliminao. Pode ocorrer em vrios orgos: pele, intestino, rim, pulmo, fgado. Orgo mais importante fgado, com participao de microssomas hepticos, principalmente citocromos.
Citocromos
Citocromos so molculas com capacidade enzimtica e de transferncia de grupos qumicos. Entre outras propriedades so os responsveis por grande parte da cadeia respiratria, e no fgado pela metabolizao de molculas txicas.
Biotransformao
Pode eliminar-se sem alterao Mais frequente: Pode sofrer transformaes que facilitem a eliminao Pode sofrer transformaes que aumentem (pro-txico) ou diminuam a toxicidade
Substncia Txica
Fases da biotransformao
Fase 1:
1. Composto txico pode converter-se num menos ou mais txico que o original. 2. As reaces qumicas incluem: oxidao, reduo e hidrlise.
REACES DE FASE I
Oxidao
REACES DE FASE I
Reduo
REACES DE FASE I
Hidrlise
Biotransformao
Fase 2
1. Reaces de conjugao. 2. Unem-se covalentemente ao composto: c.Glucornico, sulfatos, glutatio, a.a, acetatos. 3. Os compostos polares altamente conjugados formados so geralmente inactivos e so eliminados.
REACES DE FASE II
CONJUGAO POR GLUCORONAO
CONJUGAO POR SULFATAO

Metabolitos
O processo de metabolizao tem interesse toxicolgico: 1. Pode gerar uma substncia mais txica. Ex . Insecticidas organofosforados. 2. Ajuda a explicar o processo patognico e tem aplicao no diagnstico e tratamento da intoxicao. Ex. Alcool 3. So potencialmente bons biomarcadores de exposio
5.- Excreo
Vias principais de excreo: renal, biliar, pulmonar, salivar, via suor, no leite materno. Pulmes: gases e substncias volteis Bilis: substancias lipossolveis, aminas aromticas. Leite materno: substancias lipossolveis, alcool, aflatoxinas, pesticidas, nicotina. Urina, suor, lgrimas: substancias hidrosolveis, sais e alcois.
Excreo Renal
Filtrao glomerular: Condies para aparecer no filtrado: tamanho molecular baixo e hidrossolubilidade. Secreo tubular: Passagem de vrios txicos cidos e bsicos para o filtrado por um mecanismo de transporte activo. Reabsoro: Ocorre nos tbulos renais por mecanismo de difuso passiva ou transporte activo.
Excreo Renal
Filtrao glomerular
Secreo tubular
Reabsoro tubular
Excreo biliar
Eliminao biliar
Secreo intestinal
Ingerida, ainda no absorvida
Ciclos enterohepticos
Outras vias de excreo - exemplos

Leite materno: DDT, bifenilos polibromados e chumbo. Suor: metais (cadmio, cobre, ferro, chumbo, niquel, zinco). Saliva (drogas de abuso). Lgrimas. Cabelo. Smen.
Modelos txicocinticos
Modelo bicompartimental
Compartimentos
Central
Grandes orgos e sistemas gua intersticial
Perifrico
Tecido adiposo Musculos Pele
Sistema fechado de 2 compartimentos
Sistema aberto de 2 compartimentos (com eliminao)
Compartimentos
Ainda que se devessem considerar tantos compartimentos diferentes quantos tipos de clulas no organismo, na prtica toxicolgica resumem-se a 4: 1. Sangue 2. Vsceras muito irrigadas 3. Tecido rico em lpidos 4. Ossos, pelos, dentes e unhas
Eliminao
A constante de eliminao, pelas vrias vias disponveis, condiciona o tempo de semi-vida do xenobitico no nosso organismo O tempo de semi-vida t , o tempo necessrio para que o composto se reduza a metade t = 0,693/Ke
Eliminao
Considera-se que o composto est completamente eliminado quando passarem 5xt O tempo necessrio para o txico atingir a concentrao mxima de t mx = 1/Ke
Aplicaes da toxicocinetica
Estimar a velocidade de absoro, metabolismo e eliminao dos xenobiticos Conhecer e diminuir a biodisponibilidade dos toxicos Calcular a capacidade mxima de metabolismo ou excreo de um toxico Estudo de interaes entre toxicos Previso e explicao de efeitos adversos de medicamentos Previso da acumulao de compostos quimicos nos organismos vivos e no ambiente.

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dos compostos qumicos no organismo humano, de outros animais e de sistemas celulares.

Grau de ionizao Coeficiente de partio pKa Tamanho Lipofilidade Solubilidade

Passivo Activo Filtrao Endocitose

Exposio por via oral: importncia do sistema porta-heptico

Etiologia das intoxicaes

Etiologia das intoxicaes

Transferncia e acumulao na cadeia alimentar

Homicidios Suicidios abortos

lcool, Cannabis, opio, anfetaminas, LSD, solventes.

Afrodisiacos (Yohimbina) alucingenos, euforizantes

FACTORES QUE CONDICIONAM A ABSORO

Tamanho e forma de molcula

Estrutura da membrana celular

Efeito do pH na ionizao do cido Benzoico (pKa = 4) e da anilina (pKa = 5) margarida.goulart@esa.isantarem.pt

FACTORES QUE CONDICIONAM A ABSORO

FACTORES QUE CONDICIONAM A ABSORO

A: superficie da membrana disponivel para a troca

C1 e C2: concentraes de cada lado da membrana.

EX.: vitaminas A,D,E

Principios de toxicidade por via respiratoria

Tamao partculas Nasofarngea >

Bronquio primario Bronquio secundario Bronquiolo alveolo

< 1 mm alveolos Absoro: capilares Macrfagos (fagocitose)

Velocidade de absoro no intestino delgado depende de:

Acumulao selectiva dos txicos

Tecido nervoso e adiposo

Exemplos de fixao em tecidos especficos

Exemplos de fixao em tecidos especficos Barreira hemato-ceflica

Exemplos de fixao em tecidos especficos

Bifenilos policlorados (PCB)

CONJUGAO POR GLUCORONAO

CONJUGAO POR SULFATAO

Ingerida, ainda no absorvida

Outras vias de excreo - exemplos

Sistema fechado de 2 compartimentos

Sistema aberto de 2 compartimentos (com eliminao)

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