GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides son potentes antiinflamatorios Siguen siendo parte integral del manejo farmacolgico de pacientes con enfermedades inflamatorias o autoinmunes a pesar de sus numerosos efectos secundarios.
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GLUCOCORTICOIDES
ASPECTOS MORFOLGICOS CORTEZA SUPRARRENAL: Las glndulas suprarrenales estn ubicadas en el espacio retroperitoneal, cerca del polo superior de los riones. Tienen dos rganos endcrinos separados: a) La mdula suprarrenal: que segrega catecolaminas(adrenalina) y b) La corteza suprarrenal: produce corticoides.
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GLUCOCORTICOIDES
CORTEZA SUPRARRENAL
ZONA FASCICULADA ZONA GLOMERULAR ZONA RETICULAR

ESTRUCTURA QUIMICA
CICLO PENTANO PERHIDROFENANTRENO A partir del colesterol la corteza sintetiza 2 clases de corticosteroides: Corticosteroides de 21C: Son las hormonas ms importantes y responsables de las funciones endcrinas de corteza SR: los glucocorticoides: cortisol o hidrocortisona y los mineralocorticoides: aldosterona.

Cortisol Corticosterona
Cortisol: segregado en la zona fasciculada, aldosterona en zona glomerular y androcorticoides en la zona reticular

Androstenodiona Testosterona
Dehidroepiandrosterona

Aldosterona
Desoxicorticosterona
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Corticoides de 19C: andro y estrocorticoides: dihidroepiandrosterona, dbil accin andrognica y pequeas cantidades de testosterona y estradiol

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RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA: Cortisona: primer corticoide utilizado por sus acciones antiinflamatorias. Sus efectos colaterales de retencin de sodio, efectos metablicos, indujeron a sintetizar nuevos esteroides con > propiedades antiinflamatorias < efectos adversos
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RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA:

Se han realizado modificaciones teniendo en cuenta los cuatro anillos del ncleo corticoide:
ANILLO A; el grupo cetnico en C3 y la doble ligadura entre C4 y C5 son imprescindibles para la actividad farmacolgica. La introduccin de una doble ligadura entre C1 y C2 (deshidrogenacin) produce un marcado en actividad antiinflamatoria, originndose la Prednisona y Prednisolona.
Deshidrogenacin: Doble enlace C1 y C2 Prednisona y Prednisolona, deshidrogenacin de cortisona e hidrocortisona respectivam.

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RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA:

RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA:

ANILLO B: La metilacin en C6, propiedades antiinflamatorias y GCC, y la accin sobre el metabolismo hidrosalino (Metil-prednisolona). La fluoracin en C6 o en C9, incrementa todas sus acciones farmacolgicas. Si la fluoracin se produce en la molcula de Prednisolona, la actividad antiinflamatoria y GCC aumenta, desapareciendo prcticamente la actividad mineralocorticoide (Triamcinolona, F en C9).

ANILLO C: La presencia de OH en C11 es indispensable para las acciones antiinflamatorias y GCC, pero no para las funciones mineralocorticoides, como por ej. la Desoxicorticosterona.

Metilacin C6 metilprednisolona, C9 Meprednisona Cloracin: beclometasona, posee un slo halgeno, el Cl- en C9.

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RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA:

ANILLO D; La metilacin en C16 o la hidroxilacin aumenta marcadamente la potencia antiinflamatoria (Parametasona, Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona). El grupo hidroxilo en C17, en posicin alfa, es indispensable para las acciones antiinflamatorias de todos los corticoides.

GLUCOCORTICOIDES
VIA SISTEMICA VIA TOPICA Inhalatoria

Fluoracin: C6: Fluprednisolona, Parametasona, Flucortolona, estos dos tambin metilados en C16. Fluoracin en C19: Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona, stos dos tambin metilados en C16. La Fluocinolona y la Flumetasona son fluorados en C6 y C9 , siendo el ltimo metilado en C16.
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Hidrocortisona Betametasona Dexametasona Prednisona Prednisolona Metilprednisolo na Deflazacort

Betametasona Clobetasol Fluocortolona Hidrocortisona Mometasona Diflucortolona Fluocinolona Flumetasona

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Beclometasona Budesonide Fluticasona

Mecanismo de accin

Mecanismo de accin
se une el GCC-R transformacin o activacin: prdida de protena del receptor llamada protena 90 de shock trmico (HSP 90), y se pierden otras protenas intracelulares, se produce dimerizacin del complejo y la traslocacin al ncleo. la liberacin de esta protena es importante para la transformacin del receptor y que el complejo ER llegue al ncleo y reaccione con la cromatina. El complejo modula su transcripcin. La secuencia de DNA en la regin regulatoria de genes que responden a los GCC se llama elementos que responden a GCC Los efectos especficos de los GCC sobre las funciones celulares son ejercidos por un o en la sntesis proteica. Mabel Valsecia Farmacologia

GCC: difusin pasiva receptor intracelular complejo E-R R=polipptido 777 aa, 90.000 d P.M. 3 dominios 1) un dominio enlazador de esteroides carboxiterminal 2) un dominio enlazador de DNA en el centro de la molcula, homlogo al dominio de todas las hormonas esteroideas y tiroideas y del onco-gene erbA 3) un dominio amino-terminal, llamado dominio inmunognico, cuya funcin es desconocida. Mabel Valsecia Farmacologia

Acciones farmacolgicas
Metabolismo HC y proteico: Estimula gluconeognesis, la glucognesis y eleva glucosa y piruvato en sangre. (balance N y calcio =negativo/consecuencia osteoporosis- miopatias) Metabolismo lipidico: redistribucin, aumento del apetito y de la ingesta calorica Metabolismo agua y electrolitos: retencin de sodio y agua, excreta potasio e hidrgeno, absorcin intestinal de Ca++ Acciones s/CVC: retiene lquidos, edemas, sesibiliza Mabel Valsecia Farmacologia a catecolaminas

Acciones farmacolgicas
Msculo, huesos, piel: Miopata metacorticoidea, altera metabolismo calcio (osteoporosis), atrofia piel estras rojizas Acciones hematopoyesis y clulas sangre: GR (indirecto) Epo, Linfocitos linfopenia transitoria Macrfagos , Eosinfilos (redistribucin) Basfilos , Neutrofilos ( adherencia, salida y t 1/2 )
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Acciones antiinflamatorias
Macroscpicas: tetrada inflamatoria (rubor, calor, dolor y edema) local Microscpicas: acumulacin lquidos, depsito fibrina, dilatacin capilar, migracin de leucocitos al rea Inhiben movilizacin y reclutamiento de macrfagos: Inhiben PGs y Leucotrienes y liberacin de histamina

TEJIDO LINFOIDES Y RESPUESTAS INMUNOLGICAS

Utilizados p/ inmunosupresin, ayudan a evitar el rechazo de injertos. No tienen efecto sobre la produccin de Ac que juegan un rol importante en los procesos inmunolgicos y alrgicos (IgG e IgE), ni alteran el ttulo de Ac circulantes. NO inhiben la unin antgeno-anticuerpo (Ag-Ac), pero si previenen la reaccin inmunolgica inflamatoria que se desencadena.
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TEJIDO LINFOIDES Y RESPUESTAS INMUNOLGICAS

El efecto global s/ reacciones inmunolgicas: inhibir las manifestaciones de hipersensibilidad retardada, inmuno reacciones mediadas por clulas. disponibilidad linfocitos y monocitos-macrfagos No poseen accin ltica celular, (salvo clulas neoplsicas de leucemias agudas linfoblsticas o linfomas), Impiden reclutamiento de leucocitos a la zona de contacto con el antgeno sensibilizante, NO impiden el desarrollo de linfocitos ante la presencia de antgenos, ni la produccin de linfokinas Se oponen a los efectos de los mediadores , interfiriendo la unin con sus receptores celulares de superficie especficos.
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Acciones antineoplsicas de los GCC

Accin ltica sobre ciertas clulas neoplsicas, principalmente en leucemias agudas linfoblsticas, linfomas y algunos otros tumores linfticos. En leucemias linfoblsticas agudas pueden inducir remisiones prolongadas y en combinacin con otros agentes antineoplsicos han incrementado la posibilidad de que dichas remisiones se mantengan indefinidamente.

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Acciones sobre SNC

Elevacin del estado de nimo, euforia, insomnio, inquietud e incremento de la actividad motora. En algunos casos puede observarse depresin psquica o reacciones psicticas. Todas stas alteraciones son reversibles y desaparecen cuando se suspende la administracin de GCC. Alteraciones del EEG, reduccin de amplitud y frecuencia de las ondas alfa principalmente, pueden tambin observarse.

Acciones sobre tejido conectivo y enfermedades del colgeno

Accin supresiva frente a las enfermedades del colgeno (lupus eritematoso diseminado, periarteritis nudosa, dermatomiositis, esclerodermia, artritis reumatoidea) inhiben el depsito de colgeno, la rapidez de procesos de granulacin y cicatrizacin de heridas Las acciones s/tejido conjuntivo y colagenopatas, estaran relacionadas con sus acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras.
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Acciones sobre aparato digestivo

estimulan la secrecin gstrica, produccin de cido clorhdrico y pepsina. pueden producir ulcera gastro duodenal El sndrome ulceroso es una contraindicacin (si debe recibir GCC, se realiza un tratamiento antiulceroso estricto)
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Acciones sobre el crecimiento

en administraciones prolongadas y con dosis altas, son capaces de retardar o interrumpir el crecimiento corporal. 1- bloquean accin s/ liberacin de hormona del crecimiento 2- accin inhibidora directa sobre los cartlagos de crecimiento 3- catabolia de la matriz sea proteica, y del cartlago epifisario
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Acciones sobre sistema endcrino

retroalimentacin negativa da supresin de ACTH, dando hipotrofia o atrofia CSR, que puede ser grave, si se administran dosis moderadas o altas por ms de 2-3 semanas. La secrecin de hormona melanocito estimulante , hormonas, tiroides y gonadotrofina puede tambin ser inhibida, y puede haber prdida de la libido, alteraciones menstruales, amenorrea, e incluso virilizacin.
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FARMACOCINTICA

Se absorben por todas las vas : sistmica, local, tpica, inhalatoria, conjuntival, intraarticular, iontoforesis, espacios sinoviales
Las sales solubles succinato sdico, fosfato sdico se absorben rpidamente por va intramuscular, llegando al torrente circulatorio en pocos minutos, La va intravenosa: tambin se utiliza. Los steres insolubles: acetatos y acetonida, se utilizan en suspensin acuosa, para retardar la absorcin y prolongar su accin teraputica.
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FARMACOCINTICA 90% unidos a protena Mayor afinidad por alfa globulina, llamada transcortina. Cuando la transcortina se satura , se unen a albmina, y alfa 1 glucoprotena cida
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FARMACOCINTICA La Beclometasona, es un GCC de accin local, se lo utiliza en aerosol , va inhalatoria , para el tratamiento crnico del asma bronquial; o en la mucosa nasal para el tratamiento de la rinitis alrgica.
Su absorcin a travs de las mucosas respiratorias es muy escasa o nula y por lo tanto carece prcticamente de acciones sistmicas.
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FARMACOCINTICA ABSORCIN VA TPICA

Cremas , unguentos: escasa absorcin en piel normal, la penetracin aumenta en piel inflamada. La oclusin prolongada con una pelcula impermeable como una cinta plstica constituye un mtodo eficaz para potenciar la penetracin y 10 veces la absorcin .

METABOLISMO- EXCRECION

VARIACION ANATOMICA REGIONAL EN LA ABSORCION

-Se absorbe: - 1% de una dosis de hidrocortisona en el antebrazo ventral - 0.14 veces en el arco plantar - 0.83 en las palmas - 3, 5 cuero cabelludo - 6 veces a travs de la frente - 9 veces piel vulvar - 42 veces piel escrotal
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Metabolismo heptico: origina derivados esteroideos inactivos que sufren glucuronoconjugacin y sulfoconjugacin, formndose steres solubles que se excretan fcilmente por la orina.
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USOS TERAPEUTICOS VIA SISTEMICA

1-TERAPEUTICA DE SUSTITUCION INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRONICA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA 2- ENFERMEDADES RENALES (S.nefrtico) 3- ENFERMEDADES ALERGICAS : A- Asma bronquial B- Reacciones alrgicas agudas C- dermatosis alergica 4- ENFERMEDAES DE LA PIEL 5 - ENFERMEDADES DEL COLAGENO 7 ENFERMEDADES OCULARES (blefaritis alrgica, uvetis, coroiditis,
iritis, conjuntivitis no infecciosa ni viral)

USOS TERAPEUTICOS Va Tpica

-Debe conocerse la Farmacocintica y la Farmacodinamia, la polaridad de la droga a utilizar por esta va - Su uso se restringe a pocas patologas por la eficacia que presentan por esta va y por los efectos sistmicos que producen

8- LEUCEMIAS Y NFERMEDADES HEMATOLOGICAS 9- ENFERMEDADES HEPATICAS 10- EDEMA CEREBRAL

1- CAPSULITIS ADHESIVA ( Sndrome del hombro congelado) 2- SINDROME DEL TUNEL CARPIANO 3- TENDINITIS 4- SINDROME DE LA BANDA ILIOTIBIAL
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EFECTOS ADVERSOS SISTEMICOS

EFECTOS ADVERSOS SISTEMICOS

1- SUPRESION DEL EJE HIPOTALAMO HIPOFISARIO 2-DEBIDO AL USO CONTINUADO METABOLISMO HIDROELECTROLTICO: Edemas Presin Arterial METABOLISMO HIDROCARBONADO: hiperglucemia- Diabetes METABOLISMO PROTEICO osteoporosis Miopata METABOLISMO LIPIDICO redistribucin de lpidos- Sndrome iatrognico de Cushing 3- AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A LAS INFECCIONES 4- GASTRITIS- ULCERA PEPTICA
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5- SUSCEPTIOBILIDAD INFECCIONES, CICATRIZACION DE HERIDAS 6- SISTEMA NERVIOSO: ALTERACIONES DEL HUMOR PSICOSIS 7- VIA AEROSOLTERAPIA: CANDIDIASIS OROFARINGEA DISFONIA 8- VIA OCULAR: CATARATA SUBCAPSULAR GLAUCOMA QUERATOCONJUNTIVITIS 9- CARDIOVASCULAR: HIPERTENSION EDEMA

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EFECTOS ADVERSOS CORTICOIDES TOPICOS

utilizados por largo tiempo, aumentan los efectos sistmicos SUSPENSION DEL EJE HIPOTALAMO HIPOFISARIO inhibe la funcin endgena suprarrenal - RETARDO EN EL CRECIMIENTO -ACNE ESTEROIDE- ROSACEA ESTEROIDE- ERITEMA PERSISTENTE ATROFIA DE PIEL : apariencia de papel de cigarrillo , arrugada, quemada , brillante TELANGIECTASIAS PROMINENTES EQUIMOSIS PUSTULAS- PAPULAS HIPERMINERALOCORTICISMO NECROSIS DE CABEZA DE FEMUR Y HUMERO Efectos neurosiquitricos
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Hipertensin endocraneana Cara luna llena giba bfalo

Euforia (o depresin o sntomas psicticos, labilidad emocional)

Cataratas Osteoporosis, tendencia hiperglucemia, balance N negativo, apetito, > sensibilidad infecciones, obesidad HTA Grasa abdominal estras hematomas Necrosis avascular cabeza fmur

Piernas y brazos delgados (atrofia muscular)

Mala cicatrizacin heridas

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Farmacovigilancia: HIPERTENSIN OCULAR ASOCIADA AL USO DE GCC TOPICOS

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDES
Inmunolgicos Musculoesquelticos Gastrointestinales Cardiovasculares Dermatolgicos Neuropsiquitricos Oftalmolgicos Endocrinolgicos y metablicos
Aumento, susceptibilidad infecciones. respuesta inflamatoria hipersensibilidad retardada Neutrofilia, linfocitopenia Miopata, osteoporosis, necrosis sea Pancreatitis, lcera pptica Hipertensin Retencin de lquidos Acn, hirsutismo, estras Fragilidad piel, equimosis Alteraciones en el estado de nimo, labilidad emocional Euforia, insomnio, depresin, psicosis Cataratas posteriores subcapsulares Glaucoma Intolerancia a la glucosa, diabetes Sobrepeso, hiperlipidemia Supresin del crecimiento Amiotrofa Retencin de sodio y agua, hipokalemia Supresin del eje hipotlamo-hipfisisadrenal
Gerometta, Rosana M; De Vecchi, Hugo P1; Valsecia, Mabel . XIII Reunin Internacional Durg-La, XV Reunin Anual Gapurmed y III Reunin Gapur-Jvenes. La Plata, 2-5 octubre de 2006 [Resumen]

Se denomina hipertensin ocular al aumento de la presin intraocular (PIO) por encima de 21 mm de Hg. Si persiste en forma crnica puede desarrollar glaucoma, con prdida progresiva de la capa de fibras nerviosas de la retina, excavacin y palidez crecientes de la papila y defectos en el campo visual
4 pacientes atendidos por patologas oculares y drmicas periorbitarias.
1) mujer18 aos, chalazin en parpado inferior ojo izquierdo. Tratada con medios fsicos (calor seco local) y ungento oftlmico en combinacin con Tobramicina (0.3%) ms Dexametasona (0.1%), para aplicarse en la piel tres veces al da, 20 das. Al cabo del tratamiento refiere ojo izquierdo enrojecido, con sensacin de cuerpo extrao y congestin conjuntival. Presenta una presin intraocular de 30 mm Hg en ojo izquierdo y de 18 mm Hg en el derecho. Sin cambios papilares, al fondo de ojo.

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Farmacovigilancia: HIPERTENSIN OCULAR ASOCIADA AL USO DE GCC TOPICOS

Gerometta, Rosana M; De Vecchi, Hugo P1; Valsecia, Mabel . XIII Reunin Internacional Durg-La, XV Reunin Anual Gapurmed y III Reunin Gapur-Jvenes. La Plata, 2-5 octubre de 2006 [Resumen]

Efectos adversos neuropsiquitricos por corticoides inhalados (Butllet Groc)

La Agencia britnica del medicamento (MHRA) ha alertado del riesgo de efectos adversos neuropsiquitricos en pacientes tratados con corticoides inhalados e intranasales (Drug Saf Update 2010;4:4). Corticoides por va inhalada o intranasal pueden producir, adems de los efectos sistmicos conocidos, hiperactividad psicomotora, trastornos del sueo, ansiedad, depresin y agresividad (sobre todo en nios). En 2008 en Francia, vieron 95 notificaciones en las que se describen 136 efectos adversos neuropsiquitricos por corticoides en nios y adolescentes, 15 de los cuales se consideraron graves (Rev Prescrire 2008;28(301):830).

2) Varn de 24 aos con blefaritis escamosa en ambos prpados. Se indica Valerato de Betametasona en crema, cinco veces al da, 30 das. Se presenta con bordes palpebrales edematizados, enrojecidos, descamados. Refiere prurito en esa regin, adems de intenso enrojecimiento en ambos ojos, con congestin conjuntival. A la tonometria se constata, 31 mm Hg en ojo derecho y 27 mmm Hg en el izquierdo. Sin cambios en la oftalmoscopia. 3) Varon de 35 aos intenso prurito periocular, frente y mejillas. Diagnstico: dermatitis atpica. Tratado con cremas con Betametasona y con Hidrocortisona. Luego de 40 das de tratamiento, sufre enrojecimiento de ambos ojos, congestin conjuntival y a la tonometria se observa 28mm Hg en ojo derecho y 26 mm Hg en ojo izquierdo. No refiere antecedentes de hipertensin ocular 4) Mujer de19 aos con dermatitis de contacto ante un nuevo maquillaje, en ambos parpados. Indican crema con Betametasona 6 veces al da, 25 das. Intenso enrojecimiento en ambos ojos. A la tonometria se detecta en ambos ojos 27 mm Hg, hipertensin ocula
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