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Reviso da Literatura

Papel da protena Tau na fisiopatologia da demncia frontotemporal


The role of TAU protein in the pathophysiology of frontotemporal dementia
vaneSSa J. R. de paula1, FaBiana m. guimaReS2, oReSteS v. FoRlenza3
1

Aluna do Programa de Ps-graduao em Cincias, rea de concentrao Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP).
2

Mdica residente do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas (IP-HC) da FMUSP.


3

Professor colaborador mdico do Departamento de Psiquiatria da FMUSP.


Recebido: 17/12/2008 Aceito: 13/3/2009

Resumo
Contexto: Sob a denominao demncia frontotemporal (DFT) enquadram-se importantes sndromes demenciais de natureza degenerativa progressiva que acometem os lobos frontais e temporais em ambos os hemisfrios. As DFTs podem ser agrupadas, segundo seus aspectos clnicos dominantes, em variante frontal, afasia progressiva no fluente e demncia semntica. A protena Tau tem papel importante na patogenia desses transtornos, e anormalidades conformacionais esto presentes em at 50% dos casos de DFT espordica. Do ponto de vista neuropatolgico, as DFTs podem ser classificadas em Tau negativas e Tau positivas, estas ltimas tambm classificadas entre as tauopatias. Objetivo: Neste trabalho ser revisto o papel da protena Tau na patogenia das DFTs. Mtodos: Busca simples no Scielo e na Pubmed por meio das palavras-chave: tauopatias, demncia frontotemporal e protena Tau. Foram revisados os artigos publicados a partir de 2000, e artigos anteriores de maior relevncia, identificados a partir das referncias estudadas. Resultados: Dentre os trabalhos includos nesta anlise, 12 abordam as tauopatias, sendo dez originais e sete de reviso. Foram identificados 20 artigos sobre DFT, sendo 16 artigos originais e quatro de reviso. Concluso: A protena Tau tem papel fundamental na patogenia das DFTs e outras doenas neurodegenerativas. O conhecimento desses mecanismos fisiopatolgicos o passo inicial para o desenvolvimento de estratgias teraputicas. Paula VJR, Guimares FM, Forlenza OV / Rev Psiq Cln. 2009;36(5):197-202 Palavras-chave: Protena Tau, tauopatias, demncia frontotemporal.

Abstract
Background: Frontotemporal dementia (FTD) represents an important group of neurodegenerative diseases, affecting temporal and frontal lobes of both hemispheres. FTD can be divided into three clinical subsyndromes: frontal variant, non-fluent progressive aphasia, and semantic dementia. Abnormalities of the metabolism of Tau protein are present in the physiopathology of FTD, and is found in approximately 50% of sporadic cases, supporting the classification of the FTDs into Tau-negative and Tau-positive subtypes, the latter also called Tauopathies. Objective: To review the role of Tau in the pathophysiology of FTD. Methods: Review of the literature on FTD published in the Pubmed and Scielo databases since the year 2000, using the keywords: Tau, Tauopathies, frontotemporal dementia. Relevant references previously published, as indicated in the reference list of selected articles, were also included. Results: Through electronic search we identified 12 articles addressing Tauopathies (ten containing original data and seven reviews), and 20 articles (16 with original data and four reviews) on FTDs. Conclusions: There is consistent evidence in the literature to support the notion that Tau protein plays a crucial role in the pathogenesis of FTDs and other neurodegenerative dementias, and the knowledge on these mechanisms is necessary for the development of more specific therapies. Paula VJR, Guimares FM, Forlenza OV / Rev Psiq Cln. 2009;36(5):197-202 Keywords: Tau protein, tauopathies, frontotemporal dementia.

Laboratrio de Neurocincias LIM 27 do Departamento e Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Endereo para correspondncia: Laboratrio de Neurocincias LIM 27 do IP-FMUSP. Rua Dr. Ovdio Pires de Campos, 785, 3 andar 05403-010 So Paulo, SP. E-mail: vanessaj@usp.br/forlenza@usp.br

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Introduo
Em 1892, Arnold Pick descreveu casos clnicos que cursavam com deteriorao cognitiva, afasia progressiva e mudanas de conduta social, sendo essas manifestaes associadas com a atrofia dos lobos temporais e frontais1. Um sculo depois, os grupos de pesquisa de Lund, na Sucia, e Manchester, na Inglaterra, publicaram critrios clnicos e neuropatolgicos para o diagnstico da demncia frontotemporal (DFT), que ainda levam em considerao a presena e a distribuio das clulas (ou corpsculos) de Pick2. As DFTs tm recebido bastante ateno nos ltimos dez anos. Considerando-se apenas as formas degenerativas progressivas, as DFTs figuram entre as causas mais comuns, suplantadas em frequncia pela doena de Alzheimer (DA) e pela demncia por corpsculos de Lewy3. Segundo as manifestaes clnicas, o diagnstico de DFT usualmente proposto para classificar, aproximadamente, 15% a 20% das sndromes demenciais. De acordo com critrios anatomopatolgicos, estima-se que 3% a 10% dos casos diagnosticados postmortem correspondem s DFTs, sendo esse nmero mais elevado (20%) nos casos de demncia degenerativa pr-senil4. As DFTs podem ser subdivididas em trs sndromes clnicas, a depender da sintomatologia predominante, conforme mostra a tabela 1. As manifestaes neuropsquicas primrias correlacionam-se com a distribuio anatmica das leses que caracterizam o processo degenerativo5; no obstante, ao longo da evoluo da doena, uma parcela significativa dos pacientes desenvolve sndromes secundrias ou tercirias, havendo sobreposio das apresentaes clnicas6. Nas DFTs ocorre acometimento dos crtices frontal, pr-frontal e temporal anterior. Seu incio insidioso, usualmente ocorrendo entre 45 a 65 anos de idade, no havendo diferena entre sexos. Os sintomas manifestamse com alteraes da personalidade, perda do cuidado pessoal, estreitamento afetivo e rebaixamento crtico. Os pacientes podem negar ou no demonstrar preocupao com suas deficincias, e apresentam mudanas impor tantes em suas crenas e compor tamentos, culminando com uma mudana ou exacerbao de traos de personalidade. Tais manifestaes podem estar presentes anos ou dcadas antes do diagnstico de demncia, e tendem a se acentuar medida que o

processo degenerativo evolui. A disfuno na regio orbitobasal (ventromedial) do lobo frontal est usualmente associada a desinibio, impulsividade, labilidade emocional, estereotipias e comportamento antissocial ou violento. Leses nas estruturas orbitofrontais alteram o altrusmo, a complacncia, a direcionabilidade e a modstia. Alguns pacientes podem apresentar alteraes do comportamento sexual, com desinibio e gestos inadequados, incluindo masturbao em pblico. Podem ocorrer estereotipias, perseveraes, sintomas obsessivo-compulsivos, hiperoralidade e alteraes no hbito alimentar. Alteraes de linguagem so frequentes, podendo ocorrer ecolalia, discurso estereotipado ou mutismo. A ocorrncia de compulses, manifestaes delirantes e euforia fazem com que muitos pacientes sejam diagnosticados inicialmente como portadores de transtornos psiquitricos, como o transtorno obsessivo compulsivo (TOC) e o transtorno bipolar. A apatia um sintoma que pode ocorrer em pacientes com alterao no giro do cngulo anterior e regio medial do lobo frontal. As alteraes de comportamento predominam em pacientes com alteraes em hemisfrio direito, enquanto pacientes com alteraes em hemisfrio esquerdo apresentam alteraes de linguagem mais precoce. As funes executivas e a memria operacional so as habilidades cognitivas mais afetadas na demncia frontal. A memria propriamente dita e a capacidade visoespacial esto normalmente preservadas nas fases iniciais da doena. Nesses casos, o desempenho em testes de rastreio cognitivo, como mini-exame do estado mental, pode ser normal mesmo em casos de doena manifesta7. Estudos demonstram associao entre demncia semntica e atrofia do lobo temporal esquerdo. Diferentemente dos pacientes com demncia frontal, pacientes com demncia semntica apresentam uma atrofia mais circunscrita envolvendo predominantemente os lobos temporais anteriores, crtex perirrinal, giro fusiforme anterior8. Existe tambm comprometimento do lobo frontal inferior, porm a atrofia temporal est mais relacionada com a perda da funo semntica. O comprometimento principal desses pacientes a quebra na formao de conceitos. A apresentao inicial mais comum desses pacientes anormalidade na linguagem, que inclui a perda do significado das palavras, dislexia e disgrafia. O discurso fluente e foneticamente correto,

Tabela 1. Classificao das sndromes clnicas na demncia frontotemporal.


Sndromes com base nas caractersticas neuropsicolgicas e na distribuio anatmica das leses Sndrome Demncia do tipo frontal Demncia semntica Afasia progressiva no fluente Sintomas principais Alteraes em personalidade e comportamento Afasia fluente anmica com compreenso alterada e perda do significado das palavras Discurso distorcido, hesitante, no fluente, com compreenso preservada Stios lesionais (patologia) Frontal orbitobasal bilateral Crtex temporal polar esquerdo (ou bilateral) e nfero-lateral Regio erisilpviana esquerda

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sem alteraes de sintaxe e prosdia. Entretanto, ocorre o uso de palavras genricas no lugar de vocbulos especficos, uso de expresses e frases estereotipadas, troca de palavras e prejuzo na compreenso das palavras. A memria de trabalho, as habilidades visoespaciais e a capacidade de resolver problema no verbal usualmente esto intactas. Inicialmente ocorre prejuzo na produo de palavras, seguida da compreenso de palavras, compreenso de sons, compreenso de objetos e, por ltimo, ocorre comprometimento do uso dos objetos associados s palavras aos quais os significados foram perdidos. Na afasia progressiva no fluente o paciente apresenta atrofia assimtrica do hemisfrio esquerdo. A apresentao clnica caracteriza-se por dificuldade na pronncia e na fluncia verbal e padro de discurso anormal, muitas vezes evoluindo para mutismo4. Dificuldades de linguagem incluem agramatismo, parafasias de fonemas, anomia, repetio, apraxia de discurso e agrafia7. Para ser diagnosticado como portador de afasia progressiva no fluente o paciente deve apresentar alteraes de linguagem como nica alterao por, pelo menos, dois anos. No incio do quadro os pacientes mantm intacta suas funes visoespaciais e so capazes de realizar as atividades do dia a dia sem intercorrncias9. As memrias semntica e episdica esto preservadas, enquanto as funes executivas e a memria de trabalho podem estar prejudicadas7. Apesar de a DFT apresentar-se clinicamente com sintomas predominantemente do lobo frontal ou do lobo temporal, aparentemente no existem evidncias claras entre as alteraes histopatolgicas e as alteraes clnicas especficas10. O exame do crebro de um paciente com DFT mostra atrofia simtrica do lobo frontal, temporal ou ambos. Em alguns pacientes existe a assimetria da atrofia, principalmente na regio perissilviana. Tambm pode ocorrer atrofia macroscpica dos gnglios basais e perda da pigmentao da substncia nigra. O exame do crtex cerebral mostra microvacolos e perda neuronal. Na maioria dos casos, isso mais evidente ao redor da camada II do tecido cortical das regies afetadas. Em casos mais avanados, a perda neuronal e a formao de microvacolos transcortical. Perda de mielina na substncia branca e gliose de astrcitos podem ser observadas. Pode ocorrer perda neuronal significativa nos gnglios da base e substncia nigra. A deteco de agregados proteicos anormais, tanto nos neurnios quanto na glia, necessria para o diagnstico neuropatolgico. Entretanto, a distribuio e a densidade dos agregados anormais de protena nem sempre se correlacionam com os achados clnicos. Outros marcadores, como perdas sinpticas e neuronais nas reas afetadas podem ter mais correlao com o comprometimento motor e cognitivo11. A patologia da DFT pode ser dividida em duas variveis: Tau positiva ou Tau negativa1. O objetivo deste estudo rever o papel da protena Tau na patogenia da DFT.

Mtodos
Foi realizada uma reviso simples da literatura mdica e biolgica sobre as tauopatias, em especial sobre o papel da protena Tau na DFT. Como fontes de consulta foram utilizadas as bases eletrnicas Pubmed e Scielo, buscando-se artigos publicados em peridicos cientficos entre os anos de 2000 e 2008 (junho). Referncias adicionais foram obtidas a partir da leitura destes artigos, incluindo-se, de acordo com a sua relevncia, artigos publicados em anos anteriores. As palavras-chave pesquisadas foram: protena Tau/Tau protein, Taupatia/ Tauopathy, demncia/dementia, frontotemporal/frontotemporal, DFT/FTD, semntica/semantic, afasia/ aphasia, alm dos epnimos Pick e Lewy.

Resultados Caractersticas bioqumicas da protena Tau


A protena Tau faz parte da famlia das protenas associadas aos microtbulos (microtubule-associated proteins MAP). A principal funo das MAPs estabilizar os microtbulos pela agregao da tubulina12. O gene da protena Tau humana est localizado no brao longo do cromossomo 17 (17q21) e possui 16 xons. No crebro humano, a Tau uma protena solvel, apresentandose em seis isoformas derivadas do splicing alternativo de RNAm13 e compostas por 352-441 resduos de aminocidos com peso molecular aproximado de 37 a 46 KDa. O splicing alternativo dos xons 2, 3 e 10 resulta na presena de seis diferentes isoformas que contm, respectivamente, nenhuma, uma ou duas inseres no segmento aminoterminal (Figura 1). O splicing alternativo do xon 10 produz isoformas 4R ou 3R da Tau, dependendo, respectivamente, da presena ou da ausncia da sequncia de aminocidos codificada por ele. A expresso das isoformas da Tau regulada durante o desenvolvimento. Em mamferos, apenas as isoformas pequenas da Tau so encontradas no crebro fetal; essas isoformas no apresentam nenhuma insero 3R na sua estrutura primria. J no crebro adulto, todas as isoformas da Tau so expressas14. A relao entre as isoformas 3R e 4R da Tau geralmente de 1:1, visto que alteraes nessa razo esto relacionadas a certos mecanismos de neurodegenerao15. Ambas isoformas ocorrem nas DFTs, mas o predomnio da isoforma 4R caracterstico na degenerao corticobasal (DCB), na paralisia supranuclear progressiva (PSP) e na doena argilfica granular9. Em clulas ner vosas sadias, a protena Tau normalmente encontrada nos axnios, ao contrrio dos achados descritos nas tauopatias, em que a protena encontra-se distribuda no corpo celular e nos dendritos. A protena Tau pode ser encontrada na forma solvel ou insolvel; esta ltima identificada nos filamentos helicoidais pareados (FHP),

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2N4R

E2

E3

R1

R2

R3

R4

E2

R1

R2

R3

R4

2N3R 1N4R

R1

R2

R3

R4

E2

E3 E2

R1 R1 R1

R3 R3 R3

R4 R4 R4

1N3R

0N4R 0N4R

Figura 1. As seis principais isoformas da Tau no crebro adulto, diferindo entre si pela presena de nenhum, um ou dois insertos aminoterminais e trs ou quatro domnios de ligao aos microtbulos (3-4R).

que o principal componente dos emaranhados neurofibrilares. Os FHPs apresentam de seis a oito grupos fosfato por molcula de protena Tau, o que, em comparao com o grau de fosforilao usual da protena Tau em crebros sadios (em torno de dois grupos fosfato por molcula), permite afirmar que a protena Tau identificada nos FHPs encontra-se em estado hiperfosforilado16. A protena Tau controla a dinmica dos microtbulos durante a maturao e o crescimento dos neuritos. Sendo a maior protena do citoesqueleto, a hiperfosforilao da Tau afeta funes biolgicas e morfolgicas nos neurnios. A fosforilao da Tau in vitro se d pela ao de mais de dez quinases dirigidas aos seus stios de serina e/ou treonina. Essas quinases so divididas em dois grandes grupos de protena: protena quinase dirigida por prolina (proline-directed kinase) e protena quinase no dirigida por prolina. Nos tecidos cerebrais, o estado de fosforilao da Tau resulta da ao conjunta de vrias quinases e fosfatases, muitas das quais operam coordenadamente para regular sua fosforilao. A protena Tau tambm promove a interao entre a actina e os neurofilamentos, o que sugere uma interrelao dos microtbulos com outros componentes do citoesqueleto. A protena Tau interage com outras organelas citoplasmticas, permitindo a ligao entre microtbulos e mitocndrias. Os domnios de projeo N-terminal da protena Tau permitem uma interao com a membrana plasmtica neuronal17. A hiperfosforilao anormal da protena Tau pode ser o resultado do aumento da atividade das tauquinases, da subsensibilizao das suas fosfatases ou de ambos os mecanismos. O estado de fosforilao da protena Tau modificado dinamicamente ao longo do desenvolvimento. A Tau fetal mantm-se usualmente hiperfosforilada, sendo essa caracterstica atenuada medida que ocorre a maturao do sistema nervoso central, com a progressiva ativao das fosfatases.

Funo dos microtbulos


Em todos os tipos celulares, os microtbulos correspondem a uma estrutura dinmica, fundamental para o processo de diviso celular. Em neurnios ps-mitticos essa funo, evidentemente, se perde e os microtbulos especializam-se na manuteno da citoarquitetura e no transporte intraneural. Portanto, nos neurnios, alm de seu envolvimento na manuteno da estrutura celular e nos processos que envolvem a plasticidade neurtica, os microtbulos tambm so essenciais para o transporte axonal de organelas (mitocndrias, retculo endoplasmtico, lisossomos) e de vesculas, nas quais so deslocados neurotransmissores e protenas do corpo celular para as sinapses distais18. A polaridade neuronal tambm depende das propriedades dos microtbulos presentes nos axnios e dendritos. Nos axnios, os microtbulos encontram-se uniformemente orientados, graas ao papel da protena Tau. Nos dendritos proximais e distais, os microtbulos apresentam orientaes diversas e so estabilizados por uma protena de alto peso molecular com funo semelhante da Tau, denominada tubulina19. A protena Tau interage in vitro e in vivo com as molculas de a e -tubulina, constituintes unitrios dos microtbulos, conferindo estabilidade aos seus polmeros20. A fosforilao anormal da Tau compromete a sua capacidade de ligao tubulina, instabilizando a estrutura dos microtbulos21. Alm disso, a Tau hiperfosforilada compromete o transporte axonal e o metabolismo das sinapses, causando disfunes que resultam em perda de viabilidade celular, colapso do citoesqueleto microtubular e morte neuronal14.

Protena Tau nas doenas degenerativas


O recente progresso no estudo de algumas doenas neurodegenerativas s foi possvel graas ao entendimento de duas linhas independentes de pesquisa: em primeiro lugar, o estudo da bioqumica das leses patolgicas que

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definem e identificam a doena por seus componentes moleculares. Em segundo lugar, o estudo de formas familiais da doena, identificando genes defeituosos que causam diferentes variantes patolgicas. Em humanos com tauopatias, a protena Tau est presente na forma de filamentos anormais insolvel e hiperfosforilados13. Doenas neurodegenerativas com incluses de neurofilamentos e/ou agregados de protena Tau so classificadas em quatro grupos: tauopatias, alfasinucleinopatias, doena poliglutamnica e doenas com ubiquitina. O grupo das taupatias o mais prevalente, incluindo a DA, a DCB, a PSP e os diferentes subtipos de DFT, incluindo a doena de Pick; todas essas doenas tm em comum a presena de grandes quantidades de agregados de protena Tau22,23. Nas DFTs, agregados de protena Tau esto presentes em, aproximadamente, 40% dos casos, geralmente em estado hiperfosforilado3. Portanto, o acmulo intracelular da protena Tau hiperfosforilada em neurnios ou clulas gliais um importante marcador biolgico das tauopatias. Outras incluses intracelulares imunorreativas Tau foram descritas em neurnios e clulas da glia, correspondendo aos emaranhados neurofibrilares, os corpsculos de Pick e os acmulos de ubiquitina. Vrios estudos demonstraram que a hiperfosforilao reduz a capacidade de a Tau estabilizar os microtbulos. Isso compromete a dinmica microtubular, afetando o transporte intraneuronal, resultando em efeitos deletrios sobre diversos processos celulares. Todos os defeitos na protena Tau alteram o transporte axonal, fatores vitais e necessrios para a manuteno da homeostase neuronal. A regulao da dinmica dos microtbulos (estabilizao e desestabilizao) essencial para a preservao da morfologia e da funo da clula nervosa, da qual depende a manuteno da viabilidade celular. A hiperfosforilao da Tau favorece a formao de agregados, bloqueando o trafego intracelular de protenas neurotrficas e outras protenas funcionais, e resultando em perda ou declnio no transporte axonal ou dendrtico nos neurnios. O aumento da expresso da Tau tambm causa mudanas na morfologia celular, retarda o crescimento e provoca alteraes importantes na distribuio de organelas transportadas por protenas motoras dependentes de microtbulos. A hiperfosforilao da Tau presente no citosol durante estgios iniciais de degenerao neurofibrilar induz mudanas conformacionais que precedem sua agregao. Existem algumas controvrsias sobre a polimerizao da Tau e sua toxicidade. Estudos recentes mostram que essa agregao da Tau txica para as clulas, sua polimerizao est associada perda da atividade biolgica essencial para promover a estabilidade e coeso dos microtbulos. No entanto, a defosforilao da Tau hiperfosforilada e dos filamentos helicoidais pareados faz com que a protena recupere suas atividades biolgicas normais15.

Os casos de DFT com parkinsonismo ligado ao cromosso 17 (FTDP-17) so caracterizados pela presena e incluso de filamentos compostos por protena Tau hiperfosforilada24. At o momento, mais de 30 mutaes diferentes do gene que codifica a protena Tau foram descritas em pacientes com DFTP-1718. Contudo, a frequncia de mutao do gene codificador da protena Tau nos casos de DFT espordica baixa. Em pacientes com histrico familiar da doena, a mutao ocorre de 9,4% a 10,5% dos casos4,10. Em pacientes sem o histrico familiar da demncia, ocorre uma mutao de ntrons e xons no gene da protena Tau25. Na degenerao lobar frontotemporal (DLFT), 60% dos casos espordicos apresentam deposio de Tau26, e com presena de incluses positivas para ubiquitina 27. H, todavia, subtipos de DFT independentes da protena Tau. Na demncia semntica, so identificadas, basicamente, incluses intracelulares positivas para ubiquitina e negativas para a protena Tau. Estas incluses no tm as caractersticas morfolgicas dos casos familiares de DFT. A maior parte dos pacientes com demncia semntica apresenta material intracelular rico em ubiquitina e protenas associadas ubiquitina. Normalmente a ubiquitina um componente do proteassoma necessrio para a degradao proteica. Incluses de ubiquitina foram detectadas em pacientes com DFT, localizada no ncleo ou no corpo celular dos neurnios, considerando um biomarcador para DFT28. Na afasia progressiva no fluente, uma sndrome hereditria ligada ao cromossomo 17, so descritas incluses de ubiquitina, a-sinucleina e protenas associadas aos microtbulos29.

Discusso
A protena Tau tem um papel fundamental na patogenia das DFTs e outras doenas neurodegenerativas. Um dos grandes marcadores de degenerao nas DFTs a incluso e agregao de filamentos da protena Tau em neurnios e clulas gliais, preferencialmente da substncia nigra, que aparece ulteriormente ao colapso do citoesqueleto neuronal. A protena Tau, associada aos microtbulos, participa de diversas funes essenciais, como polimerizao, estabilizao e modulao da dinmica dos microtbulos. O estado de fosforilao da Tau regulado ao longo dos protofilamentos de alfa e beta-tubulina, durante a diferenciao neuronal; em neurnios maduros, esse processo ocorre, preferencialmente, nos axnios. A protena Tau altamente solvel e sua converso em peptdeos insolveis o evento central na patogenia dessas doenas neurodegenerativas. No se sabe ao certo por que as incluses caractersticas das tauopatias espordicas, com diferentes isoformas da Tau, acumulam-se nas regies acometidas do crebro, ou por que acometem preferencialmente populaes de clulas gliais ou neuronais. As mutaes na FTDP-17 enfraquecem a interao da Tau com os microtbulos

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causando desestabilizao dos polmeros de tubulina. Na DFTP-17 as repeties 4R e 3R envolvem interaes especficas, e um desequilbrio na repetio da isoforma 4R danifica o trfego antergrado dependente de cinesina, onde a Tau e a cinesina se ligam aos microtbulos de forma competitiva. Como essas mutaes atenuam significativamente a ligao e a afinidade dos microtbulos, elas aumentam as concentraes efetivas de Tau livre, reforando a tendncia de formao de agregados. Essa agregao favorecida pela mutao da Tau pode influenciar a protena em seu estado normal e reforar a reduo de a habilidade da protena estabilizar os microtbulos, realando a formao de agregados em FHP. O desequilbrio da relao 3R e 4R, formada por splicing alternativo da Tau, visto como uma alternativa teraputica em tauopatias, como oligonucleotdeos direcionados a junes do xons 10 em cultura de clulas PC12, reduzindo, assim, o splicing alternativo do xon 1030. De qualquer modo, o conhecimento desses mecanismos fisiopatolgicos o passo inicial para o desenvolvimento de estratgias teraputicas. Intervenes que inibam a agregao da protena Tau podem ser caminhos promissores no futuro, diante de um cenrio clnico atual em que praticamente inexistem condutas farmacolgicas eficazes.

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

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