MAKALAH TEKNOLOGI SEDIAAN FARMASI III

PROPOFOL EMULSION INJECTION

Disusun oleh:

Anggi Indah Hilya 1113102000041

Fifi Nur Hidayah 1113102000078

Lulu Annisa 1113102000017

KELOMPOK 10 BD

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA

APRIL/2016
 Formula

Komponen Digunakan Rentang Fungsi

Propofol 10%
Minyak kedelai 45% Fase minyak ;
olahan solvent/pelarut
Lesitin telur 5%
Gliserin 22,5% <30 ; <50 Eemolien; pelarut
parenteral
Sodium hidroxida qs agen alkalizing ;
agen buffering
Air steril untuk Add 1 L Pengencer untuk
injeksi injeksi
Gas Nitrogen NF qs Aerosol propelan;
perpindahan udara
 DATA PREFORMULASI

1. Data Preformulasi Zat Aktif

Gambar.1. Propofol Emulsio

(http://t3.gstatic.com/images/drmarkmoore.com/Medications/propofol_lg.jpg)

1.1. Biokimia Propofol

Propofol adalah anestesi intravena yang memiliki struktur senyawa unik
dibandingkan dengan anastesi intravena lainnya. Pada propofol fenol sederhana diganti
dengan dua kelompok isopropil di setiap posisi yang berdekatan dengan gugus
hidroksil, posisi orto.

Gambar.2.Struktur Kimia Propofol

(http://anesthesiology.pubs.asahq.org/data/Journals/JASA/931080/26FF1.png)

Propofol merupakan golongan fenol yang stabil secara kimia dan memiliki efek
biotoksisitas yang lebih rendah dibandingkan dengan golongan fenol yang lain. Namun,
seperti sebagian besar golongan fenol, propofol juga dapat mengiritasi kulit dan
membrane mukosa (Tan, 1998).
1.2. Sifat Fisiko-Kimia Propofol

Nama Kimia 2,6-diisopropylphenol

Rumus Molekul C12H18O
Berat Molekul 178,27 g/mol
Cairan tidak berwarna atau sedikit kekuningan ; Dapat
Organoleptis berbentuk minyak pada suhu kamar dan membeku pada suhu
19oC.
Sangat sedikit larut dalam air; sedikit larut dalam sikloheksana
dan isopropil alkohol; larut dengan heksana dan metil alkohol;
Kelarutan
sangat larut dalam alkohol dehidrasi; dan memiliki kelarutan
yang tinggi dalam lemak.
pH 6,0-8,5
pKa 11
Stabilitas Pengenceran propofol hanya boleh dengan dextrose 5%
Inkompatibilitas Ampicilin, atropin, midazolam, morfin, ranitidine, digoxin, dll
Disimpan di bawah gas inert dalam wadah kedap udara, dan
Penyimpanan
terlindung dari cahaya.
Fungsi Zat Aktif
Sumber Martindale The Drug Reference 36th Ed, 2009 hal.1791-1793

1.3. Farmakologi Klinis Propofol

Propofol adalah anestesi kerja singkat yang diberikan secara intravena untuk
induksi dan pemeliharaan anestesi umum. Hal ini juga digunakan untuk sedasi pada
pasien dewasa yang menjalani prosedur diagnostik, pada pasien yang menjalani operasi
dengan anestesi lokal atau regional, dan pada pasien dewasa di bawah perawatan
intensif. Propofol tidak memiliki aktivitas analgesik dan analgesik tambahan mungkin
diperlukan.
a. Farmakodinamik
Sifat utama propofol adalah hipnotik dan sedatif. Mekanisme kerjanya masih
belum jelas sepenuhnya, namun beberapa bukti menunjukkan bahwa sebagian
besar mekanisme hipnotik propofol melalui potensiasi γ-amino butiric acid
(GABA)-induced, dengan berikatan pada subunit β dari reseptor GABAA. Subunit
β1 (M286), β2 (M286), β3 (M286) pada domain trans membran merupakan area kritis
 aksi hipnotik propofol. Melalui mekanisme pada reseptor GABAA di hippocampus,
propofol menghambat pelepasan acethylcholine pada hippocampus. Aksi ini sangat
penting untuk efek sedasi propofol.
Propofol disebutkan juga menghambat reseptor glutamate subtype N-methyl-
D-aspartate (NMDA) melalui mekanisme modulasi sodium channel. Propofol juga
mendepresi neuron kornu posterior medulla spinalis melalui reseptor GABA A dan
glysine.
Propofol memiliki efek samping yaitu efek antiemetik. Efek antiemetic ini
disebabkan oleh penurunan kadar serotonin pada area postrema yang kemungkinan
dikarenakan kerja propofol pada reseptor GABA.
b. Farmakokinetik
Propofol dengan cepat diabsorbsi tubuh dan didistribusikan dari darah
ke jaringan. Distribusi propofol melalui 2 fase, dengan fase kedua merupakan fase
yang lebih lambat karena terjadi metabolisme di hati yang signifikan (konjugasi)
sebelum diekskresi lewat urin. Konjugat inaktif dari profopol terbentuk dan
berhubungan dengan quinol. Senyawa yang juga terdeteksi dalam urin antara lain
adalah obat utuh, propofol glukoronid, 1-glucoronid, 4- glukoronid, dan konjugat
4-sulfat dari 2,6-diisopropil-1,4-quinol. Lebih kurang 2 % dari dosis yang
diberikan diekskresi lewat feses. Propofol dapat menembus plasenta dan diekskresi
melalui susu. Propofol juga menjalani hidroksilasi cincin oleh sitokrom P-450
membentuk 4-hidroksipropofol. Meskipun glukuronida dan konjugasi sulfat dari
propofol terlihat tidak aktif secara farmakologi, 4-hidroksipropofol memiliki
sepertiga aktivitas hipnotik dari propofol. Kurang dari 0.3% dari dosis yang
diekskresikan tidak berubah dalam urine.
Pada propofol konsentrasi terapetik sedasi dapat dipelihara pada konsentrasi
serum 0,001-0,009 mg/L. Waktu paruh propofol 2-4 menit (Fase I), 30-60 menit
(Fase II). Volume distribusi : steadi state 171-349 L, elimination 209-1008 L. dan
ikatan protein > 95% (hemoglobin, eritrosit, serum protein yang lain), hipoalbumin
dapat meningkatkan fraksi bebas.
1.4. Efek Samping Propofol
a. Pada sistem pernapasan : depresi pernapasan, sesak nafas (apnea), bronkospasme
dan laringospasme.
b. Pada sistem kardiovaskuler : berupa hipotensi, aritmia, takikardia, bradikardia,
hipertensi.
c. Pada susunan saraf pusat : sakit kepala, pusing, euforia, kebingungan, gerakan
klonik mioklonik, opistotonus, kejang, mual, muntah.
d. Pada daerah penyuntikan : dapat terjadi nyeri.

1.5. Dosis dan Rute Pemberian Propofol

Rute Pemberian - Berdasarkan FOI edisi VI.2014 :
Propofol 1% Emulsi 10 mg/20 mL tiap ampul diberikan secara intravena
Dosis :
a. Dosis anasthesi :
- Induksi anestesi dilakukan dengan memberikan propofol melalui infus pada
orang dewasa <55 tahun dalam dosis 1.5-2,5 mg/kg; pasien yang berisiko
tinggi biasanya membutuhkan dosis 1-1,5 mg/kg.
- Dosis untuk pemeliharaan, propofol diinfuskan pada dosis antara 4-12
mg/kg per jam atau 3-6 mg/kg per jam untuk pasien usia lanjut dan lemah.
- Pada anak-anak berusia > 8 tahun memerlukan induksi dosis 2,5 mg/kg;
pada anak yang < 8 tahun mungkin memerlukan dosis lebih tinggi dalam
kisaran 2,5-4 mg / kg.
- Pada anak-anak dosis 9-15 mg/kg per jam diberikan untuk pemeliharaan.
b. Dosis sedasi :
- Dalam prosedur diagnostik dan bedah pada dewasa infus awal 6-9 mg/kg
diberikan selama 3-5 menit atau 0,5-1 mg/kg disuntikkan perlahan-lahan
selama 1-5 menit. Untuk dosis pemeliharaan sedasi 1,5- 4,5 mg/kg per jam.
- Untuk sedasi pada ventilasi dewasa, propofol dapat diberikan dalam dosis
0,3-4 mg/kg per jam. Jika durasi sedasi lebih dari 3 hari, konsentrasi lipid
harus dipantau.
2. Data Preformulasi Bahan

2.1 Minyak kedelai

a. Sinonim: soja minyak kacang; minyak kedelai; minyak kacang kedelai.
b. Formula empiris dan Berat Molekul: Analisis khas minyak kedelai olahan
menunjukkan komposisi asam, hadir sebagai gliserida, menjadi: asam linoleat 50-
57%; asam linolenat 5-10%; asam oleat 17-26%; asam palmitat 9-13%; dan asam
stearat 3-6%. asam lain yang hadir dalam jumlah jejak.
c. Fungsional Kategori: Fase minyak ; pelarut
d. Pemerian: berwarna, tidak berbau atau hampir tidak berbau cair pucat berwarna
kuning jernih, dengan rasa hambar yang membeku antara 10 dan 168C
e. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan: Minyak kedelai adalah bahan yang stabil jika
terlindung dari oksigen atmosfer. Pembentukan rasa yang tidak diinginkan dalam
minyak kedelai dipercepat oleh kehadiran 0.01ppm tembaga dan 0.1ppm besi, yang
bertindak sebagai katalis untuk oksidasi, ini dapat diminimalkan dengan penambahan
chelating agen. penyimpanan lama emulsi minyak kedelai, terutama pada suhu tinggi,
dapat mengakibatkan pembentukan asam lemak bebas, dengan penurunan konsekuen
dalam pH emulsi; degradasi diminimalkan pada pH 6-7. Namun, emulsi minyak
kedelai stabil pada suhu kamar jika disimpan di bawah nitrogen dalam wadah kaca
lampu-tahan. wadah plastik yang permeabel terhadap oksigen dan tidak boleh
digunakan untuk penyimpanan jangka panjang karena degradasi oksidatif dapat
terjadi. Stabilitas emulsi minyak kedelai sangat dipengaruhi oleh aditif lainnya dalam
formulasi. Minyak kedelai harus disimpan dalam kedap udara, cahaya wadah tahan
baik-diisi pada suhu yang tidak melebihi 258C.
f. Inkompatibel: emulsi minyak tidak kompatibel kedelai telah dilaporkan tidak sesuai
dengan 258C dengan sejumlah bahan termasuk kalsium klorida, kalsium glukonat,
magnesium klorida, fenitoin natrium, dan tetrasiklin hidroklorida. Konsentrasi rendah
dari bahan-bahan ini, atau suhu penyimpanan yang lebih rendah, dapat mengakibatkan
di meningkatkan kompatibilitas. Sumber bahan juga dapat mempengaruhi
kompatibilitas; misalnya, sementara satu suntikan dari produsen tertentu mungkin
tidak sesuai dengan emulsi lemak, suntikan dengan jumlah yang sama dari bahan obat
aktif dari produsen lain mungkin kompatibel. Amfoterisin B telah dilaporkan tidak
sesuai dengan minyak kedelai yang mengandung emulsi lemak di bawah kondisi
tertentu. Emulsi minyak kedelai juga kompatibel dengan banyak zat lain obat, cairan
infus IV, dan ion (di atas konsentrasi tertentu). Ketika jarum suntik plastik yang
digunakan untuk menyimpan emulsi minyak kedelai, minyak silikon dapat diekstraksi
ke dalam emulsi; pembengkakan pompa jarum suntik juga terjadi, sehingga kebutuhan
untuk pasukan meningkat untuk mempertahankan gerakan plunger.
2.2 Gliserin (Propane-1,2,3-triol)

a. Pemerian: tidak berwarna , tidak berbau , kental , cairan higroskopis yang jelas ;
memiliki rasa manis , kira-kira 0,6 kali semanis sukrosa
b. Rumus : C3H8O3 BM : 92.09
c. Sinonim : Croderol; E422; glycerine; Glycon G-100; Kemstrene; Optim; Pricerine;
1,2,3-propanetriol; trihydroxypropane glycerol
d. Stabilitas dan penyimpanan: Gliserin adalah higroskopis . gliserin murni tidak
rentan terhadap oksidasi oleh atmosfer di bawah kondisi penyimpanan biasa tapi
terurai pada pemanasan , dengan evolusi akrolein beracun . Campuran dari gliserin
dengan air , etanol ( 95 % ) , dan propilen glikol secara kimiawi stabil . Gliserin
dapat mengkristal jika disimpan pada suhu rendah ; kristal tidak meleleh sampai
hangat untuk 208C . Gliserin harus disimpan dalam wadah kedap udara , di tempat
yang sejuk dan kering.
e. Inkompatibilitas : Gliserin dapat meledak jika dicampur dengan oksidator kuat
seperti kromium trioksida , potasium klorat , atau kalium permanganat . Dalam
larutan encer , hasil reaksi pada tingkat lebih lambat dengan beberapa produk
oksidasi yang terbentuk . Hitam warna gliserin terjadi di hadapan cahaya , atau
kontak dengan seng oksida atau bismut nitrat dasar . Sebuah kontaminan besi
dalam gliserin bertanggung jawab untuk penggelapan warna campuran yang
mengandung fenol , salisilat , dan tanin . Gliserin membentuk kompleks asam borat
, asam glyceroboric , yang merupakan asam kuat dari asam.

2.3 Sodium hidroxida

a. Pemerian: Natrium hidroksida occursasa masa menyatu putih atau hampir . Ini
tersedia dalam kecil pelet , serpih , tongkat , dan bentuk atau bentuk lainnya . Hal
ini keras dan rapuh dan menunjukkan fraktur kristal . Natrium hidroksida sangat
aroma delique dan pemaparan pada udara dengan cepat menyerap karbon dioksida
dan air.
b. Fungsi : agen alkalizing ; agen buffering
c. Stabilitas dan penyimpanan: Natrium hidroksida harus disimpan dalam wadah
kedap udara bukan logam di tempat yang sejuk dan kering . Saat terkena udara ,
natrium hidroksida cepat menyerap kelembaban dan mencair , tapi kemudian
menjadi padat lagi karena penyerapan karbon dioksida dan pembentukan natrium
karbonat.
d. Inkompatibilitas: Natrium hidroksida adalah basa kuat dan tidak sesuai dengan
senyawa yang mudah mengalami hidrolisis atau oksidasi . Ini akan bereaksi
dengan asam , ester , dan eter , terutama dalam larutan air.
2.4 Air untuk injeksi

a. Pemerian : Air adalah cairan bening, tidak berwarna, tidak berbau, dan tidak
berasa
b. Stabilitas penyimpanan : Air secara kimiawi stabil di bentuk ( es , cair, dan uap )
. Air yang meninggalkan sistem pemurnian farmasi dan memasuki tangki
penyimpanan harus memenuhi persyaratan tertentu . Penyimpanan dan distribusi
sistem harus memastikan air yang dilindungi terhadap kontaminasi ion dan
organik , yang akan mengakibatkan peningkatan konduktivitas dan jumlah karbon
organik. Sistem ini juga harus dilindungi terhadap masuknya fisik partikel asing
dan mikroorganisme sehingga pertumbuhan mikroba dicegah atau diminimalkan .
Air untuk tujuan tertentu harus disimpan dalam wadah yang sesuai
c. Persyaratan Penyimpanan : Melestarikan dalam wadah dosis tunggal ,
sebaiknya Tipe I atau kaca Tipe II , tidak lebih dari 1000ml dalam ukuran . Air
untuk injeksi berada dalam wadah tertutup rapat.
d. inkompatibilitas : Dalam formulasi farmasi , air dapat bereaksi dengan obat-
obatan dan bahan tambah lain yang rentan terhidrolisis (terdekomposisi dalam
keberadaan air atau uap air ) pada suhu kamar dan tinggi . Air dapat bereaksi
dengan logam alkali dan cepat dengan logam alkali dan oksidatornya seperti
kalsium oksida dan magnesium oksida . Air juga bereaksi dengan garam anhidrat
untuk membentuk hidrat dari berbagai komposisi , dan dengan bahan organik
tertentu dan kalsium karbida
e. Fungsi : Pengencer untuk injeksi

2.5 Nitrogen

a. Pemerian : Nitrogen terjadi secara alami sebagai sekitar 78% v / v dari atmosfer.
Ini adalah pada reaktif, non mudah terbakar, warna kurang, rasa kurang, dan bau
gas kurang. Hal ini biasanya ditangani sebagai gas terkompresi, disimpan dalam
silinder logam.
e. Stabilitas dan Penyimpanan Kondisi: Nitrogen stabil dan kimiawi tidak reaktif.
Ini harus disimpan dalam silinder logam tertutup rapat di tempat yang sejuk dan
kering.
f. Inkompatibilitas: Umumnya kompatibel dengan sebagian besar bahan ditemui
dalam formulasi farmasi dan produk makanan.
g. Fungsi : Aerosol propelan; perpindahan udara
 Prosedur kerja

1. Tempatkan air steril untuk injeksi sebanyak 0,9 L kedalam wadah stenlis dan
panaskan pada suhu 40oC, untuk menjaga kestabilan selubungi dengan gas nitrogen
NF
2. Tambahkan dan larutkan lesitin telur dan gliserin, aduk homogen hingga terdispersi
seragam
3. Dama wadah yang terpisah, panaskan minyak kedelai hingga suhu 40oC, tambahkan
dan larutkan air steril untuk injeksi untuk melengkapi larutan
4. Tambahkan langkah no 3 ke langkah no 2 pada suhu 40oC, aduk hingga rata
5. Cek dan sesuaikan PH pada 5,0-7,5 dengan sodium hidroksida
6. Untuk menyeragamkan dan menghomogenkan emulsi, masukan campuran emulsi ke
dlam alat homogenaizer sampai tetesan atau globul kurang dari 1,0 µm
7. Cek dan sesuaikan PH lagi seperti lang kah no 5
8. Saring dan isi (kemas) dibawah lindungan gas nitrogen NF
 Tujuan Terapeutik
1) Efek Antiemetik
Insiden mual dan muntah post-operasi menurun pada pasien yang diberikan propofol. Dosis
subhipnotik propofol (10-15 mg iv) mungkin digunakan untuk mengobati mual dan muntah
terutama jika bukan yang disebabkan rangsangan nervus vagus. Selama masa postoperasi,
keuntungan propofol adalah onset kerja yang cepat dan tidak ada efek samping obat yang
serius. Propofol memiliki efek umum dalam menatalaksana mual dan muntah pada
konsentrasi yang tidak menimbulkan efek sedasi.
Efek antiemetik timbul pada pemberian propofol 10 mg diikuti dengan 10
μg/kgBB/menit. Dosis subhipnotik propofol efektif menatalaksana rasa mual dan muntah
akibat kemoterapi. Ketika induksi dan mempertahankan anestesi, penggunaan propofol lebih
efektif daripada pemberian ondansentron.

2) Efek Anti Pruritus

Propofol 10 mg intravena efektif untuk menatalaksana pruritus yang dihubungkan
dengan opioid neuraxis atau kolestasis. Kualitas analgesia tidak dipengaruhi propofol.
Mekanisme efek antipruritus berhubungan kemampuan obat menekan aktifitas spinal.
Terdapat suatu penelitian yang menunjukan bahwa intratekal opioid menimbulkan pruritus
melalui eksitasi segmental dari sum-sum tulang.
a. Aktifitas Antikonvulsan
Propofol merupakan antiepileptik dengan merefleksi GABA mediated presinaps dan
postsinaps inhibition dari kanal ion klorida. Dosis propofol > 1 mg/kgBB intravena
menurunkan durasi kejang 35%-45% pada pasien yang mengalami terapi elektrokonvulsif.

b. Attenuation Bronkokonstriksi
Dibandingkan thiopental, propofol menurunkan prevalensi wheezing setelah induksi
dengan anestesia dan intubasi trakea pada pasien tanpa riwayat asma dan pasien dengan
riwayat asma. Formula baru propofol yang menggunakan metabisulfit sebagai pengawet.
Metabisulfit menimbulkan bronkokontriksi pada pasien asma. Pada studi di hewan, propofol
tanpa metabisulfit menimbulkan stimulus ke nervus vagus yang menginduksi
bronkokonstriksi dan metabisulfit sendiri dapat meningkatkat kurang responnya saluran
pernapasan. Setelah intubasi trakea, pasien dengan riwayat merokok, resistensi saluran
pernapasan meningkat pada pasioen yang mendapat propofol dan metabisulfit serta ethyl
enediaminetetraacetic (EDTA). Sehingga penggunaan bahan pengawet propofol
meningkatkan risiko terjadinya bronkokonstriksi. Propofol yang menginduksi
bronkokonstriksi pernah dilaporkan pada psien dengan riwayat alergi dan penggunaan
Diprivan® yang mengandung susu kedele, gliserin, egg lechitin , sodium edetate.
 Daftar Pustaka

Anonim.2014. Formularium Obat InHealth Edisi VI : Propofol Emulsi. Jakarta: PT

Asuransi Jiwa InHealth.
Baker.T Max, Nagiub Muhamed.2005. Journal Anesthesiology : Propofol “The Challenges
of Formulation. ASA Publication.
Sweetman.C.S,.2009. Martindale the Drug Reference 36th Ed: Propofol. London:
Pharmaceutical Press
Tan CH dan Onsiong MK, 1998, Anaesthesia : Pain on injection of propofol. Departmen of
Anaesthesia.