ANTIBIÓTICOS

INTRODUCCIÓN
GRUPOS DE MICROORGANISMOS
PRODUCTORES
APLICACIONES
IMPORTANCIA ECONOMICA
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS POR SU
MECANISMO DE ACCIÓN:

ANTIBIÓTICOS QUE ACTÚAN SOBRE LA PARED

CELULAR.
ANTIBIÓTICOS Β–LACTÁMICOS
MODO DE ACCIÓN
ESTRUCTURA QUÍMICA
BIOSÍNTESIS Y REGULACIÓN
TECNICAS DE ESTUDIO
DESARROLLO DE CEPAS
MÉTODOS DE PRODUCCIÓN
GRUPOS DE MICROORGANISMOS PRODUCTORES DE
ANTIBIOTICOS

Hongos filamentosos:
Penicillium (penicilina)
Aspegillus
Cephalosporium (cefalosporina)
Actinomicetos, familia Streptomycetaceae.
Streptomyces (tetraciclina, eritromicina, estreptomicin
Nocardia
Micromonospora
Familia Bacillaceae. Ej.
Bacillus (bacitracina, gramicidina y polimixina)

Bacterias no actinomicetos 950

Actinomicetos 4600
Hongos 1600
APLICACIONES

1) Como agentes quimio-terapeúticos.

2) Como antitumorales.
3) Antibióticos utilizados en patología de plantas.
4) Antibióticos usados para aumentar el crecimiento de los
animales en veterinaria.
5) Antibióticos usados como herramientas en bioquímica
y en biología molecular.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIOTICOS POR SU
MECANISMO DE ACCIÓN
1. Antibióticos que afectan a la pared celular:
1. Síntesis del peptidoglicano
2. fosfomicina, cicloserina, bacitracina, vancomicina, beta-lactámicos
2. Antibióticos que actúan sobre la membrana plasmática:
1. Polipeptidicos: polimixina B
2. Polienos: nistatina y la anfotericina B
3. Agentes imidazólicos
3. Antibióticos que actúa sobre la síntesis de proteína
1. Actúan sobre la transcripción: Actinomicina y Rifamicina
2. Actúan sobre la traducción: Aminoglicósidos (estreptomicina
kanamicina..etc), tetraciclinas, cloranfenicol y eritromicina.
4. Antibióticos que actúan sobre el DNA.
1. Mitomicina, novobiocina, ácido nalidixico.
Antibióticos que afectan a la pared celular

Los aminoazúcares son de dos tipos

N-acetylglucosamina (NAG) y su pariente
Ácido N-acetylmuramic acid (NAM).
autolysins
 N acetilglucosamina 1P N acetilglucosamina 6P Glucosamina 6P Fructosa 6P
UTP
P-P
UDP-NAG Glutamato Glutamina
CICLOSERINA
PEP FOSFOMICINA

NADPH Lala Dglu DAP Dala-Dala 2D-ala 2L-ala

NADP
UDP-NAM UDP-NAM
pentapéptido
Lípido-P Lipido-P-P-NAM
(Bactoprenol) pentapéptido
BACITRACINA
INTERIOR UDP-NAG
Lipido-P-P
UDP
VANCOMICINA
EXTERIOR Lipido-P-P-NAM-NAG
pentapéptido
NAM-NAG-NAM-NAG+NAM-NAG NAM-NAG-NAM-NAG
pentapéptido pentapéptido pentapéptido

PENICILINAS /CEFALOSPORINAS

Transpeptidación
 Antibióticos que afectan a la membrana plasmatica

Polimixina B

(6, metil octanoico)

“Efecto detergente”
Antibióticos que afectan a la membrana plasmatica

Anfotericina B

La anfotericina B se intercala con los esteroles de la

membrana y crea poros causado perdida de electrolitos
y lisis celular
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteinas: Transcripción

Actinomicina D

Rifampicina
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteinas: Traducción
Inhibidores de la síntesis de proteínas a nivel de la subunidad 30S

AMINOGLICÓSIDOS
Streptomicina
Gentamicina
Tobramicina
Amicacina

TETRACICLINAS

Tetraciclina
Aureomicina
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteinas: Traducción
Inhibidores de la síntesis de proteínas a nivel de la subunidad 50 S

Cloranfenicol
Antibióticos que inhiben la síntesis de DNA

Mitomicina

Se une a la subunidad B de la DNA

girasa

Novobiocina
Antibióticos β-lactámicos: Estructura química

anillo β–lactámico núcleo 6-APA

6-aminopenicilánico

anillo tiazolidinico

núcleo 7-ACA
7-aminocefalosporánico
anillo β–lactámico

anillo dihidrotiazinico
Especies productoras de los principales grupos de antibióticos β-lactámicos
Núcleo β-lactámico Estructura Hongos Bacterias Gram (+) Gram (-)

Penam s Aspergillus
Penicillium
Epidermophytum
N Trichophyton
O
Cefem s Cephalosporium Streptomyces Flavobacterium
Anixiopsis Nocardia Xantomonas
Arachnomyces Lysobacter
N Spiroidium
O Scopulariopsis
o
Clavam Streptomyces

N
O

Carbapenem Streptomyces Serratia

Erwinia
N
O
Monobactam Nocardia Pseudomonas
Gluconobacter
Chromobacter
NH Agrobacter
O Acetobacter
Transpeptidación

+ penicilina
Modificaciones de las Penicilinas
Cefalosporinas
Primera generación Segunda Tercera generación Cuarta
generación generación
Oral Oral Oral Oral
Cephalexin (Keflex) Cefuroxime (Ceftin) Cefixime (Suprax) Cefpirome
Cephradine (Velosef) Cefacor (Ceclor) Cedinir (Omnicef)
Cefadrosil (Duricef) Cefprozil (Cefzil) IV
Ceftibutin (Cedax) IV Cefepime (Maxipime)
IV Cefpodoxime (Vantin) Ceftazidime
Cefazolin Cefoperazone
Cephalothin IV Ceftriaxone
Cephapirin Cefamandole Cefotaxime
Cephradine Cefonocid Ceftizoxime
Cefuroxime
Cefoxitin
Cefotetan
Cefmetazole

cefoxitina
Biosíntesis de penicilinas y cefalosporinas

lisina

cefalosporinas
Biosíntesis de penicilinas y cefalosporinas

penicilinas
Agrupamiento de genes implicados en la biosíntesis de
antibióticos β-lactámicos en varios organismos fúngicos y procariotas
 Aspectos evolutivos relacionados con la biosíntesis de
Penicilinas y Cefalosporinas
El % de identidad entre la ACV Sintasa, IPN Sintasa, Cef E y Cef F, de bacterias con
las proteínas homologas en eucariotas es del 57-60%. Este porcentaje es mayor que el
encontrado entre otras proteínas muy conservadas, como enzimas del metabolismo primario.

Se ha sugerido una posible transferencia horizontal de la ruta biosintética

de antibióticos β–lactámicos desde organismos procarióticos hasta los eucariotas.

Se estima que la transferencia debió ocurrir hace 370 millones de años

Esta teoría esta apoyada por la ausencia de intrones en el gen pcAB (11KB), pcbC y
cef EF, mientras que genes específicos ausentes en los “clusters” bacterianos pero
presentes en hongos productores de penicilinas y cefalosporinas como penDE,
cefG, cef D1 y cef D2 , contienen intrones.

Otro dato a favor de esta teoría es la funcionalidad de las secuencias promotoras

de los genes pcbAB de A. chrysogenum en un organismo procariótico como E. coli.

CONSECUENCIAS. A partir de entonces los hongos podrían competir con las bacterias
de su entorno usando un arma a la que ellos mismos no son sensibles
Desarrollo de cepas
Métodos clásicos: obtención
de mutantes
Desarrollo de cepas
Clásico. Mutagénesis utilizando rayosX, mostazas nitrogenadas, rayos
u.v, EMS. Tras la mutagénesis se efectúa el proceso de preselección
de mutantes como paso previo a la evaluación de la producción.
Esta selección se basa:
1. En la actividad antibacteriana de los mutantes
3. En la búsqueda de superproductores de precursores.
4. Selección de mutantes resistentes a iones metálicos pesados
5. Destoxificación selectiva
6. Revertientes de no productores
2. En la resistencia al propio antibiótico producido.

Por recombinación genética:

Recombinación parasexual. Fusión de protoplastos.
Procesos parasexuales:
Procesos no meióticos en células vegetativas que conducen a recombinación
FUSION PARASEXUAL: recombinación mitótica

Penicillium

(10-6- 10-7)
(10-3)
Mejora de la producción de antibióticos β–lactámicos
mediante ingeniería genética
*Aumento de la dosis génica de enzimas biosintéticas de pasos
limitantes
*Expresión heteróloga de genes en hongos filamentosos
*Expresión heteróloga de genes fúngicos en E. coli
*Mutagénesis dirigida
Análisis de cepas industriales
En muchas de las cepas industriales que se utilizan actualmente han
ocurrido fenómenos de amplificación génica.

5-6 copias

14 copias
Búsqueda de nuevas moléculas pertenecientes a la
misma familia

*Uso de cepas de bacterias hipersensibles a β–lactámicos

*Inmovilización del dipéptido D-ala-Dala en una columna de afinidad

para buscar moléculas de la familia de la Vancomicina

*La adición de D-ala-D-ala a las placas de prueba revertirá la acción

de antibióticos de la familia de las Vancomicinas

*Mutasíntesis
 Proceso de producción de penicilina
Fuente de N2: líquido de maceración
de maíz, cebada,
Fuente de carbono: lactosa
pH:6,5
Ácido fenilacético

Acetato
de amilo
40.000-200.000 litros 0-3ºC, pH 2,5
5x 103 /ml proceso aeróbico (vvm, 0,5-1)
impulsores de tipo turbina para el mezclado Medio alcalino
cristaliza