RESUMEN DE LA CLASE SOBRE ONCOGÉNESIS VIRAL

Prof. Dr. Norberto Sanjuán

La asociación de algunos virus con la etiopatogenia de diversos tipos de neoplasias comenzó en 1908 cuando Ellerman y Bang
reprodujeron una leucemia del ratón por un “agente filtrable”. En 1912 Peyton Rous pudo transmitir sarcomas en los pollos por
pasajes de explantos de un animal a otro. En 1936 Bittner descubrió que las crías de las ratonas de una cepa en particular
desarrollaban cánceres de mama al igual que sus madres y que había un virus que se transmitía a través de la leche. Por último,
como gran hito, en 1976 el grupo de Bishop y Vogt describió que el oncogén del virus del sarcoma de Rous tenía una contraparte
normal en las células de las aves, descubriendo de ese modo los proto- oncogenes.

Es más propio hablar de oncogénesis viral que de virus oncogénicos ya que no existe caso alguno demostrado en el humano en
el que la sola presencia de un virus induzca una neoplasia maligna. El virus siempre es necesario pero no suficiente. Existen
cofactores hipotéticos, como el tipo de respuesta inmune, la base genética, la coinfección con otros virus o factores ambientales
diversos que deben coexistir con el virus oncogénico para desencadenar una neoplasia. Por esa razón no existen epidemias de
cáncer.
Para desarrollar el tema es necesario distinguir entre “transformación celular” y “oncogénesis”. La transformación celular es un
fenómeno que se da in vitro y puede ser reversible. La oncogénesis, en cambio, es la inducción de tumores malignos
(cánceres) en animales, en general es irreversible y mucho más compleja que la transformación in vitro, ya que requiere de la
aparición de mutaciones genéticas agregadas, la capacidad de producir vasos de neoformación y, eventualmente, la
potencialidad de propagación y formación de neoplasias.
No obstante, para evaluar las propiedades oncogénicas de un virus dado se recurre a una serie de métodos in vitro que definen
si una célula es transformada o no. Ellos son el crecimiento en agar blando, que mide la pérdida de la dependencia de anclaje
por parte de las células transformadas, la disminución del requerimiento de suero en el medio de cultivo ya que las células
transformadas segregan sus propios factores de crecimiento, la formación de “focos” de células superpuestas, lo que indica la
pérdida de la inhibición del crecimiento por contacto y, eventualmente, el desarrollo de tumores si esas células transformadas son
inoculadas en ratones con una marcada disminución de las respuestas inmunes celulares y humorales como son los Nude y los
SCID.
Los virus oncogénicos pueden ser agrupados en retrovirus y en virus con DNA. La mayor parte de los retrovirus oncogénicos
son animales, pueden ser exógenos o endógenos y forman parte de modelos experimentales bastante alejados a lo que ocurre
en la génesis de neoplasias humanas, con excepción del HTLV-I.
Cuando tienen oncogenes estos son la contraparte mutada de proto-oncogenes celulares normales. Los virus oncogénicos con
DNA, en cambio, son infectivos, pertenecen a distintas familias y sus oncogenes no tienen una contraparte celular normal.
La oncogénesis por retrovirus, esquemáticamente puede producirse por 3 mecanismos distintos:

1. El virus es exógeno, tiene todos los genes estructurales (gag, pol y env) y, además un oncogén viral (v-onc) como por
ejemplo el sarc. En este caso, in vitro el virus podrá replicar y transformar e inoculado en animales hará lo mismo. Este
modelo sencillo está únicamente representado por la cepa Praga del virus del sarcoma de Rous, es decir es excepcionalmente
raro. Cabe citar que cuando hablamos de oncogenes virales (v-onc) asumimos que estos fueron incorporados a los virus durante
la evolución a partir de proto-oncogenes celulares normales (c-onc) que se convirtieron en v-onc por mutaciones.

2. El virus codifica un v-onc, pero a expensas de haber perdido parte de sus genes estructurales. Si se infectan células in vitro o
se los inocula en ratones, el virus las transformará o inducirá leucemias o sarcomas, por ejemplo, en un corto período de
incubación (ya que tienen un poderoso oncogén), pero no podrá replicar. Para esto necesitará del auxilio de un segundo
retrovirus similar, endógeno, que tiene todos los genes estructurales pero no el oncogén.

3. La tercera posibilidad es que el virus tenga los genes estructurales completos pero ningún oncogén. En este caso replicará
in vitro pero no inducirá transformación. Después de la inoculación en animales inducirá neoplasias luego de un largo período de
incubación, ya que como no codifica oncogén alguno, su capacidad para inducir neoplasias dependerá en que, por azar y luego
de múltiples ciclos de replicación en los que los provirus se integraron al genoma celular, una de esas integraciones se realice
cerca de un sector crítico para el control, por ejemplo, del ciclo celular. A este mecanismo de inducción de neoplasias se le
denomina “mutagénesis por inserción”. A este grupo pertenece el HTLV-I.

Los virus oncogénicos con DNA asociados a cánceres humanos son el Papiloma (HPV), básicamente de los tipos 16, 18 y 31, el
Hepatitis B, el Epstein-Barr y probablemente el Herpes simplex-2. Cada uno de ellos tiene oncogenes distintos, con distintos
nombres y mecanismos de acción, pero su efecto común puede ser condensado en 2 mecanismos: los virus inhiben la actividad
de p53, posiblemente por su unión a Ubiquitina y su degradación en el proteasoma o, por el contrario, inhiben a los genes
supresores de tumores como lo es el RB.
La proteína p53 es crítica para detectar alteraciones en el DNA celular y cuando esto ocurre lleva la célula a la apoptosis.
El gen RB inhibe la entrada al ciclo celular. Muchos de estos virus actúan sinérgicamente sobre ambas vías, como resultado de
lo cual por un lado se acumulan mutaciones en el DNA celular y por el otro se induce a la célula a dividirse. En consecuencia, la
probabilidad de que se origine una célula transformada es muy alta.

Sea cual fuere la importancia de hallar virus asociados a cánceres humanos esta no es menor al hecho de emplear estos
virus como herramientas para el mejor conocimiento del mecanismo general de la oncogénesis. En este sentido el aporte de la
Virología a la oncología ha sido y sigue siendo inmenso.