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Antidepresivos (Martes 25 de Octubre)

Psicofarmacologa de los antidepresivos: Sobre la farmacodinmica de los antidepresivos (farmacodinamica es la manera en que los antidepresivos actan en el organismo) Esta es una revisin histrica de cmo han ido apareciendo las distintas hiptesis acerca de cmo actan los antidepresivos. La primera Hiptesis es la de las monoaminas y esta se cre en 1965 y se vio que un antihipertensivo, la RESERPINA, depletaba de serotonina, noradrenalina y dopamina, y esto induca depresin, pero solo en algunos pacientes. Haba algunos pacientes que tenan una predisposicin a la depresin, y estos antihipertensivos (Reserpina) los enfermaban. La segunda hiptesis es la Hiptesis de la down-regulation de los receptores de monoamina, que se cre en 1975. Se vio que los antidepresivos aumentaban las monoaminas lo que produca una disminucin de los receptores de monoaminas. Esta fue la explicacin del por qu los antidepresivos eran efectivos en nuestro organismo. La depresin se produca por una baja en las monoaminas, entonces los antidepresivos se encargaban de aumentar los niveles de monoaminas, y esto produca una down-regulation de los receptores, lo cual lograba revertir el cuadro depresivo. Sin embargo se vio que estos efectos ocurran instantneamente una vez que se consuma un antidepresivo, y como sabemos, clnicamente la respuesta antidepresiva no ocurre antes de dos semanas desde el inicio del tratamiento con el frmaco. Debido a esto, han surgido dos nuevas hiptesis, la primera es la Hiptesis del Mecanismo de Transduccin, que se cre en 1994, ya que se vio que los receptores de monoaminas estaban acoplados a protena G, a ciclasas, fosfolipasas, cAMP, receptores de calcio y DAG, y kinasas. Finalmente lo que hacan los antidepresivos era activar mecanismos de transduccin, con sntesis de nuevas protenas, como el CREB (factor de transcripcin), que era un regulador del nimo. Este mecanismo si calzaba con la latencia del uso clnico del efecto antidepresivo. Sin embargo, se ha ido complejizando la hiptesis, y ya adentrndonos en la clula, tenemos la teora actual que es la Hiptesis Neurotrfica, debido a la cual sabemos que los antidepresivos, finalmente aumentan el BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor). Los antidepresivos, aumentando este factor neurotrfico son capaces de revertir la atrofia y el dao neuronal producidos por la depresin en el hipocampo. Esto significa que la depresin (no la tristeza) como el cuadro clnico completo, es capaz de producir dao neurolgico por apoptosis neuronal en el hipocampo (Hipocampo es una zona encargada de regular el nimo). Los antidepresivos son capaces de revertir esta atrofia y de producir neurognesis (creacin de nuevas neuronas) para reparar el dao producido por la depresin. Esto implica una gran revolucin, ya que se pensaba que el ser humano naca y mora con un determinado nmero de neuronas. (PREGUNTA: esto se aplica a cualquier antidepresivo? Si, todos funcionan con igual mecanismo)

Aqu vemos una neurona presinptica en el hipocampo, una postsinptica y los neurotransmisores monoamnicos: serotonina, NA (noradrenalina) y dopamina, que se liberan desde la neurona presinptica a la postsinptica. Esto es el funcionamiento normal, con una buena comunicacin entre neuronas, y ocurre en ausencia de depresin. (PREGUNTA: Cmo es la hiptesis de down-regulation? Ocurre que al aumentar las monoaminas, disminuye el nmero de receptores, especie de regulacin, para captar solamente la cantidad necesarias de monoaminas) Hay dos mecanismos donde actan los antidepresivos fundamentalmente. Uno es la accin sobre la enzima MAO (monoamino oxidasa), que es aquella enzima que degrada el neurotransmisor (NT), disminuyendo la cantidad de NT del espacio intersinptico. El otro mecanismo son las bombas de recaptura de monoaminas. Estas bombas reintroducen el neurotransmisor del espacio intersinptico a la neurona presinptica, disminuyendo as la cantidad de NT entre una clula y otra, por tanto reduciendo la comunicacin entre ellas.

La depresin entonces sera una disminucin de NT (fig. izquierda). Por lo que, cuando hay una depresin, se busca captar ms NT, y esto produce una regulacin hacia arriba para aumentar el nmero de receptores (fig. derecha).

Cuando usamos un antidepresivo inhibidor de la MAO (monoamino oxidasa), el NT aumenta (fig. izquierda). Lo mismo ocurre cuando usamos un inhibidor de la bomba de recaptura (fig. derecha), como puede ser un antidepresivo tricclico o un inhibidor selectivo de la recaptura de la serotonina. Con este tipo de tratamiento, restablecemos el nivel de NT normal, y cuando ocurre eso, empiezan a disminuir los receptores de monoaminas. Esa es la down -regulation de los receptores. Todo esto corresponda a las dos primeras hiptesis. Posteriormente apareci la hiptesis de los mecanismos de transduccin. En el dibujo se ve el NT, que est acoplado a protena G. Esta est acoplada a un segundo mensajero. Luego vemos que hay una fosforilacin de protenas y finalmente estn las respuestas fisiolgicas (que son mltiples). Por un lado ocurre una modulacin rpida a travs de canales inicos, por otro una modulacin a corto plazo a travs de la sntesis de NT, y tambin una modulacin a largo plazo que sera la regulacin de la expresin de genes y sntesis de nuevas protenas, las que tendran este efecto de restablecer el nimo.

La va final comn sera la mostrada en este dibujo, en la cual, si uno le da un antidepresivo a un paciente, aumenta la produccin de BDNF (factor de desarrollo neurotrfico y neuronal) y con esto se riega o nutre a las neuronas, de tal manera que estas revierten su dao, incluso se crean nuevas neuronas. Este efecto se produce despus de dos semanas de iniciado el antidepresivo, y calza con la respuesta clnica. Al revs, cuando hay estado depresivo, y el BDNF est disminuido, hay apoptosis, atrofia, y finalmente muerte neuronal. No solo eso, sino que adems este dao neuronal en el hipocampo es el que va produciendo vulnerabilidad a nuevos episodios depresivos, es aquel que causa deterioros cognitivos a travs de sucesivos episodios. Esto se puede medir en neuroimgenes, donde se puede apreciar un hipocampo con dao producido en pacientes que han tenido depresiones ms severas o ms recurrentes. (PREGUNTA: una persona que tiene ms daado el hipocampo tiene ms susceptibilidad a volver a padecerla? Si! A esto se debe la recurrencia de depresiones en un mismo sujeto) Todo lo visto anteriormente corresponde a la forma en que actan los antidepresivos (de manera muy simplificada).

Profundizando un poco ms en el tema, podemos ver los distintos receptores de monoaminas involucrados (fig.). Primero, este el receptor serotoninrgico. En esta imagen se ve la bomba de recaptura, liberando la serotonina desde la neurona presinptica a la postsinptica Se ven los subtipos de receptores hasta ahora identificados.

Dentro de los receptores de serotonina tenemos distintos efectos clnicos. Cuando hacemos agonismo de: Receptor 5HT1A: efecto antidepresivo y ansioltico. Receptor 5HT2: Nerviosismo, insomnio, sed, disfuncin sexual. Receptor 5HT3: Nauseas, diarreas y cefaleas.

Hay distintos antidepresivos. Todos actan a travs de este receptor, sin embargo, algunos tambin actan a travs de otros receptores, que son los causantes de los efectos secundarios. La mayora de estos efectos son transitorios y, en general, reversibles. (PREGUNTA: los efectos descritos son los que produce el uso del antidepresivo? Si! Pueden ser un poco contradictorios como el efecto ansioltico y el nerviosismo por ejemplo, sin embargo hay frmacos que tienen predominancia del agonismo en un receptor por sobre otro) Todo esto es ms complejo que solo aumentar el nivel de serotonina, porque, adems, hay que ver cual receptor de serotonina es el que activa cada frmaco.

Aqu vemos lo mismo con la adrenalina. Encontramos el receptor alfa 2 presinptico, receptor alfa 1 postsinptico, beta 1 postsinptico, etc., que tambin tienen distintos efectos: - Agonismo de receptor alfa 1: efecto antidepresivo. Estimulamos liberacin de serotonina. Esto es una conexin entre la va noradrenrgica y serotoninergica, entonces tenemos doble efecto antidepresivo. - Antagonismo alfa 1: hipotensin ortosttica, sedacin. - Agonismo de receptor alfa 2: bloqueamos la liberacin de serotonina.

(Profesor dijo textual: No les voy a preguntar el detalle de cada una de estas cosas, me interesa que vean lo complejo que son estos sistemas)

En dopamina tenemos los receptores dopaminrgicos 1, 2, 3, 4 y 5 por lo menos, que son los descubiertos hasta ahora. - Agonismo de dopa: tiene efecto antidepresivo. - Antagonismo dopaminrgico: tiene un efecto antipsictico, pero tambin tiene un efecto de parkinsonismo (es decir produce temblor y rigidez muscular).

Hay otros receptores que tambin son blanco de los antidepresivos. Fundamentalmente son los responsables de los efectos colaterales de los antidepresivos. Bloqueo colinrgico antimuscarnico (Anti M1): produce boca seca (interesante en salud dental), constipacin, visin borrosa, retencin urinaria, perdida de la memoria. *(En odontologa, estos antidepresivos son ms complicados para los pacientes, porque producen boca seca, sin embargo, un pequeo porcentaje de la gente los usa, porque son ms antiguos (ej: tricclicos). Bloqueo histaminrgico (Anti H1): producen sedacin y aumento de peso.

Los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) que actan sobre esta enzima (la monoamino oxidasa) se descubrieron en 1957, con el uso de la Iproniazida (frmaco utilizado para tratar la tuberculosis. Se vio que junto con tratar la tuberculosis, a los pacientes les mejoraba el nimo). El efecto primario es el aumento de las monoaminas por inhibicin del metabolismo. Hay dos enzimas (Profe dijo: esto es casi por curiosidad cientfica, porque este frmaco se usa muy poco, es un frmaco de tercera o cuarta lnea de uso de especialistas.) Hay una enzima A (IMAO A) que inhibe la degradacin de serotonina y NA, una enzima B (IMAO B) que inhibe la degradacin de dopamina. Hay algunos IMAO que son reversibles y otros irreversibles. *(Profesor dijo textual: Esto por si acaso les llegara a tocar algn paciente que utilice este frmaco (son muy pocos). Es un frmaco muy potente, con efectos colaterales muy importantes porque interacta con frmacos y con alimentos, produciendo crisis hipertensivas. Entonces, en los que se unen irreversiblemente a la enzima monoamino oxidasa, hay q esperar 2 semanas para que se pase ese efecto, hasta q se degrade la enzima, para que no interaccione con alimentos ni frmacos, y en el fondo no se produzca una crisis de hipertensin)

Las vas iniciales por las que van a actuar los antidepresivos difieren y esto es lo que les confiere distinta potencia, pero tambin distintos efectos colaterales, y la va final es comn para todos que tiene que ver con el ADN. Los efectos colaterales ms relevantes odontolgicamente son los que tienen efectos anti colinrgicos: Antidepresivos tricclicos Son frmacos antiguos que se utilizan hasta el da de hoy y estn disponibles en todos los consultorios del pas, el primero en descubrirse fue la Imipramina en 1957. Su efecto primario es una inhibicin de la recaptura de las monoaminas porque se una tanto a la bomba como al transportador. Interactan a travs de los tres receptores dopaminrgicos, serotonina, noradrenalina y tambin algo de DOPA. Algunos tricclicos son ms serotoninergicos (Clomipramina) y otros son ms duales, como por ejemplo la Imipramina, Amitriptilina (que estn disponibles en todos los consultorios y tienden a tener mayor potencia que otros) y por ltimo la Desipramina y la Nortriptilina que son ms noradrenergicos. Los tricclicos en general bloquean tambin muchos otros receptores (son inespecficos) como por ejemplo los muscarnicos ocasionando xerostoma. Los frmacos ms utilizados hoy en da son los que bloquean la recaptura de la serotonina: - Fluoxetina (descubierto en 1987) - Paroxetina - Sertralina - Fluvoxamina - Citalopram - Escitalopram

Son ms especficos, con menos efectos colaterales y mejor tolerados por los pacientes.

Antidepresivos Nveles (nuevos) buscan emular a los triciclicos, pero actuando sobre una mayor cantidad de receptores para lograr una mayor potencia, tambin tratan de evitar a los receptores muscarnicos. Estos son: Inhibidores de la recaptura de NA: - Reboxetina Inhibidores recaptura 5HT y NA: - Venlafaxina - Duloxetina - Milnacipram Serotoninrgico selectivo y noradrenrgico: - Mirtazapina (efectos antidepresivos y ansiolticos) Inhibidores recaptura NA y Dopa: - Bupropion (efecto anti-tabquico)

Farmacodinamia de los Antidepresivos

Sntoma que experimentan los pacientes depresivos donde se pierde la capacidad de experimentar el placer

CRF: factor liberador de cortisol

Farmacocintica de los Antidepresivos La mayora de los antidepresivos son metabolizados a nivel heptico por el citocromo P450, especficamente las enzimas 2D6 y la 2C19. Pueden surgir interacciones farmacolgicas por ejemplo con el Tramadol (derivado opiode usado en el tratamiento del dolor) ya que ste es tambin sustrato de la 2D6 y si se usa Fluoxetina simultneamente, se inhibe la 2D6, impidiendo la metabolizacin del tramadol y elevando su biodisponibilidad. En general, los antidepresivos (salvo los IMAO, que estn prcticamente en desuso) tienen pocas interacciones.

Farmacogenmica de los antidepresivos La frmacogenmica corresponde a respuestas idiosincrticas o interacciones droga/organismo que tienen base hereditaria. Hoy en da se utiliza Farmacoterapia de ensayo y error de acuerdo a lo que pensamos que puede funcionar para el paciente basndonos en sus sntomas, la respuesta es muy poco predecible an, es por esto que se busca una terapia ms personalizada que se fundamente en la gentica individual del paciente. Actualmente hay dos grandes lneas de investigacin:

Variaciones tnicas del CYP450 Metabolizador Lento o Pobre: desarrolla todos los efectos secundarios. Metabolizador Intermedio: efectos secundarios cuando hay interaccin con otros frmacos. Metabolizador Extensivo o Normal: determina dosis teraputicas. Metabolizador Ultrarpido: no respondedores.

Distribucin por tipo de metabolizadores - Caucsicos: 7%ML, 40%MI, 50%ME, 3%MUR - Afroamericanos y Asiticos: 33%ML, 29%MUR

Variaciones genes Transportador y Receptor de 5HT Gen Transportador 5HT: - Alelo corto (ss) 5HTTR: Portadores estn asociados a peor respuesta a serotoninrgicos probable factor de riesgo de T. Bipolar - Alelo largo (ll) 5HTTR: Pacientes portadores son ms vulnerables a presentar episodios depresivos pero se ha visto tambin asociado a mejor respuesta a serotoninrgicos Gen Receptor 5HT: - Homocigotos Alelo 2A: asociado a mejor respuesta a antidepresivos

Benzodiacepinas (ansiolticos) su blanco son los receptores gaba, son muy eficaces pero tienen el problema que causan tolerancia y dependencia. En cambio los antidepresivos no provocan tolerancia ni sndrome de privacin al retirarlos.