Paramtres cellulaires et molculaires contribuant la Rgulation de la Rponse Immunitaire Adaptative

DCEM.1.

S. Le Gouvello

2011

Rappel : Etapes de la Rponse Immunitaire Adaptative

CD4 Treg (TGF, IL-10, contact cellulaire,?) CD4 Th17

Lymphocyte CD4+ naf

+ IL-6 (IL1,TNF) )

macrophage

DCEM.1.

S. Le Gouvello

2011

Effet de la rponse lAntigne

Les rponses immunes peuvent tre bnfiques ou dltres selon la nature de lantigne.
Les rponses bnfiques sont en bleu, les rponses dltres en rouge. Si la rponse est bnfique, son absence est alors considre comme dltre.

Effet de la rponse lantigne

Antigne
Agent infectieux Substance inoffensive Organe greff Organe du soi Tumeur
DCEM.1.

Rponse (RI) normale/

Rgulation de la RI /

/ Rponse dficiente

Immunit protectrice Allergie Rejet Auto-immunit Immunit antitumorale

Rgulation de la RI efficace Rgulation de la RI dficiente (par dfaut) Rgulation de la RI dficiente (par dfaut) Rgulation de la RI dficiente (par dfaut) Rgulation de la RI dficiente (par excs)
S. Le Gouvello

Infection rcurrente Pas de rponse Tolrance de la greffe Tolrance du soi Cancer

2011

Capture de lAg et endocytose

B7

Immature peau

Molcule CMH II

1-phase dinduction
Molcule CMH I

Ganglions lymphatiques

Migration et maturation des cellules dendritiques (Rle CCR7 et ICAM-1) Cellule dendritique interdigite

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Zone T

Les cellules dendritiques: au centre de la RI

- Origine & htrognit des CDs - Stade de Maturation des CDs - Antigne (nature, quantit, voie dadministration) - Environnement (PAMP, cytokines)

DCEM.1.

S. Le Gouvello

2011

Figdor et al Nature Medicine 2004

Cellules Dendritiques et Polarisation Fonctionnelle des Cellules T

La cellule T nave reoit 3 signaux qui sont fournis par les CDs matures sous linfluence des antignes (pathognes,..) Signal 1: ligation du TCR par peptide/MHC Signal 2: costimulation Signal 3: polarisation (Th1: IL12, IL23, IL27, IFN typeII ; Th2: MCP-1, OX40-L, IL-10, TGF Le contact CD-T Cell via CD40-CD40L est ncessaire une activation soutenue
DCEM.1. S. Le Gouvello 2011

CELLULES DENDRITIQUES

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Mature DC

Immature DC

CELLULES DENDRITIQUES

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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DCEM.1.

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Cytokines et Rgulation de la R.I

DCEM.1.

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Signalisation et Rgulation de la RI

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Les Lc T : support dune information

LT CD4+ naf LT CD4+ prcurseur thymique

Th1

Th2

Th17

T reg i

Tr1

Treg naturelles

IL4 IL-17 IL-5 IL-6 Lymphocytes T effecteurs

DCEM.1.

IFN-

TGF-

IL-10

inductibles
S. Le Gouvello

Contact (CTLA-4)
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Lymphocytes T rgulateurs

Diffrenciation Th1:
IL-12 ncessaire pour IFN- production, & IFN- ncessaire pour induction de la rponse lIL-12 (via induction de T-bet) -Stimule lexpression de la chane IL-12R 2 IL-4 & IFN- are mutuellement antagonistes pour Th1/Th2 dveloppement Source dIL-12: cell. dendritiques, macrophages. Certains pathognes stimulent la scrtion de grande quantit dIL-12 par CDs & macrophages Source dIFN-: cell. NK, Th1 Chimiokines : CXCL9-CXCL10 / CXCR3; CCL5/ CCR5

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Diffrenciation Th2 : Souris knockout ayant une dficience dans le dveloppement des Th2: IL-4, IL-13, IL-4R, Stat6 GATA-3 antisense bloque le dveloppement Th2 Source dIL-4 Etait suppose provenir des mastocytes ou des cell. CD4+ NK1.1+ T (NKT) On pense aujourdhui quelle provient des cell.Th2 en dveloppement sous linfluence de lIL-6, bien que les souris IL-6 KO continue faire certaines des rponses Th2. Molcules de Costimulation: CD86, B7-h lie CD28 & OX40 (T cell)-OX40L (DC) induit aprs activation, favorise la polarisation Th2 Chimiokines : CCL17-CCL22 / CCR4; CCL11 / CCR3 Selon les auteurs : Il est possible que la voie de diffrenciation Th2 soit une voie par dfauten absence dIL-2; les cytokines dorigine mylomonocytaires favorisant la polarisation Th2 continuent dtre recherche par dautres auteurs.
DCEM.1. S. Le Gouvello 2011

Rles distincts de lIL-12 et de lIL-23

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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TGF- oriente la diffrenciation des LyT CD4+ vers le phnotype Th17

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Polarisation Th17 / Treg

IDENTIFICATION PAR MORPHOLOGIE (petits monocytes = lymphocytes), ADHERENCE (commune macrophages et monocytes), PHAGOCYTOSE (macrophage>monocyte). IDENTIFICATION CYTOCHIMIQUE (plus sensible mais dlicat mettre en uvre).

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Cellules dendritiques et lymphocytes T rgulateurs

Conditions pathologiques (auto-immunit, tumeur, infections.) Pathologies infectieuses chroniques Cellules dendritiques rgulatrices Immatures
Plasmodium Virus de lhpatite C Mycobacterium (BCG, tuberc.)

Semi-matures
Schistosoma mansoni Virus de la rougeole Bordetella (pertussis)

IL-10

IL-10 et/ou TGF

MHCIIhigh, CD86high CD40(pas IL-12)

Molcules effectrices Agents pathognes : exemples : FHA et adenylate cyclase toxin (Bordetella);
mannosylated lipoarabinomannan (Mycobact.) Lysophosphatidylserine (S. mansoni)
DCEM.1. S. Le Gouvello 2011

Cellules dendritiques et lymphocytes T rgulateurs

Molcules effectrices
Lysophosphatidyl serine (S. mansoni)
TLR-2

TLR Lectines (type C) (Mannose R., DEC205)

TLR-4

FHA (Bordetella)

Integrines (CD11b/CD18,..)

Cross talk TLR/lectines (ex: myco.)

DC-SIGN TLR-4 (mycobacterie)

IL-10 par DCs (Tr1)

Cellules dendritiques tolrogniques (TDC)

DCEM.1. S. Le Gouvello 2011

Cellules dendritiques et lymphocytes T rgulateurs

Molcules effectrices

Cellules dendritiques tolrogniques

(immatures ou matures)

1) Rle central de facteurs solubles : lIL-10 2) Rle dautres rcepteurs de surface

Fc recepteurs (FcRIIb) IDO SLAM (Signaling lymphocyte activation molecule) CD80, CD86 (Signaling lymphocyte activation molecule)

Treg
Famille B7 (PD-L1; B7-H3; B7-H4..) ILT-3; ILT-4
(Ig-like transcript)

B7-1 (CD80) et B7-2 (CD86)

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Treg (voir cours DCEM1 sur Tolrance & LyT reg)

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Role des CDs IDO+CD19+ & des CDs plasmacytodes dans limmunit dpendantes des LyT et linduction de la tolrance priphrique

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Immunit Adaptative: Rgulation de la Rponse Immunitaire Mmoire

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Homostasie des sous-populations de Lymphocytes T au cours des Infections: Rgulation Quantitative par la quantit de Pathogne

VIRUS BACTERIE
DCEM.1. S. Le Gouvello 2011

Importance des co-stimuli : Cintique des rponses CD4+ T cell endognes in vivo.
En labsence de stimulus inflammatoire ou de co-stimulation : tolrance et pas de mmoire .

Rponse en prsence de co-stimulation (CD28, inflammation,..) : Rponse mmoire induite

DCEM.1.

S. Le Gouvello (recombinant vaccinia virus )

2011

Diffrenciation des sous- types de LyT CD4+ mmoires

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Recyclage du CTL Effecteur : CTL serial killer Transformation du CTL Effecteur en CTL mmoire

Recyclage des CTL mmoires

DCEM.1. S. Le Gouvello

Cytolyse de la Cible

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Diffrenciation des sous- types de LyT CD8+ mmoires

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Maintien de la Mmoire Lymphocytaire T

Rgulation homostasique indpendante des pools CD4 et CD8; cellules-mmoires gnres par prolifration homostasique dpendante de selfAg + MHC I/II et IL-7.

Ag + MHC I/II: pas ncessaires pour maintien de la mmoire conventionnelle Agspcifique CD4+ ou CD8+ En labsence de CD4+ : les CD8+ mmoires ont une dure de vie plus courte, et une expansion en rponse secondaire lAg de moins grande ampleur CD4+ mmoire : Seuil dactivation plus bas que CD4+ nave (TCR, co-signaux) CD4+ mmoires: maintien en labsence de la chane c (IL-2, -7,-9,-15) Mais : IL-7 pour la survie : OX-40/OX-40 ligand pour la survie CD8+ mmoires: IL-7 pour la survie Il-15 (produit par les CPA) pour le renouvellement et la prvention contre lapoptose TRAIL-dpendante Effet pro-apoptotique de TRAIL vis--vis des CD8+ activs en labsence du help CD4+ Stabilit CD8 mmoires > CD4 mmoires si immunisation unique, mais < si multiimmunisations (variable en fonction de la nature de lAg)
S. Le Gouvello 2011

DCEM.1.

Age : Evolution du ratio des Ly T CD4

Vaccin anti-grippe ds 60 ans Vaccin anti-pneumocoque si Hospitalisation

DCEM.1. S. Le Gouvello 2011

Rle du microenvironnement dans le dveloppement de la rponse immune

a) La capture par les DC de protines alimentaires et de produits issus de bactries commensales induit leur maturation partielle et entrane le dveloppement de cellules T rgulatrices. Les consquences immunologiques sont une production locale dIgA, une tolrance systmique et une homostasie immune locale.

b) La reconnaissance de pathognes par les DC dans un environnement inflammatoire induit leur maturation complte et aboutit lactivation de cellules Th1 ou Th2 qui seront responsables dune immunit locale et systmique. (Daprs Mowat AM, Nature Review Immunology, 2003)
DCEM.1. S. Le Gouvello 2011

MACROPHAGES TISSULAIRES ET AGRESSION

CELL EPITHELIODE MACROPHAGE TISSULAIRE

CYTOKINES PRODUITS MICROBIENS

MACROPHAGE

MACROPHAGE ACTIVE

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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POLARISATION des MACROPHAGES

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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POLARISATION des MACROPHAGES

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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POLARISATION des MACROPHAGES

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Cellules NK: un rle rgulateur dans lautoimmunit?

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Modle hypothtique de rgulation rciproque -cellules NK & LyT autoractives-

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Effets divergents des LyT sur les cellules NK

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Les lymphocytes iNKT : une population T rgulatrice contrlant les rponses immunitaires en situation pathologique
Rponse immunitaire Fonction(s) attribue(s) aux lymphocytes iNKT anti-tumorale (avec IL-12) Mcanisme

immunit des tumeurs immunit des infections immunit d'allogreffe et modles de tolrance

proTh1 (IFN-) cytotoxicit proTh1 et proTh2 cytotoxicit proTh2 proTh3 et TGF-

anti-infectieuse

tolrogne

Quels sont les lments qui dterminent comment dun statut ambivalent, les lymphocytes iNKT contribuent des rponses immunitaires Th1, Th2 ou tolrognes?
DCEM.1. S. Le Gouvello 2011

Lymphocytes iNKT : une population T alpha/beta rcepteurs invariants et natural killer

phnotype T
mmoire/activ

marqueurs
des cellules NK

DCEM.1.

cytotoxicit cytokines (IL-4, IFN-)

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Les cellules iNKT : une interface entre limmunit inne et limmunit acquise

DCEM.1.

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Le ciblage des cellules iNKTpar l-GalCer conduit lactivation des lymphocytes B et des cellules NK
-GalCer

Excipient

11,5 %

48,6 %

Nombre relatif de cellules

Lymphocytes NK (4 heures)

Excipient

-GalCer

7,2 %

36,5 %

Lymphocytes B (12 heures)

DCEM.1.

CD69

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Plasticit des cellules iNKT sous leffet des cytokines?

-GalCer

SYNAPSE CPA/iNKT IL-7 IL-12, IL-18

Plasticit des cellules iNKT

Ambivalence Activation

Th1/Th2 Fonctions Rgulatrices

DCEM.1.

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Etablissement et Evolution de la Rponse Humorale Primaire

Diffrenciation en Plasmocytes Commutation de Classes Gnration de Ly B mmoires Maturation daffinit

DCEM.1. S. Le Gouvello 2011

Topographie de la Diffrenciation des Lymphocytes B

-Maturation daffinit -Commutation de classe -Gnration des Ly B Mmoires

DCEM.1. S. Le Gouvello 2011

Activation des Lymphocytes B dans les ganglions: Rgulation des Fonctions CD4 Th2 par les cellules dendritiques et les pathognes

DCEM.1.

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Rle du couple CD40L / CD40 dans les Rponses Humorales

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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DCEM.1.

S. Le Gouvello

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DCEM.1.

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Lymphocytes B Mmoires et Rponse secondaire

DCEM.1.

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Diffrenciation des Lymphocytes B : Gnration des Lymphocytes B mmoires

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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Ce que vous ne pouvez pas ne pas savoir sur la Mmoire Immunitaire

Dfinition: Capacit du systme immunitaire rpondre de manire plus efficace ( ractivit) et plus rapide ( frquence) un antigne spcifique ( affinit: slection T et B + mutations somatiques B ) quil a dj rencontr. Ly T et Ly B : Corrlation de la mmoire immunitaire avec laugmentation du nombre de cellules spcifiques ractives vis--vis de lAg et leur diversification ( spectre des Ac. / spectre des cytokines ). Rponse durable : Ac rsiduels, HSR. Ly T mmoire :
Pas de ncessit de maintien de la prsence de lAg Dpendance des LyT CD8+ mmoires vis--vis des LyT CD4+ variable selon le type de pathogne, le site et/ou lintensit de linfection Diffrences fonctionnelles et/ou phnotypiques des LyT mmoires selon le type de pathogne, le site de linfection et/ou lintensit de linfection

LyB mmoire :
production dAc disotype diffrent Production dAc daffinit suprieure (mutations somatiques) Ncessit de maintien de la prsence de lAg (dpts dAg.prsents la surface des cellules folliculaires dendritiques sous forme de complexes immuns) Maintien de la mmoire LyB favorise le maintien de la mmoire LyT
S. Le Gouvello 2011

DCEM.1.

Ce que vous devez connatre Les signaux de polarisation fonctionnelle des LyT Les marqueurs mmoires Les principales conditions de maintien de la mmoire lymphocytaire Les diffrentes cellules rgulatrices lymphodes et mylodes

DCEM.1.

S. Le Gouvello

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