Catecolamina

Las catecolaminas (tambin llamadas neurohormonas o aminohormonas) son neurotransmisores que se vierten al torrente sanguneo (en lugar de las hendiduras sinpticas, como corresponde normalmente a los neurotransmisores). Son un grupo de sustancias que incluyen la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, las cuales son sintetizadas a partir del aminocido tirosina. Contienen un grupo catecol y un grupo amino. Las catecolaminas pueden ser producidas en las glndulas suprarrenales, ejerciendo una funcin hormonal, o en las terminaciones nerviosas, por lo que se consideran neurotransmisores. El precursor de todos ellos es la tirosina, que se usa como fuente en las neuronas catecolaminrgicas (productoras de catecolaminas). Las catecolaminas estn asociadas al estrs y la obesidad[cita requerida].

Contenido
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1 Estructura 2 Metabolismo o 2.1 Formacin de catecolaminas o 2.2 Rutas metablicas relacionadas o 2.3 Inactivacin o 2.4 Receptores 3 Funciones o 3.1 Disfunciones o 3.2 Funciones motrices 4 Catecolaminas sobre el Sistema Inmunitario o 4.1 Efecto "in vitro" de las catecolaminas sobre los macrfagos o 4.2 Quimiotaxis de los linfocitos en los rganos inmunocompetentes o 4.3 Efectos "in vitro" de las catecolaminas en las clulas NK o 4.4 Modelo de actuacin de catecolaminas "in vivo" en respuesta a linfocitos 5 Vase tambin 6 Bibliografa 7 Enlaces externos

[editar] Estructura
Las catecolaminas tienen la estructura distintiva de un anillo de benceno, con dos grupos hidroxilos, una cadena intermedia y un grupo amino terminal.

Estructura de las catecolaminas y sustancias relacionadas (en rojo, arriba a la izquierda.

[editar] Metabolismo
[editar] Formacin de catecolaminas

Biosntesis de las catecolaminas. Las catecolaminas se producen principalmente en las clulas cromafines de la mdula adrenal y en las fibras postganglionares del Sistema nervioso simptico. La tirosina hidroxilasa (TH) se encuentra en todas las clulas que sintetizan catecolaminas y es la enzima de cantidad limitada en sus rutas biosintticas. La TH es una oxidasa de accin combinada que usa el oxgeno molecular y la tirosina como sustratos y la biopterina como cofactor. Cataliza la adicin de un grupo hidroxilo a la meta posicin de la tirosina, formando de esta manera 3,4-dihidroxi-L-fenilalanina (L-dopa). A pesar de la disponibilidad de tirosina no limita ordinariamente la proporcin de sntesis de aminas, el cofactor biopterina y el oxgeno podran estar en concentraciones subsaturadas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y de esta manera podran representar un

importantsimo papel en la regulacin de la biosntesis de la adrenalina. La siguiente reaccin est catalizada por la DOPA descarboxilasa, que pasa L-Dopa a dopamina. Necesita piridoxal fosfato. El paso de dopamina a noradrenalina la cataliza la dopamina -hidroxilasa, a partir de ascorbato y oxgeno. Por ltimo, para que la noradrenalina pase a adrenalina se usa feniletanolamina N-metiltransferasa, que transfiere un grupo metilo de un donador (S-adonosilmetionina) hasta la adrenalina formante. En condiciones normales, la concentracin de tirosina es suficiente para mantener saturada la tirosina hidroxilasa. La tirosina hidroxilasa es un tetrmero, y una particularidad es que tambin puede hidroxilar la fenilalanina. La hidroxilacin de fenilananina dara tirosina. Esto es til con pacientes afectados por fenilcetonuria (que tiene deficiencia en la fenilananina hidroxilasa). La tirosina hidroxilasa podra ser un sustituyente. Cada subunidad pesa 60000 D. La biosntesis de catecolaminas es un proceso muy regulado. La regulacin a largo plazo suele implicar la cantidad de enzimas reguladoras. Regula la cantidad de tirosina hidroxilasa, y la cantidad de dopamina -hidroxilasa. A veces se necesitan cambios a corto plazo, y se regulan por mecanismos distintos:

La enzima que cataliza la etapa limitante de velocidad (tirosina hidroxilasa) es inhibida por Dopa y dopamina, porque compiten con la biopterina por los sitios de unin. Regulacin de la tirosina hidroxilasa por fosforilacin. En cada subunidad hay residuos de serina (posiciones 8, 19, 31, 40) que se fosforilan. Los residuos 19 y 40 de serina causan un incremento ms importante de la actividad al ser forforilados. El residuos 40 se fosforila sobre todo por la protena quinasa A, y el 10 por la CAM quinasa II. La despolarizacin del terminal aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa, ya que entra calcio que activa las enzimas quinasas. Una vez las catecolaminas se han sintetizado se produce el almacenamiento en el interior de vesculas sinpticas conocidas como vesculas granulares o de ncleo denso. En el interior de las vesculas se encuentran unas sustancias llamadas cromograminas, calcio y ATP en alta concentracin (1000 mM). Las catecolaminas estn formando complejo con las cromograminas. Tambin est la dopamina -hidroxilasa, por lo cual la sntesis de noradrenalina tiene lugar en el interior de la vescula, al menos en parte. El sistema por el que entran las catecolaminas en las vesculas es un sistema antiporte con protones. El gradiente de protones necesario lo realiza una protn-ATPasa bombeando al interior protones, por lo que el pH es de 5,5 aproximadamente. Este sistema de captacin tiene amplia especificidad de sustrato. De manera que pueden competir con las catecolaminas endgenas.

[editar] Rutas metablicas relacionadas [editar] Inactivacin

Las catecolaminas poseen una vida media de unos minutos cuando circulan por la sangre. El mecanismo de inhibicin de las catecolaminas es de recaptacin. Ese mecanismo lo tienen las neuronas que la liberan y las clulas gliales circundantes. Existen distintos tipos de transporte:

NET (noradrenalina y adrenalina) DAT (dopamina) VMAT-2 (transportador de vesculas para cargarla de catecolamina).

Los dos primeros son dependientes del gradiente de sodio, que est dirigido hacia dentro. Una vez han sido recaptados a la terminal, son catabolizados por la monoamino oxidasa (MAO), y la catecol-o-metiltransferasa (COMT). La COMT est en todos los tejidos. La MAO se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias, y provoca la desaminacin oxidativa. Las monoaminas son sustrato de la MAO y pasan a aldehdos, para despus llegar a amioncidos gracias a otras enzimas. Hay dos MAOs, la A y la B. La MAO-A desamina preferentemente noradrenalina y serotonina. La MAO-B tiene un espectro ms amplio. La MAO es numerosa en el intestino y el hgado, y cataboliza las aminas de la dieta, impidiendo que entren en la circulacin general. Las anfetaminas no son sustrato de la MAO. La COMT est incluso en los eritrocitos, y se localiza en la membrana plasmtica. Transfiere un grupo metilo desde la 5-adenosilmetionina hasta el anillo catecol, al grupo 3 del anillo. El cido homovanlico es el metabolito ms importante del catabolismo de la dopamina. Del catabolismo es el 3-metoxi-4-hidroxifeniglicol si hablamos de la noradrenalina, en el lquido cefalorraqudeo. Para saber el ndice de recambio de noradrenalina en el Sistema Nervioso Central no vale medir la orina, pues los niveles no sern iguales (ya que existe la contribucin del Simptico en la orina al ser la noradrenalina un neurotransmisor en el simptico).

[editar] Receptores
Hay muchos procesos clave de liberacin de catecolaminas:

Los receptores adrenrgicos (noradrenalina y adrenalina): Estos dos neurotransmisores tienen una gran diversidad de efectos, que se explica por la presencia de diferentes receptores, que en cada tipo de clula estn acoplados a vas de transduccin distintas. En el msculo liso puede producir contraccin si se activan los receptores , y se relajan si actan sobre los receptores 2. En los vasos sanguneos producen vasoconstriccin y vasorelajacin. En los bronquios producen broncodilatacin (al revs que los vasos). En el tubo digestivo provoca constriccin y relajacin. En el corazn aumenta la frecuencia cardaca y su intensidad; incrementando el gasto cardaco. Los receptores adrenrgicos estn estructuralmente relacionados, pero tienen distintos segundos mensajeros. Se distinguen receptores y ; adrenalina y noradrenalina son agonistas para ambos receptores, pero estos tienen ms agonistas y antagonistas. El receptor puede ser 1 2. El 1 puede ser A, B D. Estos tres se diferencian en los antagonistas, la localizacin, la estructura y el mecanismo efector (adenilato ciclasa). En este caso, lo que importa es que en cada sitio del organismo la adenilato ciclasa causa un efecto distinto. Los pueden ser 1, 2 3. Difieren en los antagonistas, y las caractersticas. Pero los 3 estimulan la adenilato ciclasa. Los receptores dopaminrgicos: Son, igual que los anteriores, metabotrpicos. Pueden ser D1, D5, D3, D4 y D2. Los D2 pueden ser S (short) o L (long). Los D1 y D5 estimulan la adenilato ciclasa. Los otros tres la inhiben, pero los D2 y

D4 activan canales de potasio. Los D2 pueden inhibir un canal de calcio. Aparte del agonista comn (dopamina), cada canal tiene sus propios agonistas. Algunos, como el sulpirilo y la clozapina tienen efectos anti-psicticos. El AMPc activa a la protena quinasa A, que puede provocar respuestas a corto plazo, o ms largas a travs de factores de transcripcin, de manera directa o indirecta. Esta ltima est mediada por el gen de respuesta inmediata (IEG). A corto plazo es fosforilacin, y a largo plazo es alterando la expresin gnica. Tambin hay receptores en la terminal presinptica (autorreceptores), y tambin en otras terminales presinpticas que no liberan dopamina. Los D4 y D2 son los que tienen demostrada esta caracterstica.

[editar] Funciones
Dos catecolaminas, la noradrenalina y la dopamina, actan como neurotransmisores en el Sistema Nervioso Central y como hormonas en el torrente sanguneo. Las catecolaminas causan generalmente cambios fisiolgicos que preparan al cuerpo para la actividad fsica (como la lucha, la huida,...).

[editar] Disfunciones
Las disfunciones en las vas catecolaminrgicas son trastornos bipolares y esquizofrenia. La primera evidencia de esto se obtuvo con los inhibidores de la MAO, que tenan efectos antidepresivos. Los antidepresivos tricclicos son inhibidores de sistemas de recaptacin de alta afinidad, predominantemente la noradrenalina. Esto ha llevado a formular la teora catecolaminrgica de estos desrdenes: "Ciertos desrdenes de las vas catecolaminrgicas en el Sistema Nervioso llevan a la depresin". Por el contrario, un aumento de la actividad provocara la fase maniaca. Esto lo hacen por ejemplo las anfetaminas, ya que compiten por los lugares de recaptacin de la nordrenalina. De manera ms reciente se ha usado tambin con la serotonina. La Fluoxetina es un frmaco que bloquea la recaptacin de serotonina y trata la depresin. Las enfermedades psicticas mejoran con frmacos del sistema dopaminrgico. Se ha relacionado las vas dopaminrgicas como componente de la esquizofrenia, que son altas concentraciones de dopamina. Se tratan con los antagonistas de la va, o sea, sulfirilo y clozapina.

[editar] Funciones motrices

En las funciones motrices, la dopamina est implicada en la enfermedad del Parkinson. Hay una degeneracin de las neuronas de la sustancia nigra. Desde la sustancia nigra hay dos vas que se dirigen a los ganglios basales (destacando el ncleo caudado), que juegan un papel en el control del movimiento. El ncleo caudado modula el tlamo, y desde aqu hay una inervacin que controla la corteza motriz. As pues, se corta la modulacin de la dopamina entre la sustancia nigra y el ncleo caudado. La dopamina no atraviesa la barrera hematoenceflica, as que se utiliza la L-Dopa, que s lo hace y a partir de ella se mejora, pero no corrige.

[editar] Catecolaminas sobre el Sistema Inmunitario

Las investigaciones han revelado que con estrs se disparaban los niveles de catecolaminas, y que los linfocitos tenan receptores adrenrgicos. Cuando se incubaba norepinefrina (noradrenalina) o epinefrina (adrenalina), se vea su capacidad de proliferacin frente a fitohemaglutinina (PHA) o concavalina A (ConA), y se comprobaba que a 10-4 M inhiban la produccin de linfocitos T, pero que concentraciones de 10-8 M y en presencia de hidrocortisona estimulaba la proliferacin de estos linfocitos T. Esto efecto se inhiba si se aada fentolamina (bloqueante de receptores ). Se vio que concentraciones muy bajas de epinefrina que en apariencia no ejercan efectos sobre la proliferacin, estimulaban esta proliferacin cuando se aada propranolol (bloqueante de receptores ). En conclusin, las respuestas a concentraciones altas se inhiben con propanolol, as que se necesitan receptores . Los receptores y son antegnicos. Se sola decir que las vas de AMPc son inhibitorias y las de GMPc activas. Esto slo funciona con la proliferacin de los linfocitos T. En otros casos no tiene porqu ser cierto.

[editar] Efecto "in vitro" de las catecolaminas sobre los macrfagos

Solo concentraciones de 10 -12 M aumentan significativamente la quimiotaxis de macrfagos. Pero los receptores son ms importantes en este proceso. Concentraciones farmacolgicas (altas) o fisiolgicas de norepinefrina estimulan la capacidad fagoctica de los macrfagos, a no ser que uno de los receptores est bloqueado. En cuanto a la capacidad microbicida, se necesita el efecto de sumacin conjunta de receptores y . Se supone que la quimiotaxis necesita menos concentracin de norepinefrina que la fagocitosis porque en los vasos no hay mucha cantidad, pero cuando los macrfagos son atrados al foco infeccioso, la epinefrina y norepinefrina actan autocrinamente sobre las clulas aumentando la concentracin en un lugar localizado. Concentraciones de 10-5 a 10-12 M son adems quimioatrayentes para los fagocitos.

[editar] Quimiotaxis de los linfocitos en los rganos inmunocompetentes

Cuando estn confinados en un rgano linfoide, con mucha concentracin de norepinefrina, los linfocitos permanecen all acumulndose por si se produce una infeccin cuando terminen de madurar.

[editar] Efectos "in vitro" de las catecolaminas en las clulas NK

Concentraciones mayores o iguales a 10-7 M de norepinefrina inhiben la proliferacin NK. Menores de 10-7 M la estimulan bajo determinadas circunstancias. Este efecto se ha visto que influye directamente sobre las clulas NK y no sobre las clulas tumorales.

[editar] Modelo de actuacin de catecolaminas "in vivo" en respuesta a linfocitos

La actuacin se divide en tres fases temporales: fase inductiva, proliferativa y efectora.

Fase inductiva: La noradrenalina liberada por las terminaciones nerviosas estimula la fagocitosis y presentacin antignica as como la colaboracin

celular en general a travs de receptores y adrenrgicos. Se favorece el inicio de la respuesta inmunitaria. Las citoquinas producidas por los macrfagos (fundamentalmente la IL-1) inhiben la accin de la noradrenalina disminuyendo su concentracin. Fase proliferativa: Concentraciones bajas de noradrenalina a travs de receptores estimulan la proliferacin de los linfocitos T. Segregan IL-2 que tambin estimula la produccin de noradrenalina. Concentraciones de noradrenalina altas por receptores inhiben la proliferacin de los linfocitos, con lo que se para y regula la respuesta proliferativa. Fase efectora: La noradrenalina, a travs de receptores , disminuye la produccin de anticuerpos o la actividad de linfocitos citotxicos (CTL).