UNIVERSIDAD DE CHILE ESCUELA DE KINESIOLOGA

Hipercolesterolemia familiar

Eduardo Garcs Miranda, Francisca Garrido Medel. Grupo 4B 01/05/2011

INTRODUCCIN
Breve revisin sobre la hipercolesterolemia familia, causas, signos y sntomas, tratamiento y prevencin.

La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad de receptor como consecuencia de una mutacin en el gen que codifica el receptor de LDL (LDLR). Esta lipoprotena es una de las encargadas del metabolismo y transporte del colesterol. (Devlin, 2004) Las LDL son partculas esfricas que en su interior contienen grandes cantidades de esteres de colesterol y estn rodeadas por una monocapa de fosfolpidos y colesterol libre, aqu tambin se encuentran la protena especifica que forma parte del LDL que se llama apolipoprotena B-100 (apoB-100) que se caracteriza por ser reconocida por el receptor ubicado en la membrana de la pared del hgado, cuando esta cumple este objetivo, el LDL ingresa a la clula va endocitocis mediante un mecanismo que tambin regula otros procesos como la sntesis del receptor de LDL, la actividad de HMGCOA reductasa (sntesis de colesterol) y la actividad de la ACAT. Se trata de una enfermedad autosmica y los tipos de mutaciones en el gen del receptor se pueden agrupar en cinco: 1No hay sntesis de receptor de LDL.

2Los receptores se sintetizan normalmente (en el RER), pero estas no son trasladadas al complejo de Golgi, por lo tanto tampoco al sitio de la membrana. 3Los receptores se sintetizan y establecen en la membrana pero son incapaces de unirse a la LDL luego de reconocerla. 4La localizacin del receptor en la membrana no es la adecuada para la recepcin Hay una falla en el reciclado del receptor luego de la endocitosis y posterior desacoplamiento de este con la LDL. (Nussbaum, Gentica en Medicina, 2008)
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Cualquiera de estas fallas en el metabolismo y transporte de colesterol impiden que ste ingrese a la clula y puede sobrellevar palabra mal utilizada incluso a eventos coronarios y muertes cardiovasculares. Los tipos homocigotos que tienen un dotacin doble del gen mutante son mucho ms afectados que el tipo heterocigoto y pueden tener cifras de hasta 5 6 veces superiores al lmite alto de una persona normal (es decir ms de 240 mg/dl), lo que puede producir xantomas cutneos que son pequeas tumoraciones de grasas bajo la superficie de la piel constituidos por acumulaciones de esteres de colesterol y colesterol libre. Adems de aparicin de arterosclerosis que es una

enfermedad degenerativa producida por el estrechamiento de las arterias generado, debido al depsito de lpidos y otras partculas en la pared de estas. En la forma heterocigota la enfermedad se presenta en 1 de 500 personas, aqu la cifra del colesterol en la sangre es de dos o tres veces el valor normal sin importar la dieta u otros factores de estilo de vida que lleve la persona, es decir nace con ese elevado nivel de colesterol que es lo mismo que pasara con una persona con dotacin doble No se entiende. Los signos y sntomas asociados a esta enfermedad provienen palabra mal utilizada de antecedentes familiares, de ataques cardiacos tempranos o directamente de presencia de la enfermedad en parientes, as tambin para saber la gravedad de esta se puede recurrir a antecedentes de generados por problemas en los tratamientos en los padres o resistencia a ellos. (pan am j public health, 2001) No se entiende Fsicamente se pueden encontrar signos como xantomas cutneos, xantelasmas (acumulacin de grasa en los parpados), y evidencias de obesidad. Sntomas como dolor de pecho asociado a acumulacin de lpidos en las coronarias o dolores en zonas muy emparentadas ? con acumulacin de grasa. Adems en los exmenes de laboratorios se pueden revelar la elevada cantidad de colesterol y lpidos en la sangre, problemas en exmenes de funcin cardiaca o en test de esfuerzo. En la prevencin de la enfermedad primeramente es muy importante el estilo de vida que lleven estas personas donde la dieta que consumen juega un rol crucial en la prevencin de efectos muy adversos para la salud. La dieta debe incluir una baja ingesta de grasas saturadas y colesterol, y de la misma forma realizar ejercicios permanentes. Si la persona lo requiere debe hacerse un tratamiento farmacolgico con frmacos como estatinas, acido nicotnico, secuestradores de cidos biliares, y derivados de acido fbrico tratamiento igual para homocigotos y heterocigotos?. Este tratamiento puede realizarse con un solo frmaco o la terapia combinada de algunos de ellos. El frmaco estatinas, es una de las ms utilizadas, estas son inhibidores selectivos y competitivos de la HMG-Coa reductasa, enzima limitante de la velocidad de sntesis de colesterol, por ser el responsable de la conversin de 3hiroxi-3metil-glutarilCOA mevalonato un precursor del colesterol. La inhibicin de esta enzima, aumenta el nmero de receptores hepticos para LDL,

incrementndose as la captacin y catabolismo de ste. El proceso destacado est incompleto Hay seis tipos de estatinas: la lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. A pesar de ser las ms efectivas hasta la fecha genera en algunos casos reacciones adversas que ha llevado a suspender la administracin, estas reacciones corresponden a problemas en el aumento excesivo de enzimas hepticas, lo que debe generar un control permanente de la actividad del hgado. El Ezetimiba es un nuevo frmaco utilizado para el tratamiento de hipocolesterolemia, este acta inhibiendo la absorcin de colesterol tanto diettico como biliar bloqueando el transportador de membrana interviniendo en el transporte de estos al hgado, esto provoca un aumento en el nmero de receptores de LDL lo que permite una reduccin de la hipocolesterolemia. El frmaco mencionado no tiene efectos significativos en los pacientes con el tipo de homocigoto en esta enfermedad. Adems se podra utilizar un tratamiento de Ezetimiba asociado con Estatinas, lo que favorece la respuesta a la disminucin del Colesterol, la asociacin de Ezetimiba mejora considerablemente la respuesta lograda con la estatina sola y an mayor si la dosis son elevadas. este ltimo tratamiento sera para homocigotos y heterocigotos?. La utilizacin de Ezetimiba tambin posee efectos adversos en la salud del paciente tales como la diarrea, dolor abdominal y disgeusia. Para ello se puede utilizar tcnicas como afresis de LDL es decir eliminacin de la sangre de estas partculas o inhibicin de protenas ? para la sntesis de lipoprotenas con apolipoprotenas como apoB. En la discusin de este trabajo se explicar las estructura del receptor de LDL, como se une el LDL a su receptor, y finalmente Qu es lo q falla en la estructura del receptor de LDL en la hipercolesterolemia familiar? Revisar escritura y lenguaje

Discusin

LDLR, es el receptor celular de las molculas de LDL (low density lipoproteins), esta es una glicoprotena transmembrana de la superficie celular, que participa en la deglucin de las molculas de LDL por parte de las clulas, unindose especficamente a las molculas ApoB-100 y ApoE. Contiene tres dominios uno extracelular, uno transmembrana, y uno intracelular. El dominio extracelular contiene 767 residuos N-terminales, un segmente de 22 residuos transmembrana que se presumen formaran una -hlice y un dominio C-terminal de 50 residuos. Su dominio de 322 residuos N-terminales, presenta 7 mdulos ricos en cis de unos 40 residuos repetidos en tndem, cuya funcin es mediar la fijacin de las protenas (Voet, 2006). La estructura obtenida a travs de difraccin de rayos-x de la quinta repeticin de la quinta repeticin ? del tndem de fijacin al ligando (LR5) del LDLR, describe un esqueleto polipeptdico que esencialmente no posee una estructura secundaria regular formando una hlice de mano derecha ? con dos giros. Parece que la estructura de LR5 ? en gran parte alrededor de un ion de Ca+2 que se encuentra ligado de forma octadrica sobre todo con las cadenas laterales acidas de los residuos, cercano al extremo C-terminal del LR5. ) No se entiende Los LDLR se agrupan en fositas en la membrana que sirven para recoger las partculas de LDL que se debern endocitar, mientras se excluyen otras protenas presentes en la membrana. Estas invaginaciones tienen una cubierta de clatrina, se invaginan desde la membrana, para formar vesculas recubiertas de clatrina que posteriormente se fusionaran con los lisosomas (Nussbaum, Gentica en Medicina, 2008 ), en este ApoB-100 constituyente de las LDL se degrada rpidamente a sus aminocidos componentes. El dominio ApoE de las LDL se une a un dominio de 4 hlices del LDLR, la ApoE presenta dos dominios plegados de forma independiente: el dominio N-terminal, que es el dominio que se une fuertemente al LDLR pero poco a los lpidos y otro C-terminal que se une a la superficie de las lipoprotenas. El hlice C-terminal del domino N-terminal de la ApoE presentan una serie de 9 residuos espaciados estrechamente, que no forman puentes de sales, sino que participan en crear una especie de parche que servir para unirse estrechamente con el LDLR. (Voet, 2006) Revisar puntuacin y gramtica En estudios realizados a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, se ha determinado que carecen completamente del LDLR funcional, mientras que los heterocigotos presentan un 50% de LDLR funcional, de modo que los homocigotos y en forma ms atenuada los heterocigotos, no pueden utilizar el colesterol de las LDL, puesto que carecen del receptor en el hepatocito que permitir su degradacin. As las clulas deben sintetizar gran parte del

colesterol para sus necesidades, y quedando todo el LDL en el plasma. Esto se debe principalmente a dos causas: 1. Su menor velocidad de degradacin por falta de LDLR 2. Su mayor velocidad de sntesis a partir de IDL debido a la incapacidad del LDLR de captar los IDL Muchas de las mutaciones puntuales de LDLR que producen la hipercolesterolemia alteran el dominio LR5, algunas eliminan los residuos de fijacin de Ca+2 o los colocan por error, mientras que otros producen la eliminacin de puentes de hidrogeno o disulfuros, que son los que le entregan las estabilidad a la estructura de LR5. Como las apoprotenas deben unirse a lpidos para unirse al LDLR con alta afinidad la estructura del LR5 sugiere que LDL se une a la cara cncava hidrfoba del LDLR que se localiza en la parte superior de LR5. (Voet, 2006) Las alteraciones gnicas en la hipercolesterolemia familiar vienen dadas por alteraciones en el gen codificante de LDLR, se han descrito ms de 700 mutaciones diferentes distribuidas en toda la secuencia del gen, de las cuales no se sabe si son todas patognicas o variantes normales de la secuencia sin relevancia alguna para el fenotipo del receptor. Las mutaciones del LDLR se pueden clasificar en 6 clases, las de clase 1 son las de alelos nulos, que impiden la sntesis de cualquier cantidad detectable del LDLR, las otras alteran la funcin del receptor. Las de clases 2,4 y 6 definen la localizacin del receptor mediante las caractersticas fisicoqumicas del mismo; las ms comunes son las tipo 2, en estas los receptores son sintetizados pero no se transportan desde el retculo hasta Golgi (Nussbaum, Gentica en Medicina, 2008) y no son exportados a membrana, ya que las mutaciones de este tipo alteran el plegamiento de LDLR. Los mutantes de clase 3 alcanzan la superficie celular, pero son capaces de unir LDL. Las de clase 4 alteran la ubicacin en las invaginaciones, eliminando el dominio intracelular del extremo carboxilo. Las mutaciones del tipo 5 impiden el reciclado de LDLR, puesto que no permiten la disociacin del receptor con el LDL, siendo una seal de degradacin. Las mutaciones de tipo 6 alteran la ubicacin del receptor en las vesculas de reciclaje del mismo (Nussbaum, Gentica en Medicina, 2008). Revisar puntuacin y gramtica

Bibliografa

1. Antonio Arteaga Ll, A. C. (2007). Hipercolesterolemia familiar heterocigota:

diagnstico molecular y terapia combinada. Caso clnico. Revista mdica de Chile , 216-220.
2. Devlin. (2004). Bioquimica: texto con aplicaciones clnicas. Barcelona:

Revert.
3. Muiya, A.-M. (2009). Identification of loci conferring risk for premature CAD

and heterozygous. International Journal of Diabetes Mellitus , 16-21.

4. Nussbaum, M. (2008). Gentica en Medicina. Elsevier Espaa. 5. pan am j public health. (2001). Deteccin, valoracin y tratamiento de la

hipercolesterolemia en adultos. Rev Panam Salud Publica , 338-344.

6. Rader, C. H. (2003). Monogenic hypercholesterolemia: new insights in

pathogenesis and treatment. The Journal of Clinical Investigation , 17951803.

7. Voet, V. y. (2006). Bioqumica . Buenos Aires: Editorial Mdica

Panamericana.