Copyright Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Periodontology 2000 (Ed Esp), Vol. 19, 2008, 86-104

Copyright Blackwell Munksgaard

PERIODONTOLOGY 2000 (Ed Esp)

ISSN 1695-1808

PERIODONTOLOGY 2000
ISSN 0906-6713

Diabetes mellitus y enfermedad periodontal

BRIAN L. MEALEY Y GLORIA L. OCAMPO
Definicin
La diabetes mellitus comprende un grupo de trastornos metablicos con caractersticas clnicas y genticas heterogneas, que se manifiesta por una glucemia anormalmente elevada. La hiperglucemia es una consecuencia de la ausencia de secrecin de insulina, debido a un mal funcionamiento de las clulas pancreticas, de la resistencia al efecto de la insulina en el hgado y la musculatura; o a una combinacin de ambas circunstancias. Resulta frecuente que este trastorno metablico se asocie a alteraciones en el metabolismo de los adipocitos. La diabetes es un sndrome, y en la actualidad se sabe que la hiperglucemia crnica termina por afectar a distintos rganos, como el corazn, los ojos, los riones, los nervios y el sistema vascular. La diabetes tiene diversos orgenes y, aunque es importante identificar el tipo de diabetes de cada paciente, resulta imprescindible conocer los procesos fisiopatolgicos de los diferentes tipos de la enfermedad para poder administrar un tratamiento adecuado. La clasificacin actual de la diabetes se fundamenta en procesos fisiopatolgicos de cada uno de los tipos de la enfermedad. receptor para autofosforilarse y para fosforilar sustratos intracelulares es fundamental para su mediacin de las complejas respuestas celulares a la insulina (42). Las clulas del pncreas secretan insulina directamente en el flujo circulatorio de la vena porta. La insulina reduce la cantidad de glucosa producida en el hgado, porque estimula la sntesis de glucgeno e inhibe la glucogenlisis y la gluconeogenia, disminuyendo as el flujo de precursores gluconeognicos y de cidos grasos libres hacia el hgado. En la diabetes de tipo 2, el aumento en el ritmo de produccin de glucosa en el hgado provoca la aparicin de hiperglucemia franca, en particular, hiperglucemia en ayunas (31). En condiciones basales, alrededor del 50 % de la glucosa se consume en el cerebro, un rgano que no depende de la insulina para realizar el proceso. Otro 25 % de la glucosa se absorbe en la zona esplcnica (los tejidos hepticos y gastrointestinales), que tampoco depende de la insulina (30). Durante el estado posterior a la absorcin, el 25 % restante de la glucosa se metaboliza en tejidos dependientes de insulina, principalmente en los msculos (29). Aproximadamente, el 85 % de la produccin de glucosa endgena ocurre en el hgado, y el porcentaje restante se produce en los riones. Cerca de la mitad de la produccin basal de glucosa heptica proviene de la glucogenlisis y la otra mitad, de la gluconeogenia (41, 95). La insulina es una hormona anabolizante que favorece la sntesis de lpidos e inhibe su degradacin. Adems de favorecer la adipogenia en el hgado, la insulina tambin estimula a algunas enzimas que sintetizan lpidos (sintasa de cidos grasos, carboxilasa de acetilcoenzima A) e inhibe la liplisis en los tejidos adiposos. El efecto antiliplisis de la insulina se ejerce principalmente a travs de la inhibicin de la lipasa, que es sensible a las hormonas. El glucagn es una hormona secretada por las clulas del pncreas. Esta hormona tambin es importante para mantener una homeostasis normal de la glucosa. En condiciones posteriores a la absorcin, aproximadamente la mitad del total de la produccin de glucosa heptica depende del mantenimiento de las concentraciones basales normales de glucagn; la inhibicin de la secrecin basal de glucagn provoca una reduccin considerable de la produccin de glucosa endgena y una disminucin de la concentracin plasmtica de glucosa. Por otra parte, la hiperinsulinemia inhibe la produccin de glucagn, con la consecuente supresin de la produccin de glucosa heptica y del mantenimiento de una tolerancia posprandial normal a la glucosa (9).

Accin fisiolgica de la insulina

En el transcurso de 24 horas, la concentracin plasmtica de glucosa se mantiene dentro de un intervalo relativamente reducido (55-165 mg/dl), a pesar de que se produzcan variaciones muy grandes en el aporte y en la ingestin de glucosa. La insulina es el principal regulador de la homeostasis de la glucosa, y tambin es importante para el metabolismo de los lpidos y las protenas. La produccin y la secrecin de insulina aumentan cuando se ingieren alimentos y disminuyen durante los perodos largos sin ingestin de stos. Esta hormona produce efectos importantes sobre la musculatura, el tejido adiposo y el hgado. Entre otras cosas, la insulina facilita que la glucosa que se encuentra en el torrente circulatorio penetre en determinados tejidos, en los que se utiliza para generar energa. El receptor de la insulina es una protena heterotetramrica que consta de dos subunidades extracelulares y dos subunidades transmembrana . La unin del ligando con la subunidad del receptor de la insulina estimula la actividad de la tirosincinasa intrnseca de la subunidad del receptor. Los resultados de algunos estudios indican que la capacidad del

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Epidemiologa de la diabetes
Diabetes de tipo 1
La diabetes de tipo 1 es una de las enfermedades crnicas ms frecuentes en la infancia. De acuerdo con la American Diabetes Association, este tipo se manifiesta en el 5-10 % de los pacientes diabticos. La incidencia mxima se produce durante la pubertad, alrededor de los 10 o 12 aos en las chicas y entre los 12 y los 14 en los chicos. Los hermanos de nios que padecen diabetes de tipo 1 tienen un 10 % de probabilidades de manifestar la enfermedad al cumplir los 50 aos. En una familia afectada por diabetes de tipo 1, los gemelos idnticos tienen entre el 20 y el 25 % ms de probabilidad de sufrir esta enfermedad que otros hijos. Se ha observado una mayor incidencia de la diabetes de tipo 1 en personas de raza blanca que en otros grupos raciales. Durante las ltimas dcadas del siglo XX, la incidencia de diabetes de tipo 1 infantil aument en todo el mundo. Entre las dcadas de 1930 y de 1960, la incidencia y la prevalencia de diabetes eran bajas y experimentaron escasas variaciones. Desde 1950, se ha observado un incremento lineal en Escandinavia, el Reino Unido y Estados Unidos. (58). Se han postulado distintas causas para el aumento de la incidencia y la prevalencia de la diabetes de tipo 1, como el contacto precoz con la leche de vaca. Algunos autores sugieren que las protenas de la leche de vaca producen una reaccin humoral intensa que desencadenara el proceso autoinmunitario en los pacientes jvenes que sufren diabetes de tipo 1, lo cual provoca la destruccin de las clulas pancreticas (72, 120). Otro suceso que podra desencadenar la destruccin autoinmunitaria de las clulas es una reaccin anmala a una infeccin por enterovirus (63). Estos factores ambientales de la diabetes de tipo 1 todava no se han descrito con la profundidad suficiente. La incidencia mxima de diabetes de tipo 1 se observa en Escandinavia, con ms de 30 casos/ao/100.000 personas, esta incidencia es ms moderada en Europa y en Estados Unidos (entre 10 y 15 casos/ao/100.000); y todava es ms reducida entre los individuos asiticos (0,5 casos/ao/100.000) y en las poblaciones que habitan en los trpicos (78).

factores de riesgo genticos, los factores adquiridos o ambientales tienen una importancia especial; entre estos ltimos, la obesidad es el ms destacable. El papel de la obesidad respecto a la resistencia a la insulina est bien documentado. Un ndice de masa corporal (IMC) superior a 25 kg/m2 se define como sobrepeso, y si este ndice supera los 30 kg/m2 se define como obesidad. La obesidad es la enfermedad metablica ms habitual en los pases desarrollados. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha estimado que en todo el mundo ms de 1.000 millones de personas adultas tienen sobrepeso, y de stas, como mnimo, 300 millones son obesas. El aumento del consumo de alimentos con un mayor contenido energtico y menor contenido en nutrientes, con gran cantidad de azcares y de grasas saturadas, combinado con una disminucin de la actividad fsica, han hecho que los porcentajes de obesidad se multipliquen por 3 o ms desde 1980 en algunas zonas de Norteamrica, el Reino Unido, Europa Oriental, Cercano Oriente, las islas del Pacfico, Australia y China. La epidemia de obesidad no se limita a las sociedades industrializadas; es comn que este aumento sea ms rpido en los pases en desarrollo que en los desarrollados (147). La prevalencia contina creciendo, en Estados Unidos ms del 30 % de los adultos padece obesidad y ms del 60 % tiene sobrepeso u obesidad (52).

Clasificacin de la diabetes mellitus

En el ao 1997, la American Diabetes Association public nuevos criterios para la clasificacin y el diagnstico de la diabetes (6). Estos criterios se modificaron en el ao 2003 para incluir los diagnsticos de disminucin de glucosa en ayunas y de disminucin de la tolerancia a la glucosa (7).

Diabetes de tipo 1
Este tipo de diabetes es una consecuencia de la destruccin inmunitaria de las clulas , que suele provocar una ausencia total de secrecin de insulina. Es habitual que la diabetes de tipo 1 se manifieste en nios y adolescentes, aunque los resultados de algunos estudios han demostrado que entre el 15 y el 30 % de los casos se diagnostica en personas mayores de 30 aos (91). En este grupo de pacientes adultos con diabetes de tipo 1, la destruccin de las clulas ocurre con mayor lentitud que en los jvenes y el inicio de los sntomas es tambin menos repentino. Esta circunstancia demuestra que tanto el ritmo como la importancia de la destruccin celular pueden ser distintos para cada paciente. En pacientes con diabetes de tipo 1, la insulinopenia motiva que sea necesario administrarles insulina exgena para su supervivencia. La falta de insulina de estos pacientes provoca la aparicin de cetoacidosis, una enfermedad potencialmente mortal. sta es la razn por la cual anteriormente la diabetes de tipo 1 se denominaba diabetes dependiente de insulina, porque los pacientes que sufren esta enfermedad necesitan insulina exgena para sobrevivir. Se han identificado algunos marcadores para esta destruccin autoinmunitaria, los que pueden ser utilizados para llevar a cabo un diagnstico o una evaluacin del riesgo. Entre estos marcadores se incluyen los anticuerpos contra clulas de los islotes y los antiinsulnicos, como la descarboxilasa del cido glutmico y las tirosinfosfatasas IA-2 e IA-2 (12). Entre el 85 y

Diabetes de tipo 2
En el ao 2000, se estim que la prevalencia mundial de diabetes de tipo 2 era de 150 millones de personas, y se espera que sta aumente hasta los 220 millones para el ao 2010 (151). En Estados Unidos se ha calculado una prevalencia que se aproxima a unos 16 millones de personas que padecen diabetes de tipo 2 y otros 30 o 40 millones que presentan una disminucin de la tolerancia a la glucosa (103). La prevalencia de esta enfermedad vara entre los distintos grupos tnicos. En Estados Unidos, las poblaciones ms afectadas son las poblaciones indias, especialmente en el sudoeste, los hispanos y los asiticos (71). La diabetes de tipo 2 tiene un componente gentico ms importante que la de tipo 1, con un porcentaje de concordancia, que puede alcanzar el 90 % en los gemelos idnticos (107). Aunque se han analizado ms de 250 genes para determinar una posible relacin con la diabetes de tipo 2, no se ha demostrado ninguna asociacin slida en las diversas poblaciones estudiadas (59). En la diabetes de tipo 2, adems de los

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el 90 % de los pacientes presenta uno de estos anticuerpos o ms cuando se les diagnostica una diabetes de tipo 1. La diabetes de tipo 1 tiene una predisposicin gentica que se relaciona estrechamente con los antgenos leucocitarios humanos, los genes DQA, DQB y DRB. Los gemelos monocigticos tienen una concordancia para la diabetes de tipo 1 que vara del 30 al 50 %. Estos pacientes tambin son vulnerables a otros trastornos autoinmunitarios, como la enfermedad de Graves-Basedow, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Addison, el vitligo, la celiaqua, la hepatitis autoinmunitaria, la miastenia grave y la anemia perniciosa como parte del sndrome poliglandular autoinmunitario (40).

Diabetes idioptica
Las causas de algunas variedades de la diabetes de tipo 1 son desconocidas. Estos pacientes no presentan indicios de insulinopenia autoinmunitaria permanente y son propensos a sufrir cetoacidosis. Este grupo representa una minora de los pacientes con diabetes de tipo 1 y la mayor parte de sus integrantes son de origen africano o asitico. Este tipo de diabetes tiene un marcado carcter hereditario, los resultados de estudios inmunitarios indican la ausencia de autoinmunidad en las clulas , y no se asocia con los antgenos leucocitarios humanos. Es posible que la necesidad de administrar insulinoterapia restitutiva a los pacientes afectados sea intermitente.

aumento del porcentaje de grasa corporal distribuida principalmente en la regin abdominal. El tejido adiposo tiene una importancia notable en la aparicin de la resistencia a la insulina. En diversos estados de resistencia a la insulina se han demostrado concentraciones elevadas de cidos grasos libres circulantes derivados de los adipocitos. Los cidos grasos libres fomentan la resistencia a la insulina porque inhiben la absorcin de glucosa, la sntesis de glucgeno y la gluclisis, adems de aumentar la produccin heptica de glucosa (11). Es posible que la resistencia a la insulina disminuya al perder peso o con la administracin de tratamiento farmacolgico, pero es infrecuente que se restablezca su estado normal. Adems de la marcada predisposicin gentica, que todava no se ha determinado con la claridad suficiente, el riesgo de manifestar este tipo de diabetes se incrementa con la edad, la obesidad, los antecedentes previos de diabetes gestacional y la ausencia de actividad fsica.

Diabetes mellitus gestacional

La diabetes mellitus gestacional se caracteriza por una intolerancia a la glucosa, que aparece por primera vez durante el embarazo. En Estados Unidos, este trastorno complica el 4 % de todos los embarazos, lo cual representa 135.000 casos al ao (45, 121). Su prevalencia vara entre el 1 y el 14 % de los embarazos, en funcin de la poblacin estudiada. La diabetes mellitus gestacional representa casi el 90 % de todos los embarazos complicados por diabetes, habitualmente se inicia en el tercer trimestre del embarazo; con un tratamiento apropiado es posible disminuir la morbilidad perinatal que esta alteracin ocasiona. Conviene evaluar el riesgo de diabetes mellitus gestacional durante la primera visita prenatal. Las mujeres ms predispuestas a sufrir esta enfermedad son las que tienen ms de 25 aos, antecedentes familiares de diabetes, antecedentes personales de diabetes mellitus gestacional, obesidad notable y las que forman parte de etnias ms vulnerables, como las poblaciones norteamericanas de raza negra o de origen hispano o indio. Las mujeres de estas etnias deberan someterse a un cribado tan pronto como sea posible. Cuando los resultados de este cribado previo son negativos, conviene repetir las pruebas al cabo de 24 o 28 semanas. Para mujeres con un riesgo medio de manifestar esta enfermedad, este cribado debera realizarse cuando hayan transcurrido 24 o 28 semanas de embarazo. Como mnimo 6 meses despus de finalizar el embarazo, conviene realizar una prueba de tolerancia a la glucosa y un nuevo diagnstico a la mujer. La mayora de las mujeres con diabetes mellitus gestacional recupera el estado normoglucmico despus del parto; sin embargo, los antecedentes de diabetes mellitus gestacional aumentan de forma considerable el riesgo de terminar padeciendo diabetes de tipo 2. El diagnstico de diabetes mellitus gestacional puede responder a una afeccin diabtica preexistente no detectada, al descubrimiento a causa del embarazo de una anomala metablica compensada, o a una consecuencia metablica directa de cambios hormonales. En condiciones normales, la secrecin de insulina aumenta entre 1,5 y 2,5 veces durante el embarazo, reflejando un estado de resistencia a la insulina (56). Es posible que una mujer que tenga reservas limitadas de clulas sea incapaz de realizar el aumento compensatorio en la produccin de insulina, necesario para su estado de resistencia a la insulina.

Diabetes de tipo 2
Anteriormente, este tipo de diabetes se denominaba diabetes no dependiente de insulina. Hoy en da se sabe que los pacientes con diabetes de tipo 2 presentan resistencia a la insulina, lo cual altera la utilizacin de la insulina endgena en las clulas diana. Estos pacientes tambin manifiestan alteraciones en la produccin de insulina. En muchos pacientes, en particular durante las primeras fases de la enfermedad, la produccin de insulina aumenta, lo cual produce hiperinsulinemia. A medida que la enfermedad avanza, es habitual que disminuya la produccin de insulina y que los pacientes experimenten una relativa carencia de insulina, al mismo tiempo que resistencia a la insulina perifrica (111). No obstante, no se observa destruccin autoinmunitaria de las clulas , y los pacientes conservan cierta capacidad para producir insulina. Este factor disminuye la incidencia de cetoacidosis en las personas que padecen diabetes de tipo 2, comparadas con las que sufren el tipo 1 de la enfermedad, pero la cetoacidosis puede surgir en asociacin con la afeccin de otra enfermedad, como una infeccin. Entre el 90 y el 95 % de los pacientes diabticos presenta la variante de tipo 2. En el inicio de la enfermedad, y a menudo durante toda la vida, estos pacientes no necesitan tratarse con insulina para sobrevivir. La primera anomala es la resistencia a la insulina, y la disfuncin de las clulas tiene su origen en un incremento prolongado de las exigencias secretoras de estas clulas, causado por la resistencia a la insulina. En estos pacientes, la secrecin de insulina es defectuosa, e insuficiente para compensar la resistencia a la insulina. En numerosas ocasiones permanecen sin diagnosticar hasta transcurridos muchos aos, porque la hiperglucemia surge de forma gradual y asintomtica (28). La mayora de los pacientes que manifiestan este tipo de diabetes es obesa o tiene un

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Las mujeres con diabetes mellitus gestacional presentan una mayor frecuencia de trastornos por hipertensin; adems, la diabetes mellitus gestacional aumenta el riesgo de anomalas congnitas del feto, de mortinatalidad, de macrosoma, de hipoglucemia, de ictericia, de disnea, de policitemia y de hipocalciemia (87).

mentan la resistencia a la insulina o daan las clulas pancreticas de forma permanente. Un ejemplo habitual son los pacientes que siguen un tratamiento prolongado con esteroides o de dosis elevadas para una enfermedad autoinmunitaria o despus de un trasplante de rgano, el cual puede provocar diabetes inducida por esteroides.

Otros tipos especficos de diabetes

Anomalas genticas de las clulas
Estas enfermedades se asocian a anomalas monogenticas en el funcionamiento de las clulas . Por lo general, la hiperglucemia surge antes de los 25 aos. Se hace referencia a estas anomalas como diabetes juvenil de inicio en la madurez y se caracterizan por alteraciones en la secrecin de insulina y deficiencias mnimas o inexistentes en la accin de la insulina (10). Estas anomalas son hereditarias y siguen un patrn autosmico dominante.

Infecciones
Algunas infecciones vricas que causan la destruccin de las clulas son la parotiditis y las infecciones por virus de Coxsackie B, citomegalovirus y adenovirus.

Otros sndromes genticos asociados a la diabetes

Otros sndromes genticos asociados a la diabetes son el sndrome de Down, el sndrome de Klinefelter, el sndrome de Turner y el sndrome de Wolfram.

Anomalas genticas de la accin de la insulina

Estas anomalas se asocian a mutaciones en los receptores de la insulina y varan desde la hiperinsulinemia y la hiperglucemia leve hasta la diabetes grave. En algunos casos, las personas que presentan estas mutaciones padecen acantosis pigmentaria. Es posible que las mujeres experimenten virilizacin (aparicin de caracteres sexuales masculinos en la mujer) y tengan los ovarios hipertrofiados y qusticos.

Alteracin de la tolerancia a la glucosa y de la glucosa en ayunas

En el pasado se determin que existe un grupo intermedio de personas cuyas concentraciones de glucosa, aunque no cumplen los criterios diagnsticos para la diabetes, son demasiado elevadas para ser consideradas normales. Los miembros de este grupo padecen una enfermedad llamada prediabetes, un trmino que incluye tanto la disminucin de la glucosa en ayunas como la disminucin de la tolerancia a la glucosa. Estos pacientes suelen ser normoglucmicos, pero en determinadas circunstancias presentan niveles de glucemia elevados (es decir, despus de ayunar o despus de una carga de glucosa, en el caso de la disminucin de glucosa en ayunas o en el de la disminucin de la tolerancia a la glucosa, respectivamente) (5) (tabla 1). Tanto la disminucin de la glucosa en ayunas como la disminucin de la tolerancia a la glucosa predisponen a la aparicin posterior de diabetes de tipo 2, y la disminucin de la tolerancia a la glucosa es un factor de prediccin fiable de infarto de miocardio y de ictus (27).

Enfermedades de la porcin exocrina del pncreas

Cualquier afeccin que perjudique al pncreas puede provocar diabetes. Algunas de ellas son la pancreatitis, los traumatismos, las infecciones, la pancreatectoma y el carcinoma pancretico. Esta categora tambin incluye la fibrosis qustica y la hemocromatosis.

Endocrinopatas
Tanto la acromegalia, como el sndrome de Cushing, el glucagonoma y el feocromocitoma pueden causar diabetes.

Criterios diagnsticos
Los valores de glucemia que se utilizan para el diagnstico de la diabetes y sus enfermedades relacionadas se basan en la concentracin de glucosa a partir de la cual se ha demostrado que aumenta el nmero de complicaciones microvasculares. Se ha demostrado que el riesgo de manifestar retinopata se incrementa cuando la concentracin plasmtica de glucosa es mayor a 108-116 mg/dl (6,0-6,4 mmol/l), cuando

Diabetes inducida por frmacos o por sustancias qumicas

Este tipo de diabetes se produce con los frmacos o sustancias qumicas que afectan a la secrecin de insulina, au-

Tabla 1. Criterios de la American Diabetes Association para el diagnstico de la diabetes mellitus, alteracin de la tolerancia a la glucosa (ATG) y alteracin de la glucosa en ayunas (AGA)
Normal Glucosa en ayunas (mg/dl) Glucosa ocasional (mg/dl) 2 horas GP* (mg/dl) < 140 < 100 Diabetes 126 200 200 140 pero < 200 ATG AG 100-125

*Glucosa posprandial utilizando la prueba de la tolerancia a la glucosa al cabo de 2 horas.

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la concentracin posprandial al cabo de 2 horas aumenta por encima los 185 mg/dl (10,3 mmol/l) y cuando la concentracin de hemoglobina A1c es superior al 5,9-6,0%. En el ao 1997, el Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus de la American Diabetes Association revis los criterios diagnsticos para la diabetes, y la OMS aprob esta modificacin en 1998 (1, 6). Para minimizar la diferencia entre las concentraciones de glucosa plasmtica en ayunas y de glucosa posprandial al cabo de 2 horas durante la prueba oral de tolerancia a la glucosa, se seleccionaron valores discriminatorios de 126 y 200 mg/l, respectivamente. La diabetes puede diagnosticarse de tres maneras (5). Cuando se cumpla alguno de estos criterios, es imprescindible confirmar el resultado otro da distinto, es decir, que un solo resultado analtico anormal no es suficiente para validar el diagnstico: Sntomas de diabetes, ms una concentracin ocasional de glucosa plasmtica 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l). El trmino ocasional se refiere a que ocurre en cualquier momento del da, sin guardar relacin con el tiempo transcurrido desde la ltima comida. Los sntomas clsicos de la diabetes son poliuria, polidipsia y prdida de peso idipatica. Concentracin de glucosa plasmtica en ayunas 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l). El ayuno se define como la ausencia de aporte calrico durante 8 horas, como mnimo. Concentracin de glucosa 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l) al cabo de 2 horas de la carga durante una prueba oral de tolerancia a la glucosa. Esta prueba debe llevarse a cabo conforme a la descripcin de la OMS, utilizando una carga de glucosa que contenga el equivalente de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua. La alteracin de la tolerancia a la glucosa slo puede diagnosticarse utilizando la prueba oral de tolerancia a la glucosa; se diagnostica cuando la concentracin de glucosa plasmtica al cabo de 2 horas de la carga es 140 mg/dl pero 199 mg/dl (entre 7,8 y 11,1 mmol/l) (tabla 1). Contrariamente, la alteracin de la glucosa en ayunas se diagnostica despus de una prueba de glucosa plasmtica en ayunas y se caracteriza por una concentracin plasmtica de glucosa 100 mg/dl pero 125 mg/dl (entre 5,6 y 6,9 mmol/l). La prueba de la hemoglobina A1c se utiliza para monitorizar el control glucmico general en las personas diabticas. No se recomienda utilizarla para el diagnstico, porque no existe un anlisis de referencia para la hemoglobina A1c y porque en muchos pases este tipo de pruebas no est disponible.

Tienen menos de 25 aos. Tienen un peso normal. No presentan antecedentes familiares (p. ej., un pariente de primer grado) de diabetes. No tienen antecedentes de anomalas en el metabolismo de la glucosa. No tienen antecedentes de embarazos con complicaciones. No forman parte de algn grupo tnico/racial con una prevalencia de diabetes elevada (p. ej., los norteamericanos de origen hispano asitico o de raza negra, los indios norteamericanos, o los habitantes de las islas del Pacfico). Conviene que las mujeres con mayor riesgo de presentar diabetes mellitus gestacional se sometan a anlisis de glucosa lo ms pronto posible, y que estas pruebas se repitan entre las 24 y las 28 semanas de gestacin. Habitualmente, a las mujeres que presentan un riesgo medio se les realizan estas pruebas entre las 24 y las 28 semanas de embarazo y, por lo general, cuando el cribado previo es negativo no es necesario repetir los anlisis. Igual que en una mujer no embarazada, una concentracin en ayunas de glucosa plasmtica 126 mg/dl (7,0 mmol/l) o de glucosa plasmtica ocasional 200 mg/dl (11,1 mmol/l) sugiere un diagnstico de diabetes; pero este diagnstico debe confirmarse en una fecha posterior. El cribado se lleva a cabo realizando una prueba oral de tolerancia a la glucosa de 50 g y determinando la concentracin plasmtica o srica de glucosa al cabo de 1 hora. Cuando este valor es > 140 mg/dl (7,8 mmol/l), ello identifica a un 80 % de las mujeres que padecen diabetes mellitus gestacional, y este resultado se incrementa hasta el 90 % cuando se utiliza un valor de corte >130 mg/dl (7,2 mmol/l). Hoy en da, el diagnstico de la diabetes mellitus gestacional suele basarse en una prueba oral de tolerancia a la glucosa al cabo de 3 horas, en la que se extrae una muestra de sangre en ayunas despus de pasar entre 8 y 14 horas en ayunas. Inmediatamente despus de ello se administra una carga de glucosa de 100 g por va oral y a continuacin se extraen muestras de sangre al cabo de 1, 2 y 3 horas. Cuando se supera el umbral de concentracin de glucosa en dos o ms de estos casos, se establece el diagnstico (tabla 2).

Cuadro clnico de la diabetes (signos y sntomas)

Diabetes de tipo 1 El inicio de la diabetes de tipo 1 suele ser bastante rpido, si se compara con el de la de tipo 2. Los signos y sntomas tpicos de la diabetes son poliuria, polidipsia y polifagia; no obs-

Diagnstico de la diabetes mellitus gestacional

Carpenter y Coustan establecieron los criterios diagnsticos para la intolerancia a la glucosa en el embarazo utilizando una prueba oral de tolerancia a la glucosa de 50 g (17). Estos criterios estn aprobados por la American Diabetes Association, que tambin aprueba el uso alternativo de la prueba oral de tolerancia a la glucosa al cabo de 2 horas con 75 g de glucosa anhidra, descrita anteriormente (5). Los grupos de pacientes en bajo riesgo, que habitualmente no requieren llevar a cabo un cribado de diabetes mellitus gestacional son las mujeres que:

Tabla 2. Diagnstico de la diabetes mellitus gestacional con una carga de glucosa de 100 g y utilizando una prueba oral de tolerancia a la glucosa al cabo de 3 horas
Tiempo En ayunas 1 hora 2 horas 3 horas Glucosa plasmtica 95 mg/dl (5,3 mmol/l) 180 mg/dl (10,0 mmol/l) 155 mg/dl (8,6 mmol/l) 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

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Tabla 3. Signos y sntomas de diabetes sin diagnosticar

Poliuria (cantidad excesiva de orina) Polidipsia (necesidad excesiva de beber) Polifagia (deseo excesivo de comer) Prdida de peso idioptica Alteraciones en la vista Cansancio, debilidad Irritabilidad Nuseas Xerostoma Cetoacidosis*

tes, la edad del paciente, su capacidad para seguir un programa teraputico y la presencia de hipoglucemia asintomtica.

Monitorizacin domstica de la glucemia

En la actualidad se comercializan diversos tipos de glucmetros distintos, y casi todos los pacientes diabticos tienen un glucmetro en su hogar. Los datos deben obtenerse de forma organizada, teniendo en cuenta la relacin existente entre la glucemia y la ingestin de alimentos, la dosis de insulina, la actividad fsica o las enfermedades coexistentes. El paciente utiliza una lanceta esterilizada para hacerse una puncin en la yema del dedo, y deja caer una gota de sangre de los capilares en una tira que se inserta en el glucmetro. Al cabo de unos segundos, el glucmetro indica el valor de la glucemia. El glucmetro es un instrumento de gran utilidad, que permite al paciente evaluar su glucemia con rapidez, y facilita la normalizacin de la glucemia, porque puede elaborarse un perfil de la concentracin de glucosa para 24 horas. La utilizacin adecuada del glucmetro tambin ayuda a garantizar la seguridad del paciente durante el tratamiento, porque el paciente puede medir su glucemia de forma inmediata en el caso de que aparezcan signos o sntomas de glucemia anmala. Cada paciente diabtico requiere un tratamiento distinto, que puede estar integrado por dieta, ejercicio fsico, sustancias hipoglucmicas por va oral, frmacos sensibilizantes a la insulina, mltiples inyecciones de insulina o bombas de insulina subcutneas. Todas estas intervenciones pueden modificarse en funcin de las mediciones del glucmetro obtenidas por el paciente. Algunos motivos habituales de las mediciones errneas del glucmetro son una muestra demasiado pequea de sangre en la tira, contaminacin de la zona de la tira en la que se aplica la muestra, humedad en la tira, suciedad o calibracin inadecuada del aparato. La monitorizacin domstica de la concentracin de glucosa es imprescindible durante la atencin a las pacientes con diabetes gestacional, y casi todos los pacientes con diabetes de tipo 1 utilizan glucmetros varias veces al da. La mayora de los pacientes con diabetes de tipo 2 tambin utilizan glucmetros, aunque no puedan medir su glucemia con tanta frecuencia como los que sufren el tipo 1 de esta enfermedad.

*Habitualmente, la cetoacidosis se asocia a hiperglucemia grave y se observa principalmente en la diabetes de tipo 1.

tante, es posible que se manifiesten otros sntomas distintos (99) (tabla 3). La hiperglucemia prolongada provoca diuresis osmtica, que evoluciona a poliuria. Este aumento de la miccin causa una disminucin de glucosa, agua libre y electrlitos en la orina, con la consecuente polidipsia. Es posible que se produzca hipotensin ortosttica, a consecuencia de la disminucin del volumen plasmtico, y debilidad, como resultado de la carencia de potasio y del catabolismo de las protenas musculares. Es frecuente que se produzca prdida de peso, a pesar de que el paciente experimente una sensacin de hambre excesiva (polifagia) y que ingiera alimentos con frecuencia. La vista nublada es una consecuencia de la exposicin del cristalino y la retina a un estado hiperosmolar. Cuando la carencia de insulina es considerable, como suele ocurrir en la diabetes de tipo 1, estos signos y sntomas aparecen de forma repentina. Cuando se observa cetoacidosis, aumentan la hiperosmolaridad y la deshidratacin, las que provocan nuseas, vmitos y anorexia con distintos grados de alteracin de la conciencia.

Diabetes de tipo 2
Es posible que en un principio los pacientes con diabetes de tipo 2 sean asintomticos o que presenten sntomas de poliuria y de polidipsia. En otros casos los sntomas iniciales son prurito o presencia de infecciones cutneas y de las mucosas, crnicas o agudas, como vulvovaginitis por candidiasis o intertrigo. Por lo general, los pacientes con diabetes de tipo 2 son obesos y pueden manifestar complicaciones neuropticas o cardiovasculares, hipertensin arterial o microalbuminuria. Dado que en ocasiones la diabetes de tipo 2 permanece sin diagnosticar durante muchos aos, estos pacientes pueden sufrir complicaciones diabticas importantes incluso en el momento del diagnstico inicial.

Anlisis de orina
Hoy en da la utilizacin de anlisis de orina para controlar la concentracin de glucosa es infrecuente. No obstante, pueden ser tiles para los pacientes que no pueden utilizar un medidor domstico de la concentracin de glucosa. Este mtodo aprovecha el umbral de glucosa renal del paciente. En la mayora de los pacientes, cuando la glucosa plasmtica supera los 180 mg/dl, se produce glucosuria. La presencia de glucosa en la orina se detecta porque produce cambios en la coloracin de las tiras reactivas para orina. Los umbrales de glucosa renal varan para cada persona; por esta razn, las pruebas de glucemia son mucho ms fiables que los anlisis de orina. Al contrario que los anlisis de glucosa en la orina, el empleo de tiras para detectar cetona en la orina contina teniendo utilidad en el tratamiento de los pacientes. Estas tiras detectan los cuerpos cetnicos (el cido acetoactico y la ace-

Evaluacin del control metablico (glucmico) en la diabetes

Puesto que el incremento del control glucmico se asocia con una reduccin notable del riesgo de complicaciones diabticas, es importante mantener concentraciones de glucosa normales o casi normales. Existen distintos instrumentos para determinar el grado de control glucmico, pero es imprescindible establecer un intervalo glucmico de seguridad para cada paciente, teniendo en cuenta las enfermedades concomitan-

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tona). Es frecuente determinar las cetonas urinarias durante el tratamiento de la diabetes gestacional, que tiene como objetivo eliminar la presencia de cetonas en la orina. Las tiras para detectar cetona tambin se utilizan en pacientes con diabetes de tipo 1 que presentan hiperglucemia prolongada, a fin de identificar la aparicin temprana de cetoacidosis diabtica. Por ejemplo, cuando un paciente con diabetes de tipo 1 se enferma, es habitual que se analice la presencia de cetonas en su orina. Adems de la diabetes, otras causas posibles de cetoaciduria son el hambre, las dietas hipocalricas, el ayuno y la cetoacidosis alcohlica.

Fructosamina
Aparte de la hemoglobina, otras seroprotenas son glucosiladas en situaciones de hiperglucemia. Determinar la concentracin de estas protenas glucosiladas puede servir como alternativa a la de hemoglobina A1c. La albmina es una seroprotena que tiene una semivida que oscila entre las 2 y las 3 semanas; los valores de la concentracin de albmina glucosilada indican el control glucmico durante un intervalo ms corto que el de la hemoglobina A1c. Esto puede ser til cuando sea necesaria una medicin objetiva que corresponda a un perodo de tiempo ms corto, como al principio de un tratamiento nuevo, durante una enfermedad mdica, durante el embarazo, o cuando la concentracin de hemoglobina A1c no sea fiable (p. ej., en presencia de anemia). El intervalo normal para el anlisis de concentracin de fructosamina vara entre 2,0 y 2,8 mmol/l.

Glucohemoglobina (hemoglobina A1c)

Numerosas protenas humanas pueden ser glucosiladas. La glucohemoglobina se sintetiza de forma continua en los eritrocitos, como producto de una reaccin no enzimtica entre la protena hemoglobina, que transporta molculas de oxgeno, y la glucosa. La unin de la glucosa con la hemoglobina es muy estable; por lo tanto, la hemoglobina se mantiene glucosilada durante toda la vida del eritrocito, aproximadamente 123 23 das (143). Al determinar las concentraciones de glucohemoglobina se obtiene una estimacin de la glucemia media a largo plazo, las concentraciones ms elevadas de hemoglobina A1c corresponden con una mayor glucemia media (tabla 4) (112). El valor de la concentracin de hemoglobina A1c tiene un valor clnico muy destacado y refleja con exactitud la glucemia media durante los ltimos 1-3 meses. Las concentraciones de hemoglobina A1c estn relacionadas con la aparicin de complicaciones diabticas, y es posible que en el futuro se consolide su utilizacin como prueba diagnstica de diabetes (26). Por lo general, se recomienda la realizacin de anlisis de concentracin de hemoglobina A1c dos veces al ao, como mnimo, en los pacientes que estn alcanzando los objetivos del tratamiento, y cada 3 meses en aquellos a quienes se haya cambiado el tratamiento o no estn alcanzando los valores glucmicos deseados. El valor recomendado de la concentracin de hemoglobina A1c para las personas con diabetes es < 7,0 % (el normal es < 6 %). Alcanzar este objetivo resulta complicado, y los resultados de un estudio demogrfico reciente demostraron que slo el 36 % de las personas con diabetes de tipo 2 alcanzaron una concentracin de hemoglobina A1c < 7,0 % (90).

Complicaciones agudas de la diabetes mellitus

Cetoacidosis diabtica
La cetoacidosis diabtica es la urgencia hiperglucmica potencialmente mortal ms frecuente en los pacientes con diabetes y es la primera causa de mortalidad en nios con diabetes de tipo 1 (18). Esta alteracin puede tener su origen en la mayor necesidad de insulina por parte de los pacientes con diabetes de tipo 1 durante perodos de tensin, como las infecciones, los traumatismos, el infarto de miocardio o las intervenciones quirrgicas, y tambin cuando experimenten estrs psicolgico o no sigan las indicaciones teraputicas adecuadamente. Aunque la cetoacidosis diabtica es mucho menos frecuente en la diabetes de tipo 2, puede manifestarse en situaciones de gran tensin. La cetoacidosis diabtica es una alteracin metablica que se caracteriza por producir hiperglucemia y acidosis metablica a consecuencia de una hipercetonemia con manifestaciones neurolgicas (85). Suele estar precedida por poliuria, polidipsia, cansancio, nuseas, vmitos y, finalmente, prdida de las facultades sensoriales y coma. Los pacientes presentan uno o ms de los sntomas siguientes: hiperventilacin (respiracin de Kussmaul), signos de deshidratacin, aliento con olor a acetona, hipotensin arterial, taquicardia e hipotermia. El tratamiento de la cetoacidosis diabtica se lleva a cabo en un entorno hospitalario, con un seguimiento estricto del paciente (18). La atencin al paciente consiste en la infusin intravenosa continua de insulina regular (de accin rpida), que contrarresta la acidosis porque reduce la hiperglucemia, disminuyendo el flujo de cidos grasos hacia el hgado y la produccin de cetona (32). Conviene iniciar la restitucin de fluidos cuanto antes, a fin de aumentar el volumen circulatorio y la perfusin de los tejidos. La deficiencia de fluidos suele ser de 4-5 litros. Tambin es necesario administrar un tratamiento restitutivo de electrlitos para potasio y fosfatos. Conviene tener presente el diagnstico y el tratamiento de la enfermedad desencadenante previa que provoc el episodio de cetoacidosis diabtica. La prevencin de la cetoacidosis es una parte primordial de la educacin del paciente diabtico, e incluye el reconocimiento precoz de sus sntomas y signos, as como la cuantificacin de

Tabla 4. Correlacin entre las concentraciones de hemoglobina A1c y las concentraciones plasmticas medias de glucosa
Hemoglobina A1c (%) Glucosa plasmtica media mg/dl 6 7 8 9 10 11 12 135 170 205 240 275 310 345 mmol/l 7,5 9,5 11,5 13,5 15,5 17,5 19,5

La hemoglobina A1c permite realizar una estimacin de la concentracin de glucosa media. No refleja las fluctuaciones a corto plazo de la concentracin plasmtica de glucosa.

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la concentracin de cetonas en la orina cuando se observe hiperglucemia persistente o se produzca una infeccin. Tambin conviene informar a los pacientes que en los casos de diabetes el cumplimiento de las recomendaciones mdicas es muy importante para evitar la cetoacidosis diabtica (86). Puesto que es habitual que la aparicin de la cetoacidosis diabtica se prolongue durante varios das o ms, es menos probable que ocurra de forma aguda en el consultorio odontolgico, en comparacin con las urgencias hipoglucmicas.

Estado hiperosmolar hiperglucmico

El estado hiperosmolar hiperglucmico es el segundo tipo ms habitual de descompensacin potencialmente mortal de la diabetes mellitus (86). Las personas ms vulnerables son los ancianos, en particular los que permanecen en cama o son dependientes de otras personas para su cuidado diario. Las infecciones son un factor desencadenante habitual, igual que el cumplimiento inadecuado de la insulinoterapia. Aunque este estado tiene muchas causas posibles, todas suelen tener en comn que disminuyen la cantidad de agua disponible. Distintos frmacos que alteran el metabolismo de los hidratos de carbono, como los corticosteroides, la pentamidina, las sustancias simpaticomimticas, los bloqueantes adrenrgicos o la administracin excesiva de diurticos en ancianos tambin pueden desencadenar la aparicin de un estado hiperosmolar hiperglucmico. La presencia de insuficiencia renal o insuficiencia cardaca congestiva empeoran el pronstico. El estado hiperosmolar hiperglucmico es una anomala metablica que se caracteriza por una hiperglucemia grave en ausencia de cetoacidosis importante, con hiperosmolaridad y deshidratacin a consecuencia de una carencia de insulina y de una glucosuria considerable, las que provocan una prdida excesiva de agua (46). Es posible que los sntomas del estado hiperosmolar hiperglucmico aparezcan de forma ms lenta y que la debilidad, la poliuria, la polidipsia y la prdida de peso se prolonguen durante varios das antes del ingreso hospitalario del paciente. Durante el estado hiperosmolar hiperglucmico son frecuentes la confusin mental, el letargo y el coma, porque la mayora de los pacientes presenta hiperosmolaridad por definicin. En pacientes letrgicos o comatosos, una deshidratacin importante durante la exploracin fsica es un signo caracterstico de este estado. Algunos pacientes experimentan signos neurolgicos localizados (hemiparesia o hemianopsia) y convulsiones. El tratamiento del estado hiperosmolar hiperglucmico consiste en hidratacin enrgica, restitucin de electrlitos y pequeas dosis de insulina. En estado hiperosmolar hiperglucmico la tasa de mortalidad se aproxima al 15 %, y el riesgo incrementa de forma significativa con la edad y con la presencia de una enfermedad concomitante potencialmente mortal. La mayora de las defunciones ocurre durante los dos primeros das de hospitalizacin; al cabo de este tiempo se produce un descenso significativo de la morbilidad y de la mortalidad (93).

de una combinacin de enfermedades mdicas y de la administracin de diversos medicamentos, en particular la insulina (23). Las posibilidades de que se produzca una hipoglucemia en el consultorio odontolgico son muy superiores a las de otras complicaciones, como la cetoacidosis diabtica o el estado hiperosmolar hiperglucmico (100). Aunque el objetivo del tratamiento mdico de la diabetes es alcanzar un grado de control glucmico que evite o retarde las complicaciones microvasculares de la enfermedad, el riesgo de hipoglucemia suele impedir un control glucmico total en los pacientes con diabetes de tipo 1 y en numerosos casos de pacientes con el tipo 2. Muchos episodios de hipoglucemia no llegan al contexto de la asistencia mdica, porque se tratan en casa del paciente. No obstante, la hipoglucemia grave es potencialmente mortal y debe tratarse de forma inmediata. Una minora de pacientes necesita ser hospitalizada, en general despus de experimentar manifestaciones neurolgicas como convulsiones, letargo, coma o signos neurolgicos localizados. La hipoglucemia es el resultado de un exceso absoluto o relativo de insulina teraputica y de una alteracin en la contrarregulacin de la glucosa. Normalmente, cuando disminuyen las concentraciones de glucosa se reduce la produccin de insulina. Adems, el pncreas secreta glucagn, lo cual produce glucogenlisis y liberacin de las reservas hepticas de glucosa. La mdula suprarrenal tambin libera adrenalina, lo que aumenta todava ms la glucemia. La liberacin de adrenalina es causa de numerosos signos y sntomas que se asocian a la hipoglucemia, como temblores, diaforesis y taquicardia (tabla 5). Es posible que en algunos pacientes diabticos, en particular aquellos a quienes se controlan las concentraciones de glucosa de forma estricta, se produzca una disminucin progresiva de su respuesta fisiolgica a una glucemia cada vez menor. Este fenmeno se llama hipoglucemia asintomtica (61). Las concentraciones de insulina no disminuyen, la adrenalina no se libera y las concentraciones de glucagn no aumentan, tal como ocurre habitualmente en respuesta a una reduccin de las concentraciones de glucosa. Por esta razn, es posible que se produzca un episodio hipoglucmico grave con escasos signos previos, o ninguno. En algunos estudios que investigaban los posibles efectos positivos del tratamiento intensivo de la diabetes, se observ que la incidencia de hipoglucemia grave se triplicaba en los pacientes con un control glucmico excelente (35, 36, 39). Asimismo, ms de un tercio de los episodios de hipoglucemia en los que el paciente necesit ser atendido por otra persona o perdi el conocimiento ocurrieron sin previo aviso. Estas observaciones co-

Tabla 5. Signos y sntomas de la hipoglucemia

Confusin Temblores Agitacin Ansiedad Diaforesis Mareos Taquicardia Sensacin de muerte inminente Convulsiones Prdida del conocimiento

Hipoglucemia
La hipoglucemia es un problema habitual en pacientes diabticos y en los que estn gravemente enfermos a causa

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Tabla 6. Factores de riesgo de hipoglucemia en pacientes con diabetes

Saltarse o retrasar las comidas Inyectarse demasiada insulina Ejercicio Aumentar la intensidad del ejercicio fsico sin ajustar la dosis de insulina o sulfonilurea Consumo de alcohol Incapacidad para reconocer los sntomas de hipoglucemia Ansiedad/estrs El paciente puede confundir los signos de hipoglucemia con la ansiedad Negacin de los primeros signos y sntomas Antecedentes de hipoglucemia Hipoglucemia asintomtica Control glucmico adecuado a largo plazo

Tabla 8. Evaluacin del riesgo de hipoglucemia. Preguntas que el odontlogo debera hacer al paciente y/o al mdico del paciente
Ha sufrido alguna vez una reaccin hipoglucmica grave? Ha perdido el conocimiento o ha tenido convulsiones? Con qu frecuencia tiene reacciones hipoglucmicas? Cmo calificara el control de su diabetes? Cules fueron sus dos ltimas concentraciones de hemoglobina A1c? Qu medicamentos toma para la diabetes? Los ha tomado hoy? Cundo los tom por ltima vez? Es cundo los toma habitualmente? Qu cantidad de cada medicamento tom? Es la misma cantidad que toma habitualmente? Qu ha comido antes de acudir al consultorio odontolgico? A qu hora comi? Es su hora habitual de comer? Ha comido la misma cantidad que suele comer en esa comida? Se ha saltado alguna comida? Tiene usted hipoglucemia asintomtica?

Tabla 7. Tratamiento de la hipoglucemia

Cuando el paciente est consciente y puede ingerir alimentos, administrar 15 o 20 g de hidratos de carbono por va oral: 140 o 200 ml de zumo de fruta o refresco carbonatado, o 3 o 4 cucharadillas de caf de azcar, o el equivalente a 15 o 20 g de azcar de caramelo duro o azcar glasse para pastelera Cuando el paciente no puede ingerir alimentos, y se haya dispuesto una va intravenosa, administrar: 30-40 ml de dextrosa diluida al 50% en agua (D50), o 1 mg de glucagn Cuando el paciente no puede ingerir alimentos, y no se haya dispuesto una va intravenosa, administrar: 1 mg de glucagn por va subcutnea o intramuscular

Complicaciones macrovasculares crnicas de la diabetes mellitus

Enfermedad cardiovascular
El riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular aumenta de forma considerable en los pacientes con diabetes, y es la causa principal de mortalidad en estas personas. La enfermedad cardiovascular es la complicacin de la diabetes cuyo tratamiento tiene un precio ms elevado y provoca el 86 % de las defunciones entre las personas diabticas. El trmino sndrome metablico se utiliza para describir un grupo de enfermedades que se manifiestan conjuntamente y aumentan de manera notable el riesgo de episodios cardiovasculares: diabetes de tipo 2, obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hipertensin arterial y dislipidemia (25, 132). La prevencin o la lentificacin del curso de enfermedad cardiovascular se consiguen mediante intervenciones sobre los factores de riesgo cardiovasculares, como control de la presin arterial, tratamiento de la dislipidemia, cesacin del tabaquismo y tratamiento con cido acetilsaliclico. Conviene destacar que est demostrado que un mayor control glucmico disminuye el riesgo de episodios cardiovasculares (38). La prevalencia de hipertensin arterial en las personas diabticas es entre 1,5 y 3 veces superior a la de las personas no diabticas de edad similar, y se ha comprobado que en las personas diabticas con hipertensin aumenta considerablemente el riesgo de manifestar enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal y retinopata diabtica. En los casos de pacientes con diabetes conviene realizar un control peridico de la presin arterial en todas las consultas de seguimiento programadas. De igual manera, los odontlogos deberan medir la presin arterial de este tipo de pacientes de forma sistemtica. Los pacientes diabticos que presenten una presin arterial sistlica > 130 mm Hg o presin diastlica > 80 mm Hg deberan recibir tratamiento antihipertensor con el objetivo de disminuir la presin arterial hasta < 130/80 mm Hg. El tratamiento farmacolgico inicial se compone de frmacos como inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, bloqueantes de los recepto-

rroboran la importancia de conocer los factores de riesgo, los signos, los sntomas y el tratamiento de la hipoglucemia (tablas 5-7). El tratamiento de un efecto hipoglucmico tiene la finalidad de aumentar las concentraciones de glucosa hasta que desaparezcan los signos y los sntomas y estas concentraciones vuelvan a ser normales (tabla 7). Cuando el paciente puede ingerir alimentos, se administran entre 15 y 20 g de hidratos de carbono por va oral. Si el paciente no puede ingerir alimentos y es posible la administracin intravenosa, pueden utilizarse glucagn o dextrosa al 50 %. En caso de que la administracin intravenosa no sea posible, el frmaco de eleccin es el glucagn, porque tambin puede administrarse por va intramuscular o subcutnea. La hipoglucemia debe tratarse en cada consulta del paciente, puesto que en los pacientes diabticos es primordial evitar la hipoglucemia (99). Los mdicos controlan el riesgo de hipoglucemia modificando el tratamiento glucmico y planificando la alimentacin, reduciendo la dosis de insulina antes de realizar ejercicio fsico y evaluando otros factores de riesgo como la edad o las circunstancias mdicas concomitantes, como insuficiencia renal, gastroparesis, embarazo y otras medicaciones que tome el paciente. Los odontlogos pueden contribuir a evaluar el riesgo haciendo preguntas especficas sobre los antecedentes previos de hipoglucemia, el grado de control glucmico actual y la pauta posolgica que sigue el paciente (tabla 8).

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res -adrenrgicos, diurticos tiazdicos de dosis baja y bloqueantes (8). En los pacientes con diabetes de tipo 2 es mayor la prevalencia de anomalas lipdicas, que contribuyen a incrementar los ndices de enfermedad cardiovascular. Se ha comprobado que el control lipdico para disminuir el colesterol unido a las lipoprotenas de baja densidad (c-LDL), aumentar el colesterol unido a las lipoprotenas de alta densidad (c-HDL) y reducir los triglicridos reduce la enfermedad macrovascular y la mortalidad en los pacientes con diabetes de tipo 2, en particular cuando han sufrido episodios cardiovasculares previos (26). Adems, en estos pacientes siempre debe realizarse algn tipo de intervencin sobre el estilo de vida, y se recomienda la intervencin farmacolgica. Para controlar la hipertrigliceridemia tambin es necesario mantener un control glucmico adecuado. Las estatinas son los frmacos de eleccin para reducir el c-LDL y aumentar c-HDL. Las observaciones del Heart Protection Study demostraron que en las personas mayores de 40 aos que padecen diabetes y tienen una concentracin total de colesterol > 135 mg/dl, la reduccin del 30 % en las concentraciones de LDL despus de tomar el frmaco del tipo estatina simvastatina se asociaba a una disminucin del 25 % en el porcentaje del primer episodio de accidentes arteriales coronarios graves. Este descenso del riesgo no estaba relacionado con la concentracin inicial de las LDL, una enfermedad vascular preexistente, el tipo o la duracin de la diabetes o un control glucmico suficiente (22). De forma similar, durante el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), los pacientes con diabetes de tipo 2 asignados aleatoriamente a un grupo tratado con 10 mg diarios de atorvastatina experimentaron una reduccin significativa en la aparicin de episodios cardiovasculares, como ictus (21). En los pacientes de ms de 40 aos que sufren diabetes y que presenten una concentracin total de colesterol > 135 mg/dl, pero que no manifiesten indicios de enfermedad cardiovascular se recomienda administrar tratamiento con estatinas para reducir la concentracin de LDL entre un 30 y un 40 %, independientemente de las concentraciones iniciales de estas protenas. El objetivo principal es una concentracin de LDL < 100 mg/dl (2,6 mmol/l). En las personas menores de 40 aos con diabetes que no presenten enfermedad cardiovascular evidente, pero en riesgo de sufrirla (a causa de otros factores de riesgo cardiovasculares o de la duracin prolongada de la diabetes), quienes no obtengan los resultados teraputicos deseados mediante la sola modificacin de su estilo de vida, es adecuado administrar tratamiento farmacolgico complementario con la finalidad principal de disminuir la concentracin del c-LDL hasta < 100 mg/dl (2,6 mmol/l). Las personas con diabetes y una enfermedad cardiovascular sintomtica tienen un riesgo muy elevado de experimentar ms episodios de este tipo, y conviene que sean tratadas con un frmaco del tipo estatina. Cuando la concentracin de LDL es < 100 mg/dl y se considera que el paciente corre un riesgo elevado, comenzar la administracin de un frmaco que reduzca la concentracin de estas protenas para llegar a una concentracin de LDL < 70 mg/dl es una opcin teraputica respaldada por los resultados de algunos ensayos clnicos (67). Se recomienda administrar cido acetilsaliclico como tratamiento principal o complementario para evitar los acontecimientos cardiovasculares tanto en personas diabticas como no diabticas. Las dosis utilizadas en la mayora de los ensa-

yos clnicos varan entre los 75 y los 325 mg/da (3). Los resultados de estudios transversales y prospectivos coinciden en observar un mayor riesgo de sufrir enfermedades microvasculares y macrovasculares, as como una mortalidad prematura, debido a la combinacin de tabaquismo y diabetes (70). Conviene aconsejar a todos los pacientes diabticos que no fumen, y debera recomendarse a los fumadores que participen en programas de terapia para dejar de fumar. Puesto que el tabaquismo tambin produce efectos nocivos importantes para la salud bucodental, el odontlogo dispone de un argumento perfecto para recomendar a los pacientes que dejen de fumar.

Complicaciones microvasculares crnicas de la diabetes mellitus

Nefropata La nefropata diabtica se observa entre el 20 y el 40 % de los pacientes con diabetes y es la primera causa de nefropata terminal. Esta complicacin tiene una prevalencia ms elevada en los norteamericanos de raza negra y origen indio, comparados con los norteamericanos de raza blanca, y existe una predisposicin gentica que favorece la aparicin de nefropata. El primer signo clnico de la nefropata es la aparicin de concentraciones reducidas pero anormales (30 mg/da o 20 g/min) de albmina en la orina (64). A medida que la enfermedad evoluciona y disminuye la capacidad de filtracin glomerular, es posible que se produzca macroalbuminuria, con eliminacin de cantidades elevadas de albmina a travs de la orina (proteinuria). Tambin puede observarse un incremento de la presin arterial de origen renal. El mesangio, la membrana que sostiene los ovillos capilares de los glomrulos renales, se dilata a causa de la mayor produccin de protenas de la matriz del mesangio. Cuando el mesangio se dilata, disminuye la superficie disponible para la filtracin glomerular y se reduce la velocidad de filtracin. Es posible que esta dilatacin del mesangio, combinada con el aumento del grosor de la membrana basal de los capilares, la hipertensin de origen renal y el descenso del ritmo de filtracin glomerular, termine provocando una nefropata terminal. El cribado de microalbuminuria se realiza determinando la proporcin albmina-creatinina de una muestra instantnea de orina y debera llevarse a cabo cada ao, comenzando al cabo de 5 aos del diagnstico de diabetes de tipo 1. En pacientes con diabetes de tipo 2, conviene realizar el cribado en el momento del diagnstico y repetirlo una vez al ao. Los pacientes que manifiesten microalbuminuria y macroalbuminuria deben someterse a una evaluacin posterior para determinar la presencia de asociaciones comrbidas, en particular retinopatas y enfermedades cardiovasculares. El control glucmico, el tratamiento antihipertensor intensivo con frmacos que tengan un efecto bloqueante del sistema reninoangiotensino-aldosternico, y el tratamiento para la dislipidemia son estrategias eficaces para evitar la aparicin de microalbuminuria. Estos tratamientos son eficaces para frenar la evolucin hacia fases ms avanzadas de la nefropata y para disminuir la mortalidad cardiovascular en los pacientes con diabetes de tipo 1 y de tipo 2. Los objetivos del tratamiento antihipertensor son una presin arterial < 130/80 mm Hg, o < 125/75 mm Hg cuando el paciente manifieste proteinuria > 1,0 g/24 horas y concentraciones elevadas de creatinina srica. El objetivo principal del tratamiento para contro-

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lar el colesterol es disminuir la concentracin de c-LDL hasta < 100 mg/dl, o incluso ms en algunos casos (64, 104). Retinopata La retinopata diabtica es la causa ms frecuente de nuevos casos de ceguera en adultos entre los 20 y los 74 aos. Es probable que la duracin de la diabetes sea el factor de prediccin ms fiable de aparicin y evolucin de la retinopata. Conviene llevar a cabo una exploracin de los ojos una vez al ao, y puede ser necesario realizarla con mayor frecuencia cuando la retinopata evolucione. La retinopata diabtica evoluciona desde alteraciones leves no proliferativas, caracterizadas por un incremento de la permeabilidad vascular, hasta retinopata diabtica no proliferativa moderada o grave, que se caracteriza por un estrechamiento vascular, y ms adelante hasta retinopata diabtica proliferativa, definida por la formacin de nuevos vasos sanguneos en la retina y en la superficie posterior del cuerpo vtreo (13). Los resultados de algunos ensayos de intervencin a gran escala sobre diabetes de tipo 1 y de tipo 2 demuestran claramente que mejorar el control de la glucemia y de la presin arterial puede evitar y retardar la evolucin de la retinopata diabtica en los pacientes con diabetes (37, 108, 138). La realizacin de un tratamiento de fotocoagulacin con lser en el momento oportuno tambin puede evitar la ceguera y el edema macular (53). Neuropata La neuropata es una complicacin habitual en la diabetes de tipo 1 y de tipo 2, que afecta principalmente las fibras cortas, se inicia en las extremidades y progresivamente se vuelve ms proximal, en funcin del tiempo y la duracin de la diabetes. Es frecuente que los pacientes con neuropata diabtica describan sus sntomas como escozor u hormigueo en los pies. Es muy importante identificar la neuropata, porque representa un factor de riesgo independiente de lceras cutneas y de amputaciones. La neuropata diabtica provoca disminucin de la sensibilidad protectora y alteraciones en la biomecnica, que se asocian a un mayor riesgo de amputacin de una extremidad (80). La neuropata vegetativa diabtica se ha asociado con un aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular y con numerosos sntomas y alteraciones. Algunas manifestaciones clnicas son taquicardia en reposo, intolerancia al ejercicio fsico, hipotensin arterial ortosttica, estreimiento, gastroparesis (retraso del vaciamiento gstrico), disfuncin erctil, alteracin de la funcin neurovascular, diabetes inestable e insuficiencia vegetativa hipoglucmica (142). Es necesario evaluar a los pacientes para identificar esta complicacin. En algunos casos puede ser necesario analizar otros parmetros, como la variabilidad de la frecuencia cardaca. Tambin puede producirse mononeuritis, o inflamacin de un slo nervio, que tiene una prevalencia ms elevada en las personas de mayor edad (141). Generalmente, la mononeuritis tiene un inicio doloroso. Su evolucin suele remitir de forma espontnea y desaparecer al cabo de 6 u 8 semanas. La mayor parte de los casos de mononeuritis son consecuencia de una obstruccin vascular, despus de la cual los fascculos neuronales adyacentes desempean las funciones de los que han sido infartados por el cogulo.

Todas las personas diabticas deberan someterse a una exploracin anual de los pies, para identificar enfermedades de alto riesgo. Cuando se observen enfermedades de bajo riesgo, la evaluacin posterior del estado neurolgico consiste en una prueba cuantitativa del umbral somatosensorial, utilizando el monofilamento Semmes-Weinstein 5,07 (10 g) y una prueba de sensibilidad vibratoria utilizando un diapasn de 128 Hz. Una vez diagnosticada la neuropata, puede iniciarse el tratamiento con la finalidad tanto de atenuar los sntomas como de evitar la evolucin de esta enfermedad. Los pacientes a quienes se diagnostica una neuropata perifrica mejoran cuando utilizan calzado ajustado para caminar, adems, conviene informarles de las consecuencias de la hipoestesia y de la importancia de la palpacin manual y la inspeccin visual para detectar los primeros signos. Tambin conviene que los pacientes realicen ejercicios para mejorar su modo de andar y para fortalecer su musculatura, al mismo tiempo que siguen un tratamiento analgsico y tratamiento especfico para las distintas manifestaciones de la neuropata diabtica (4). Igual que sucede con complicaciones microvasculares como la retinopata y la nefropata, los resultados de estudios longitudinales demuestran un descenso significativo del riesgo de neuropata en las personas con diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2 que mantienen un control glucmico estricto (36, 108, 138).

Rutas de las complicaciones diabticas

Inflamacin y diabetes mellitus Las inflamaciones se acentan considerablemente en presencia de diabetes, resistencia a la insulina e hiperglucemia. Cada vez son ms numerosos los datos que indican que la obesidad provoca efectos proinflamatorios, los que causan una activacin crnica del sistema inmunitario congnito y tienen una importancia destacada en las alteraciones de la tolerancia a la glucosa (110). Diversos estudios han demostrado la mayor produccin de sustancias inflamatorias en estos pacientes y su asociacin a otros factores de riesgo. La inflamacin asintomtica se ha identificado como factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (50). En personas con resistencia a la insulina y obesidad se han observado concentraciones sricas elevadas de los reactivos de fase aguda fibringeno y protena C reactiva (51, 69). La reaccin inflamatoria en los vasos grandes produce aumento de citocinas proinflamatorias, como factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1 (IL-1) e IL-6, y de molculas de adhesin vascular, como molcula de adhesin celular vascular 1 (VCAM-1) y la selectina E. Las citocinas proinflamatorias amplifican la reaccin inflamatoria, en parte porque estimulan la expresin de algunas quimiocinas, como la protena quimiotctica de monocitos tipo 1 (MCP-1) y la protena 1 inflamatoria de macrfagos (MIP-1), que dirigen la migracin de leucocitos hacia las paredes de los vasos (60). Se ha demostrado que la activacin de la IL-18 tiene alguna influencia sobre la patogenia del sndrome metablico. La IL-18 es una citocina proinflamatoria pletropa cuyas funciones reguladoras son importantes en la respuesta inmunitaria innata (76). En pacientes con diabetes y arteriopata coronaria se detectan concentraciones elevadas de indicadores inflamatorios y de molculas de adhesin, en comparacin con pacientes no diabticos que presentan arteriopata coronaria y con in-

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dividuos de control sanos. El aumento de estas concentraciones tiene consecuencias en cuanto al pronstico de la enfermedad cardiovascular (122). En los pacientes diabticos se observa un aumento local de la generacin de calor en las arterias durante una termografa coronaria, lo cual indica una mayor inflamacin de la pared arterial, en comparacin con las personas que no padecen diabetes (136). La resistencia a la insulina se manifiesta en prcticamente el 70 % de las mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos. Estas mujeres suelen ser obesas, y se supone que la hiperinsulinemia est relacionada con la hiperandrogenia (virilizacin) que se observa en estas pacientes. El sndrome de ovarios poliqusticos es un estado proinflamatorio que se manifiesta por un incremento de las concentraciones plasmticas de protena C reactiva, y se ha postulado que la inflamacin crnica leve es un mecanismo que contribuye a aumentar el riesgo de arteriopata coronaria y de diabetes de tipo 2 en estas mujeres (14, 81). La obesidad es un estado inflamatorio crnico leve. El aumento del IMC se asocia con un incremento del tamao y el nmero de los adipocitos. Los adipocitos tienen un grado elevado de actividad metablica y producen grandes cantidades de TNF- y de IL-6; de hecho, alrededor de una tercera parte de la concentracin de IL-6 circulante se produce en el tejido adiposo (102). En las personas obesas aumenta la produccin de TNF- y de IL-6, y estos incrementos son importantes en la patogenia de la resistencia a la insulina (51). El TNF- es la principal citocina responsable de inducir resistencia a la insulina en los receptores. Impide la autofosforilacin del receptor de la insulina e inhibe la sealacin del segundo mensajero mediante la inhibicin de la enzima tirosincinasa (50). La IL-6 tiene una relacin importante con la estimulacin de la produccin de TNF-; en consecuencia, la mayor produccin de IL-6 en la obesidad provoca un aumento de la concentracin circulante tanto de IL-6 como de TNF-. Una concentracin elevada de citocina tambin provoca aumento de la produccin de protena C reactiva, lo que puede influir sobre la resistencia a la insulina. En los ltimos aos se ha producido un reconocimiento creciente de la importancia de la inflamacin sistmica en los procesos fisiopatolgicos de la diabetes y de sus complicaciones. Se estn llevando a cabo investigaciones sobre las posibles causas de los estados de inflamacin sistmica, entre ellas, la posibilidad de que una inflamacin en un sitio localizado, como el periodonto, pueda tener efectos generalizados. Formacin de productos finales de la glucacin avanzada En personas con hiperglucemia prolongada, las protenas se glucosilan formando productos finales de la glucacin avanzada (15, 105). La formacin de estas protenas estables que contienen hidratos de carbono es un factor comn entre las diversas complicaciones de la diabetes. Los productos finales de la glucacin avanzada se forman sobre el colgeno, un componente principal de la matriz extracelular en todo el cuerpo (105). En la pared de los vasos sanguneos, se acumula colgeno modificado por productos finales de la glucacin avanzada, aumentando el grosor de la pared de estos vasos y reduciendo la luz. Este colgeno vascular modificado puede inmovilizar y formar enlaces covalentes transversales con las LDL circulantes, lo que produce una acumulacin de estas protenas y favorece la formacin de ateromas en los vasos

sanguneos grandes. La formacin de productos finales de la glucacin avanzada tiene lugar tanto en las arterias centrales como en las perifricas, y se cree que favorece considerablemente la aparicin de las complicaciones macrovasculares de la diabetes, en parte mediante el aumento de las molculas de adhesin vascular. Esta modificacin del colgeno por productos finales de la glucacin avanzada tambin se produce en la membrana basal de los vasos sanguneos pequeos, aumentando el grosor de la membrana basal y alterando el transporte homeosttico normal a travs de dicha membrana. Los productos finales de la glucacin avanzada producen efectos considerables en los procesos celulares, afectando a las interacciones clula-clula, clula-matriz y matriz-matriz. Un receptor de los productos finales de la glucacin avanzada (conocido como RAGE) se encuentra en la superficie de las clulas de la musculatura lisa, las clulas endoteliales, las neuronas, los monocitos y los macrfagos (123, 125, 144). La hiperglucemia estimula la expresin de este receptor para los productos finales de la glucacin avanzada y las interacciones entre estos productos y su receptor en el endotelio, provocando un incremento de la permeabilidad vascular y de la formacin de trombos (49). Estas interacciones en la superficie celular de los monocitos producen una mayor agresin oxidativa celular y activan el factor nuclear B (NF-B), un factor de transcripcin, alterando el fenotipo de los monocitos (o macrfagos) y causando un aumento de la produccin de citocinas proinflamatorias como la IL-1 y el TNF- (125). Estas citocinas favorecen los procesos inflamatorios crnicos durante la formacin de lesiones ateromatosas (113). Tratamiento mdico actual de la diabetes mellitus La diabetes es un problema creciente para la salud pblica mundial, no slo a causa de los gastos sanitarios que genera, los cuales superan los 100.000 millones de dlares en Estados Unidos, sino tambin por la gran morbilidad y mortalidad asociadas a esta enfermedad. En la actualidad, la diabetes comprende un grupo de alteraciones metablicas que provocan cambios en el metabolismo de los hidratos de carbono, de las protenas y de los lpidos. El tratamiento de la diabetes consiste no slo en normalizar la glucemia, sino tambin en intervenciones para evitar la aparicin de complicaciones o su evolucin. Dieta Las recomendaciones dietticas gozan de un amplio reconocimiento como intervencin primordial durante el tratamiento de la diabetes. Los objetivos de esta intervencin son reducir el peso, aumentar el control glucmico, con valores de glucemia normales, y el control lipdico (54). Es posible que las intervenciones dietticas disminuyan las probabilidades de manifestar complicaciones microvasculares o macrovasculares y que mejoren la calidad de vida y la sensacin de bienestar de los pacientes. El aporte diario recomendado de hidratos de carbono para los pacientes con diabetes oscila entre el 55 y el 60 % del aporte calrico total (128). La cantidad total de hidratos de carbono de cada comida es ms importante para el efecto glucmico que la fuente o el tipo especfico de hidrato de carbono. Los cereales enteros, la fruta, las verduras y la leche desnatada deben formar parte de cualquier dieta saludable. Conviene redu-

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cir el aporte lipdico a alrededor del 30 %. Cuando el paciente tenga dislipidemia, debera reducirse el aporte de grasas saturadas y reemplazarlas por grasas poliinsaturadas o monoinsaturadas, en particular cidos grasos -3. El aporte proteico debe reducirse al 10 o el 20 % del aporte calrico total. No se ha demostrado con solidez ningn efecto positivo de los complementos vitamnicos o de minerales en las personas con diabetes que no presentan ninguna carencia subyacente. Algunas excepciones son la administracin de folato para prevenir los defectos congnitos y de calcio para prevenir las afecciones seas. En personas adultas, conviene reducir el aporte diario de alcohol a una bebida en el caso de las mujeres y a dos bebidas cuando se trate de varones. El trmino una bebida se refiere a 400 ml de cerveza, 170 ml de vino o 50 ml de licor destilado. El alcohol debe ingerirse acompaado de alimentos slidos (54, 55). Ejercicio fsico El ejercicio fsico regular es un componente importante del tratamiento de la diabetes, porque se han identificado diversos efectos positivos, aparte de la prdida de peso, la mejora del estado cardiovascular y el aumento de la capacidad para realizar trabajo fsico. El ejercicio de intensidad moderada se asocia con un descenso de la glucemia, as como con una reduccin de la concentracin de insulina, tanto en ayunas como posprandial, y un aumento de la sensibilidad a la insulina. Estos cambios son resultado del aumento de sustancias transportadoras de glucosa sensibles a la insulina (p. ej. GLUT-4) en la musculatura, de incrementos del flujo sanguneo en los tejidos sensibles a la insulina y de la reduccin de cidos grasos libres (47). El hecho de que el ejercicio regular disminuya los factores de riesgo cardiovascular porque mejora el perfil lipdico y la hipertensin arterial tambin es importante para la poblacin diabtica. En el Diabetes Prevention Program participaron 3.200 personas con alteraciones de la glucosa en ayunas o de la tolerancia a la glucosa y obesidad, las que se trataron con placebo, metformina o cambios significativos en el estilo de vida durante un tiempo medio de seguimiento de aproximadamente 3 aos (88). Los cambios en el estilo de vida, la dieta y el ejercicio, tenan como objetivo realizar 150 minutos semanales de ejercicio fsico y perder un 7 % del peso corporal. En comparacin con el grupo tratado con placebo, las personas que tomaban metformina experimentaron una reduccin del 31 % en la incidencia de diabetes de tipo 2, mientras que en las que introdujeron cambios en su estilo de vida esta reduccin fue del 58 %. Adems de disminuir la incidencia de diabetes, otros efectos positivos de la intervencin intensiva sobre el estilo de vida fueron un descenso del 30 % en las concentraciones de protena C reactiva, lo cual demuestra una vez ms que la obesidad se asocia con el aumento de la inflamacin sistmica, mientras que es posible que la disminucin de la masa corporal y el ejercicio reduzcan la presencia de inflamacin sistmica. De hecho, se observ esta reduccin del 30 % de protena C reactiva a pesar de que slo se consigui perder el 7 % del peso al cabo de 6 meses (69). Antes de iniciar un programa de ejercicio, el paciente con diabetes debera someterse a una evaluacin y, cuando sea necesario, a las pruebas diagnsticas pertinentes. Es imprescindible llevar a cabo un cribado minucioso de complicaciones macrovasculares y microvasculares que puedan agravarse

con el programa de ejercicio, y a partir de sus resultados puede implementarse un programa de ejercicio personalizado (131). Conviene que los pacientes con arteriopata coronaria se sometan a una evaluacin para determinar la presencia de isquemia y arritmia durante el ejercicio. La evaluacin previa de la arteriopata perifrica consiste en preguntar al paciente sobre sus signos y sntomas, como claudicacin intermitente, sensacin de fro en los pies, pulso dbil o inexistente, atrofia de los tejidos subcutneos y cada del cabello. La exploracin de los ojos es importante, dado que en los pacientes con una retinopata diabtica proliferativa activa el ejercicio fsico intenso puede desencadenar hemorragias en el cuerpo vtreo o desprendimiento de la retina por traccin. Estas personas deberan evitar el ejercicio anaerbico y las actividades que consistan en realizar maniobras similares a la de Valsalva. La neuropata perifrica puede provocar una prdida de la sensibilidad protectora en los pies, y esto es una indicacin para reducir el ejercicio con pesas. Realizar ejercicios repetitivos cuando los pies no tienen sensibilidad puede terminar produciendo lceras y fracturas. La presencia de neuropata vegetativa puede limitar la capacidad de una persona para realizar ejercicio fsico y aumentar el potencial de sufrir un episodio cardiovascular adverso durante el ejercicio (142). Las personas con neuropata vegetativa tienen ms posibilidades de experimentar hipotensin o hipertensin arterial despus de realizar ejercicio intenso y, puesto que presentan alteraciones de la termorregulacin, conviene recomendarles que no realicen ejercicio fsico en ambientes calurosos o fros y que recuerden hidratarse suficientemente. El programa de ejercicio tiene que ser entretenido y debe incluir perodos de calentamiento y de relajacin. Es imprescindible mantener una hidratacin suficiente; se recomienda ingerir 580 ml de lquido en las 2 horas previas al ejercicio y continuar la hidratacin durante su realizacin. La pauta posolgica debe ajustarse a la intensidad del ejercicio planificado, para evitar la hipoglucemia. Por ejemplo, el ritmo de absorcin de insulina aumenta de forma considerable cuando la insulina se inyecta en una masa muscular grande, como la musculatura del muslo, antes del ejercicio o inmediatamente despus de ste. En estos casos, es posible que se produzca hipoglucemia porque la insulina se absorbe rpidamente y la glucosa se transfiere muy deprisa desde el torrente circulatorio hasta los tejidos. Es imprescindible comprobar la glucemia antes de comenzar el ejercicio fsico. Tratamiento farmacolgico Los resultados de distintos estudios corroboran la importancia de la intervencin farmacolgica durante el control glucmico para reducir la aparicin de complicaciones microvasculares y macrovasculares. En el Diabetes Control and Complications Trial se observ que en la diabetes de tipo 1 poda disminuirse el potencial de complicaciones vasculares manteniendo valores de glucemia cercanos a los normales con insulinoterapia intensiva (36). Ms de 1.400 personas con diabetes de tipo 1 se trataron con insulinoterapia convencional, consistente en una o dos inyecciones diarias, o con tratamiento intensivo, e consistente en tres o cuatro inyecciones al da (o en la utilizacin de una bomba de insulina). En este estudio longitudinal, el tratamiento intensivo disminuy significativamente el riesgo de aparicin y evolucin de complicaciones diabticas. Cuando la concentracin de hemo-

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globina A1c descendi por debajo de 8,0 % el riesgo de complicaciones microvasculares continu decreciendo. Los resultados del Diabetes Control and Complications Trial tambin pueden aplicarse a la diabetes de tipo 2; porque, al parecer, las lesiones retinales, renales y neurolgicas de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2 son idnticas, y en algunos estudios epidemiolgicos se ha demostrado una asociacin estrecha entre el control glucmico y las complicaciones microvasculares. Es evidente que la disminucin de la concentracin de glucosa plasmtica reduce la microalbuminuria y aumenta la velocidad de transmisin nerviosa en los pacientes con diabetes de tipo 2 (108). Los resultados del United Kingdom Prospective Diabetes Study tambin indicaron una relacin entre el control glucmico y la prevencin de complicaciones en la diabetes de tipo 2 (138). Despus de un perodo inicial diettico de 3 meses, 3.867 pacientes con un diagnstico reciente de diabetes de tipo 2 se asignaron aleatoriamente a grupos que seguan tratamiento intensivo con una sulfonilurea o insulina (n = 2.729) o un tratamiento diettico convencional (n = 1.138). En el grupo de tratamiento intensivo el objetivo era reducir la concentracin de glucosa plasmtica en ayunas hasta < 6 mmol/l (108 mg/dl). En el grupo tratado con sulfonilurea, se administraba insulinoterapia o se aada metmorfina al tratamiento de los pacientes que no obtenan los resultados esperados despus de alcanzar el ajuste mximo de la dosis del frmaco de tipo sulfonilurea. En los pacientes asignados a recibir insulinoterapia que no obtenan los resultados teraputicos deseados, se increment de forma progresiva la dosis de insulina ultralenta y se aadi una insulina regular En el caso de los pacientes asignados a tratamiento diettico convencional, el objetivo era mantener una concentracin de glucosa plasmtica en ayunas < 15 mmol/l (270 mg/dl) sin presencia de sntomas. Cuando esta concentracin superaba los 15 mmol/l (270 mg/dl) o se manifestaban sntomas, se asignaba aleatoriamente a estos pacientes a recibir tratamiento con una sulfonilurea o insulina. El tiempo mediano de seguimiento fue de 10,0 aos; durante este perodo se mantuvo una diferencia en los valores de hemoglobina A1c de 0,9 % (7,0 % comparado con 7,9 %; p < 0,001) entre el grupo asignado a tratamiento intensivo y el grupo asignado a terapia convencional, respectivamente. Esta diferencia se asoci con una disminucin del 25 % en el riesgo (p = 0,009) en los criterios de valoracin microvasculares combinados (ojo, rin y nervio), en comparacin con el grupo que segua tratamiento convencional. No se observaron diferencias significativas en los criterios de valoracin macrovasculares combinados entre los dos grupos, aunque los miembros del grupo que segua tratamiento intensivo tendan a padecer menos infartos de miocardio. Adems de los 2.729 pacientes con diabetes de tipo 2, asignados a seguir tratamiento intensivo, y de los 1.138 que se asignaron al grupo de tratamiento convencional, se asignaron aleatoriamente 342 pacientes obesos a tratamiento intensivo con metformina (139). Estos 342 pacientes se compararon con 411 pacientes diabticos con sobrepeso que reciban tratamiento convencional y con 951 pacientes diabticos que seguan tratamiento intensivo (de los cuales 542 reciban sulfonilureas y 409, insulina). El tiempo mediano de seguimiento fue de 10,7 aos; durante este perodo se mantuvo una diferencia en los valores de hemoglobina A1c de 0,6 % (7,4 % comparado con 8,0 %; p < 0,001) entre el grupo asignado a tratamiento con metformina y el grupo asignado a terapia convencional, respectivamente. La magnitud de la disminucin

(29 %) en el riesgo de complicaciones microvasculares en el grupo tratado con metformina era similar a la de los pacientes que seguan tratamiento intensivo con insulina o sulfonilureas, pero no alcanz significacin estadstica. En los pacientes asignados a seguir un tratamiento intensivo con metformina para controlar la glucemia se observaba un 32 % menos de riesgo (p = 0,002) de cumplir algn criterio de valoracin relacionado con la diabetes, un 36 % menos de riesgo (p = 0,011) de defuncin por cualquier causa, una reduccin del 42 % de la mortalidad relacionada con la diabetes (p = 0,017), un 39 % menos de riesgo (p = 0,010) de infarto de miocardio y un 41 % menos de riesgo (p = 0,032) de ictus, en comparacin con los pacientes que reciban tratamiento convencional. La disminucin del riesgo de cualquiera de los criterios de valoracin relacionados con la diabetes (p = 0,003) en el grupo de metformina fue considerablemente mayor que en el grupo asignado a tratamiento intensivo con insulina o sulfonilureas. En un estudio de 6 aos llevado a cabo en Japn con pacientes con diabetes de tipo 2 se demostr que la administracin de mltiples inyecciones de insulina al da reduca la aparicin y la evolucin de retinopatas, nefropatas y neuropatas, en comparacin con el tratamiento convencional de inyecciones de insulina (108). La aparicin de retinopatas diabticas se produjo en el 7,7 % de los componentes del grupo tratado con inyecciones mltiples, frente al 32 % en el grupo que segua tratamiento convencional. Las nefropatas se iniciaron en el 7,7 % de los pacientes tratados con mltiples inyecciones de insulina y en el 28 % de los individuos del grupo de tratamiento convencional. Entre las personas que presentaban un inicio de retinopata durante la exploracin inicial, se observ evolucin de esta enfermedad en el 19 % de las tratadas de manera intensiva, frente al 44 % de las tratadas convencionalmente. La nefropata temprana experiment un aumento en el 11,5 % de los pacientes tratados de forma intensiva, comparados con el 32 % de los que seguan tratamiento convencional. Los autores de este estudio concluyeron que el umbral glucmico, que se asociaba a la prevencin de la aparicin o la evolucin de complicaciones microvasculares, corresponda a una glucemia en ayunas < 110 mg/dl, una glucemia posprandial al cabo de 2 horas < 180 mg/dl y una concentracin de hemoglobina A1c < 6,5 %. En la diabetes de tipo 2, el tratamiento farmacolgico suele iniciarse con un frmaco por va oral o con insulina, y la dosis se ajusta con frecuencia para obtener un control glucmico con rapidez. Cuando un frmaco no es eficaz, es necesario aadir otro agente. Insulinoterapia La insulinoterapia est indicada para todos los pacientes con diabetes de tipo 1. La insulina tambin se administra a los pacientes con diabetes de tipo 2 que presentan insulinopenia y en quienes la dieta o los frmacos por va oral no son suficientes para obtener el control glucmico deseado. La insulinoterapia tambin est indicada para las mujeres que padecen diabetes mellitus gestacional que no obtienen resultados positivos slo modificando su alimentacin. El tratamiento suele iniciarse con una dosis nica de insulina de accin prolongada y, a continuacin, se aaden diversas pautas de administracin con dosis fraccionadas, utilizando insulina de accin corta antes de las comidas.

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Tabla 9. Preparados de insulina*

Insulina Insulina lispro Insulina aspart Insulina regular NPH Insulina lenta Insulina ultralenta Insulina glargina Inicio de efecto 5-10 min 5-15 min 30-60 min 2-4 horas 2-4 horas 6-10 horas 2-4 horas Efecto mximo 30-90 min 30-90 min 2-3 horas 4-10 horas 4-12 horas 14-16 horas No tiene efecto mximo Duracin del efecto 4-6 horas 4-6 horas 8-10 horas 12-18 horas 12-20 horas 18-24 horas 20-24 horas

*Los efectos de la insulina tienen variaciones notables para cada paciente y entre pacientes. Datos de DeWitt y Hirsh (34).

La insulina que se administra por va subcutnea se absorbe directamente en el torrente circulatorio. Existen distintos factores que pueden afectar a esta absorcin, como el flujo sanguneo en el lugar de inyeccin, la temperatura, el lugar en el que se realiz la inyeccin o la prctica de ejercicio fsico. La insulina tiene efectos adversos, como un aumento del riesgo de hipoglucemia (36) y un aumento de peso a causa de la mayor cantidad de grasa troncal. Es infrecuente observar verdaderas reacciones alrgicas y cutneas a la insulina, porque la mayora de las insulinas que se utilizan hoy en da son sustancias recombinantes humanas (74). Para evitar la hipertrofia de los lpidos, se aconseja a los pacientes que no siempre se inyecten la insulina en el mismo lugar. Los distintos preparados de insulina tienen propiedades farmacodinmicas muy diferentes (74). Algunos preparados habituales de la insulina son insulina regular, insulina protamina neutral Hagedorn (NPH), insulina de zinc (lenta) e insulina de zinc de accin prolongada (ultralenta) (tabla 9). Los preparados estndar tienen propiedades farmacodinmicas y farmacocinticas relativamente limitadas, lo que produce hipoglucemia con mayor frecuencia cuando se utilizan en pautas de administracin que tienen el objetivo de normalizar las concentraciones de hemoglobina A1c. Por este motivo, se han creado frmacos anlogos de la insulina con perfiles de accin que permiten pautas de administracin ms flexibles; estos medicamentos se asocian con un menor riesgo de hipoglucemia. Estos frmacos pueden tener un perfil de accin corta (insulina lispro e insulina aspart) o de accin muy prolongada (insulina glargina) (34) (tabla 9). A efectos prcticos, el mdico debera conocer los tiempos de accin mxima para cada preparado de insulina, porque el riesgo de hipoglucemia suele ser ms elevado en el momento de mxima accin de la insulina (v. columna en negrita de la tabla 9). Por lo general, la insulina se administra como dosis en embolada que se inyecta con una jeringuilla por va subcutnea El tratamiento con bombas de insulina o infusin subcutnea de insulina son otras alternativas de insulinoterapia intensiva. Las bombas de insulina estn programadas para suministrar dosis basales de insulina de forma continua durante todo el da, con administracin en embolada antes de las comidas En un principio, el tratamiento con bomba de insulina se reservaba para las personas con diabetes de tipo 1, pero hoy en da tambin las utilizan algunos pacientes que sufren el tipo 2 de esta enfermedad. Los pacientes que utilicen estas bombas deben estar muy bien informados sobre el tratamiento de la diabetes, en particular sobre la forma de contar

los hidratos de carbono y sobre cmo deben ajustar las dosis de insulina. Algunas ventajas de las bombas de insulina son menos aumento de peso, menos hipoglucemia y mejor control de la hiperglucemia en ayunas.

Frmacos de administracin oral

Sulfonilureas (glipizida, gliburida, glimepirida
El mecanismo de accin de los frmacos del tipo sulfonilurea se basa en estimular la secrecin de insulina mediante la fijacin a un receptor de sulfonilureas especfico en las clulas pancreticas. Esto cierra un canal del trifosfato de adenosina que depende del potasio, lo cual disminuye la afluencia de potasio y despolariza la membrana de las clulas . Esto incrementa el flujo de calcio hacia las clulas , activando un sistema citoesqueltico que desplaza grnulos secretores hacia la superficie celular y excreta la insulina mediante exocitosis (130). Estos medicamentos deben comenzar a administrarse con la dosis mnima efectiva, y esta dosis debe ajustarse al alza cada 1 o 2 semanas, hasta que se alcance el control deseado. En los pacientes con diabetes de tipo 2 la concentracin de glucosa plasmtica en ayunas suele disminuir entre 60 y 70 mg/dl (3,3-3,9 mmol/l) y la de hemoglobina A1c entre el 1,5 y el 2 %. Alrededor del 75 % de los pacientes tratados con una sulfonilurea no obtienen los efectos esperados y requieren la adicin de un segundo frmaco de administracin oral o una dosis de insulina antes de acostarse. Todas las sulfonilureas tienen un efecto reductor de la glucosa similar (82). Se diferencian en cuanto a su farmacodinmica y farmacocintica, y cada una tiene un inicio, un efecto mximo y una duracin del efecto caractersticos. Cuando el frmaco alcanza su efecto mximo, la estimulacin de la secrecin de insulina pancretica tambin est en su punto mximo. Estos frmacos pueden provocar hipoglucemia cuando no hay suficiente glucosa en el torrente circulatorio en el momento de efecto mximo (tabla 10). El aumento de peso es otro posible efecto adverso de las sulfonilureas.

Meglitinidas (repaglinida, nateglinida)

Los frmacos del tipo meglitinida son secretagogos de la insulina, no sulfonilureas, que requieren la presencia de glucosa para tener efecto y actan cerrando un canal del trifos-

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Tabla 10. Frmacos de administracin oral para el tratamiento de la diabetes

Frmaco Sulfonilureas Gliburida Glipizida Glimepirida Meglitidinas Repaglinida Nateglinida Biguanidas: metformina Tiazolidinedionas Rosiglitazona Pioglitazona Inhibidores de la -glucosidasa Acarbosa Miglitol Combinaciones de frmacos Metformina combinada con gliburida Metformina combinada con glipizida Metformina combinada con rosiglitazona Bloquean la produccin de glucosa en el hgado, aumentan la sensibilidad de los tejidos a la insulina Aumentan la sensibilidad de los tejidos a la insulina Efecto Estimulan la secrecin pancretica de insulina Riesgo de hipoglucemia Alto Alto Moderado Bajo o moderado Bajo o moderado Muy bajo

Estimulan la secrecin rpida de insulina por el pncreas en presencia de glucosa

Muy bajo Muy bajo

Retardan la absorcin de hidratos de carbono en el intestino, Bajo disminuyen las concentraciones mximas posprandiales de glucemia Bajo Combinan los efectos de los dos tipos de frmacos descritos anteriormente Moderado (a causa de la gliburida) Moderado (a causa de la glipizida) Muy bajo

fato de adenosina que depende del potasio (57). Son nicos, porque tienen una accin de inicio rpido y de corta duracin, lo cual estimula una liberacin breve de insulina. Por esta razn, las meglitinidas se toman antes de las comidas. La secrecin de insulina aumenta con rapidez para igualar el aumento de la glucemia que se produce cuando se absorben hidratos de carbono en el intestino. Habitualmente, estos medicamentos disminuyen la concentracin de hemoglobina A1c entre el 1,7 y el 1,8 % de su valor inicial, y no producen efectos destacables sobre las concentraciones plasmticas de lpidos (62). Algunos efectos adversos son aumento de peso e hipoglucemia ocasional, aunque el riesgo de hipoglucemia es considerablemente inferior al de las sulfonilureas.

Biguanidas (metformina)
La metformina es un frmaco del tipo biguanida de segunda generacin que disminuye la glucemia porque reduce la produccin de glucosa heptica (inhibicin de la gluconeogenia) y la resistencia perifrica a la insulina. En apariencia, el mecanismo de accin se produce principalmente en las mitocondrias de los hepatocitos, donde la metformina interfiere con la gestin intracelular del calcio, reduciendo la gluconeogenia y estimulando la expresin de los transportadores de la glucosa (84). La metformina induce aumentos en la actividad de la proteincinasa activada por el adenosinmonofosfato, que se asocian a una mayor eliminacin de glucosa y a concentraciones ms elevadas de glucgeno muscular (106). Los resultados del Diabetes Prevention Program indicaron que en las personas con alteraciones de la tolerancia a la glucosa o con alteraciones de la concentracin de glucosa en ayunas la metformina reduca la incidencia de diabetes de tipo 2 en un 31% (88). Cuando se administra como tratamiento nico, la metformina disminuye la concentracin plasmtica de glucosa en ayunas entre 60 y 70 mg/dl (3,3-3,9 mmol/l) y la de

hemoglobina A1c entre el 1,5 y el 2,0 %. La metformina disminuye las concentraciones plasmticas de triglicridos y de cLDL entre el 10 y el 15 %, y las concentraciones de c-HDL no se alteran o se incrementan ligeramente despus del tratamiento con metformina. Las concentraciones sricas del inhibidor 1 del activador del plasmingeno, que suelen aumentar en los casos de diabetes de tipo 2, se reducen por el efecto de la metformina. La metformina no produce aumento de peso. Dado que la metformina no altera la secrecin de insulina, se asocia con un riesgo muy bajo de hipoglucemia. Habitualmente, el tratamiento con metformina se inicia administrando 500 mg dos veces al da, que se toman con las dos comidas ms abundantes, para minimizar la intolerancia gastrointestinal. Esta pauta se incrementa 500 mg/da cada semana para obtener el control glucmico deseado. La dosis mxima es 2.000 mg/da. Los efectos adversos pueden ser malestar abdominal y diarrea. En algunos casos se ha observado lactoacidosis. Las contraindicaciones son disfuncin renal, disfuncin heptica, situaciones de hipoxia, infecciones graves y alcoholismo (84).

Tiazolidinedionas (rosiglitazona, pioglitazona)

Los frmacos del tipo tiazolidinediona aumentan la sensibilidad a la insulina y, por lo tanto, son muy tiles para tratar a las personas con diabetes de tipo 2 cuyo principal problema fisiopatolgico es la resistencia a la insulina. Los receptores activados por proliferador de peroxisoma son una subfamilia de la superfamilia de los receptores nucleares (formada por 48 receptores) y regulan la expresin de los genes en respuesta a la fijacin de ligandos. El receptor activado por proliferador de peroxisoma es un factor de transcripcin activado por las tiazolidinedionas (146). Durante la transactivacin, que depende del ADN, el receptor activado por proliferador de peroxisoma forma un heterodmero con el recep-

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tor X retinoide e identifica a los elementos de la respuesta especfica al ADN en la regin promotora de los genes diana. Finalmente, esto provoca la transcripcin de los genes que son objetivo del receptor activado por proliferador de peroxisoma. El receptor activado por proliferador de peroxisoma se expresa principalmente en el tejido adiposo, donde regula los genes que participan en la diferenciacin de los adipocitos, la absorcin y el almacenamiento de cidos grasos y la absorcin de glucosa. Tambin se encuentra en las clulas pancreticas, el endotelio vascular y en los macrfagos. Las tiazolidinedionas actan como sensibilizantes a la insulina en la musculatura y disminuyen el contenido de lpidos en el hgado (148). Los descensos en las concentraciones de triglicridos se han observado con mayor frecuencia durante la administracin de pioglitazona que durante la administracin de rosiglitazona. En dosis mximas, estos frmacos disminuyen la concentracin de hemoglobina A1c entre el 1,0 y el 1,5 %. Sus efectos adversos pueden ser aumento de peso, retencin de lquidos y aumento de la cantidad de plasma, as como ligeros descensos de la concentracin de hemoglobina. Las tiazolidinedionas pueden provocar hepatotoxicidad y deben llevarse a cabo anlisis sistemticos de transaminasas. Es poco habitual que las tiazolidinedionas produzcan hipoglucemia.

Frmacos autorizados recientemente para tratar la diabetes

Pramlintida, anlogo de amilina (Symlin)
En los ltimos aos, se han comercializado frmacos nuevos para el tratamiento de la diabetes (140). La pramlintida, autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) en el ao 2005, es un frmaco antihiperglucmico que se utiliza en el tratamiento de pacientes que tambin se tratan con insulina. Este frmaco es un anlogo sinttico de la hormona amilina (126). Habitualmente, la amilina se produce en las clulas del pncreas y se empaqueta junto con la insulina para su secrecin. Esta hormona regula el vaciamiento gstrico, evita el aumento posprandial de glucagn plasmtico y produce una sensacin de saciedad, lo cual disminuye el aporte calrico y favorece la prdida de peso. En la diabetes de tipo 1, la destruccin de las clulas elimina la produccin tanto de insulina como de amilina. La inyeccin de pramlintida reduce los aumentos posprandiales de glucosa y disminuye la agresin oxidativa celular, una de las causas principales de complicaciones diabticas. El tratamiento de pramlintida con las comidas como complemento de la insulina increment el control glucmico a largo plazo sin provocar aumentos de peso en los pacientes con diabetes de tipo 1. Este frmaco tambin puede administrarse como complemento de la insulinoterapia en pacientes con diabetes de tipo 2, mejorando a largo plazo el control glucmico y del peso (75). Se ha demostrado que la pramlintida produce una reduccin media de la concentracin de hemoglobina A1c del 0,7 % de su valor inicial (145). Se administra mediante inyeccin subcutnea dos veces al da (antes de las comidas importantes) en dosis de 15, 30, 45, 60, 90, o 120 g. La pramlintida no puede mezclarse con la insulina, y debe inyectarse por separado. El primer efecto adverso de la pramlintida es la hipoglucemia, que puede llegar a ser grave. La FDA exige que el prospecto de envase de la pramlintida contenga un aviso por incremento de riesgos (black box warning) que identifique claramente el riesgo elevado de producir hipoglucemia.

Inhibidores de la -glucosidasa (acarbosa, miglitol)

Estos medicamentos inhiben la capacidad de las enzimas (maltasa, isomaltasa, sacarasa y glucoamilasa) de las microvellosidades del intestino delgado para degradar los oligosacridos y los disacridos en monosacridos (92). Los inhibidores de la -glucosidasa desplazan la absorcin de hidratos de carbono a partes ms distales del intestino delgado y del colon, porque retardan la digestin de los hidratos de carbono, sin provocar una mala absorcin, y disminuyen la velocidad con que la glucosa entra en la circulacin sistmica. Esto proporciona ms tiempo a las clulas para aumentar la secrecin de insulina en reaccin al incremento de la concentracin plasmtica de glucosa. Los inhibidores de la -glucosidasa disminuyen la concentracin plasmtica de glucosa en ayunas entre 25 y 30 mg/dl (1,4-1,7 mmol/l) y la concentracin de hemoglobina A1c entre el 0,7 y el 1,0% (19). Algunos efectos adversos pueden ser distensin abdominal, malestar abdominal, diarrea y flatulencia. Estos frmacos no inducen hipoglucemia. No obstante, puesto que retardan la absorcin de hidratos de carbono en el intestino, pueden alterar el momento o la dosis en que se administran otros medicamentos como la insulina o las meglitinidas.

Exenatida (Byetta)
La exendina 4 es una hormona incretina que se aisl por primera vez a partir de las secreciones salivales del lagarto Heloderma suspectum (monstruo de Gila). El frmaco exenatida (un forma sinttica de la exendina 4), cuya utilizacin se autoriz en Estados Unidos en el ao 2005, es un pptido de 39 aminocidos mimtico de la incretina que produce efectos glucorreguladores similares a los del pptido 1 de tipo glucagn de la hormona animal incretina. Entre estas acciones se incluye aumento de la secrecin de insulina dependiente de la glucosa, reduccin de la secrecin de excesiva de glucagn y gastroparesis (89). Las personas con diabetes de tipo 2 suelen perder la capacidad para producir grandes cantidades de insulina en respuesta al bolo de glucosa que se libera desde el intestino hacia el torrente circulatorio despus de una comida. Esta circunstancia genera valores de glucemia posprandial muy elevados. La exenatida estimula la produccin de insulina en el pncreas en respuesta a los aumentos posprandiales de la glucemia. Cuando se libera insulina y los valores de glucemia bajan, la exenatida permite que se se-

Combinacin de frmacos de administracin oral

Los laboratorios farmacuticos han empezado a comercializar combinaciones de frmacos de administracin oral. Estos medicamentos combinan metformina con una sulfonilurea (glipizida o gliburida) o con una tiazolidinediona (rosiglitazona) Puesto que las sulfonilureas se asocian a la posibilidad de provocar hipoglucemia, las combinaciones de frmacos que contienen sulfonilureas pueden ser peligrosas. La combinacin de frmacos que contiene rosiglitazona tiene un riesgo mnimo de producir hipoglucemia.

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Diabetes mellitus y enfermedad periodontal

crete menos insulina en el pncreas, imitando la dinmica de la insulina de los pacientes no diabticos. La exenatida se inyecta por va subcutnea en dosis de 5 o 10 g dos veces al da, administrada 1 hora antes de las comidas. Este frmaco puede aadirse al tratamiento con metformina o sulfonilurea, o a ambos en el caso de pacientes que manifiesten un control glucmico inferior al ptimo. Produce hipoglucemia cuando se administra con sulfonilureas. El efecto adverso ms habitual son las nuseas. En un estudio a largo plazo, el tratamiento con exenatida produjo reducciones del peso corporal en funcin de la dosis (3 % con una dosis de 10 g) que, al parecer, no se estabilizaron por completo hasta transcurridas 30 semanas (33). Las concentraciones de hemoglobina A1c disminuyeron un promedio de 0,8% con una dosis de 10 g. En otro estudio que comparaba el tratamiento con exenatida o insulina glargina en personas con diabetes de tipo 2, ambos tratamientos produjeron un descenso medio del 1,1 % en la concentracin de hemoglobina A1c (73). La exenatida se asoci a una reduccin de peso de 2,3 kg, mientras que la insulina glargina se asoci con un aumento de peso de 1,8 kg durante los 6 meses que se prolong el estudio.

Diabetes y salud bucodental y periodontal

Influencia de la diabetes en la salud bucodental
El impacto de la diabetes mellitus sobre la cavidad bucal se ha investigado con detenimiento, y a continuacin se revisar de forma breve. Existen numerosos datos experimentales que demuestran que la diabetes es un factor de riesgo de gingivitis y de periodontitis (98, 109). El grado de control glucmico es una variable importante en la relacin entre la diabetes y las enfermedades periodontales, y las personas que presentan menor control tienen una mayor prevalencia y gravedad de inflamacin gingival y destruccin periodontal (16, 48, 68, 77, 127, 135). Los resultados de estudios epidemiolgicos a gran escala indican que en las personas con diabetes el riesgo de prdida sea alveolar y la prdida de insercin aumentan hasta tres veces en comparacin con las personas no diabticas (43, 129). Estas observaciones han sido corroboradas por metaanlisis de estudios sobre diversas poblaciones con diabetes (109). En los anlisis longitudinales, la diabetes aumenta el riesgo de prdida sea y de prdida de insercin a lo largo del tiempo (134). Es posible que el grado de control glucmico sea un factor importante para determinar el riesgo. Por ejemplo, en un estudio epidemiolgico a gran escala llevado a cabo en Estados Unidos (NHANES III), las personas con diabetes mal controlada manifestaban un riesgo 2,9 veces superior de padecer periodontitis, comparadas con las que no tenan diabetes; por el contrario, las que controlaban adecuadamente la diabetes no experimentaron ningn aumento de este riesgo (137). De la misma manera, en las personas con diabetes de tipo 2 mal controlada, el riesgo de prdida sea alveolar era 11 veces superior al cabo de 2 aos, en comparacin con los individuos de control no diabticos (134). Por otra parte, los pacientes con diabetes de tipo 2 no experimentaron aumentos significativos en el riesgo de prdida sea longitudinal, en comparacin con los controles no diabticos. Muchos de los mecanismos mediante los cuales la diabetes afecta al periodonto son similares a los procesos fisiopa-

tolgicos de las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes. Existen pocas diferencias entre los procesos microbiolgicos subgingivales de los pacientes con periodontitis diabticos y los de los no diabticos (119, 150). Esto indica que las alteraciones en la respuesta inmunitaria inflamatoria del hospedador a los posibles organismos patgenos podra tener una importancia especial. Es posible que la diabetes altere la adherencia de los neutrfilos, la quimiotaxia y la fagocitosis, lo cual podra favorecer la persistencia bacteriana en la bolsa periodontal y aumentar considerablemente la destruccin periodontal (96, 97). Aunque en los casos de diabetes los neutrfilos suelen tener las funciones mermadas, estos pacientes pueden presentar un fenotipo hipersensible de los monocitos y los macrfagos, lo cual aumenta notablemente la produccin de citocinas y de mediadores proinflamatorios (115, 116). Esta reaccin hiperinflamatoria produce un aumento de las concentraciones de citocinas proinflamatorias en el lquido crevicular gingival. ste es un trasudado srico; en consecuencia, las concentraciones sricas elevadas de mediadores inflamatorios pueden reflejarse en concentraciones igualmente elevadas de estos mediadores en el lquido crevicular gingival. La concentracin de citocinas en el lquido crevicular gingival se ha relacionado con el nivel de control glucmico en los pacientes diabticos. En un estudio sobre personas diabticas con periodontitis, las que presentaban concentraciones de hemoglobina A1c > 8% presentaban concentraciones de IL-1 que prcticamente duplicaban las de las personas cuyas concentraciones de hemoglobina A1c eran < 8% (44). En la diabetes, el efecto neto de estas alteraciones inmunitarias en el hospedador es un aumento de la inflamacin periodontal, de la prdida de insercin y de la disminucin de la masa sea. Las concentraciones elevadas de citocinas proinflamatorias en el contexto periodontal pueden ser importantes para el incremento de la destruccin periodontal que se observa en la mayora de las personas con diabetes. La formacin de productos finales de la glucacin avanzada, un factor clave en muchas complicaciones diabticas, tambin se produce en el periodonto, y sus efectos nocivos sobre otros sistemas de rganos tambin pueden verse reflejados en los tejidos periodontales (124). Asimismo, recientemente se identific un aumento del 50 % en el ARN mensajero para el receptor de los productos finales de la glucacin avanzada en los tejidos subgingivales de las personas con diabetes de tipo 2, en comparacin con los controles no diabticos (79). Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son elementos fundamentales para la homeostasis de los tejidos y para la cicatrizacin de heridas, y son producidas por todos los principales tipos de clulas del periodonto (114). La produccin de MMP tales como la colagenasa se incrementa en muchos pacientes diabticos, lo cual altera la homeostasis del colgeno y la cicatrizacin de heridas en el periodonto.

Influencia de la infeccin periodontal sobre la diabetes

Las enfermedades periodontales son de tipo inflamatorio y, como tales, pueden alterar el control glucmico de la misma manera que la obesidad, otra enfermedad inflamatoria. Los resultados de algunos estudios han demostrado que los pacientes diabticos con infeccin periodontal tienen un mayor riesgo de que este control empeore a largo plazo, compa-

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rados con los pacientes diabticos que no sufren periodontitis (133). Puesto que las enfermedades cardiovasculares tienen una gran prevalencia entre las personas con diabetes, y porque las investigaciones indican que la enfermedad periodontal puede ser un factor de riesgo importante para el infarto de miocardio y el ictus, un ensayo longitudinal reciente analiz la influencia de la enfermedad periodontal sobre la mortalidad por diversas causas en ms de 600 personas con diabetes de tipo 2 (118). En personas con periodontitis grave, el porcentaje de mortalidad a causa de cardiopata isqumica fue 2,3 veces mayor que en las personas sin periodontitis o que slo padecan esta enfermedad de forma leve, despus de tener en cuenta los dems factores de riesgo conocidos. El porcentaje de mortalidad a causa de nefropata diabtica aument 8,5 veces en las personas con periodontitis grave. La mortalidad global a causa de cardiopata o nefropata fue 3,5 veces ms elevada en las personas con periodontitis grave, lo que indica que la presencia de enfermedad periodontal conlleva un riesgo de mortalidad cardiovascular o renal en las personas con diabetes. Los ensayos de intervenciones periodontales indican posibles efectos metablicos positivos del tratamiento periodontal en las personas con diabetes. Los resultados de distintos estudios sobre personas diabticas con periodontitis han demostrado aumentos en el control glucmico despus del raspado y alisado radicular combinado con tratamiento complementario con doxiciclina sistmica (65, 66, 101). La magnitud de este aumento suele oscilar entre el 0,9 y el 1,0 % en la prueba de la hemoglobina A1c. En algunos estudios se asoci el tratamiento periodontal con mejoras en la salud periodontal, pero se observ un impacto mnimo sobre el control glucmico (2, 20). La mayora de estos estudios utiliz slo raspado y alisado radicular, sin tratamiento complementario con antibiticos. Contrariamente, en un estudio reciente sobre pacientes con diabetes de tipo 2 que mantenan un control glucmico adecuado y slo presentaban gingivitis o periodontitis leve y localizada, se examinaron los efectos del tratamiento con raspado y alisado radicular sin antibiticos sistmicos (83). Un grupo de control de personas diabticas con un grado similar de enfermedad periodontal no recibi ningn tratamiento. Despus del tratamiento, los pacientes experimentaron una reduccin del 50 % en la prevalencia de sangrado gingival y una reduccin de la concentracin media de hemoglobina A1c desde 7,3 % hasta 6,5 %. En el grupo de control, que no recibi tratamiento periodontal, no se observ ningn cambio en cuanto al sangrado gingival, tal y como se esperaba, ni tampoco ninguna mejora en la concentracin de hemoglobina A1c. Estos resultados indican que los cambios en el grado de inflamacin de las encas despus de un tratamiento periodontal pueden reflejarse con cambios en el control glucmico. Distintos mecanismos explicaran el efecto de la infeccin periodontal sobre el control glucmico. Tal y como se ha explicado con anterioridad, la inflamacin sistmica tiene una funcin importante en cuanto a la sensibilidad a la insulina

y a la dinmica de la glucosa. Los datos experimentales indican que las enfermedades periodontales pueden inducir o mantener un estado inflamatorio crnico, como indican las concentraciones de protena C reactiva, IL-6 y fibringeno que se observan en numerosas personas con periodontitis (24, 94). La inflamacin induce resistencia a la insulina, y esta resistencia suele acompaar a las infecciones sistmicas. Se ha comprobado que las infecciones agudas no periodontales bacterianas y vricas aumentan la resistencia a la insulina y empeoran el control glucmico (117, 149). De igual manera, la infeccin periodontal puede acentuar el estado inflamatorio sistmico y agravar la resistencia a la insulina. El TNF-, producido abundantemente por los adipocitos, aumenta la resistencia a la insulina, porque evita la autofosforilacin del receptor de insulina e inhibe la sealacin del segundo mensajero mediante la inhibicin de la enzima tirosincinasa (50). La IL-6 es importante en la estimulacin de la produccin de TNF-; en consecuencia, la mayor produccin de IL-6 en la obesidad provoca un aumento de la concentracin circulante tanto de IL-6 como de TNF-. La infeccin periodontal puede inducir un aumento de las concentraciones sricas de IL-6 y TNF-, y puede actuar de un modo parecido a la obesidad al inducir o agravar la resistencia a la insulina.

Conclusiones
En el consultorio odontolgico es habitual atender a pacientes diabticos. Para proporcionar una atencin adecuada al paciente es necesaria la interaccin activa entre el odontlogo y el mdico. Conviene que los dentistas y dems profesionales sanitarios comprendan las metodologas diagnsticas y teraputicas utilizadas en el tratamiento de la diabetes. Deben estar familiarizados con los parmetros de glucemia que se utilizan para establecer el diagnstico y la evaluacin del control glucmico de los pacientes. Es imprescindible conocer en profundidad los frmacos que suelen tomar este grupo de pacientes. El odontlogo debe conocer la forma en que estos frmacos influyen sobre el riesgo de hipoglucemia y debe ser capaz de solucionar estos acontecimientos cuando se produzcan en el consultorio. Conviene que los odontlogos informen a los pacientes y a sus mdicos sobre las relaciones existentes entre la salud periodontal y el control glucmico, destacando el carcter inflamatorio de las enfermedades periodontales y los posibles efectos sistmicos de la inflamacin periodontal. Trabajar con pacientes diabticos puede representar un desafo, pero pueden lograrse buenos resultados cuando se establecen lneas de comunicacin abierta y se brinda adecuada informacin al paciente.
Periodontology 2000, Vol. 44, 2007, 127-153

Bibliografa disponible en la versin electrnica de la revista: www.ArsXXI.com/PERIO

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