Tolerancia y autoinmunidad

L I SB ETH B ER R UETA , I DI C - UL A 2 009

Definiciones
Tolerancia: ausencia de respuesta ante un antgeno

ante el cual existe exposicin previa. Respuesta inmune sin fase efectora Autotolerancia: tolerancia a antgenos propios Tolergenos: antgenos que inducen tolerancia Autoinmunidad: prdida de la tolerancia inmune ante antgenos propios

Tolerancia inmunitaria: Fundamentos

Los individuos normales presentan tolerancia ante

sus propios antgenos. Los linfocitos que reconocen los antgenos propios mueren, son inactivados, o cambian de especificidad Los antgenos extraos se pueden administrar en formas que inhiban la respuesta inmune mediante la induccin de tolerancia especfica La tolerancia como abordaje teraputico

Tolerancia inmunitaria: Caractersticas

La tolerancia se debe al reconocimiento de antgenos

especficos por los linfocitos (exp. de Medawar) Se puede inducir autotolerancia en linfocitos autorreactivos inmaduros en los rganos linfticos o en linfocitos maduros de las localizaciones perifricas Existe un proceso de educacin a nivel central para el no reconocimiento de antgenos propios A nivel perifrico se puede inducir tolerancia a travs de: apoptosis, anergia (defectos en coestimulacin y presentacin antignica)

Factores que determinan la inmunogenicidad y la tolerancia antignica

Factor Factores que favorecen la estimulacin de la RI Factores que favorecen la tolerancia

Cantidad Persistencia Va de entrada: localizacin

Presencia de adyuvantes

Las dosis ptimas varan Dosis elevadas para diferentes antgenos Duracin corta Subcutnea, intradrmica, ausencia en rganos generadores
Antgenos con adyuvantes estimulan a los Th

Prolongada IV, oral, presencia en rganos generadores

Antgenos sin adyuvantes

Propiedades de la CPA

Concentraciones elevadas de coestimuladores

Concentraciones bajas de coestimuladores y citocinas

Tolerancia a lo propio
Mecanismos de tolerancia central: Apoptosis,

Deleccin clonal o inactivacin de linfocitos durante el desarrollo Mecanismos de tolerancia perifrica:

Clulas T reguladoras Sitios inmunologicamente privilegiados, presencia de factores inmunosupresores, Fas/FasL Tolerancia dependiente de linfocitos B: contacto con antgenos solubles, ausencia de seales de Th

Tolerancia central y perifrica

Autotolerancia en los linfocitos T y B

Caractersticas Principales localizaciones de induccin de la tolerancia Fase de la maduracin sensible a la tolerancia Estmulos para la induccin de tolerancia Linfocitos T Timo (corteza); periferia Linfocito T doble positivo CD4+/CD8+ Central: reconocimiento del antgeno en el timo con elevada avidez Periferia: presentacin de antgeno, CPA que carecen de mol. Coestimuladoras. Estmulos repetidos por antgenos propios Linfocitos B Mdula sea; periferia Linfocito B inmaduro Central: reconocimiento de antgenos multivalentes en la m.o. Perifrica: reconocimiento del antgeno sin cooperacin de los linfocitos T ni de segundas seales

Principales mecanismos de la T C: apoptosis y Treg Tolerancia TP: Anergia, apoptosis, supresin

TC: Apoptosis, edicin del receptor TP: Anergia, no entrada en folculos, apoptosis

Papel de la Co-estimulacin en la induccin de anergia y tolerancia

Cascada de sealizacin intracelular durante la anergia

Origen de la autoinmunidad
Horror autotoxico
Tema acuado por el inmunlogo alemn Paul Ehrlich (1854-1915) para describir la adversin natural del organismo ante la destruccin inmune El concepto de autoinmunidad como causa de enfermedad es aceptado mas recientemente desde 1050-1960

Autoinmunidad: Generalidades
La autoinmunidad se debe a prdida de los

mecanismos que normalmente mantienen la autotolerancia Las causas principales que conducen a la autoinmunidad son la predisposicin gentica y los factores ambientales Las enfermedades autoinmunes pueden ser rgano especficas o sistmicas Varios mecanismos efectores son responsables del dao a los tejido

Definicin inmunolgica de autoinmunidad

Falla de la tolerancia inmune

Causas de la autoinmunidad

Genes y autoinmunidad
El concepto de que una mutacin nica en un gen

conduce a una enfermedad autoinmune es la excepcin, no la regla Se trata de enfermedades geneticamente complejas

Excepciones de la regla en enfermedades autoinmunes simples

Disease APS-1
(Autoimmune polyglandular syndrome type 1)

Gene AIRE

Mechanissm
Decreased expression of self-antigens in the thymus, resulting in a defect in negative selection Decreased generation of Tregs

IPEX
(Immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked)

FOXP3

ALPS
(autoimmune lymphoproliferative syndrome )

FAS, FASL

Failure of apoptotic death of self reactive T or B cells

Patrones de genes alterados en enfermedades autoinmunes

Enfermedades complejas y gentica Ejemplos de genes asociados a enfermedades autoinmunes

Patgenos

La fiebre reumtica es un ejemplo clsico de imitacin a nivel molecular

Papel de los virus en la induccin de autoinmunidad

Efecto de la infeccin crnica por HBV en la respuesta inmune

Naturally immune subjects
% expression of CD4/CD40L

Chronic hepatitis B patients

25 20 15 10 5 0

HBcAg anti-CD28

+ -

+ +

b
CD40L

5.5%

13.2%

16.7%

Naturally immune subject

5.2%

7.8%

8.08%

Barboza L et al, Virology. 2007 Nov 10;368(1):41-9

Barboza L. Cell Immunol. 2009;257(1-2):61-8
HBcAg anti-CD28

Chronic hepatitis B patient

CD4+ cells

+ +

Hormonas
Las enfermedades autoinmunes son mas

frecuentes en las mujeres El incremento de los niveles hormonales durante el embarazo puede ocasionar abortos La endometriosis y la eclampsia son consideradas de base autoinmune

Hiptesis: Elemento de respuesta estrognica (EREs) en varios genes

Diferencias sexuales en autoinmunidad

Nature Immunology 2, 777 - 780 (2001)

Estrgenos y autoinmunidad

Regulacin inmune
Sistema Inmune

Inmunidad innata

Inmunidad especfica

Complemento

Linfocitos T

Linfocitos B

Deficiencias de complemento y autoinmunidad

CD59 o CD55 Hemoglobinuria paroxistica nocturna Anemia hemolitica autoinmmune Trombocitopenia autoinmune Deficiencias en la via clsica

del complemento en enfermedades autoinmunes

SLE RA

Papel de anticuerpos citotxicos en autoinmunidad

Hipersensibilidad tipo II
Antgeno en la superficie celular IgG

Accin citotxica

Y
IgG

Lisis mediada por complemento

Vasculitis por depsito de complejos immunes Vasculitis secundaria a depsito de CI.

CI

Y
agregacin plaquetaria
C3a C5a

Quimiotaxis

Disregulacin de citocinas en autoinmunidad

Subpoblaciones reguladoras e inflamatorias de linfocitos T cooperadores

Factores de transcripcin y diferenciacin de subpoblaciones T cooperadoras

Red de citocinas en autoinmunidad y tolerancia

Amit Awasthi and Vijay K. Kuchroo. International Immunology, Vol. 21, 2009

IL-17: La citocina de la autoinmunidad?

Ejemplos de enfermedades autoinmunes

Autoimmune Uveitis Sjogrens Syndrome Multiple Sclerosis

Pemphigus Goodpastures Syndrome

Rheumatic Fever Autoimmune Hepatitis Autoimmune Oophoritis Rheumatoid Arthritis

Diabetes
Addisons Disease Ulcerative Colitis

Autoimmune hemolytic Anemia

Clasificacin de las enfermedades autoinmunes

Enfermedades organoespecficas y enfermedades sistmicas

Enfermedades organoespecficas
Lungs of a patient with Goodpastures

Hashimotos disease (thyroiditis)

Vitiligo

Enfermedades autoinmunes sistmicas

LES

Ejemplos de autoinmunidad sistmica

Sjogrens Syndrome

Sir Peter Medawar

Frank Macfarlane Burnet 1899-1985

Premio Nobel en fisiologa y Medicina 1960