Inmunologa. Curso 2009-2010.

Tema 6

TEMA 6. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD. Concepto y clases. Funciones y caractersticas. Molculas de Clase I. Molculas de Clase II. Presentacin de antgeno. Relacin entre el CMH y la enfermedad en el hombre y en los animales domsticos.
OBJETIVOS 1. Conocer la naturaleza del Complejo Mayor de Histocompatibilidad. 2. Diferenciar la estructura de las molculas del CMH de clase I y clase II. 3. Comprender la presentacin de antgeno 4. Conocer la restriccin de los linfocitos Tc y Th segn las molculas del CMH 5. Saber el papel del CMH en la enfermedad

INTRODUCCIN Todos los mamferos estudiados hasta el momento poseen un grupo de genes, el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) o MHC del ingls Major Histocompatibility Complex), cuyos productos se asocian con el reconocimiento intercelular y con la discriminacin de lo propio / no propio. El CMH juega un papel fundamental en el desarrollo de la respuesta inmune. El CMH es un conjunto de genes alineados en una regin grande y continua del genoma. Algunas localizaciones son:
ESPECIE Humano Ratn Porcino Bovino quidos Pollo CROMOSOMA 6 17 7 23 20 16 DENOMINACIN (complejo o regin) HLA H-2 SLA BoLA ELA B

Aunque la organizacin de los genes es algo diferente en las distintas especies, en la mayora se pueden apreciar tres grandes zonas, que determinan tres tipos de molculas: 1. Genes de clase I (CMH-I): determinan glicoprotenas de membrana que aparecen en casi todas las clulas nucleadas y sirven para presentar antgenos peptdicos de clulas propias alteradas a los linfocitos T citotxicos (TC).

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2. Genes de clase II (CMH-II): determinan glicoprotenas de membrana que slo se expresan en clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B) y sirven para presentar antgenos peptdicos a linfocitos T colaboradores (TH). 3. Genes de clase III (CMH-III): Codifican protenas que estn relacionadas con el sistema inmune, como protenas del complemento o el factor de necrosis tumoral (TNF), as como otras no relacionadas con la respuesta inmune. MOLCULAS DE CLASE I Las molculas de clase I estn compuestas por dos cadenas: Una glicoprotena polimrfica denominada cadena (codificada por genes del CMH). Una molcula invariable (no polimrfica) mucho ms pequea denominada microglobulina 2 (codificada por genes de otro cromosoma).

La asociacin de ambas cadenas es imprescindible para que las molculas de clase I se expresen en la superficie de la membrana celular. La molcula de clase I se ancla en la membrana plasmtica mediante su segmento hidrofbico transmembrana y el tallo hidroflico citoplasmtico. La cadena est organizada en tres dominios externos (ver imagen): 1, 2 y 3. La microglobulina 2 es similar a esos dominios externos, con una considerable homologa con el dominio 3. Los dominios 1 y 2 interaccionan formando una plataforma o hendidura, (Figura 1), que es el lugar de unin del pptido que ser presentado a los linfocitos T citotxicos (TC). MOLCULAS DE CLASE II Las molculas de clase II son similares a las de clase I en tanto que son glicoprotenas unidas a membrana, con dominios externos, segmento transmembrana y un segmento de anclaje citoplasmtico. Las molculas de clase II sirven para presentar antgenos procesados por las CPAs a los linfocitos TH. Las molculas de clase II estn compuestas por dos cadenas polipeptdicas diferentes denominadas y (codificadas por genes del CMH). Cada una de ellas contiene dos dominios externos: 1, 2, y 1, 2. El dominio distal de la molcula de clase II del CMH est compuesto por los dominios 1 y 1, que forman una hendidura de unin al antgeno (Figura 1).

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Figura 1. Representacin espacial del surco de unin al antgeno de las molculas CMH de tipo I y de tipo II.

MOLCULAS DE CLASE III Las molculas de clase III incluyen varios componentes del complemento (C2, C4A, C4B y factor B) y los factores de necrosis tumoral y (TNF- y TNF-). A diferencia de las molculas de clase I y II, stas no son protenas de membrana y no juegan ningn papel en la presentacin de antgeno. Se especula que la asociacin gentica de algunos alelos del CMH con ciertas enfermedades puede, en algunos casos, reflejar desrdenes en la regulacin de la regin de clase III.

CMH Y PRESENTACIN DE ANTGENO Para que una protena extraa sea reconocida por un linfocito T, debe ser degradada en pptidos pequeos que luego tienen que formar complejos con molculas de clase I y/o II. Esta transformacin de las protenas en pptidos asociados al CMH es denominada procesamiento antignico. El que un antgeno sea procesado y presentado junto a una molcula de clase I o una molcula de clase II est determinado por la ruta por la que el antgeno penetra en la clula (por lo tanto podremos distinguir entre antgeno endgeno y antgeno exgeno, ver ms adelante). La unin de un pptido a la hendidura de una molcula del CMH carece de la especificad de la unin antgeno-anticuerpo. Una molcula dada del CMH

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puede unirse selectivamente a una variedad de pptidos diferentes, pero con estructuras similares. Como otras protenas, las molculas del CMH se sintetizan en polisomas asociados al Retculo Endoplsmico Rugoso (RER). Las de clase I se unen a los pptidos antignicos en el RER mientras que la de clase II no.

Figura 2: Acoplamiento del pptido antignico a molculas del CMH tipo I y II. El ANTGENO ENDGENO es producido dentro de la clula del hospedador. Las clulas expresan continuamente pptidos propios unidos al CMH I, pero Los linfocitos T no reaccionan frente a estos pptidos debidos a los fenmenos de Tolerancia (Tema 19). Sin embargo, las clulas alteradas expresan Ag diferentes: las protenas vricas en una clula infectada por un virus (Ag vrico), o las protenas sintetizadas por una clula tumoral (Ag tumoral). Estos antgenos endgenos se degradan en pptidos que se unen a las molculas de clase I dentro del retculo endoplsmico, siendo el complejo transportado a la superficie celular (Figura 2), donde sern presentados a los linfocitos T. Los linfocitos T CD8+ reconocen antgenos asociados a molculas de clase I y por ello se refiere a ellos como restringidos a CMH de clase I. Un pptido procedente del procesamiento citoslico (en complejos de tipo proteosoma) entra tambin al lumen del RER, y all logra la estabilizacin

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definitiva de la molcula de clase I del CMH, por asociacin de la cadena con la microglobulina 2. Analizando estos pasos en detalle, podemos observar: La cadena del CMH recin sintetizada se asocia en el interior del RER con la protena calnexina, que mantiene dicha cadena en una conformacin parcialmente plegada. Ms tarde la microglobulina 2 recin introducida al lumen del RER, se une a la cadena con lo que la calnexina queda desplazada. Mientras tanto, los pptidos procedentes del procesamiento en el proteosoma entran al RER mediante el complejo de transporte de pptidos antignicos (protenas TAP-1 y TAP-2). El complejo formado por el CMH I unido al pptido abandona el RER, hacia la superficie celular, de modo que finalmente quedar expuesto al exterior.

El ANTGENO EXGENO penetra en la clula mediante endocitosis y fagocitosis. Las clulas presentadoras de antgeno procesan este antgeno exgeno en pptidos, a travs de la ruta de procesamiento endosmico. Los pptidos producidos se unen a la hendidura de las molculas de clase II. El conjunto CMH II-pptido es exportado a la superficie celular (Figura 2). Como la expresin del CMH de clase II est limitada a las CPAs, la expresin de estos complejos est limitada a este tipo de clulas. Los linfocitos T CD4+ reconocen el antgeno asociado al CMH II, y por ello se refiere a ellos como restringidos a CMH de clase II. Puesto que las CPAs expresan tanto molculas de clase I como de clase II, debe existir un mecanismo que evite que las molculas de clase II se unan al mismo grupo de pptidos que las de clase I (Figura 3). Para ello, al sintetizarse las molculas de clase II en el RER, se asocian con otra molcula denominada cadena invariante (Ii) que interacciona con la hendidura de unin al antgeno de la molcula de clase II, y por lo tanto impide la unin de pptidos endgenos. La cadena Ii es escindida por proteasas, de modo que la molcula de CMH-II queda unida a un fragmento (llamado CLIP), que sigue cubriendo su surco. En algn momento de este proceso la vescula "ascendente" que contiene CLIP-CMH II se fusiona con una vescula "descendente" que contiene pptidos procedentes de endocitosis/fagocitosis de antgenos exgenos. Posteriormente se produce el desplazamiento de CLIP y la estabilizacin de la molcula. Figura 3.

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CMH Y ENFERMEDAD Ciertas enfermedades se asocian con determinados alelos del CMH. Entre ellas se incluyen numerosos procesos autoinmunes, susceptibilidad a virus, alteraciones neurolgicas y del sistema del complemento y algunos tipos de alergias. No obstante, en casi todos los casos estn implicados otros genes no situados en el complejo CMH, adems de factores ambientales. En el caso de las enfermedades infecciosas, la susceptibilidad a un patgeno dado puede reflejar el papel de unos determinados alelos del CMH en la respuesta o ausencia de respuesta frente a ese patgeno. La importancia adaptativa del polimorfismo CMH en una poblacin radica en que tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que ampla la variedad de antgenos que se pueden reconocer. Cuando, por alguna circunstancia, disminuye el grado de polimorfismo del CMH, aumentan los riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones. Por ejemplo, la poblacin actual de guepardo (amenazado de extincin) posee poca variedad de haplotipos de CMH, ya que proceden de un nmero muy limitado de animales. Esto limita el rango de pptidos procesados con los que esas molculas del CMH pueden interactuar, por lo que los guepardos actuales (y otros flidos salvajes) son ms susceptibles a los ataques de ciertos virus que otros grandes felinos. Por lo tanto, el elevado grado de polimorfismo del CMH observado en varias especies puede ser ventajoso al proporcionar un amplio espectro de molculas del CMH para la presentacin del antgeno. En ciertos casos se ha llegado a determinar qu alelos son los responsables de la susceptibilidad o resistencia; as, por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son susceptibles. PREGUNTAS 1. Cules son las nicas clulas que poseen molculas del CMH de las clases I y II? 2. Qu funciones, dentro de la respuesta inmune, poseen las molculas del CMH de las clases I y II? 3. Cuntas vas existen de procesamiento antignico? 4. Dnde se produce la unin de la molcula de clase I del CMH con el pptido? 5. Qu tipo de pptidos pueden combinarse con una molcula de clase II del CMH?
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