ASPECTOS BIOETICOS DE LA TERAPIA GENICA Sociedad Argentina de Investigacin Clnica, Mar del Plata, 30 de Noviembre de 1997 PALABRAS DE APERTURA

ELBA GIORGIUTTI GENMEDICA, Instituto de Gentica, Buenos Aires Alguien ha dicho, alguna vez, que la terapia gnica ser la cuarta revolucin en Medicina, en forma consecutiva a la introduccin de los primeros sistemas sanitarios para el control de las infecciones, de la implemen-tacin de la anestesia, y el advenimiento de vacunas y antibiticos. Como todo conjunto de procedimientos innovadores, la terapia gnica plantea, en su aplicacin, conflictos potenciales de diverso orden: mdico, tico, econmico y social. La terapia gnica incluye un conjunto de estrategias cuya particularidad radica en el empleo del material gentico, hoy mejor conocido que dcadas atrs, con una finalidad teraputica. Podemos suponer que algn da todas o casi todas las enfermedades podrn ser combatidas de este modo, e incluso prevenidas (por algo la gentica mdica es, cada vez con mayor elocuencia, una disciplina predictiva). Su eventual aplicabilidad a todas o casi todas las reas de la patologa se fundamenta en el hecho de que los mecanismos de produccin de enfermedad siempre implican la conjuncin de factores genticos y ambientales interactuando dinmicamente en funcin del tiempo. Por consiguiente, podemos modificar unos u otros o ambos para restablecer la salud. Tal vez el hecho tico primigenio (aunque no el nico) consista en que por primera vez, en el laboratorio, el hombre ha sido capaz de sortear las barreras interes-pecficas. As, se ha hecho posible recurrir al cruzamiento interespecfico en el marco de un programa tendiente a beneficiar la salud humana. Se acepta que secuencias gnicas -muchas an desconocidas- son responsables del crecimiento, del desarrollo y de la proliferacin. Quienes trabajan en cncer saben bien que la muerte tambin est programada. Que la naturaleza ha tomado sus recaudos para que el ciclo se cumpla por completo y, que si algo falla -incluyendo la muerte celular- sobreviene la enfermedad. En este contexto se desarrollan las diferentes estrategias de terapia gnica y en este contexto debemos preguntarnos, para cada situacin particular, cmo se maneja el respeto por la autonoma, la privacidad, la equidad, la justicia, y en definitiva la inalienable dignidad del hombre. ASPECTOS BIOETICOS DE LA TERAPIA GENICA OSVALDO L. PODHAJCER, CARLOS E. BOYESEN MC REDDIE**, FERNANDO PITOSSI Laboratorio de Terapia Gnica, Instituto de Investigaciones Bioqumicas Luis F. Leloir, Fundacin Campomar, Buenos Aires **Abogado, Fundacin Ren Barn.

Nos enfrentamos a una revolucin en la que el hombre tiene la posibilidad de transformarse a s mismo y controlar su propia evolucin biolgica. El conjunto de actitudes, convicciones, creencias morales, religiosas y formas de conducta que rigen actualmente en nuestra sociedad son insuficientes para entender y aceptar las consecuencias que los avances biotecnolgicos plantean en el campo de la ingeniera gentica aplicada a la medicina, por lo que resulta imprescindible un profundo debate tico sobre la utilizacin de estas tecnologas. El progreso en el campo de la biomedicina, y en particular en el de la terapia gnica, ha abierto interrogantes que suscitan gran incertidumbre en diversos sectores de la sociedad, respecto al alcance y lmite de esos avances cientficos. A esta situacin se suma que en nuestro pas -y en muchos otros tambin- no existen marcos regulatorios para estas actividades, por lo que los cientficos deben autorregularse de acuerdo con sus propias creencias y convicciones. Dado que el proceso de investigacin y acumulacin de conocimiento no debe estar limitado en s mismo, es la aplicacin abusiva de las diversas tecnologas biomdicas lo que genera preocupacin. Por lo tanto, es fundamental que la sociedad se informe sobre todos los aspectos relacionados con la terapia gnica, y a partir de ello promover un debate para contestar las nuevas preguntas que se plantean.

TERAPIA GENICA EN MEXICO

Modificar un gen daado, solucin a graves problemas de salud. Tanto la ingeniera gentica como la biologa molecular parecen perfilarse como los cimientos de la Medicina del futuro, la cual, por cierto, ya nos ha alcanzado. As es, descifrar el cdigo gentico del ser humano ha dejado de ser ciencia ficcin y ahora parece posible clonarlo o copiarlo en laboratorio. Una vertiente de la llamada Medicina Molecular es la terapia gnica, cuya estrategia consiste en la transferencia de material gentico a clulas corporales para prevenir, curar o diagnosticar enfermedades. El enunciado se presenta como un proceso sencillo, pero en realidad es algo muy complejo y para llegar a l se han conjugado los esfuerzos de diversas disciplinas cientficas. Para poderla explicar empecemos por recordar que los genes son fragmentos de ADN (cido ribonuclico) que contienen toda la informacin de la estructura de un ser; los genes forman cromosomas, y el conjunto de stos es lo que conocemos como genoma. Los genes sirven como base para crear las distintas protenas, es decir, molculas que participan en la construccin de huesos, depsitos de grasa y msculos, digestin de alimentos o formacin de hormonas. Por ello, dao en los genes origina protenas incapaces de cumplir su labor eficientemente y da pie a ciertas enfermedades. Tratar de reestructurar el gen afectado y con ello hacer frente al problema de salud que se ha derivado es la base de la terapia gnica, la cual fue pensada originalmente para el tratamiento de enfermedades monognicas, es decir, para las causadas por daos en una sola protena (cardiovasculares, infecciosas y reumticas, entre otras), pero en nuestros das se vislumbra como la solucin a afecciones ms complejas, como cncer. La ciencia estima que ms de 5,000 enfermedades humanas se deben a factores genticos. Ver para creer! Como se mencion con anterioridad, la terapia gnica ha sido posible gracias a la confluencia de los avances cientficos de diversas disciplinas, como biologa molecular, gentica, virologa, bioqumica y biofsica, entre otras. Es as que para lograr la introduccin de genes en las clulas que han sufrido daos los genetistas pueden llevarlo a cabo de dos maneras. Una de ellas es extrayendo las clulas afectadas del organismo, modificndolas en el laboratorio y regresndolas a su lugar sin dao alguno; el nombre que recibe esta variante es ex vivo ; el riesgo de rechazo es mnimo y resulta la tcnica ms utilizada en el tratamiento de diversos tipos de cncer. El otro tipo es in vivo , el cual administra el gen corrector al enfermo directamente en clulas estropeadas sin necesidad de sustraerlas, principalmente cuando llegar a ellas no es sencillo. Ahora bien, para transportar los genes sanos o daados se emplean virus, ya que pueden trasladarlos en gran nmero y atravesar muy bien las clulas. Estos grmenes son manipulados en laboratorio, donde reciben informacin precisa sobre las clulas a las que se va a dirigir y el trabajo que en stas realizarn. Los virus ms utilizados son retrovirus, adenovirus, adenos asociados y herpes virus. El microorganismo transportador (por cuya labor recibe el nombre vector) que mejores resultados ha mostrado en el tratamiento de tumores cancerosos es el adenovirus, el cual ha sido utilizado para introducir dos genes a las clulas malignas con fines distintos: el primero produce una protena que permite evaluar e indicar en 48 horas la calidad de las clulas tumorales y la capacidad de accin del gen; el segundo produce una protena llamada Timidina cinasa , capaz de transformar una prodroga (frmaco con baja toxicidad) en un metabolito txico, que es el que causar la muerte a la clula cancerosa, pero exclusivamente dentro del tumor y sin afectar a otras clulas sanas. A esta estrategia se le denomina terapia con genes suicida. En nuestros das la terapia gentica es alentadora esperanza para quienes padecen distintos tipos de cncer, desde el melanoma (clulas malignas en la piel) hasta tumores de difcil tratamiento, como los alojados en el cerebro. Sin embargo, su aplicacin ha sido probada en otro tipo de padecimientos

Terapia gnica contra cncer Cuando falla el mecanismo que regula el desarrollo y funcionalidad de las clulas de todo el cuerpo se da pie a que algunas de stas crezcan sin control alterando su estructura gentica, siendo las ms propensas a generar cncer. A medida que las clulas daadas crecen y se multiplican forman tumores, y si difusin no se detiene invadirn rganos adyacentes (proceso llamado metstasis) y se propagarn por todo el cuerpo. Si bien el principal factor para el desarrollo de cncer es el hereditario, habr otros que tambin puede abrirle las puertas, como la exposicin a contaminantes qumicos, luz solar y tabaquismo, entre otros, que alteran las estructuras genticas naturales. En Mxico, desde 1998 el Instituto Nacional de Cancerologa (INC) aplica terapia gnica para combatir cncer, aprovechando la doble funcionalidad del adenovirus en tumores de rpido crecimiento y diseminacin (metstasis), o los que han mostrado resistencia a la quimio y radioterapias (administracin de medicamentos o radiacin respectivamente que tienen como fin eliminar clulas cancerosas); el responsable del programa es el onclogo Andrs Gutirrez Lpez. El empleo de esta tcnica ha demostrado que adems de que las clulas malignas ya no crecen, se vuelven ms sensibles a la radiacin y/o quimioterapia. Es importante dejar claro que la terapia gnica es un mtodo de eleccin cuando los tratamientos convencionales (ciruga, los ya mencionados o la combinacin de stos) no han brindado resultados satisfactorios. Por otra parte, el INC es una de las tres instituciones en las que se cultiva adenovirus en el mundo (los otros son la Universidad de Alabama (Estados Unidos) y el Hospital Libre de Holanda). Finalmente, consideramos de gran importancia advertir que la terapia a la que en esta ocasin nos hemos referido, al igual que otros avances en gentica, son blanco de controversias entre la comunidad cientfica y lo seguirn sern por mucho tiempo. Parte de las discrepancias surgidas se refieren a los riesgos relacionados con la produccin y utilizacin de vectores para transmitir un gen extrao a una clula, ya que stos suelen ser de origen vrico (devienen de o son virus) y al combinarse genticamente con las clulas de complementacin y otros microorganismos, pueden originar partculas vricas replicativas capaces de infectar a otras clulas. Los genetistas defienden su posicin y responden aduciendo que los vectores se eligen atendiendo a su seguridad de empleo, de manera que no haya daos en el hombre, y se manipulan genticamente para que realicen su funcin teraputica slo en determinado sitio y no en otro. En nuestros das existen reglamentaciones sobre las condiciones legales de utilizacin y diseminacin de los organismos genticamente modificados, en las que colaboran genetistas, bioticos y juristas, de manera que se garantice la seguridad del enfermo y de los procedimientos para lograrlo. No obstante, su labor no se detiene y avanza de la mano de la misma ingeniera gentica. En 2004 el Dr. Robert Souhami, director de Investigacin de la Clnica Cancer Research UK (en el Reino Unido), seal: Todava se deben investigar las mejores formas de insertar los genes teraputicos en las clulas cancergenas, pero esperamos en los prximos 10 aos ver importantes adelantos en esta lnea de investigacin.