1-Virologia-estrutura e reproduo viral e doenas estrutura

Capsdio - O envoltrio dos vrus, formado por protenas, denominado capsdio. Alm de proteger o cido nuclico viral, o capsdio tem a capacidade de se combinar quimicamente com substncias presentes na superfcie das clulas, o que permite ao vrus reconhecer e atacar o tipo de clula adequado a hosped-lo. Alguns vrus podem, ainda, apresentar um envoltrio lipdico, proveniente da menbrana da clula onde se originaram. Material Gentico - O material gentico dos vrus pode ser DNA ou RNA, onde esto inscritas as informaes para a produo de novos vrus. Cada espcie viral possu um nico tipo de cido nuclico: h, portanto, vrus de DNA e vrus de RNA. O vrion - A partcula viral, quando fora da clula hospedeira, genricamente denominada vrion. Cada espcie de vrus aparesenta vrions de formato caracterstico Reproduo

Como j foi visto od vrus so formados por uma cpsula de protena com o material gentico dentro. E eles se reproduzem assim: 1. Um determinado vrus penetra uma clula ( animal ou vegetal) ou insere dentro dela o seu material gentico. Por isso dizemos que os vrus so considerados parasitas intracelulares obrigatrios, pois requerem uma clula para se multiplicarem. 2. Uma vez dentro da clula o vrus se demonta e deixa na clula o seu material gentico. 3. Ento, ele usa todo o maquinrioda clula para se reproduzir. As organelas e o DNA da clula hospedeira so usadas. 4. Assim, o vrus desmontado faz vrias cpias de si mesmo. Os novos vrus rompem a membrana citoplasmtica da clula e ficam livres para infectar novas clulas. Neste processo alguns vrus deixam uma parte do seu material gentico com as clulas do ser vivo hospedeiro. Acredita-se que , talvez , seja assim que se forme alguns tipos de cncer. Os vrus tambm so usados como uma micro -seringa, para colocar o DNA modificado dos alimentos transgnicos de volta para a planta. Assim se modifica o DNA daquela planta para ficar mais resistente as pragas ( por exemplo) . E se troca o material gentico de um vrus ( que infecta a planta) pelo DNA modificado. Deixa-se o vrus infectar o vegetal e pronto Teremos um vegetal modificado geneticamente.
Doenas
No homem, inmeras doenas so causadas por esses seres acelulares. Praticamente todos os tecidos e rgos humanos so afetados por alguma infeco viral. Abaixo voc encontra as viroses mais frequentes na nossa espcie. Valorize principalmente os mecanismos de transmisso e de preveno. Note que a febre amarela e dengue so duas viroses que envolvem a transmisso por insetos (mosquito da espcie Aedes aegypti). Para a primeira, existe vacina. Duas viroses relatadas abaixo, AIDS e condiloma acuminado, so doenas sexualmente trasmissveis (DSTs). A

tabela tambm relaciona viroses comuns na infncia, rublola, caxumba, sarampo, poliomelite para as quais exiestem vacinas. Algumas das principais viroses que acometem os seres humanos:

Resfriado Comum; Caxumba; Raiva; Rubola; Sarampo; Hepatites; Dengue; Poliomielite; Febre amarela; Varicela ou Catapora; Varola; Meningite viral; Mononucleose Infecciosa; Herpes Condiloma Hantavirose AIDS.

Catapora
A catapora uma doena viral, geralmente benigna, e que tem como caracterstica principal o...

Caxumba
Conhea as caractersticas da caxumba: doena viral que acomete principalmente crianas.

Condiloma acuminado
Informaes sobre esta DST que pode estar relacionada presena de determinados tipos de cncer.

Dengue
Um dos principais problemas de sade pblica no mundo, na atualidade.

bola
Febre hemorrgica viral com assustador poder de letalidade.

Febre Amarela
A febre amarela uma doena viral cuja vacinao bastante eficaz na sua preveno.

Gastrenterite viral
Infeco viral cuja manifestao provoca sintomas gastrointestinais.

Gripe
Informaes sobre uma doena viral capaz de provocar grandes epidemias e pandemias.

Gripe A
Informaes sobre a gripe A: motivo recente de preocupao em todo o mundo.

Gripe do Frango
O que gripe do frango, o que causa, transmisso, sintomas e medidas.

Hepatite A
Quais so as formas de transmisso, sintomas e tratamento da hepatite A.

Hepatite B
Doena que pode ser transmitida sexualmente, capaz de desenvolver um quadro crnico.

Hepatite C
A hepatopatia crnica de maior incidncia no mundo.

Hepatite D
Conhea mais sobre as formas de transmisso e preveno da hepatite D.

Herpes genital
Contgio, sintomas, caractersticas, preveno, teratmaneo e recomendao desta DST viral.

Herpes-zster
Quadro que se manifesta em pessoas que j tiveram catapora e que esto com a imunidade fragilizada.

Mononucleose
Conhea as caractersticas da doena do beijo.

Poliomielite
Poliomielite, Doena viral, Gotculas de saliva, Pessoas contaminadas, Alimentos contaminados,...

Raiva
Zoonose viral cujo indivduo afetado tem grandes chances de ir a bito, caso no faa o...

Resfriado
Resfriado, infeco das vias areas superiores, os vrus que ocasionam o resfriado, quanto tempo...

Rubola
Rubola, Patologia viral, Doena infecto-contagiosa, Vias respiratrias, Vrus, Doena congnita,...

Sarampo
Doena viral altamente contagiosa, mas que pode ser prevenida por meio da vacinao.

Sndrome respiratria aguda grave (Sars)

Problema respiratrio viral que pode provocar a morte do indivduo, caso no seja tratado...

Varola
Doena que afetou a humanidade por mais de 10000 anos, considerada erradicada desde 1970.

Verrugas virais
O que so verrugas virais, o desenvolvimento das verrugas virais, como o organismo combate uma...

2-Mecanismos especficos e inespecficos de defesa

RESPOSTA INESPECFICA

Primeira defesa: Barreiras naturais O organismo possui barreiras naturais que so obviamente inespecficas, como a da pele (queratina, lipdios e cidos graxos), a saliva, o cido clordrico do estmago, o pH da vagina, a cera do ouvido externo, muco presente nas mucosas e no trato respiratrio, clios do epitlio respiratrio, peristaltismo, flora normal, entre outros.

Segunda defesa: Barreira vasoativa e termognica Se as barreiras fsicas, qumicas e biolgicas do corpo forem vencidas, o combate ao agente infeccioso entra em outra fase. Nos tecidos, existem clulas que liberam substncias vasoativas, os mastcitos, clulas do tecido conjuntivo, originadas a partir de clulas mesenquimatosas (clulas de grande potncia de diferenciao que do origem s clulas do tecido conjuntivo). Possuem citoplasma rico em grnulos basfilos (coram-se por corantes bsicos). Sua principal funo armazenar potentes mediadores qumicos da inflamao, como a histamina, heparina, ECF-A (fator quimiotxico de atrao- dos eosinfilos) e fatores quimiotxicos (de atrao) dos neutrfilos. Elas participam de reaes alrgicas (de hipersensibilidade), atraindo os leuccitos at o local e proporcionando uma vasodilatao. Isso causa vermelhido, inchao, aumento da temperatura e dor, conjunto de alteraes conhecido como inflamao.

A vasodilatao aumenta a temperatura no local inflamado, dificultando a proliferao de microrganismos e estimulando a migrao de clulas de defesa. Algumas das substncias liberadas no local da inflamao alcanam o centro termorregulador localizado no hipotlamo,

originando a febre (elevao da temperatura corporal). Apesar do mal-estar e desconforto, a febre um importante fator no combate s infeces, pois alm de ser desfavorvel para a sobrevivncia dos microorganismos invasores, tambm estimula muitos dos mecanismos de defesa de nosso corpo.

Alm dos mastcitos, tambm fazem parte do sistema imune as clulas do sistema mononuclear fagocitrio, (SMF) antigamente conhecido por sistema retculo-endotelial e mastcitos. As primeiras so especializadas em fagocitose e apresentao do antgeno ao exrcito do sistema imune. So elas: macrfagos alveolares (nos pulmes), micrglia (no tecido nervoso), clulas de Kuppfer (no fgado) e macrfagos em geral.

Terceira defesa Fase quimiotxica. Por diapedese, neutrfilos e moncitos so atrados at o local da inflamao, passando a englobar e destruir (fagocitose) os agentes invasores. A diapedese e a fagocitose fazem dos neutrfilos a linha de frente no combate s infeces.

Outras substncias liberadas no local da infeco chegam pelos vasos sangneos at a medula ssea, estimulando a liberao de mais neutrfilos, que ficam aumentados durante a fase aguda da infeco. No plasma tambm existem protenas de ao bactericida que ajudam os neutrfilos no combate infeco. A inflamao determina o acmulo de fibrina, que forma um envoltrio ao redor do local, evitando a progresso da infeco.

Quarta defesa Caso a resposta inflamatria no seja eficaz na conteno da infeco, o sistema imune passa a depender de mecanismos mais especficos e sofisticados, dos quais tomam parte vrios tipos celulares, o que chamamos resposta imune especfica.

RESPOSTA ESPECFICA

A resposta imune um dos mais importantes mecanismos adaptativos, pois permite a sobrevivncia em ambientes potencialmente lesivos. A batalha contra a infeco se processa em duas frentes: a imunidade humoral, mediada por anticorpos, e a imunidade celular, mediada por clulas.

Em funo da inflamao, aumenta a drenagem de lquido e de materiais pelos vasos linfticos e a chegada desses materiais aos gnglios linfticos da regio, onde existem muitos macrfagos (ver figura). Entre as clulas que normalmente so encontradas nos gnglios linfticos destacam-se os linfcitos e as clulas apresentadoras de antgenos, que reconhecem substncias estranhas ao corpo (macrfagos). Essas estimulam os linfcitos T4 ou auxiliadores a produzirem inmeras substncias capazes de estimular outros linfcitos T e outras importantes clulas de defesa. Essas substncias so as interleucinas e os interferons.

3-caracteristicas da imunidade inata e imunidade adquirida

Imunidade Inata (Linhas iniciais de defesa contra os micrbios) Consiste de mecanismos que existem antes da infeco, que so capazes de rpidas respostas aos micrbios e que reagem essencialmente do mesmo modo s infeces repetidas. Componentes principais:Barreiras fsicas e qumicas, tais como os epitlios e as substncias antimicrobianas produzidas nas superfcies epiteliais; clulas fagocticas e clulas matadoras naturais (natural killer); protenas do sangue incluindo os membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamao; e protenas chamadas citocinas, que regulam e coordenam muitas das atividades das clulas da imunidade inata. Imunidade Adquirida Os mecanismos de defesa mais altamente evoludos so estimulados pela exposio aos agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposio sucessiva a um micrbio particular. Pelo fato de que esta forma de imunidade desenvolve-se como uma resposta a infeco e se adapta a ela, designada imunidade adquirida. As caractersticas que definem a imunidade adquirida so a grande especificidade para as distintas macromolculas e a capacidade de "lembrar" e responder mais vigorosamente as repetidas exposies ao mesmo micrbio. Os componentes da imunidade adquirida so os linfcitos e seus produtos. As substncias estranhas que induzem respostas especficas ou so alvos dessas respostas, so chamados antgenos. Existem dois tipos de respostas imunes adquiridas, designadas imunidade humoral e imunidade mediada por clulas, Imunidade humoral mediada por molculas do sangue, chamadas anticorpos, que so produzidos pelos linfcitos B. Os anticorpos reconhecem especificamente os antgenos microbianos, neutralizam a infecciosidade dos micrbios e marcam os micrbios para a eliminao pelos vrios mecanismos efetores. o principal mecanismo de defesa contra os micrbios extracelulares e suas toxinas. Imunidade mediada por clula mediada por clulas chamadas linfcitos T; os microorganismos intracelulares, tais como vrus e algumas bactrias, sobrevivem e proliferam dentro dos fagcitos e de outras clulas do hospedeiro, onde ficam inacessveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra essas infeces uma funo da imunidade celular, que promove a destruio dos micrbios que residem nos fagcitos ou a lise das clulas infectadas.

4-orgaos e compartimentos do sistema imune

Os tecidos e rgos do sistema imunolgico podem ser classificados em primrios e secundrios. Os primeiros so os principais stios de desenvolvimento dos linfcitos e os segundos fornecem o ambiente no qual os linfcitos podem interagir entre si, com clulas acessrias e com antgenos. nos rgos chamados primrios o local em que os linfcitos se diferenciam a partir de clulas pluripotentes, proliferam e amadurecem em clulas funcionais e neles que os linfcitos adquirem seu repertrio antgeno-especficos, que permitem sua ao contra tais antgenos, com os quais os organismos se defrontam durante a vida. Neles ocorre ainda seleo das clulas para tolerncia aos auto-antgenos (prprios do organismo), tornando-se capazes de reconhecer somente antgenos estranhos.So representados nos mamferos pelo timo, onde amadurecem as clulas T, e pelo fgado e a medula ssea, nos quais amadurecem as clulas B. O fgado o local de amadurecimento somente durante a vida fetal. Os rgos ditos secundrios compreendem o bao, os linfonodos (tambm denominados ndulos

linfticos), as placas de Peyer, a medula ssea e as tonsilas. As clulas presentes nesses tecidos secundrios tiveram origem nos tecidos primrios, migraram pela circulao e atingiram tais tecidos.

5-tipos celulares envolvidos na resposta imune

Todas as clulas do sistema imune se originam de uma clula tronco hematopoitica que origina duas linhagens principais, uma de clulas mielides progenitoras e uma de clulas linfides progenitoras (Figura 4). Esses dois progenitores originam clulas mielides (moncitos, macrfagos, clulas dendrticas, megacaricitos e granulcitos) e clulas linfides (clulas T, clulas B e clulas assassinas naturais (NK), respectivamente. Essas clulas constituemos componentes celulares dos sistemas imunes inato(no especfico) e adaptativo (especfico). A. Clulas do sistema imune inato Clulas do sistema imune inato (moncito-macrfagos e PMNs), clulas NK, basfilos, eosinfilos e plaquetas. O papel dessas clulas foi discutido anteriormente (veja imunidade no especfica, aula 1). Os receptores dessas clulas so receptores de padres de reconhecimento (PRRs) que reconhecem padres moleculares gerais encontrados nos patgenos (padres moleculares associados a patgenos PAMPS). B. Clulas que conectam os sistemas imunes inato e adaptativo Uma sub-diviso especializada de clulas chamadas clulas apresentadoras de antgenos (APCs) so uma populao heterognea de leuccitos que tm papel importante na imunidade inata e tambm age como um conector para o sistema imune adaptativo ao participar na ativao de clulas T auxiliares (clulas Th). Essas clulas incluem clulas dendrticas e macrfagos. Um aspecto caracterstico das APCs a expresso de uma molcula de superfcie codificada por genes do complexo maior de histocompatibilidade, referidas como molculas de MHC classe II. Linfcitos B tambm expressam molculas de MHC classe II e eles tambm funcionam como APCs, embora eles no sejam considerados parte do sistema imune inato. Alm disso, algumas outras clulas ( e.g., clulas epiteliais do timo) podem expressar molculas de MHC classe II e podem funcionar como APCs. C. Clulas do sistema imune adaptativo Clulas que constituem o sistema imune adaptativo (especfico) incluem os linfcitos B e T. Aps exposio ao antgeno, clulas B diferenciam em plasmcitos cuja funo primria a produo de anticorpos. Similarmente, clulas T podem se diferenciar em clulas T citotxicas (Tc) ou clulas auxiliares (Th) das quais existem dois tipos: Clulas Th1 e Th2.

6-imunoglobulinas
Anticorpos (Ac), imunoglobulinas (Ig) ou gamaglobulinas [1], so glicoprotenas sintetizadas e excretadas por clulas plasmticas derivadas dos linfcitos B, os plasmcitos, presentes no plasma, tecidos e secrees que atacam protenas estranhas ao corpo, chamadas de antgenos, realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunolgico entra em contato com um antgeno (proveniente de bactrias, fungos, etc.), so produzidos anticorpos especficos contra ele. H cinco classes de imunoglobulina com funo de anticorpo: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Os diferentes tipos se diferenciam pela suas propriedades biolgicas, localizaes funcionais e habilidade para lidar com diferentes antgenos. As principais aes dos anticorpos so a neutralizao de toxinas, opsonizao (recobrimento) de antgenos, destruio celular e fagocitose auxiliada pelo sistema complemento.

Os anticorpos podem existir em diferentes formas conhecidas como isotipos ou classes. Nos mamferos existem cinco isotipos diferentes de anticorpos, conhecidos como IgA, IgD, IgE,IgG e IgM. Eles possuem o prefixo "Ig" que significa imunoglobulina, um outro nome utilizado para anticorpo. Os diferentes tipos se diferenciam pela suas propriedades biolgicas, localizaes funcionais e habilidade para lidar com diferentes antgenos, como mostrado na tabela ao lado.[5] Estrutura

1) Regio Varivel; 2) Regio Constante a) Cadeia Leve b) Cadeia Pesada c) Pontes Dissulfeto As imunoglobulinas so molculas e possuem estrutura tridimensional. Qualquer imunoglobulina possui duas cadeias pesadas. Cada uma das cadeias pesadas est unida a uma cadeia leve por duas pontes de enxofre e as duas cadeias pesadas esto unidas entre si. Existem cinco tipos de cadeias pesadas e estes tipos so caracterizados pela seqncia de aminocidos na cadeia. Para cada tipo de cadeia pesada h uma classe de Ig. Existem dois tipos de cadeia leve. Em cada molcula de Ig as duas cadeias so idnticas. Anti-DNA Os anticorpos anti-DNA so duas populaes de auto anticorpos: uma dirigida para DNA de dupla cadeia (dsDNA) e outra para DNA de cadeia nica (ssDNA). O anti-ds DNA o nico anticorpo claramente implicado na patognese de LES (Lupus Eritematoso Sistmico) com formao de imuncomplexos , deposio renal e inflamao local.

7-fisiologia da resposta imune

Nosso ambiente est repleto de agentes infecciosos como vrus, bactrias, fungos, protozorios, etc. o sistema imunolgico trabalha combatendo estes invasores. O organismo possui vrios tipos de barreiras contra os invasores. O tipo de resposta imune do organismo vai depender do patgeno e do local da infeco. Barreiras externas o conjunto de barreiras fsicas e bioqumicas que impedem que os microorganismos provoquem uma infeco. So tambm chamadas de mecanismos de defesa no especficos, pois defendem o organismo de qualquer tipo de invasor. Pele A principal barreira contra os microorganismos a pele devido a sua constituio de queratina, que impede a entrada deles. Muco O muco reveste as mucosas e normalmente os invasores ficam aderidos nele. Clios Os clios varrem os microorganismos para fora do rgo. Saliva, lgrimas e enzimas

As enzimas contidas na saliva e na lgrima possuem ao bactericida. Algumas enzimas possuem o pH muito cido, que impede a proliferao de microorganismos na regio, como o caso do estmago e da vagina. Comensais No intestino e na vagina h numerosos microorganismos da flora normal que impedem a proliferao de microorganismos externos, competindo por comida e espao. A resposta imune Para produzir a defesa, o organismo precisa primeiramente reconhecer o patgeno ou qualquer que seja este invasor. Existem dois tipos de resposta imune: inata e adaptativa. A resposta imune adaptativa muito mais eficiente, pois ela mais especfica. Resposta imune inata Quando um microorganismo invade o organismo, um grupo de clulas fagocitrias vai tentar destru-los atravs da fagocitose. Estas clulas so um grupo de leuccitos: moncitos, macrfagos e neutrfilos. Este tipo de reconhecimento inespecfico, pois as clulas fagocitam vrios tipos de microorganismos e compreendem a primeira linha de defesa. Resposta imune adaptativa A resposta imune adaptativa especfica e conta com os linfcitos, que reconhecem especificamente o patgeno invasor. Existem vrios tipos de linfcitos que so agrupados em duas categorias: linfcitos B, que produzem anticorpos que se ligam ao antgeno e os linfcitos T, que esto envolvidos na produo de linfcitos B e auxiliam na fagocitose. Existem vrios tipos de interao entre os linfcitos e fagcitos. Clulas do sistema imune Linfcitos Os linfcitos so responsveis pelo reconhecimento do invasor e produo da resposta imune. So produzidos na medula ssea e timo, que so rgos linfides primrios ou centrais e migram para o bao, linfonodo e amdalas, que so tecidos linfides secundrios. Os linfcitos B so produzidos na medula ssea e os linfcitos T so produzidos no timo. Linfcitos B: os linfcitos B reconhecem o receptor de superfcie do antgeno e transformam-se em plasmcitos, que produzem e secretam anticorpos que se ligam especificamente com o antgeno. Os linfcitos B ficam concentrados os gnglios linfticos, prontos para uma reao. Linfcitos T: os linfcitos T so bastante variados e possuem um nmero grande de funes. Eles interagem com os linfcitos B. As clulas T auxiliares (TH) auxiliam os linfcitos B na produo de anticorpos, diviso e diferenciao celular. Os linfcitos T citotxicos destroem clulas infectadas do hospedeiro, utilizando um receptor especifico para antgenos das clulas T (TCR). Os efeitos dos linfcitos T esto relacionados com a liberao de citocinas, que so emissores qumicos de sinais para as clulas. Fagcitos mononucleares Os fagcitos tm a funo de neutralizar, englobar e destruir as partculas estranhas e microorganismos invasores. So produzidos na medula ssea e sua diferenciao provocada por citocinas. Quando estas clulas esto no sangue circulante so chamadas de moncitos, quando esto nos tecidos so chamadas de macrfagos. O moncito uma clula grande, maior que o linfcito e possui um ncleo com muitos grnulos em forma de ferradura. Neutrfilos

Os neutrfilos so clulas fagocticas e so muito numerosos, compreendendo cerca de 90% dos granulcitos que circulam na corrente sangunea. a primeira clula a chegar ao local de defesa e tem vida curta. Eosinfilos So clulas com funo de apreender e danificar os invasores, principalmente os parasitas extracelulares grandes. Quando estimulados, eles liberam seus grnulos, liberando toxinas, histaminas e arilsulfatase. Os eosinfilos combatem principalmente os vermes, pois no podem ser fagocitados. As substncias produzidas tambm ajudam a diminuir a resposta inflamatria. Basfilos e mastcitos Estas clulas esto em quantidades muito pequenas no sangue. Possuem grnulos no citoplasma que produzem inflamao no tecido circundante. Esto associados com as reaes alrgicas. Plaquetas As plaquetas esto envolvidas com a coagulao sangunea e na liberao de mediadores inflamatrios, atraindo leuccitos para a regio lesada. Citocinas So protenas ou peptdeos que permitem que as clulas comuniquem entre si e com outros rgos durante as respostas imunes. Principais grupos: Interleucinas: so produzidas principalmente pelas clulas T e esto relacionadas com a multiplicao dos linfcitos B. Existem vrios tipos de interleucinas. Interferons: esto relacionados com a produo de defesa contra os vrus, mantendo as clulas em estado de alerta viral. Fatores estimuladores de colnias: esto diretamente envolvidos com a produo das clulas de defesa. * outras clulas. Sistema complemento um grupo de protenas com a funo de controlar o processo inflamatrio. So produzidas pelo sangue e esto presentes no fgado. Pode ser ativado por anticorpos presentes nas paredes das bactrias (via clssica) ou por molculas que esto presentes nas bactrias (via alternativa). Esta bactria revestida por molculas do complemento, facilitando a fagocitose. rgos linfides rgos linfides primrios So os locais onde os linfcitos so produzidos. Compreendem o timo e a medula ssea. rgos linfides secundrios Aps serem produzidos nos rgos linfides primrios, migram para os secundrios, onde se encontram e interagem. Compreendem o bao, linfonodos e tecidos linfides associados a mucosas. Anticorpos Tambm chamados de imunoglobulinas, so protenas produzidas pelos linfcitos B que reconhecem antgenos e se ligam especificamente com eles e interagindo com outras clulas do sistema imune, servindo como um adaptador. Existem cinco classes de anticorpos: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Antgenos

Qualquer organismo que reconhecido pelo sistema imune. Resposta inflamatria Ocorre quando h uma concentrao de clulas de defesa no local da infeco. H uma vasodilatao e aumento do suprimento sanguneo, migrao de clulas de defesa para o local e aumento da permeabilidade das clulas.

8-principais citocinas que regulam a resposta imune humoral e celular

Citocinas Clulas do sistema imunolgico se comunicam uns com os outros, liberando e responder a mensageiros qumicos chamados citoquinas. Estas protenas so secretadas por clulas do sistema imunolgico e agem em outras clulas para coordenar adequadas respostas imunes. Citocinas incluem uma variedade diversa de interleucinas, interferons e fatores de crescimento. Algumas citocinas so chaves qumicas que transformam certos tipos de clulas imunolgicas e desligado. Uma citocina, a interleucina 2 (IL-2), aciona o sistema imunolgico a produzir clulas-T. IL-2 propriedades imunidade impulsionar tradicionalmente feito um tratamento promissor para diversas doenas. Os estudos clnicos esto em andamento para testar os seus benefcios em doenas como cncer, hepatite C e infeco por HIV e AIDS. Os cientistas esto estudando outras citocinas para ver se eles tambm podem ser usados para tratar doenas. Um grupo de citocinas quimicamente atrai tipos de clulas especficas. Essas quimiocinas chamados so liberadas pelas clulas em um local de leso ou infeco e chamar outras clulas do sistema imunolgico regio para ajudar a reparar o dano ou lutar contra o invasor. Quimiocinas muitas vezes desempenham um papel fundamental na inflamao e so um alvo promissor para novas drogas para ajudar a regular respostas imunes A imunidade humoral e a imunidade celular so subdivises da imunidade adquirida. A Imunidade Humoral o tipo de defesa imunolgica que atua no lquido extracelular usando protenas (anticorpos), produzidas pelos linfcitos B. Os anticorpos so importantes por combaterem patgenos impedindo-os que penetrem o tecido conjuntivo. Portanto os linfcitos B secretam os anticorpos na circulaco e nos lquidos das mucosas para os microorganismos e toxinas microbianas serem neutralizados e destruidos ainda no meio extracelular, combatendo assim as infeces. Os anticorpos no tem acesso aos microorganismos que vivem dentro das clulas infectadas, a imunidade celular responsvel por combater estes microorganismos. Na resposta imune humoral, o linfcito B reconhece como antgeno, qualquer substncia qumica, seja carboidrato, protena e lipdio. o linfcito B no faz acepo, ele mais universal, uma clula menos exigente quanto ao tipo de antgeno, o contrrio da resposta imune celularmediada por linfcitos T, que so muito exigentes, exigem que o antgeno seja peptdeo. A importncia da resposta imune humoral combater patgenos extracelulares, ou seja, que no esto dentro das clulas, que esto nos lquidos externos e tambm produzir o famoso anticorpo. So basicamente dois tipos de respostas produtoras de anticorpos: a Timo independente e a Timo dependente.

9-Imunologia dos transplantes

Transplante o processo de retirada de clulas, tecidos, ou rgos, chamados Enxerto, de um indivduo (geralmente) diferente. O indivduo que fornece o enxerto chamado de Doador, e o que recebe chamado de Receptor ou hospedeiro. Se o Enxerto inserido em sua localizao anatmica habitual, o procedimento chamado de Transplante Ortotpico Se o Enxerto inserido em sua localizao anatmica habitual, o procedimento chamado de Transplante Ortotpico Se o Enxerto inserido em um local diferente, o procedimento chamado de Transplante Heterotpico.

Enxerto Autlogo (auto enxerto): Enxerto transplantado de um indivduo para si mesmo. No se desenvolve resposta imune Exemplos: Ponte de Safena/Mamria; Enxerto de pele.

Enxerto Singnico: Enxerto transplantado entre 2 indivduos geneticamente idnticos ou singnicos . Exemplo: como clones; gmeos monozigticos, Possvel transplantar tecido sem que ocorra rejeio.

Enxerto Alognico (Aloenxerto): Enxerto transplantado entre 2 indivduos geneticamente diferentes da mesma espcie . Exemplo:Grande maioria dos enxertos - seres humanos todos os transplantes de um individuo para outro so deste tipo, com exceo dos gmeos monozigticos Enxerto Xenognico (Xenoenxerto): Enxerto transplantado entre indivduos de espcies diferentes Exemplo:Transplante feito experimentalmente com rgos de macacos ou de porco transplantados ao homem ou de macacos para porcos. O porco tem sido estudado como doador de rgos por apresentar crescimento rpido e por ter rgos de tamanho semelhante aos dos humanos. As molculas que so reconhecidas como estranhas nas Aloenxertos - Aloantgenos As molculas que so reconhecidas como estranhasnos Xenoenxerto - Xenoantgenos Os linfcitos e anticorpos que reagem com Aloantgenos e os Xenoanatgenos - Alorreativos e os Xenorreativos, respectivamente Reconhecimento de Aloantgeno : Os aloantgenos desencadeiam as respostas imunolgicas celulares e humoral. Um enxerto derivado da prole de um cruzamento entre 2 diferentes linhagens isognicas quase sempre rejeitado por qualquer um dos progenitores, As molculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) so responsveis por quase todas as reaes de rejeio forte (rpida). Molculas do MHC alognicas so apresentadas para o reconhecimento pelas cl. T de um receptor de enxerto por 2 vias diferentes: Apresentao Direta: envolve o reconhecimento de uma molcula do MHC intacta exibida por clulas apresentadores de antgenos (APCs - clulas apresentadoras de antgenos) do doador no enxerto e uma conseqncia da similaridade entre as estruturas de um molcula do MHC estranha (alognica) intacta e as molculas do MHC prprias. Apresentao Indireta: envolve o processamento de molculas do MHC do doador pelas APCs do receptor e a apresentao de peptdeos derivados das molculas do MHC alognicas em associao a molculas prprias.

A ativao de clulas T alorreativas in vivo depende da apresentao de aloantgenos por APCs derivados do doador presentes no enxerto (apresentao direta de aloantgenos) ou por APCs do hospodeiros que captam e apresentam aloantgenos do enxerto (apresentao indireta). A maior parte dos rgos contm APCs residentes, tais como clulas dendrticas. Mecanismos da Rejeio de Aloenxertos Rejeio Hiperaguda: Caracterizada pela formao de trombos no enxerto imediatamente aps o transplante. Mediada por Ac preexistentes na circulao do hospedeiro que se ligam aos Ag endoteliais do hospedeiro. O padro histolgico de rejeio hiperaguda ocluso trombtica sem necrose Rejeio Aguda: Caracterizada pela leso vascular e parenquimatosa mediada por LT e Ac que geralmente se inicia aps a primeira semana de transplante. Tanto Cl. T CD4 e CD8 podem contribuir para a rejeio aguda Rejeio Crnica: Os enxerto vascularizados que sobrevivem durante mais de 6 meses desenvolvem lentamente ocluso arterial como resultado da proliferao das clulas musculares lisasda ntima, e eventualmente entram em insuficincia devida leso isqumica. Preveno e Tratamento de Rejeio de Aloenxertos A imunossupresso a principal abordagem para a preveno e o tratamento da rejeio de transplantes. Drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfcitos T so o principal regime de tratamento para a rejeio de enxertos. No transplante humano, a principal estratgia para reduzir a imunogenicidade de enxertos tem sido minimizar as diferenas aloantignicas entre o doador e o receptor. Para evitar uma rejeio hiperaguda, os Ag dos grupos sanguneos ABO do doador do enxerto so selecionados para serem idnticos aos do receptor. Transfuses sangneas As transfuses sangneas so realizadas para substituir o sangue perdido por hemorragias ou para corrigir defeitos causados pela produo inadequada de clulas sangneas, que podem ocorrer em diversas doenas Toda transfuso de sangue deve respeitar as compatibilidades entre os grupos do sistema ABO. Transplante de Medula ssea Clinicamente, o transplante de medula-ssea pode ser usado para tratar defeitos adquiridos apresentados pelo sistema hematopotico ou pelo sistema imunolgico, uma vez que clulas sangneas e linfcitos se desenvolvem de uma clula tronco comum.

10-reaao de hipersensibilidade do tipo I II III E IV

Hipersensibilidade se refere s reaes excessivas, indesejveis (danosas, desconfortveis e s vezes fatais) produzidas pelo sistema imune normal. Reaes de hipersensibilidade requerem um estado pr-sensibilizado (imune) do hospedeiro. Reaes de hipersensibilidade podem ser divididas em quatro tipos: tipo I, tipo II, tipo III e tipo IV, baseados nos mecanismos envolvidos e tempo levado para a reao. Frequentemente, uma condio clnica particular (doena) pode envolver mais de um tipo de reao. HIPERSENSIBILIDADE TIPO I

Hipersensibilidade tipo I tambm conhecida como imediata ou hipersensibilidade anafiltica. A reao pode envolver pele (urticria e eczema), olhos (conjuntivite), nasofaringe (rinorria, rinite), tecidos broncopulmonares (asma) e trato gastrointestinal (gastroenterite). A reao pode causar uma variedade de sintomas desde inconvenincias mnimas at a morte. A reao normalmente leva 15 - 30 minutos para o perodo de exposio ao antgeno, embora s vezes possa ter incio mais demorado (10 - 12 horas). Hipersensibilidade imediata mediada por IgE. O componente primrio celular nessa hipersensibilidade o mastcido ou basfilo. A reao amplificada e/ou modificada pelos plaquetas, neutrfilos e eosinfilos. Uma bipsia do local da reao demonstra principalmente mastcitos e eosinfilos. O mecanismo da reao envolve produo preferencial de IgE, em resposta a certos antgenos (alergenos). IgE tem muito elevada afinidade por seu receptor em mastcitos e basfilos. Uma exposio subsequente ao mesmo alergeno faz reao cruzada com IgE ligado a clulas e dispara a liberao de vrias substncias farmacologicamente ativas (figura 1). Ligao cruzada do receptor Fc de IgE importante para a estimulao de mastcitos. A degranulao de mastcitos precedida pelo aumento do influxo de Ca++, que um processo crucial; ionforos que aumentam Ca++ citoplasmtico tambm promovem degranulao, enquanto agentes que depletam Ca++ citoplasmtico suprimem degranulao. Os agentes liberados dos mastcitos e seus efeitos esto listados na Tabela 1. Mastcitos podem ser iniciados por outros estmulos tais como exerccio, stress emocional, agentes qumicos (ex. meio de revelao fotogrfica, ionforos de clcio, codena, etc.), anafilotoxinass (ex. C4a, C3a, C5a, etc.). Essas reaes, mediadas por agentes sem interao IgE-alergeno, no so reaes de hipersensibilidade embora elas produzam os mesmos sintomas. Tabela 1. Mediadores Farmacolgicos da Hipersensibilidade Imediata MEDIADOR Mediadores preformados em grnulos histamina triptase Cininogenase ECF-A (tetrapeptdios) broncoconstrio, secreo de muco, vasodilatao, permeabilidade vascular protelise Cininas e vasodilatao, permeabilidade vascular, edema atrai eosinfilos e neutrfilos

Mediadores recm formados

leukotrieno B4 leukotrieno C4, D4 prostaglandinas D2 PAF

atraente de basfilos mesmo que histamina mas 1000x mais potente edema e dor agregao plaquetria e liberao de heparina: microtrombos

A reao amplificada por PAF (fator ativador de plaquetas) que causa agregao plaquetria e liberao de histamina, heparina e aminas vasoativas. Fator quimiotctico eosinoflico de anafilaxia (ECFA) e fatores quimiotcticos de neutrfilos atraem eosinfilos e neutrfilos, respectivamente, que liberam vrias enzimas hidrolticas que provocam necrose. Eosinfilos podem tambm controlar a reao local pela liberao de arilsulfatase, histaminase, fosfolipase-D e prostaglandina-E, embora este papel dos eosinfilos seja questionado Nucleotdios cclicos parecem ter papel significante na modulao da reao de hipersensibilidade imediata, embora sua funo exata ainda no seja compreendida. Substncias que alteram os nveis de AMPc e GMPc alteram significantemente os sintomas alrgicos. Assim, substncias que aumentam AMPc intracelular parecem aliviar os sintomas alrgicos, particularmente os bronco-pulmonares, e so usados terapeuticamente (Tabela 2). Contrariamente, agentes que diminuem AMPc ou estimulam GMPc agravam essas condies alrgicas.

Tabela 2 - Relao entre sintomas alrgicos e nucleotdios cclicos Diminuio de AMP-cclico estimulao de receptor adrenrgico (norepinefrina, fenil-epinefrina) ou bloqueio de receptor -adrenrgico (propanolol) elevao de GMP-cclico estimulation de receptor Elevao de AMP-cclico estimulation de receptor adrenrgico (epinefrina, isoproterenol) bloqueio de receptor -adrenrgico (fenoxibenzamina) inibio de fosfodiesterase (teofilina) ligao de histamina-2 ou PGE a seus receptores

colinrgico (acetilcolina, carbacol) AGRAVAMENTO DOS SINTOMAS MELHORA DOS SINTOMAS

Testes diagnsticos para hipersensibilidade imediata includem testes de pele (perfurao e intradrmico) (fig. 1A), medida de anticorpos IgE totais e anticorpos IgE especficos contra os suspeitos alergenos. Anticorpos IgE totais e anticorpos IgE especficos so medidos por uma modificao do ensaio imunoenzimtico (ELISA). Nveis aumentados de IgE so indicativos de uma condio atpica, embora IgE deva estar aumentado em algumas doenas no atpicas (ex., mielomas, infeces helmnticas, etc.). Ao que parece h uma predisponsio gentica a doenas atpicas e h evidncias de associao a HLA (A2). Tratamento sintomtico conseguido com anti-histamnicos que bloqueiam receptores de histamina. Cromolina sdica inibe a degranulao de mastcitos, provavelmente pela inibio do influxo de Ca++. O incio tardio de sintomas alrgicos, particularmente bronco constrio que mediada por leucotrienos, so tratados com bloqueadores de receptores de leucotrieno (Singulair, Accolate) ou inibidores de cicloxigenase (Zileuton). Alvio sintomtico, embora de curta durao, da broncoconstrio oferecido por broncodilatadores (inaladores) tais como derivados de isoproterenol (Terbutalina, Albuterol). Teofilina eleva AMPc pela inibio da AMPcfosfodiesterase e inibe a liberao intracelular de Ca++ tambm usada para aliviar sintomas broncopulmonares. O uso de anticorpos IgG contra as pores Fc de IgE que se ligam a mastcitos tem sido aprovado no tratamento de certas alergias, visto que bloqueia a sensibilizao de mastcitos. Hiposensibilizao (imunoterapia ou dessensibilizao) outra modalidade de tratamento que bem sucedida em algumas alergias, particularmente a venenos de insetos e, at certo ponto, plens. O mecanismo no claro, mas existe uma correlao entre o aparecimento de anticorpos (bloqueadores) de IgG e o alvio de sintomas. Clulas T supressoras que inibem especificamente anticorpos IgE tambm participam. HIPERSENSIBILIDADE TIPO II Hipersinsibilidade tipo II tambm conhecida como hipersensibilidade citotxica e pode afetar uma variedade de rgos e tecidos. Os antgenos so normalmente endgenos, embora agentes qumicos exgenos (haptenos) que podem se ligar a membranas celulares podem tambm levar a hipersensibilidade tipo II. Anemia hemoltica induzida por drogas, granulocitopenia e trombocitopenia so exemplos. O tempo de reao minutos a horas. A hipersensibilidade tipo II primariamente mediada por anticorpos das classes IgM ou IgG e complemento (Figura 2). Fagcitos e clulas K tambm participam (ADCC). A leso contm anticorpos, complemento e neutrfilos. Testes diagnsticos incluem deteco de anticorpos circulantes contra tecidos envolvidos e a presena de anticorpos e complemento na leso (bipsia) por imunofluorescncia. O padro de colorao normalmente suave e linear, tal como visto na nefrite de Goodpasture (membrana basal

renal e pulmonar) (figura 3A) e pnfigo (protena intercelular da pele, desmossomo) (figura 3B). Tratamento envolve agentes anti-inflamatrios e imunosupressores HIPERSENSIBILIDADE TIPO III Hipersensibilidade tipo III tambm conhecida como hipersensibilidade imune complexa. A reao pode ser geral (ex. doena do soro) ou envolve rgos individuais incluingo pele (ex. lupus eritematoso sistmico, reao de Arthus), rins (ex. nefrite do lupus), pulmes (ex. aspergilose), vasos sanguneos (ex. poliarterite), juntas (ex. artrite reumatide) ou outros rgos. Esta reao pode ser o mecanismo patognico de doenas causadas por muitos microrganismos. A reao deve levar 3 - 10 horas aps exposio ao antgeno (como na reao de Arthus). mediada por complexos imunes solveis. So na maioria de classe IgG, embora IgM possa estar tambm envolvida. O antgeno pode ser exgeno (bacteriano crnico, viral ou infeces parasitrias), ou endgeno (autoimunidade no rgoespecfica: ex. lupus eritematoso sistmico, LES). O antgeno solvel e no ligado ao rgo envolvido. Componentes primrios so complexos imunes solveis e complementos (C3a, 4a e 5a). O dano causado por plaquetas e neutrfilos (Figura 4). A leso contm primariamente neutrfilos e depsitos de complexos imunes e complemento. Macrfagos infiltrantes em estgios avanados podem estar envolvidos no processo de recuperao. A afinidade do anticorpo e tamanho dos complexos imunes so importantes na produo de doena e na determinao do tecido envolvido. O diagnstico envolve exame de bipsias do tecido para depsitos de Ig e complemento por imunofluorescncia. A colorao imunofluorescente na hipersensibilidade tipo III granular (ao contrrio da linear no tipo II como visto na sndrome de Goodpasture). A presena de complexos imunes no soro e diminuio do nvel do complemento tambm so diagnostigadores. Turbidez mediada por polietileno-glicol (nefelometria), ligao de C1q e teste celular de Raji so utilizados para detectar complexos imunes. O tratamento inclui agentes anti-inflamatrios HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV Hipersensibilidade tipo IV tambm conhecida como mediada por clulas ou hipersensibilidade tardia. O exemplo clssico dessa hipersensibilidade a reao (Mantoux) tuberculnica (figura 5) que atinge um pico em 48 horas aps a injeo do antgeno (PPD ou antiga tuberculina). A leso caracterizada por calosidade e eritema Tabela 3 - Reaes de hipersensibilidade tardia Tempo da reao 48-72 Aparncia clnica eczema Antgeno e local epiderme

Tipo contato

Histologia linfcitos,

hr

seguido por macrfagos; edema de epiderme

(agentes qumicos orgnicos, hera venenosa, metais pesados, etc.) intraderme (tuberculina, lepromina, etc.) antgeno persistente ou presena de corpo estranho (tuberculose, lepra, etc.)

tuberculina

48-72 hr

calosidade local

linfcitos, moncitos, macrfagos macrfagos, clulas epiteliides e clulas gigantes, fibrose

granuloma

21-28 days

endurecimento

A hipersensibilidade tipo IV est envolvida na patognese de muitas doenas autoimunes e infecciosas (tuberculose, lepra, blastomicose, histoplasmose, toxoplasmose, leishmaniose, etc.) e granulomas devido a infeces e antgenos estranhos. Uma outra forma de hipersensibilidade tardia a dermatite de contato (hera venenosa (figura 6), agentes qumicos, metais pesados, etc.) nos quais as leses so mais papulares. Hipersensibilidade tipo IV pode ser classificada em trs categorias dependendo do tempo de incio e apresentao clnica e histolgica (Tabela 3

Os mecanismos de dano na hipersensibilidade tardia incluem linfcitos T e moncitos e/ou macrfagos. Clulas T citotxicas causam danos diretos enquanto que clulas auxiliates T (TH1) secretam citocinas que ativam clulas T citotxicas e recrutam e ativam moncitos e macrfagos, que causam a maioria das leses (figura 4). As leses da hipersensibilidade tardia contm principalmente moncitos e algumas clulas T. Linfocinas importantes envolvidas na reao da hipersensitividade tardia incluem fator quimiotctico dos moncitos, interleucina-2, interferon-gama, TNF alpha/beta, etc. Testes diagnsticos in vivo incluem reao cutnea tardia (ex. teste Mantoux (figura 5) e teste local (para dermatite de contato). Testes in vitro para hipersensibilidade tardia incluem resposta mitognica, linfo-citotoxicidade e produo de IL-2. Corticosterides e outros agentes imunossupressores so usados no tratamento Tabela 4 - Comparao de Diferentes Tipos de hipersensibilidade caractersticas anticorpo antgeno tipo-I (anafiltico) IgE exgeno tipo-II (citotxico) IgG, IgM superfcie celular tipo-III (complexo imune) IgG, IgM solvel tipo-IV (tipo tardio) Nenhum tecidos & rgos

tempo de resposta aparncia

15-30 minutos inflamao basfilos e eosinfilos anticorpos asma alrgica, febre do feno

minutoshoras lise e necrose anticorpo e complemento anticorpos eritroblastose fetal, nefrite de Goodpasture

3-8 horas eritema e edema, necrose complemento e neutrfilos anticorpos

48-72 horas eritema e calosidade moncitos e linfcitos clulas T teste de tuberculina, hera venenosa, granuloma

histologia transferrido com

exemplos

LES, doena pulmonar do fazendeiro

11-imunidade as infeces causadas por vrus bactrias fungos protozorios e helmintos

1. RESPOSTA IMUNE CONTRA BACTRIAS

As bactrias so os microorganismos que mais freqentemente causam infeces no homem. Tanto as barreiras naturais contra os agentes infectantes, como a imunidade inata e a adaptativa participam do mecanismo de defesa contra as bactrias. 1.1. Bactrias Intracelulares A caracterstica principal a capacidade de sobreviver dentro dos macrfagos, tendo como exemplos o M. tuberculosis, o M. leprae e a L. monocitogenesis. A penetrao no macrfago constitui tambm um mecanismo de escape do parasita e, embora paradoxal, tambm til para o hospedeiro, desde que a ausncia de penetrao celular da bactria poderia induzir uma forte resposta inflamatria e um excessivo dano para o hospedeiro. Dentro dos macrfagos essas bactrias podem estimular tanto as clulas TCD4+ atravs da expresso de antgeno associado ao MHC classe II, como tambm clulas TCD8+ atravs da expresso de antgenos associados a molculas do MHC classe I. A ativao de clulas TCD4+ leva secreo de IFN-, que ativa os macrfagos levando produo aumentada de xido ntrico (NO) e destruio da bactria. As clulas TCD8+ participam do mecanismo de defesa atravs da citotoxicidade, destruindo os macrfagos infectados. No caso do M. tuberculosis, a despeito de haver imunidade protetora impedindo sua multiplicao, no existe a eliminao completa do bacilo. Por essa razo indivduos em uso de corticosterides e portadores de HIV podem desenvolver manifestaes clnicas de tuberculose, a despeito de terem sido infectados h muito

tempo e terem persistido completamente assintomticos. O papel da resposta imune celular no controle das infeces causadas por micobactrias bem demonstrado pela expanso dessas infeces com o advento da Aids. Com referncia infeco causada por M. leprae, o espectro clnico da doena est intimamente ligado resposta imune. Nos pacientes com a forma tuberculide existe uma forte resposta Th1, e a doena se caracteriza por destruio das fibras nervosas em reas especficas, levando ao aparecimento na pele de leses localizadas e bem demarcadas, com perda de sensibilidade trmica e dolorosa. Na ausncia de uma resposta Th1, ocorre disseminao do bacilo, levando ao quadro da hansenase virchowiana. Nesse caso os macrfagos esto repletos de parasita e h escassez de linfcitos na leso. As formas borderlines, tambm conhecidas como dimorfas, representam um padro clnico e imunolgico de resposta intermediria.8 A importncia da resposta imune na hansenase no se restringe determinao do espectro clnico; no decorrer da doena ou muitas vezes aps incio do tratamento alguns pacientes podem apresentar manifestaes clnicas agudas secundrias liberao de antgenos e a reaes de hipersensibilidade. Essas manifestaes, tambm denominadas reaes, so representadas pelo eritema nodoso hansnico (ENH) e pela reao reversa (RR). O ENH uma resposta inflamatria sistmica associada a altas concentraes de TNF- e deposio de imunocomplexos, com infiltrao de neutrfilos e ativao de complemento, comprometendo vrios rgos.9,10 A imunopatognese do ENH bastante complexa: tm sido demonstrados no soro dos pacientes altos nveis circulantes de IL-1 e TNF-,11,12 enquanto um aumento tecidual na expresso de RNA mensageiro para IL-6, IL-8 e IL-10 indica resposta Th2;10,13 alm disso, documentada a presena da enzima xido ntrico sintase induzvel (iNOS) nos neutrfilos e de TNF- e TGF- nos macrfagos das leses.14 O ENH pode acompanharse de toxicidade sistmica, sendo muitas vezes tratado com corticosterides ou drogas inibidoras do TNF-, como a talidomida. Por outro lado, a RR desenvolve-se aps o aparecimento abrupto de um mecanismo de hipersensibilidade tardia contra fraes antignicas do M. leprae, envolvendo participao ativa de linfcitos T com produo tecidual de citocinas Th1 (IL-2, IFN-) e citocinas inflamatrias, como TNF.13 As leses apresentam-se infiltradas por linfcitos CD4+, com aumento da expresso de HLA-DR e do receptor para IL-2 em clulas do infiltrado, assim como nos queratincitos.15 1.2. Bactrias Extracelulares As infeces causadas por bactrias extracelulares so as mais freqentes. Nesses casos os mecanismos de defesa esto relacionados principalmente com as barreiras naturais do hospedeiro, a resposta imune inata e a produo de anticorpos.

A importncia das barreiras naturais no combate s infeces bacterianas extracelulares bem reconhecida. A integridade da pele e das mucosas impede a aderncia e a penetrao de bactrias; o movimento mucociliar elimina bactrias do trato respiratrio; o pH cido do estmago destri bactrias que penetram pelo trato digestivo alto; e na saliva e secrees prostticas existem substncias com atividade antimicrobiana. A quadro 1 detalha os principais mecanismos de defesa contra bactrias extracelulares. A participao da imunidade inata ocorre atravs das clulas fagocitrias, da ativao do sistema complemento pela via alternativa e da produo de quimiocinas e citocinas. Adicionalmente a protena C reativa (PCR), protena de fase aguda produzida principalmente por clulas hepticas nas infeces bacterianas, exerce ao variada contra as bactrias. Ao ligar-se aos fosfolipdios de membrana de algumas bactrias (por exempo, pneumococos) a PCR atua como opsonina, facilitando a fagocitose por neutrfilos. A PCR tem tambm a capacidade de ativar o sistema complemento e tambm estimula a sntese de TNF-, a qual induz a sntese de NO e conseqentemente a destruio de vrios microorganismos. O complemento exerce seu papel de defesa pela ativao do complexo de ataque membrana (C5-C9) e facilitando a opsonizao atravs do componente C3b, que se liga bactria e interage em uma segunda etapa com um receptor especfico existente nas clulas fagocticas. As deficincias do sistema complemento tm sido associadas com infeces graves por Neisseria meningitidis e infeces disseminadas por Neisseria gonorheae.16 Todas as clulas da imunidade inata participam da defesa contra bactrias, embora seja enfatizado principalmente o papel de neutrfilos e moncitos/macrfagos pela capacidade fagoctica dessas clulas. Os basfilos e mastcitos ativados por fatores do sistema complemento, a exemplo do C5a, C3a e C4a, liberam mediadores que, juntamente com as referidas protenas do complemento, atraem leuccitos para o stio de agresso e contribuem para a passagem dessas clulas dos vasos para os tecidos, local onde est ocorrendo a agresso ao hospedeiro. Os eosinfilos, alm da atividade fagoctica, podem destruir microorganismos por meio da liberao de protenas com atividade microbicida, tais como a protena bsica principal e a protena catinica eosinoflica. Os neutrfilos e os macrfagos tm participao importante na defesa contra esses agentes desde que as bactrias sejam susceptveis a substncias produzidas por essas clulas, a exemplo do NO e do perxido de hidrognio. Existem tambm no interior dessas clulas, enzimas como a mieloperoxidase e substncias outras como a azurocidina, que possuem propriedade microbicida. Embora tanto os neutrfilos como os macrfagos sejam clulas fagocticas, essas clulas possuem caractersticas bem diferentes. Enquanto os neutrfilos tm vida curta tanto no sangue como nos tecidos, os macrfagos tm sobrevida prolongada. Os neutrfilos s so encontrados nos tecidos inflamados, enquanto os macrfagos concentram-se tanto em

tecidos inflamados como em tecido sadio. Durante a reao inflamatria os neutrfilos produzem secreo purulenta, enquanto os macrfagos formam o granuloma. Os neutrfilos defendem principalmente contra as bactrias extracelulares, enquanto os macrfagos so fundamentais para a eliminao dos agentes intracelulares que albergam. As clulas da resposta imune so tambm as principais fontes de citocinas e quimiocinas no incio das infeces, as quais exercem sua ao tanto na fase inata como na adaptativa. As quimiocinas, devido a seu papel de atrair clulas para o stio da leso, so muito importantes no processo de defesa do hospedeiro.17 Entre as vrias citocinas que participam da defesa contra bactrias, tem sido dado destaque s citocinas prinflamatrias, como o TNF-, IL-1 e IL-6. Essas citocinas so produzidas nas fases iniciais da infeco e so responsveis, por meio de sua ao no hipotlamo, pelo aparecimento da febre que inibe a multiplicao bacteriana. Elas aumentam a expresso das molculas de adeso (seletina P e ICAM), facilitando a passagem de clulas de vaso para o stio da infeco, e tambm estimulam os neutrfilos e macrfagos a produzirem NO e a destrurem bactrias. Outras citocinas produzidas nas fases iniciais da infeco interferem na resposta imune adaptativa. A IL-12, produzida por macrfagos, tem papel importante na diferenciao de clulas Th0 para Th1, 18 enquanto a IL-4, produzida por basfilos, mastcitos e macrfagos, estimula a diferenciao de clulas Th0 para Th2, que vo colaborar com o linfcito B na produo de anticorpos, mais especificamente, da IgE.19 A imunidade adaptativa, principalmente mediante os anticorpos, desempenha importante papel na defesa contra as bactrias extracelulares. Os anticorpos podem exercer suas aes de trs maneiras: 1) opsonizao, 2) ativando o sistema complemento, 3) promovendo a neutralizao de bactrias ou de seus produtos. Como as bactrias extracelulares so susceptveis destruio quando fagocitadas, elas desenvolvem, como mecanismo de escape, substncias que possuem atividade antifagoctica. Anticorpos dirigidos contra essas substncias no s impedem sua ao, mas facilitam a fagocitose, desde que neutrfilos e macrfagos possuam receptor para a poro FC da imunoglobulina (opsonizao). Os anticorpos tambm so coadjuvantes na destruio de bactrias por complemento, ativando esse sistema pela via clssica. Por meio do mecanismo de neutralizao, os anticorpos, principalmente a IgA, podem ligar-se a bactrias e, com isso, impedir que as mesmas se fixem nas mucosas, como no trato intestinal e no trato respiratrio. Os anticorpos em muitas ocasies ligam-se a toxinas produzidas por bactrias, como as toxinas tetnica e diftrica, neutralizando a ao desses produtos.

A despeito da importncia defensiva da resposta imune, a dificuldade em controlar a resposta inflamatria que se desenvolve pode provocar dano nos prprios tecidos, muitas vezes limitado e sem maiores conseqncias para o hospedeiro. Porm, eventualmente, infeces causadas por germes gramnegativos podem resultar em septicemia e choque sptico, situao extremamente grave e associada com alta taxa de mortalidade. O choque sptico desencadeado por lipopolissacardeos (LPS) presentes na parede bacteriana estimulando nos neutrfilos, macrfagos, clulas endoteliais e msculos uma produo exacerbada de citocinas prinflamatrias (TNF-, IL-1, IL-6, IL-8) e NO. Como conseqncia, h diminuio do tnus muscular e do dbito cardaco, que resulta em hipotenso e m perfuso tecidual, e finalmente morte celular. No entanto, a modulao dessa resposta exacerbada pode ser obtida. Assim, em modelo experimental a administrao concomitante de IL-10 e LPS protege camundongos da morte por choque sptico, ao inibir a produo de IL-12 e sntese de IFN- e TNF-.20

2. RESPOSTA IMUNE NAS INFECES VIRAIS

A despeito dos mltiplos mecanismos de defesa contra os vrus, as doenas virais no s so comuns, como hoje representam uma das mais importantes doenas infecciosas associadas com a mortalidade da populao. A figura 2 mostra como os vrus so destrudos por meio da reposta imune inata. Na fase inicial das infeces virais, o controle dessas infeces feito pelos interferons tipo I (IFN- e IFN-), pelos macrfagos e pelas clulas NK.21 Os interferons tipo I so produzidos por clulas infectadas por vrus e, ao interagir com uma clula no infectada, tm a propriedade de proteg-la contra a infeco, alm de colaborar com a resposta imune adaptativa. O IFN- tambm atua contra as infeces virais mediante a ativao dos macrfagos com destruio dos vrus e tambm das clulas NK (clulas citotxicas naturais), as quais, pela liberao de granzima e perfurina, destroem as clulas infectadas. Adicionalmente, a IL12 possui participao importante na fase inicial, sendo produzida por macrfagos e outras clulas apresentadoras de antgenos, estimulando as clulas NK a exercer citotoxicidade e a produzir mais IFN-, que por sua vez aumenta o potencial microbicida dos macrfagos. A imunidade adaptativa contra os antgenos virais ocorre com ativao de clulas TCD8+ que vo exercer citotoxicidade pelo reconhecimento de antgenos virais via MHC classe I nas clulas alvo, e conseqente liberao de granzima e de perfurinas com lise das clulas infectadas e tambm dos vrus. Durante a resposta imune adaptativa h tambm ativao das clulas TCD4+, que vo colaborar com as clulas B na produo de anticorpos. A despeito de os vrus serem agentes intracelulares, os anticorpos tm papel importante no combate s infeces

virais, desde que, por ocasio da propagao da infeco viral, aps multiplicarem-se em clulas infectadas, os vrus rompem essas clulas, ficando livres at a penetrao em outra clula. Nessa fase extracelular os anticorpos podem ligar-se aos vrus e, por meio do mecanismo de neutralizao, impedir que eles penetrem uma clula no infectada. Alternativamente, anticorpos podem ser adjuvantes no mecanismo de citotoxicidade celular dependente de anticorpos, ao se ligar s clulas infectadas, permitindo a ao das clulas NK. Em vrias doenas, a exemplo de poliomielite, sarampo, hepatite B e varicela, o anticorpo tem papel fundamental na proteo contra a infeco quando se trata de um hospedeiro previamente sensibilizado, seja por uma infeco prvia ou por imunizao. Isso porque, em indivduos j sensibilizados, a presena de anticorpos pode interceptar os vrus, impedindo sua ligao com a clula do hospedeiro. Em virtude dos mltiplos mecanismos de defesa contra os vrus, grande parte das infeces virais assintomtica ou tem uma apresentao subclnica com manifestaes inespecficas, como febre e rash cutneo. Todavia, vrias infeces virais progridem, e dano tecidual importante pode ocorrer. A patologia associada infeco viral pode estar relacionada com um efeito citoptico do vrus, reao de hipersensibilidade e fenmenos auto-imunes Em muitas infeces virais a destruio de clula acontece por mais de um desses mecanismos. Por exemplo, na infeco pelo HIV e nas infeces pelo vrus B e vrus C da hepatite, a destruio da clulas infectada mediada tanto pelo efeito citoptico do vrus como atravs de citotoxicidade por clulas NK e clulas CD8. Algumas infeces virais exemplificam bem a ampla dimenso dos mecanismos de agresso tecidual que ocorrem no curso dessas infeces. 2.1. Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV) O HIV infecta predominantemente as clulas TCD4+, e a destruio dessas clulas pode ocorrer pelo efeito citoptico do vrus. Adicionalmente, existe um aumento da apoptose dessas clulas e, por expressarem antgenos virais no nvel da membrana, as clulas podem tambm ser destrudas por citotoxicidade mediada pela clula TCD8+, fenmeno que tambm contribui para a reduo das clulas CD4+. Sendo a clula TCD4+ uma das mais importantes na cooperao da resposta imune, a diminuio numrica e a alterao de sua funo levam a uma supresso da resposta imunolgica. Essa supresso est associada predominantemente com a diminuio de IL-2, IFN- e TNF-.22 Por essa razo, em pacientes com Aids, as principais infeces oportunistas esto relacionadas a agentes intracelulares, tais como: M. tuberculosis, P. carinii, citomegalovrus, C. albicans e criptosporidium. Como na infeco pelo HIV os linfcitos B de memria esto funcionando, anticorpos so produzidos, e o mecanismo de defesa contra agentes extracelulares no prejudicado em grande escala. Essa ausncia de maior susceptibilidade para infeces bacterianas extracelulares observada em pacientes com Aids ,

entretanto, observada em adultos nos quais o repertrio de anticorpos produzido por clulas B e dependente de clulas T j estava formado antes da infeco pelo HIV. Em crianas infectadas, como a alterao do funcionamento das clulas TCD4+ precoce, a cooperao celular prejudicada, havendo tambm anormalidade na sntese de anticorpos. Por esta razo, infeces por bactrias extracelulares so comuns em crianas com HIV. 2.2. Vrus Linfocitotrpico de clulas T humanas (HTLV-1) A infeco pelo HTLV-1 induz ativao e intensa proliferao celular dos linfcitos T infectados. Esse fenmeno relaciona-se principalmente com a funo do gene Tax do vrus que tem a propriedade de transativar os genes da IL-2, e do receptor da IL-2. Essa proliferao anmala de clulas T pode levar ao aparecimento da leucemia de clulas T do adulto. A proliferao indiscriminada de clulas pode provocar tambm a expanso de clulas T auto-reativas e secreo acentuada de citocinas prinflamatrias como o TNF. Essas anormalidades podem associar-se com leso tecidual cutnea e neurolgica.23 Em virtude da forte ativao de clulas Th1 na infeco pelo HTLV-1, ocorre uma reduo da produo de IL-4 e IL-5 e diminuio da sntese da IgE e da ativao de mastcitos e eosinfilos, componentes da resposta protetora contra helmintos. Assim, existe uma maior prevalncia de esquistossomose e estrongiloidase em pacientes infectados pelo HTLV-1,24 podendo ocorrer disseminao da larva do S. stercoralis com aparecimento de formas graves de estrongiloidase.25 2.3. Papiloma vrus humano (HPV) O HPV um vrus DNA que, alm de causar a verruga vulgar e o condiloma acuminado, est fortemente associado ao desenvolvimento de neoplasia cervical e desenvolvimento de cncer de pele, principalmente em indivduos imunossuprimidos. O envolvimento do HPV com cncer de pele foi tambm demonstrado em pacientes com epidermodisplasia verruciforme em que DNA viral foi detectado em leses maculares.26 A resposta imune contra o HPV de uma forma geral mediada pela resposta imune celular a despeito de anticorpos da classe IgG e IgA contra fraes antignicas serem encontrados no muco cervical de pacientes com neoplasia cervical.27,28 Infiltrado inflamatrio composto de macrfagos e clulas CD4+ observado em condilomas que regridem espontaneamente, e a resposta linfoproliferativa de clulas T CD4+ especfica para o antgeno E2 demonstrou-se associada eliminao do HPV. Por outro lado, clulas CD8+ especficas para os antgenos E6 e E7 so encontradas em pacientes com grandes leses ou com tumor cervical. Alm disso, diminuio da resposta tipo 1 com baixa produo de IL-2, IFN- e TNF- observada em pacientes com leso intraepitelial de alto grau.29

3. RESPOSTA IMUNE NAS INFECES CAUSADAS POR PROTOZORIOS

As principais doenas causadas por protozorios no homem so as leishmanioses, doena de Chagas, malria, toxoplasmose e amebase. Os protozorios so agentes infecciosos intracelulares que habitualmente infectam o hospedeiro por longo perodo de tempo, em virtude de possuir mecanismos que lhes permitem escapar das agresses mediadas pelo sistema imune. De maneira adicional, as infeces por protozorios habitualmente s causam doena em uma parcela dos indivduos infectados, indicando que o sistema imune no permite, na maioria das vezes, a multiplicao em grande escala dos protozorios e a disseminao da infeco, sem, porm, ter a capacidade de promover esterilizao. Dessa forma, esses agentes podem permanecer no hospedeiro por toda a vida, at sem causar doena, a no ser que esse equilbrio seja perdido por uma depresso imune ou pelo desencadeamento de uma resposta imunitria exacerbada com inflamao tecidual. Vrios componentes da resposta imune inata participam do mecanismo de defesa contra os protozorios, mas esses microorganismos escapam dessa defesa.30 Embora in vitro as promastigotas de Leishmania sejam altamente sensveis ao complemento, as formas infectantes resistem a sua ao. O Tripanosoma cruzi, por sua vez, tem a propriedade de impedir ativao do complemento, desde que se encubra com molculas do hospedeiro como o fator acelerador da degradao (DAF). As leishmanias so tambm susceptveis ao de neutrfilos, clulas com grande potencial de produzir perxido de hidrognio e NO, mas que, ao penetrar o hospedeiro, infectam os macrfagos, livrando-se do ataque dos neutrfilos. A resposta adaptativa contra os protozorios ocorre aps a apresentao de antgenos por macrfagos e clulas dendrticas, via MHC classe II para as clulas T. Como outras clulas podem ser infectadas, e os macrfagos e clulas dendrticas tambm expressam molculas de MHC classe I, nas infeces por protozorios h tambm ativao das clulas TCD8+. O quadro 2 mostra os mecanismos imunolgicos de defesa contra alguns protozorios de importncia clnica exceo da Giardia lamblia, que pode causar infeco grave em pacientes com deficincia de produo de anticorpos, a resposta imune celular fundamental na defesa contra infeces causadas por protozorios. Embora nas infeces causadas por agentes intracelulares uma resposta imune desviada para o plo Th2 seja malfica, porque aumenta a susceptibilidade s infeces e permite a multiplicao e disseminao do parasito o conceito de que uma potente resposta Th1 seja protetora deve ser visto com reserva. Em vrias doenas causadas por protozorios, existem evidncias de que a resposta imune exacerbada est envolvida no dano tecidual: na amebase dependente da ao de

neutrfilos;31 na doena de Chagas mediado por clulas CD4+ e CD8+;32 uma macia produo de TNF- e NO, documentada na patogenia da malria cerebral.33 Esses fatos indicam que uma atuao equilibrada do sistema imunolgico muito importante para a conteno do parasita sem destruio tecidual, fazendo com que, embora possa continuar presente, o agente infectante no cause doena no homem. A patognese das diversas formas clnicas da leishmaniose exemplifica bem a importncia da resposta Th1 tanto no controle como na gnese da leso tecidual. As formas clnicas mais comuns da leishmaniose so a leishmaniose tegumentar (leishmaniose cutnea, leishmaniose mucosa e leishmaniose cutnea difusa) e a leishmaniose visceral. O quadro 3 mostra a associao entre as diversas formas clnicas de leishmaniose, a espcie da Leishmania e a resposta imune.

Aps a inoculao da Leishmania na pele e invaso macrofgica, nos indivduos que no tm a capacidade de produzir IFN- e ativar macrfagos, a Leishmania dissemina-se e, na dependncia da espcie, causa a leishmaniose visceral (L. chagasi) ou a leishmaniose cutnea difusa (L. amazonensis). Nesses pacientes fcil entender o desenvolvimento da doena, pela deficincia de IFN- e alta produo de IL-10. A restaurao da resposta imune in vitro na leishmaniose visceral pode ser observada pela neutralizao de IL-10 ou pela adio de IL-12 s culturas de clulas mononucleares de sangue perifrico (CMSP).34 Atpico, entretanto, o que ocorre na leishmaniose cutnea e na leishmaniose mucosa, situaes nas quais existe um forte desvio Th1 e, embora o nmero de parasitas no tecido seja escasso ou at ausente, h desenvolvimento de leso. CMSP de indivduos com leishmaniose cutnea e leishmaniose mucosa estimuladas com antgeno de Leishmania produzem grande quantidade de IFN-, IL-2 e TNF-, e pouca IL-10. Como habitualmente o sistema imune no consegue destruir completamente as leishmanias, essa forte resposta Th1 termina por levar a ocorrncia de uma reao inflamatria muito intensa e a dano aos tecidos prprios, resultando no aparecimento de lceras na pele e na mucosa. Tem participao importante nesse dano tecidual a produo acentuada de TNF- e de NO. Evidncias de que a resposta imune celular participa da patogenia da leishmaniose cutnea e leishmaniose mucosa incluem: 1) o tratamento precoce da infeco no impede o aparecimento da leso;35 2) existncia de forte reao inflamatria no tecido com expresso aumentada de TNF-, IFN e poucos parasitos na leso;34,36 3) associao de antimonial com droga inibidora de TNF- cura pacientes com leishmaniose mucosa que so refratrios ao tratamento com antimonial. 37

4. RESPOSTA IMUNE A FUNGOS

O principal mecanismo de defesa contra fungos desenvolvido pelos fagcitos, que os destroem por meio da produo de NO e de outros componentes secretados por essas clulas. Adicionalmente, h participao de IFN-, aumentando a funo de neutrfilos e macrfagos, no havendo evidncias de atividade citotxica por clulas T CD8+. Portanto, pacientes que apresentam neutropenia (menos de 500 neutrfilos/mm3) ou que tenham deficincia da imunidade celular cursam com freqncia com micoses recorrentes e ocasionalmente desenvolvem formas graves e profundas.38 Embora um grande nmero de espcie de fungos possa causar doenas no homem, a maioria deles causa doena limitada, sem maiores repercusses clnicas. Destacam-se entre os fungos que esto associados com morbidade no Brasil a Candida albicans, o Criptococcus neoformans e o Paracoccidiodis braziliensis. Apesar de a infeco por C. albicans causar habitualmente infeces leves e sem maiores conseqncias, pacientes infectados com HIV no apresentam apenas alta prevalncia da infeco por C. albicans, mas tambm envolvimento de esfago, estmago e intestino, sendo comuns infeces recorrentes. Em crianas que apresentam alterao na resposta imune celular e distrbios endcrinos mltiplos, o quadro raro de candidase mucocutnea crnica descrito. Nessas crianas observam-se uma diminuio da resposta Th1 e leses cutneas, mucosas e ungueais graves.39 A despeito de a candidase vaginal ser extremamente freqente e sem maiores conseqncias, cerca de 5% das mulheres em idade reprodutiva apresentam um quadro de candidase vaginal recorrente devido ausncia ou a baixos nveis de IFN-, que pode ser restaurada in vitro pela neutralizao da IL-10.40 Embora no seja documentada uma resposta Th2 contra antgenos de C. albicans, a elevada freqncia de atopia nessas pacientes sugere que uma reao de hipersensibilidade imediata a diversos antgenos pode participar da patognese da doena, com alguns casos se beneficiando de imunoterapia.41 O Criptococcus neoformans pode causar doenas pulmonares e comprometer o sistema nervoso central em pacientes imunossuprimidos, e o P. braziliensis o agente causal da blastomicose sul-americana. A blastomicose sul-americana caracteriza-se por envolvimento de gnglios, mucosa bucal e do aparelho respiratrio. Na maioria das pessoas infectadas o agente controlado, e o indivduo fica completamente assintomtico. Quando no se desenvolve uma resposta Th1 h disseminao do fungo com envolvimento de rgos do sistema reticuloendotelial e do pulmo; nesse contexto o papel da IL-4 parece importante, j que em modelo experimental a ausncia dessa citocina protege contra doena pulmonar grave.42

5. RESPOSTA IMUNOLGICA NAS INFECES POR HELMINTOS

Os mecanismos de resposta imune nas infeces helmnticas so mltiplos devido ao tamanho e diversidade metablica dos parasitas, que so antigenicamente complexos. Um problema adicional que os parasitas podem sobreviver por muitos anos no hospedeiro, como resultado de mecanismos de escape, a exemplo do que acontece com o S. mansoni, que se torna coberto por antgenos do hospedeiro, deixando de ser estranho para o sistema imunolgico.43 Embora o complemento e outros fatores da resposta imune natural possam contribuir para a defesa contra a infeco por helmintos, a resposta imune especfica com a produo de anticorpos e citocinas importante. As clulas T CD4+ ou TCD8+ do tipo 2 so produtoras de citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13 que, entre outras funes, induzem a produo de IgE pelas clulas B e ativao de eosinfilos, mastcitos e basfilos, respectivamente, componentes fundamentais na defesa contra helmintos.44 Anticorpos da classe IgE ligam-se aos basfilos circulantes ou mastcitos teciduais, induzindo a liberao de histamina e outros mediadores da reao de hipersensibilidade imediata, que leva destruio de helmintos. A IgE produzida em altos nveis na resposta imunolgica do tipo Th2 tem sido relacionada com defesa contra reinfeco pelo S. mansoni.45 Eosinfilos tm tambm a capacidade de destruir os esquistossmulos e o Strongyloides atravs do mecanismo de citotoxicidade celular dependente do anticorpo. 46 As clulas do tipo Th2 esto associadas com a resistncia infeco no apenas do S. mansoni, mas dos helmintos intestinais, a exemplo do S. stercoralis e A. lumbricoides. A IL-4 estimula a produo de IgE e, juntamente com a IL-13, a de mastcitos, resultando em aumento da secreo de mediadores da inflamao, secreo de muco e aumento da contratilidade da musculatura intestinal, facilitando a expulso dos vermes adultos.47 Na fase aguda da esquistossomose as manifestaes clnicas de febre, astenia, perda de peso, dor abdominal, diarria e tosse, alm de complicaes como pleurite e pericardite, so decorrentes da presena de TNF-, IL-1 e IL-6, e tambm da deposio de complexos imunes.48 A melhora da sintomatologia coincide com a produo de IL-10 induzida pelos antgenos de ovos na fase crnica.49 Nessa fase tambm ocorre secreo de IL-4, IL-5 e IL-13,50,51 que em modelos experimentais participam da formao do granuloma e da fibrose heptica, e, portanto, da patognese da esquistossomose

12-autoimunidade imunodeficincia primarias e adquiridas

Problemas de Imunodeficincia
As imunodeficincias ocorrem quando uma parte do sistema imunolgico no est presente ou no est funcionando correctamente. s vezes uma pessoa nasce com uma imunodeficincia (conhecidas como imunodeficincias primrias), embora os sintomas da doena pode no aparecer at mais tarde na vida. As imunodeficincias tambm podem ser adquiridas atravs de infeco ou produzidos pelo uso de drogas (estes so chamados imunodeficincias secundrias).

As imunodeficincias podem afectar os linfcitos B, linfcitos T, ou fagcitos. Exemplos de imunodeficincias primrias que podem afectar crianas e adolescentes so: deficincia de IgA a imunodeficincia mais comum. A IgA uma imunoglobulina que encontrada principalmente na saliva e outros fluidos corporais que ajudam a proteger as entradas para o corpo. A deficincia de IgA uma doena na qual o organismo no produz o suficiente de anticorpo IgA. As Pessoas com deficincia de IgA tendem a ter alergias ou obter mais resfriados e outras infeces respiratrias, mas a condio geralmente no grave. A imunodeficincia combinada severa (SCID) tambm conhecida como doena do menino bolha. SCID uma doena do sistema imunolgico grave que ocorre devido falta de ambos os linfcitos B e T, o que torna quase impossvel lutar contra as infeces. Sndrome de DiGeorge (displasia tmica), um defeito congnito em que as crianas nascem sem uma glndula timo, um exemplo de linfcitos T, doena primria. Sndrome de Chediak-Higashi e doena granulomatosa crnica ambos envolvem a incapacidade dos neutrfilos a funcionar normalmente como os fagcitos. As imunodeficincias adquiridas (ou secundrias) geralmente desenvolvem-se depois de algum ter uma doena, embora possa tambm ser o resultado de desnutrio, queimaduras ou outros problemas mdicos. Alguns medicamentos tambm podem causar problemas com o funcionamento do sistema imunolgico. Imunodeficincias adquiridas ( ou secundria) incluem: HIV (vrus da imunodeficincia humana) / AIDS (Sndrome da Imunodeficincia Adquirida) uma doena que destri lenta e progressivamente o sistema imunolgico. causada pelo HIV, um vrus que apaga certos tipos de linfcitos chamados clulas T helper. Sem as clulas T, o sistema imune incapaz de defender o organismo contra organismos normalmente inofensivos, que podem causar infeces com risco de vida em pessoas que tm Aids. OS recm-nascidos podem adquirir a infeco pelo HIV das suas mes, enquanto no tero, durante o processo de nascimento, ou durante a amamentao. As pessoas podem adquirir a infeco pelo HIV por ter relaes sexuais desprotegidas com uma pessoa infectada, ou de partilha de agulhas para drogas, esterides, ou tatuagens. Imunodeficincias causadas por medicamentos. Alguns medicamentos suprimem o sistema imunitrio. Uma das desvantagens do tratamento de quimioterapia para o cncer, por exemplo, que ele no s ataca as clulas cancerosas, mas outras de rpido crescimento, as clulas saudveis, incluindo as encontradas na medula ssea e em outras partes do sistema imunitrio. Alm disso, as pessoas com doenas auto-imunes ou que tiveram transplantes de rgos podem precisar de tomar medicamentos imunossupressores, que tambm pode reduzir a capacidade do sistema imunolgico a combater infeces e podem causar imunodeficincia secundria.

Autoimunidade uma condio onde o sistema de defesa (sistema imune) de uma pessoa (ou animal) agride por engano estruturas do corpo desta pessoa, como faria com micrbios invasores. Hoje se sabe que algum grau de autoimunidade acontece na maioria de ns sem, no entanto, causar doena. Primaria

Na imunodeficincia, uma ou mais partes do sistema imunolgico no funcionam. Se uma pessoa nasce com essa condio ela chamada de imunodeficincia primria (IDP). Pessoas com imunodeficincia primria tm dificuldade em combater as infeces devido produo inadequada de anticorpos que so as clulas de defesa do organismo. Algumas delas, como na sndrome de Chdiak-Higashi, aparecem sintomas caractersticos como semi-albinismo e cabelos prateados, mas muitas, os nicos sintomas so devidos a complicaes: as infeces de repetio. Por isso, importante estar atento para os sinais de alerta das imunodeficincias primrias, para que, em caso de suspeita, os pais procurem um mdico pediatra ou um imunopediatra.
A imunodeficincia pode estar presente desde o nascimento (imunodeficincia congnita) ou pode ocorrer com o passar do tempo. Os distrbios da imunodeficincia presentes desde o nascimento geralmente so hereditrios. Apesar de raros, so conhecidos mais de 70 diferentes distrbios hereditrios da imunodeficincia. Em alguns distrbios, o nmero de leuccitos diminui; em outros, o nmero dessas clulas normal mas as clulas apresentam uma disfuno. Ainda em outros distrbios, os leuccitos no so afetados, mas outros componentes do sistema imune so anormais ou esto ausentes.

A imunodeficincia que ocorre posteriormente na vida (imunodeficincia adquirida) geralmente causada por doenas. A imunodeficincia adquirida muito mais comum que a imunodeficincia congnita. Algumas doenas causam apenas um pequeno comprometimento do sistema imune, enquanto outras podem destruir a capacidade do corpo de combater as infeces. A infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV), a qual resulta na sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS), bem conhecida. O vrus ataca edestri os leuccitos que normalmente combatem as infeces virais e fngicas. Contudo, muitas condies diferentes podem comprometer o sistema imune. De fato, praticamente qualquer doena grave e crnica afeta o sistema imune em um determinado grau. Os indivduos que apresentam problemas no bao freqentemente tm algum tipo de imunodeficincia. O bao no ajuda apenas a reter e destruir bactrias e outros organismos infecciosos que invadem a corrente sangnea, mas tambm um dos locais do corpo onde os anticorpos so produzidos. O sistema imune afetado quando o bao removido cirurgicamente ou destrudo por uma doena (p.ex., doena das clulas falciformes). Os indivduos sem bao, sobretudo os lactentes, so particularmente suscetveis a determinadas infeces bacterianas, como as causadas pelo Hemophilus influenzae, pela Escherichia coli e pelo Streptococcus. As

crianas sem bao devem ser imunizadas com vacinas antipneumoccicas e antimeningoccicas, alm das vacinas infantis habituais. As crianas de baixa idade sem bao devem utilizar antibiticos durante pelo menos os primeiros 5 anos de vida. Todos os indivduos com uma deficincia do bao devem tomar antibiticos ao primeiro sinal de infeco acompanhada de febre. A desnutrio tambm pode comprometer seriamente o sistema imune. A desnutrio pode envolver uma deficincia de todos os nutrientes ou pode envolver sobretudo as protenas e determinadas vitaminas e minerais (especialmente a vitamina A, o ferro e o zinco). Quando a desnutrio resulta em um peso inferior a 80% do peso corpreo ideal, o sistema imune geralmente apresenta um certo grau de comprometimento. Quando o peso reduzido a menos de 70% do peso corpreo ideal, o sistema imune torna-se gravemente comprometido. As infeces, as quais so comuns em indivduos com comprometimento do sistema imune, reduzem o apetite e aumentam as demandas metablicas do corpo, resultando em um crculo vicioso de piora da desnutrio. O grau de comprometimento do sistema imune depende do grau e da durao da desnutrio e da presena ou ausncia de uma causa subjacente (p.ex., um cncer). Quando a nutrio adequada restaurada, o sistema imune retorna rapidamente ao normal.

13-principio de vacinao e soroterapia

Os dois agem como imunizadores, mas so usados em diferentes situaes. Conhea um pouco mais sobre a produo de soros. Entre os tipos de imunizaes, a vacina a mais lembrada. Mas, no se pode esquecer da importncia da soroterapia. Diferente das vacinas na funo e na composio, o soro usado como tratamento depois que a doena j se instalou ou aps a contaminao com agente txico especfico, como venenos ou toxinas. Tanto as vacinas como os soros so fabricados a partir de organismos vivos, por isso so chamados de imunobiolgicos. Soros e vacinas so produtos de origem biolgica (chamados imunobiolgicos) usados na preveno e tratamento de doenas. A diferena entre esses dois produtos est no fato dos soros j conterem os anticorpos necessrios para combater uma determinada doena ou intoxicao, enquanto que as vacinas contm agentes infecciosos incapazes de provocar a doena (a vacina incua), mas que induzem o sistema imunolgico da pessoa a produzir anticorpos, evitando a contrao da doena. Portanto, o soro curativo, enquanto a vacina , essencialmente, preventiva.

Vacina
As vacinas contm agentes infecciosos inativados ou seus produtos, que induzem a produo de anticorpos pelo prprio organismo da pessoa vacinada, evitando a contrao de uma doena. Isso se d atravs de um mecanismo orgnico chamado "memria celular". As vacinas diferem dos soros tambm no processo de produo, sendo feitas a partir de microrganismos inativados ou de suas toxinas, em um processo que, de maneira geral, envolve:

- fermentao; - detoxificao; - cromatografia;

Tipos e descries de vacinas: Vacina BCG Preparada com bacilos vivos provenientes de cepas atenuadas de Mycobacterium bovis. Deve ser administrada com seringas e agulhas apropriadas, em regio intradrmica, na poro da insero inferior do msculo deltide, preferencialmente, no brao direito, o mais precocemente possvel, a partir do nascimento, embora pessoas de qualquer idade possam ser vacinadas. Contra-indicada para indivduos portadores de imunodeficincias congnitas e adquiridas, incluindo-se pacientes em terapia imunosupressora. Grvidas tambm so devem ser vacinadas, bem como crianas com peso inferior a 2.000g. Pacientes doentes com Sida no devem receber esta vacina, porm, crianas portadoras do vrus da imunodeficincia adquirida, com contagem de CD4 superior a 500, sem sinais de infeco ativa, podem recebe-la. Portadores de doenas graves, neoplasias malignas, com infeces ou queimaduras extensas em pele, bem como convalescentes de sarampo tambm compem o grupo de pessoas que no podem ser imunizadas com o BCG. No recomendamos a revacinao rotineira dos indivduos, entre os 6 e 10 anos, embora tal esquema seja o recomendado pelo Ministrio da Sade, em nosso pas. Vacina contra hepatite B Vacina produzida por engenharia gentica com tcnica de DNA recombinante, contendo antgeno de superfcie do vrus da hepatite C (HbsAg). Deve ser administrada o mais precocemente possvel, a partir do nascimento, por via intramuscular profunda, seguida por outras duas doses, um e seis meses aps a primeira. Os adultos devem tambm receber trs doses, respeitando-se os mesmos intervalos, embora, nestes casos, vimos indicando a vacina conjugada, contra as hepatites A e B, seguindo o mesmo esquema j proposto. Discute-se a necessidade de reforos a cada 5 - 10 anos e a confirmao da resposta imunitria pode ser feita atravs de dosagem de anti-HBs que se positiva aps a adequada imunizao. Esta vacina no deve ser administrada na regio gltea, devendo ser utilizado o casto lateral da coxa em crianas menores de dois anos em nos demais indivduos, o deltide. Nos recm-nascidos de mes HbsAg positivas, alm da administrao da vacina, deve ser realizada a imunizao passiva, nas primeiras 12 horas de vida, com imunoglubulina humana especfica (0,5ml). Devido sua comprovada eficcia, mnimos efeitos colaterais e ausncia de contraindicaes (s no deve ser administrada a indivduos sabidamente alrgicos a um dos componentes da vacina) tem, em nosso entendimento, indicao universal. Vacina contra o sarampo, caxumba e rubola Vacina combinada de vrus atenuados contra as trs molstias. Pode ser utilizada a partir de 12 meses de idade, em dose nica, embora, indiquemos uma segunda dose, a partir

da adolescncia. A aplicao subcutnea, tendo as mesmas contra-indicaes da vacina contra o sarampo, ressaltando-se que mulheres em idade frtil vacinadas com esta vacina (ou com a monovalente contra o sarampo) devem evitar a gravidez durante os 30-90 dias seguintes imunizao. Reaes como dores articulares, artrites e adenomegalias podem ocorrer, principalmente em adultos, entre a segunda e oitava semana ps-vacinal, em resposta ao componente anti-rubola. Parotidite ps-vacinal, raramente, pode ocorrer. Vacina contra a febre amarela Produzida com vrus vivos atenuados. Pode ser administrada (subcutnea) a partir dos seis meses de idade em habitantes de reas endmicas da doena, ou tambm, aos viajantes que se dirigirem a essas regies (imunidade adquirida aps o dcimo dia do ato vacinal). Outro assim, em casos de epidemias, devemos considerar a possibilidade de utilizao do composto vacinal em crianas menores de seis meses. Reforos devem ser realizados a cada 10 anos. Tem como contra-indicao, alm das contra-indicaes gerais s vacinas de vrus vivos, dentre as quais a gravidez, antecedentes de reao alrgica grave a ovo. Vacina contra gripe Produzida anualmente utilizando-se as cepas virais relacionadas s epidemias da doena do perodo imediatamente anterior sua fabricao, atravs da separao dos vrus coletados em vrios laboratrios dispersos no mundo, muitos aqui no Brasil. Essas vacinas, de vrus inativados, podem ser administradas a partir dos seis meses de idade, sendo necessrio s crianas menores de seis anos, que a recebem pela primeira vez, a administrao de duas doses (com aplicao de metade da dose em cada uma das aplicaes). Embora sua eficcia se situe entre 80% e 85%, temos recomendado a sua aplicao a todas as crianas com risco de disseminao da doena, queles portadores de infeces de vias areas de repetio, de molstias cardiovasculares e pulmonares crnicas (inclusive asma). Em relao aos adultos, pela grande experincia adquirida com a vacinao empresarial, com importante reduo das faltas ao trabalho, temos recomendado a vacinao anual e rotineira de todos os indivduos, considerando-se, tambm o benefcio social advindo da preveno da molstia. A aplicao, intramuscular, pode levar dor local e, mais raramente, febre e discreta mialgia. Importante informar aos indivduos vacinados qual a imunidade adquirida psvacinal se apresenta aps a segunda semana do ato e, caso o paciente venha a contrair gripe nesse perodo, no se deve falha vacinal ou transmisso da doena pela vacina, absurdo que alguns desinformados teimam em espalhar. As contra-indicaes se restringem a reaes alrgicas a um dos componentes vacinais, s protenas do ovo e ao timerosal. A gravidez deve ser avaliada em cada caso, no se constituindo em contraindicao absoluta da administrao.

Soro
Aplicao e tipos de soros:

Os mais conhecidos soros so os antiofdicos, que neutralizam os efeitos txicos do veneno de animais peonhentos, por exemplo, cobras e aranhas. No entanto, h soros para o tratamento de doenas, como difteria, ttano, botulismo e raiva, e so produzidos tambm soros que reduzem a possibilidade de rejeio de certos rgos transplantados, chamados de Anti-timocitrios. Quando uma pessoa picada por um animal peonhento, o soro antiofdico o nico tratamento eficaz. A vtima deve ser levada ao servio de sade mais prximo, onde receber o auxlio adequado. Para cada tipo de veneno h um soro especfico, por isso importante identificar o animal agressor e se possvel lev-lo, mesmo morto, para facilitar o diagnstico. A produo do soro feita geralmente atravs da hiperimunizao de cavalos. No caso do soro antiofdico, extrado o veneno do animal peonhento e inoculado em um cavalo para que seu organismo produza os anticorpos especficos para aquela toxina. Esse animal o mais indicado para a atividade devido facilidade de trato, por responderem bem ao estmulo da peonha e pelo seu grande porte, o que favorece a fabricao de um grande volume de sangue rico em anticorpos. Aps a formao dos anticorpos, so retirados em torno de 15 litros de sangue do animal. A parte lquida do sangue, o plasma, rico em anticorpos passa por alguns processos de purificao e testes de controle de qualidade, para da ento estar pronto para o uso em humanos. As hemcias, que formam a parte vermelha do sangue, so devolvidas ao animal atravs de uma tcnica de reposio para reduzir os efeitos colaterais provocados pela sangria. O soro para o tratamento de doenas infecciosas e para prevenir a rejeio de rgos tambm obtido por processo semelhante. A nica diferena est no tipo de substncia injetada no animal para induzir a produo de anticorpos, que na maioria dos casos alguma parte da prpria bactria ou o vrus inativado. O Instituto Butantan responsvel por cerca de 80% dos soros e vacinas utilizados hoje no Brasil. Veja abaixo alguns soros produzidos pelo Instituto e distribudos pelo Ministrio da Sade a todo o pas. Antibotrpico - para acidentes com jararaca, jararacuu, urutu, caiaca, cotiara. Anticrotlico - para acidentes com cascavel. Antilaqutico - para acidentes com surucucu. Antielapdico - para acidentes com coral. Antiaracnidico - para acidentes com aranhas do gnero Phoneutria (armadeira), Loxosceles (aranha marrom) e escorpies brasileiros do gnero Tityus. Antiescorpinico - para acidentes com escorpies brasileiros do gneroTityus. Anilonomia - para acidentes com taturanas do gnero Lonomia. Anti-tetnico - para o tratamento do ttano. Anfi-rbico - para o tratamento da raiva. Antifidiftrico - para tratamento da difteria. Anti-botulnico "A" - para tratamento do botulismo do tipo A. Anti-botulnico "B" - para tratamento do botulismo do tipo B. Anti-botulnico "ABE" - para tratamento de botulismo dos tipos A B e E.

Anti-timocitrio - usado para reduzir as possibilidades de rejeio de certos rgos transplantados. A Produo de Soro Os soros so utilizados para tratar intoxicaes provocadas pelo veneno de animais peonhentos ou por toxinas de agentes infecciosos, como os causadores da difteria, botulismo e ttano. A primeira etapa da produo de soros antipeonhentos a extrao do veneno - tambm chamado peonha - de animais como serpentes, escorpies, aranhas e taturanas. Aps a extrao, a peonha submetida a um processo chamado liofilizaco, que desidrata e cristaliza o veneno. A produo do soro obedece s seguintes etapas: 1.O veneno liofilizado (antgeno) diludo e injetado no cavalo, em doses adequadas. Esse processo leva 40 dias e chamado hiperimunizaco. 2.Aps a hiperimunizaco, realizada uma sangria exploratria, retirando uma amostra de sangue para medir o teor de anticorpos produzidos em resposta s injeces do antgeno. 3.Quando o teor de anticorpos atinge o nvel desejado, realizada a sangria final, retirando-se cerca de quinze litros de sangue de um cavalo de 500 Kg em trs etapas, com um intervalo de 48 horas. 4.No plasma (parte lquida do sangue) so encontrados os anticorpos. O soro obtido a partir da purificao e concentrao desse plasma. 5.As hemcias (que formam a parte vermelha do sangue) so devolvidas ao animal, atravs de uma tcnica desenvolvida no Instituto Butantan, chamada plasmaferese. Essa tcnica de reposio reduz os efeitos colaterais provocados pela sangria do animal. 6.No final do processo, o soro obtido submetido a testes de controle de qualidade: 6.1. atividade biolgica - para verificao da quantidade de anticorpos produzidos; 6.2. esterilidade - para a deteco de eventuais contaminaes durante a produo; 6.3. inocuidade - teste de segurana para o uso humano; 6.4. pirognio - para detectar a presena dessa substncia, que provoca alteraes de temperatura nos pacientes; 6.5. testes fsico-qumicos
14-doena auto imunes
Em doenas auto-imunes, o sistema imunolgico ataca por engano rgos saudveis do corpo e tecidos como se fossem invasores estrangeiros. Doenas auto-imunes: Lupus, uma doena crnica, marcada por dores musculares e nas articulaes e inflamao (a resposta imune anormal tambm pode envolver os ataques sobre os rins e outros rgos)

Artrite reumatide juvenil, uma doena na qual o sistema imunolgico do corpo age como se certas partes do corpo (como as articulaes dos joelhos, mos e ps) so tecidos estranhos e os ataca

Esclerodermia uma doena crnica auto-imune que pode levar inflamao e danos da pele, articulaes e rgos internos,

A espondilite anquilosante, uma doena que envolve a inflamao da coluna vertebral e articulaes, causando dor e rigidez

A dermatomiosite juvenil, uma doena marcada por inflamao e danos da pele e dos msculos

Doenas autoimunes Miastenia gravis Tireoidite de Hashimoto Artrite reumatide Sndrome de Sjgren Vitiligo Psorase Doenas sutoimunes do sistema nervoso Diabetes mellitus tipo 1 Lpus eritematoso sistmico Esclerose mltipla Doena de Addison Anemia hemoltica Sndrome antifosfolipdica autoimune Dermatite herpetiforme Febre familiar do Mediterrneo Glomerulonefrite por IGA Glomerulonefrite membranosa Sndrome de Goodpasture Granulomatose de Wegener Doena de Graves Doena celaca Hepatite autoimune Sndrome miastnica de Lambert-Eaton Oftalmia simptica Penfigide bolhoso poliendocrinopatias Prpura autoimune Prpura trombocitopnica idioptica Doena de Reiter tireoidite autoimune Doena de Crohn Sndrome antifosfolipdica Espondilite anquilosante Retocolite ulcerativa Sndrome de ChurgStrauss Sndrome de Behet Sarcoidose