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Genmica del cncer y de las leucemias / Dennis, Granados-Mora, Snchez-Ramrez y Williams-Jimnez

Revisin Genmica del cncer y de las leucemias


(Genomics of Cancer and Leukemia)
Erin Nicole Dennis , Edgar Granados-Mora , Juan Jos Snchez-Ramrez , Ronnie Williams4 Jimnez
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Resumen

Los genes del cncer y la genmica: Hay un reciente inters en los nuevos medicamentos contra el cncer que se aprovechan de las enfermedades con defectos genticos especficos para su mecanismo de accin. Ahora podemos definir una macromolcula crucial para el fenotipo maligno sin expresarse significativamente en los rganos vitales y tejidos. Esta molcula ofrece datos biolgicos pertinentes que pueden ser medidos de forma reproducible y se obtiene fcilmente a partir de muestras clnicas. Adems, los resultados se correlacionan con los resultados de los ensayos clnicos y la desorganizacin, interferencia, o inhibicin de la macromolcula produce una respuesta clnica significativa en pacientes cuyos tumores expresan la molcula, y respuesta mnima en pacientes cuyos tumores no expresan dicho objetivo. Genmica de la leucemia: Durante la ltima dcada, las leucemias han sido un rea atractiva de investigacin usando mtodos genmicos como la tecnologa chip de ADN. Desde su invencin, el perfil de expresin gnica ha contribuido significativamente con la exploracin de estas patologas. Esta tecnologa nos puede ayudar en la clasificacin molecular de la leucemia. La expresin de patrones especficos en leucemias dar paso al tratamiento individualizado, permitiendo a los mdicos distinguir entre casos de bajo y alto riesgo y resistencia al tratamiento farmacolgico. Finalmente, la tecnologa chip de ADN

Estudiante de Licenciatura en Medicina y Ciruga, Universidad de Ciencias Mdicas. Adquisicin de la informacin, confeccin y redaccin del manuscrito. 2 Estudiante de Licenciatura en Medicina y Ciruga, Universidad de Ciencias Mdicas. Adquisicin de la informacin, confeccin y redaccin del manuscrito. 3 Estudiante de Licenciatura en Medicina y Ciruga, Universidad de Ciencias Mdicas. Adquisicin de la informacin, confeccin y redaccin del manuscrito. 4 Estudiante de Licenciatura en Medicina y Ciruga, Universidad de Ciencias Mdicas. Adquisicin de la informacin, confeccin y redaccin del manuscrito. Abreviaturas: CGAP, National Cancers Institute Cancer Genome Anatomy Project; CGP, Cancer Genome Project; ELN, European Leukemia Network; GWAS, Genome Wide Association Studies; HCGP, Human Cancer Genome Project; LLC, leucemia linfoctica crnica; ICGC, International Cncer Genome Consortium; LMA, leucemia mieloide aguda; LSP-1, Lymphocyte Specific Protein 1; MILE, Microarray Innovations in Leukemia; SNP, Single Nucleotide Polymorphisms; TCGA, The Cancer Genome Atlas; ZAP-70, zeta-chain associated protein kinase 70

puede tener lo necesario para diagnosticar adecuadamente las leucemias, predecir su curso clnico, y guiar el tratamiento individualizado. Genmica del cncer de mama: Debido a nuevos avances en la genmica del cncer como es el microassay se ha logrado identificar ciertas caractersticas de tumores de cncer de mama como genes especificas responsables de este padecimiento y adems marcadores tumorales especficos a cada persona; permitiendo la posibilidad de formar esquemas de tratamiento individualizadas, lo que podra mejorar el pronstico de esta enfermedad si se logra integrar esta nueva tecnologa con las esquemas que existen en la actualidad. Diagnstico-teraputica de cncer: Podemos describir una enfermedad ligada a un gen como un rompecabezas de una imagen que siempre es igual, ya que las piezas caben perfectamente. Esto se define como una enfermedad no compleja. Con las enfermedades complejas logramos obtener un rompecabezas de muchas piezas, unas cuales pueden ser unidas con otras piezas en mltiples lugares y lados. Siempre nos va a dar una imagen distinta. En las enfermedades complejas mltiples genes se manifiestan como un solo fenotipo o enfermedad. El estudio de estas enfermedades consiste en la identificacin de regiones con diferencias importantes en alelos o genotipos; basndose en el rol que ejercen estas variaciones en el desarrollo o adquisicin de una patologa. Estos estudios han dado informacin de gran importancia para entender enfermedades complejas. Conclusin: A medida que se aprende a orientar especficamente las molculas, las consecuencias a corto o largo plazo sern la aparicin rentable y oportuna de la farmacia de medicamentos contra el cncer que se requerirn para la prctica mdica personalizada. Es importante destacar que la aparicin de tecnologas moleculares dirigidas permite la visualizacin de las actividades enzimticas especficas y funciones biolgicas tales como la metstasis, as como desempear un papel importante en el aumento del conocimiento del cncer dentro de los seres humanos y el desarrollo de la intervencin de estrategias personalizada, lo cual parece una idea brillante. Descriptores: genmica, cncer, leucemia, LLC, LMA, Costa Rica

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Abstract

Cancer Genes and Genomics: Theres recent interest in new anticancer drugs that take advantage of diseases with specific genetic defects for the fate of its action mechanism. We can now define a macromolecule that is crucial to the malignant phenotype and not significantly expressed in vital organs and tissues. This molecule provides relevant biological data that can be measured reproducibly and is easily obtained from clinical samples. Moreover, results correlate with that of clinical trials and disruption, interference, or inhibition of a macromolecule produces a significant clinical response in patients whose tumors express the molecule, and minimal response in patients whose tumors do not express such an objective. Leukemia genomics: During the last decade, leukemias have been an attractive area of research using genomic methods such as DNA chip technology. Since its invention, the gene expression profile has contributed significantly to the exploration of these pathologies. This technology can help in the molecular classification of leukemia. The specific expression patterns in leukemia will give way to individualized treatment, enabling physicians to distinguish between cases of low and high risk and resistance to drug therapy. Finally, DNA chip technology may be necessary to properly diagnose leukemias, predict the clinical course and guide individualized treatment. Breast cancer genomics: New advances in cancer genomics, such as the microassay, has allowed scientists to identify certain characteristics of Breast Cancer tumors like the specific genes responsible for their apparition as well as individual tumor markers. Such a breakthrough allows for the possibility of individualized treatment schemes as well as better prognostics for each patient if this new technology becomes integrated into present day treatment plans. Diagnostic and therapeutic cancer: We can describe a linked-gene disease as a puzzle of an image that always turns out the same, because jigsaw parts fit

perfectly. This is defined as a non-complex disease. With complex diseases we get a puzzle of many jigsaw pieces, some which can be joined with other pieces in multiple locations and sides. We always get a different picture. In complex diseases, multiple genes manifest as a single phenotype or disease. The study of these diseases is to identify regions with significant differences in alleles or genotypes based on the role these variations play in the development or acquisition of pathology. These studies have yielded important information for understanding complex diseases. Conclusion: As you learn to target specific molecules, the short-or long-term will be cost effective, with the timely appearance of pharmaceutical drugs for cancer that require personalized medical practice. Importantly, the emergence of molecular-targeted technology allows visualization of specific enzymatic activities and biological functions such as metastasis, as well as plays an important role in increasing the understanding of cancer in humans and the development of customized strategies, which seems like a brilliant idea. Keywords: genomics, cncer, leukemia, CLL, AML, Costa Rica

La genmica es el conjunto de ciencias y tcnicas que estudian los genomas. Quizs el impacto ms grande que ha tenido la genmica en el estudio del cncer ha sido el establecimiento de bases de datos que proveen un rpido acceso a los cambios moleculares asociados al cncer.
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Recientemente, el NIH ha anunciado un nuevo consorcio, TCGA, que une a los proyectos citados para facilitar nuestro entendimiento de la base molecular del cncer. La clave para el xito de estos proyectos es la integracin de la secuencia del genoma humano, y la incorporacin de informacin detallada de genes especficos. 1

Un prembulo importante fue el lanzamiento del CGAP en 1997, integrando las aberraciones cromosmicas, enlace a mapas citogenticos del genoma humano, variacin gentica, y patrones de expresin gnica del cncer. El HCGP del Ludwig Institute, y el CGP del Sanger Centre suministraron una visin temprana de la secuencia gentica del cncer. 1 4 Actualmente los proyectos que se estn haciendo a nivel mundial incluyen: cncer de vejiga, de hueso, de cerebro, de mama, de cerviz, de esfago, de estomago, de cabeza y cuello, de vescula biliar y el sistema biliar, de hgado, de pulmn, de prstata, de rin, de piel, y de

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pncreas; adems de leucemias, linfomas y canceres hematolgicas.


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medicamentos contra el cncer se consideran "blanco" cuando cuentan con un mecanismo de centrado que especficamente acta sobre un

Los genes del cncer y la genmica Noticias recientes, importantes revistas y otros medios de comunicacin pblicos han destacado su inters en las nuevas drogas contra el cncer que se aprovechan de enfermedades especificas con defectos genticos para el destino de su mecanismo de accin. integracin En la actualidad se sostuvo que la de la oncologa molecular y

objetivo bien definido o va biolgica que, cuando se inactiva causa regresin del proceso maligno. 3 La definicin de la terapia dirigida incluyen las terapias hormonales para el cncer de mama, inhibidores de molculas pequeas de la epidermis, receptor del factor de crecimiento (EGFR), bloqueadores de invasin y metstasis, permitiendo a las protenas y las enzimas, agentes

diagnstico molecular, va mas all de revolucionar el descubrimiento de frmacos oncolgicos y el desarrollo de los mismos, personalizar la seleccin, dosificacin y va de administracin y modificar los agentes tradicionales en nuevas terapias en ensayos clnicos de tal forma que se logre individualizar la atencin mdica para el paciente con cncer. 1,3,4 Desde el punto de vista normativo, "terapia dirigida", ha sido definida como un medicamento, cuya etiqueta aprobatoria tiene una especificacin que hace referencia a un diagnstico que se hace de forma simultnea o previa y que debe de aprobar una prueba que debe realizarse antes de que el paciente pueda ser considerado para recibir ese medicamento especfico. La co-aprobaciones del anticuerpo anti cncer de mama trastuzumab (Herceptin ) y las pruebas de elegibilidad basada en tejidos de los pacientes (Herceptest , Camino , InSite , y PathVysion ) son ejemplos de esta estricta definicin de la terapia dirigida (o blanco). Sin embargo, para muchos cientficos y onclogos,

antiangiognicos, proapoptticos, las drogas y los inhibidores del proteosoma actuar de forma eficaz. Por ltimo, otra definicin de terapia dirigida consiste en terapias de anticuerpos contra el cncer que buscan y matan a las clulas malignas que llevan el antgeno diana. 1 El objetivo ideal (de una terapia o prueba diagnstica que consiste en una drogar) se puede definir como una macromolcula que es crucial para el fenotipo maligno y no es significativamente expresada en rganos y tejidos vitales, que hay datos biolgicos de relevancia que pueden ser medido en forma reproducible y son fcilmente obtenidos de muestras clnicas, que correlaciona con los resultados de la clnica y que la interrupcin, interferencia, o inhibicin de una macromolcula produce una respuesta clnica en una significativa proporcin de pacientes cuyos tumores expresan el objetivo con un mnimo de respuesta en los pacientes cuyos tumores no expresan dicho objetivo. 1

Caractersticas del ideal contra el cncer destino:


1

de la catepsina D, se han utilizado para seleccin de la terapia ms apropiada. 5 La introduccin de especificaciones

1. Crucial para el fenotipo maligno 2. No significativamente expresado en los

moduladores de la respuesta con estrgeno e inhibidores de la aromatasa como anastrozol

rganos vitales y tejidos 3. Una de las caractersticas moleculares

(Arimidex ), el letrozol (Femara ), y la combinacin de quimioterapia, estramustina

biolgicamente relevantes 4. Reproducible para medir: en la prctica clnica se obtiene fcilmente muestras 5. Correlacionados con el resultado clnico 6. Cuando se ve interrumpido, interferido o inhibido, el resultado es una respuesta clnica en una proporcin significativa de los

(Emcyt ) han aadido nuevas estrategias para la evaluacin de tumores para la terapia hormonal. Ms recientemente, el Oncotype DX .1,5 Las tasas de recurrencia de estos pacientes a los 10 aos de seguimiento fue del 7% para los de bajo riesgo, 14% para el de riesgo intermedio y el 31% para los grupos de alto riesgo. La diferencia en las tasas de recada entre el bajo riesgo y los pacientes de alto riesgo fue altamente significativa.

pacientes cuyos tumores expresan el objetivo 7. Respuestas en los pacientes cuyos tumores no expresan el objetivo son mnimas La terapia dirigida para el cncer comenz en la dcada de 1970 con la introduccin del receptor de estrgeno (ER) para anlisis bioqumico (biochemical assay) que toma
1

En el anlisis multivariado de este ensayo predijo resultados independientemente del tamao del tumor y tambin predijo supervivencia general. Aunque no est aprobada por la FDA, el inters en este nuevo ensayo ha sido intenso y se ha convertido en disponible en el mercado en un formato centralizado para nuevos pacientes. Datos

en

cuenta

seleccionar a los pacientes con cncer de mama metastsico doloroso para ciruga.

El medicamento tamoxifeno (Nolvadex ), que tiene ambos mecanismos hormonales y no hormonales de accin, ha sido el anti-estrgeno ms ampliamente prescrito para la el tratamiento del cncer de mama metastsico y la

recientes presentados en la reunin de ASCO 2005 mostr que el Oncotype DX es tambin capaz de funcionar como una prueba de pronstico

independiente basado en los resultados de la prueba en una poblacin de pacientes no tratados. Evaluacin detallada del conjunto de genes en el ensayo de Oncotype DX indica que los niveles de mRNA ER parecen ser los factores predictivos. Se necesitan ms estudios para validar el ensayo, aprender mejores usos y limitaciones establecidas

quimioprevencin de la enfermedad en mujeres de alto riesgo. Aunque ER y las pruebas de relaciones pblicas es la parte delantera para predecir la respuesta tamoxifeno, los biomarcadores

adicionales, como HER-2/neu (HER-2) y pruebas 6

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en la evolucin del enfoque de terapias hormonales con tamoxifeno; el amplio uso de agentes citotxicos en el tratamiento adyuvante de pacientes con ganglios negativos para predecir la respuesta del cncer de mama a los anti-estrgenos y otros agentes antineoplsicos utilizados para el tratamiento de la enfermedad.
5

anormal en glbulos blancos. Tradicionalmente, se ha clasificado la leucemia con base en la lnea celular afectada (mieloide o linfoide) y el curso clnico de la enfermedad (aguda o crnica). En los ltimos aos, se ha tratado de integrar la genmica a la clasificacin. Sin embargo, todava se desconoce la gentica de muchas clases de leucemia, y dentro de subgrupos bien definidos de leucemia se observa gran heterogeneidad clnica. Por lo tanto, es imperativo refinar la clasificacin con un mejor entendimiento de los mecanismos moleculares de la enfermedad. 6

En la prctica

actual, no se han incorporado anlisis de muestras de tumor de la condicin de receptor de andrgenos no se ha incorporado en la seleccin de la terapia hormonal de la enfermedad.
5

La introduccin de inmunofenotipo de la leucemia y el linfoma fue seguida por las aplicaciones de ensayos de ADN, la reaccin en cadena de polimerasa, y basada en el ARN molecular, y se basa en tecnologas en estas enfermedades que complementa continuar los avances en citogentica tumoral. 1 Adems de la de imatinib (Gleevec ), la terapia blanco para la leucemia mieloide crnica, otros terapias moleculares dirigidas en La tecnologa chip de ADN ha contribuido significativamente al estudio de las leucemias, incluyendo la identificacin de efecto dosis de genes para la expresin de genes localizados en reas de ganancias o prdidas cromosmicas. En nios, distintos perfiles de expresin de leucemias agudas fueron identificados, con relacin a subtipos importantes para el pronstico. En la LMA, se pudo demostrar una expresin gnica basada en la discriminacin de subgrupos definidos citogenticamente. En la leucemia aguda, se ha demostrado que los mismos ndices aplican a los casos peditricos y adultos, exhibiendo

malignidades hematolgicas incluye el uso de acido trans-retinoico (ATRA) para el tratamiento de la leucemia promieloctica aguda, anti-CD20 anticuerpos teraputicos dirigidos al linfoma no Hodgkin, incluyendo rituximab y el nuevo objetivo de Flt-3 para un subconjunto de los pacientes con leucemia mieloide aguda. 3 Genmica de la leucemia La leucemia es un tipo de cncer de la sangre o mdula sea caracterizado por un incremento

aberraciones genticas idnticas. Por lo tanto, el perfil de expresin gnica puede proveer una alternativa til para clasificar a los subgrupos de leucemia con alta precisin. 6 El perfil de expresin gnica tambin se puede usar para predecir la respuesta a agentes

quimioteraputicos, solos o combinados. Un patrn de expresin gnica, que incluye genes 7

involucrados en apoptosis, genes de reparacin, control del ciclo celular y respuesta al estrs, discrimina con precisin los tratamientos

informacin importante con

respecto a

los

resultados del tratamiento. La expresin gnica podra usarse, inclusive, para predecir los casos de leucemia
6

asignados. Ms an, las pruebas in vitro con diversos tratamientos contra la leucemia condujo a la identificacin en de genes expresados sensibles y

con

enfermedad

residual

mnima,

despus de seguir el tratamiento con alta precisin.

diferencialmente

leucemias

resistentes a medicamentos. Esto permiti la creacin de un puntaje de resistencia, que ha demostrado ser de importancia pronstica en la leucemia. 6 Hoy en da, los enfoques genmicos,

Mientras que muchas tecnologas genticas ya forman parte del diagnstico de rutina de la leucemia, los primeros marcadores identificados por perfil de expresin gnica se estn empezando a integrar dentro de los exmenes de rutina de la leucemia. Por ejemplo, el ZAP-70, asociado a genes VH sin mutaciones, recientemente ha sido validado como marcador pronstico til en la LLC, y ahora est siendo utilizado para guiar el manejo del paciente con LLC. 6 Se ha tratado de generar huellas

incluyendo la tecnologa chip de ADN, juegan un rol importante en el descubrimiento de nuevos medicamentos contra la leucemia, proveyendo una herramienta til para la optimizacin y validacin clnica de nuevos compuestos. El perfil de expresin gnica permite la identificacin y priorizacin de agentes teraputicos potenciales. Despus, varios abordajes bioinformticos se usan para determinar el mecanismo de accin de los nuevos compuestos, as como sus efectos secundarios. 6 El perfil de expresin gnica permite

correlacionadas con buen y mal pronstico de la leucemia. Sin embargo, en contraste a las huellas correlacionadas con resistencia a la quimioterapia, es difcil predecir el pronstico de la enfermedad, ya que ste depende de muchas otras cosas adems del propio cncer. 6 Aunque an quedan muchos retos por delante antes de la aplicacin clnica a gran escala de predictores identificados por perfil de expresin gnica, el perfil de expresin gnica bien podra convertirse en una herramienta de diagnstico fiable en el futuro cercano. Se ha demostrado con demasa que el perfil de expresin gnica ofrece una alternativa til para clasificar a los subgrupos de leucemia con gran precisin. Adems, las guas

identificar huellas especficas de subgrupos de leucemias relacionadas a aberraciones citogenticas de riesgo favorable. De manera similar, se pueden encontrar huellas de riesgo desfavorable. Estas huellas han demostrado ser de importancia pronstica en el tratamiento de la leucemia. Ms an, la prediccin basada en perfil de expresin gnica de leucemias sensibles o resistentes a agentes quimioteraputicos provee 8

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de consenso ELN para el anlisis de expresin de genes en la leucemia se han establecido, sentando as las bases para la aplicacin generalizada de esta tecnologa. Adems, en el estudio MILE, los investigadores han comenzado a analizar de forma prospectiva el papel del perfil de expresin gnica en el panel de diagnstico de la leucemia, siendo el primer estudio que muestra una alta

alteraciones causantes de cncer en los genes CHEK2, ATM, BRIP y PALB2, los cuales estn involucrados en la reparacin de ADN y estn asociados con un riesgo moderado de cncer de mama. Sin embargo, el conjunto de estos genes solo conforma el 25% de la causa total del cncer de mama de tipo familiar. 10 De los genes ms estudiados de la forma familiar de cncer de mama se incluyen los genes BRCA 1 y BRCA 2. En el 1994 se encontr el gen BRCA 1 en el cromosoma 17 y un ao despus se encontr el gen BRCA 2 en el cromosoma 13.
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reproducibilidad de los resultados. La precisin fue superior al 95%. Por lo tanto, esta alta

reproducibilidad de los resultados ha puesto la primera piedra de una iniciativa internacional con el objetivo de evaluar la posible aplicacin del perfil de expresin gnica en el diagnstico y la clasificacin de la leucemia. 6 Genmica del cncer de mama El cncer de mama es la segunda causa mundial de mortalidad entre las mujeres y por ende la raz de considerable preocupacin entre este grupo clnico de la salud.
8

Ambos genes estn involucrados en la reparacin del rompimiento consecutivo de ambas hebras de ADN, lo que ocurre
8

normalmente

en

recombinacin homogneo.

Cuando estos genes

pierden su funcionalidad, existen anormalidades morfolgicas en las cromosomas, produciendo una replicacin irregular que clnicamente traduce a un tumor. Esta mutacin es responsable de 5-6% de todos los tipos de cncer de mama y una gran porcentaje de los tipos heredables de cncer de mama y cncer de ovario. 8 En estudios ms recientes como el GWAS, se encontr SNPs en cinco genes asociados a El 90% de las mujeres que sufren de cncer de mama lo obtienen por un desarreglo gentico espordico. El otro 10% se da por una
8

Afectar uno de cada

seis mujeres en los EEUU y en un estudio basado en Costa Rica en el 2004 se demostr una tasa ajustada de 12.14 casos por cada cien mil habitantes. 9

susceptibilidad del cncer como el TNRC9, FGFR2, MAP3K1, H19 y el LSP1. El SNP que se asocia con ms frecuencia a cncer de mama se ubica en la introna 2 del gen FGFR2 y est amplificado y sobreexpresado en un 5-10% de los casos. 3

presentacin familiar de la enfermedad.

Esta

ltima es la forma que se hereda y se asocia con genes de alta penetrancia como la BRCA1, BRCA 2, PTEN y TP53. 10 Un estudio combinando basado en familias y en la poblacin demostr otras

No obstante, hay abundantes variaciones genticas que se pueden presentar en el cncer de mama. Por lo tanto, varios proyectos se han

diferenciar de manera precisa entre los tumores de buen pronostico y los de mal pronstico, lo que ltimamente afecta ambos la calidad y cantidad de vida del paciente. Esto ocurre al no poder escoger la terapia ptima basada en las caractersticas individuales del tumor de cada paciente. 8 Sin embargo, identificar todas las

establecidos con la intencin de identificar los genes ms implicados en la patognesis del cncer de mama con el propsito de facilitar el diagnostico, el tratamiento y la prevencin de tal enfermedad. El grupo ICGC es de los proyectos trabajando hacia este fin y incluye programas de investigacin en los Estados Unidos, Mxico, La Unin Europea, Francia y el Reino Unido. 12 Adems de los genes involucrados en la etiologa de cncer de mama, tambin se estudian los marcadores moleculares que son de suma importancia a la hora del manejo clnico. La

caractersticas de un tumor es costoso y requiere ms investigaciones para identificar nuevas

mutaciones y marcadores. No obstante, los nuevos estudios con microassays permiten un futuro prometedor. El microassay asla los mARN de

una coleccin de molculas y luego los convierta en ADN. Luego se compara este ADN con los patrones de ADN del microassay para ver si hay comparacin de genes. Por medio de los

presencia de receptores de hormonas como el estrgeno es un signo de buen pronstico con una respuesta predictiva positiva a la terapia con hormonas y una tasa de recurrencia baja. Al

microassays se encontraron que no todos los genes BRCA 1 y BRCA 2 tienen que estar mutados para influir en la incidencia de cncer porque existen casos en los cuales el gen BRCA 1 est apagado debido al proceso de metilacin, un mecanismo que antes no se haba atribuido a la formacin de cncer de mama. 14 Adems, usando el microassay se lograron subclassificar los tumores positivos para receptores de estrgenos en un grupo Luminal A y otro grupo Luminal B y se dieron cuenta que

contrario. la marcadora HER2 no es de buen pronostico en cuanto a la sobrevida y la recurrencia pero al saber que un tumor tiene la marcadora HER2, se sabe que tiene mejor respuesta a tratamientos con antraciclinas y por lo tanto, deberan de ser usados.
8

Esto explica la importancia de realizar estudios que identifican tanto el gen implicado y el marcador molecular de cada tumor porque estos afectarn al tipo de tratamiento que se debe utilizar. Si solo se utiliza los protocolos como el TNM que se basan en datos anatmicos y patolgicos como el tamao del tumor o si hay o no adenopatas axilares o metstasis, no se puede 10

el grupo Luminal A tenia mejor pronostico que el grupo B. Tambin lograron clasificar los tumores negativos para receptores hormonales en tres grupos: normales, basales y HER2 siendo los HER2 de peor pronstico.
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Por lo tanto, los

microassays permiten la diferenciacin de tumores individuales y adems sirve de comparacin entre

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el comportamiento clnico de un tumor con sus caractersticas genticas, dando mejores

cncer de mama adems del uso de los microassays pero tambin hay que buscar formas de integrarlo en la prctica para que realmente se logra un beneficio y un mejoramiento en las esquemas de tratamiento que existen hoy en da para que estos

parmetros para el tratamiento, diagnostico y prevencin de esta enfermedad. 8 Clnicamente se ha usado los microassays en una gran variedad de estudios debido a sus posibles implicaciones en la prctica. En el Netherlands Cancer Institute Study se propone que pacientes que son clasificados de alta riesgo por la clnica pero quienes son de baja riesgo basado en el mircroassay de 70 genes pueden no tratarse con quimioterapia sin afectar la tasa de metstasis a distancia.
8

son especficos a cada tumor y por ende a cada persona. 8 Diagnstico-teraputica del cncer Si pensamos en un rompe cabezas de 8 piezas podemos describir una enfermedad ligada a un gen o a un cromosoma en el cual cuando ponemos las piezas juntas siempre lograremos el mismo fin, un rompecabezas de una imagen siempre igual ya que las piezas son grandes y caben perfectamente. Esto se define como enfermedades no complejas, enfermedades como el daltonismo, enfermedades ligadas a un gen que siempre se manifestaran si estn presentes. Mientras que en las enfermedades complejas logramos tener un rompecabezas de un milln de piezas, unas cuales pueden ser unidas con otras piezas en mltiples lugares y lados. Lo cual en el final nos va a dar una imagen diferente siempre. Esto lo comparamos con lo que es una enfermedad compleja ya que mltiples genes van a

En otro estudio llamado el Duke-

Taipei Study, se utiliza el microassay para identificar cuales pacientes son ms probables de tener metstasis a ndulos linfticos usando mltiples clasificadores llamados metagenes.
8

El

NSABP Study utiliza un microassay llamado Oncotype DX para clasificar los tumores que son positivos para receptores de estrgenos y que no presentan ndulos positivos en grupos de baja, intermedia y alta riesgo y basado en los resultados decidir quien recibe quimioterapia y quien recibe solo terapia hormonal. 8 No hay duda que las posibilidades para estudiar y identificar las caractersticas

manifestar por un fenotipo o una enfermedad. Dependiendo de cuales genes se expresen o estn activos determinara si la enfermedad como tal este presente o no. Hay que tomar en cuenta que lo que influir en si un gen o no se active o se manifiesta tendr que ver tambin con el medio ambiente de la persona, y factores activadores. 14

individales de un tumor son innumerables y pueden asistir en las decisiones clnicas a tomar, pero si no existe un estudio randomizado y prospectivo no se puede utilizarlo en la prctica.
8

Por lo tanto, es importante reconocer las posibilidades que existen con los estudios que identifican los genes especficos involucrados en el

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Es la evaluacin de todo o la mayora del genoma de diferentes individuos de una especie, para compararlos entre s. El anlisis de este estudio consiste en la identificacin de regiones (loci) que tengan diferencias importantes en alelos o genotipo entre los casos con enfermedad y casos control; basndose en el rol que ejercen estas variaciones en el desarrollo o adquisicin de una patologa. Se toman en cuenta como poblacin, un grupo de personas divididas en dos grupos: el primer grupo de personas con la enfermedad, y el segundo grupo de personas similares a las del primer grupo pero sin la enfermedad. Se realiza la obtencin del ADN de cada uno de los individuos en el estudio; este ADN es escaneado y durante el escaneo, las maquinas utilizadas, instantneamente busca variaciones en el ADN o los anteriormente nombrados SNPs. 14 Si alguna variacin es encontrada ms frecuentemente en el grupo con la enfermedad, se dice que la variacin esta asociada con la enfermedad y puede orientar hacia el lugar en el gen donde reside la enfermedad; sin embargo es posible que en algunos casos estas variaciones solo acompaen a la causa verdadera de la enfermedad y no sean la causa directa. Adems en el caso de las enfermedades complejas, se debe tomar en cuenta la influencia del ambiente. La capacidad de detectar asociaciones entre las variaciones

marcador del genotipos y el alelo de riesgo, el tamao de la muestra, la prevalencia de la patologa y la heterogeneidad gentica de la poblacin de muestra. 14 El genoma humano ha demostrado ser un gran reto en entendimiento debido a que es sumamente grande. Este contiene 3x109 pares de bases, de las cuales hay algunas partes que son importantes para la codificacin de protenas que nos sirven para poder funcionar correctamente y otras regiones que simplemente no se utilizan. 14 Nuestro cuerpo, como se mencion antes utiliza regiones del ADN especficas para poder fabricar la materia prima necesaria para la vida. Sin embargo el sistema no siempre es perfecto y falla. En los procesos de replicacin pueden ocurrir variantes en el ADN, que pueden ir desde una simple base, hasta conjuntos de bases, los cuales, dependiendo de la regin del ADN que se vea afectada, puede causar problemas graves o simplemente ningn problema. 14 Hasta un 90% de la diversidad fenotpica humana tiene como origen las variaciones heredadas por SNPs (pronunciados Snips). Se origina bsicamente por un cambio en una de las bases: Adenina, Citosina, Timina o Guanina. Cuando se habla de variaciones de este tipo, pero no exceden el 1% de incidencia, se habla de mutacin, en vez de polimorfismo. Es raro ver mutaciones que involucren SNPs. Al ser tan puntuales, son de gran utilidad para hacer estudios evolutivos dentro de una misma especie. 14

genticas y la patologa depende de diferentes factores, incluyendo la frecuencia de aparicin del alelo de riesgo, el riesgo relativo conferido por el alelo asociado a la patologa, la correlacin entre el 12

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Como es de esperar, y como se discuti anteriormente, el genoma presenta regiones que se van a expresar y otras que no (o sea si se encuentran en regiones exnicas o intrnicas respectivamente). Entonces los SNPs toman importancia en caso de que aparezcan en una u otra regin. 14 Las enfermedades complejas son aquellas con caractersticas que dificultan la deteccin de los factores que contribuyen a su aparicin. Son enfermedades en las cuales a pesar de que efectivamente existe un componente gentico en su origen, este no es el nico responsable, se requieren tanto factores genticos como

gen ADH1C, y es ms frecuente en individuos con descendencia asitica. 14 En resumen la aparicin de las mismas se define por la contribucin de 3 factores claves, como se muestra continuacin, entre ms influencia de factores, mayor el riesgo. 14 En la mayora de los estudios el riesgo que implica la presencia de un SNP para determinado fenotipo es relativamente bajo, explicando

solamente una pequea fraccin de la variabilidad fenotpica. Lo importante es que cada enfermedad compleja no est asociada a solamente un SNP, por lo que si bien cada uno no va a tener una contribucin significativa, su conjunto puede tenerlo y ser de importancia clnica. Bajo estos conceptos nace la idea de adaptar las decisiones mdicas al perfil gentico de cada paciente, es decir medicina personalizada, como por ejemplo aumentar la prevencin de la enfermedad, obtener un diagnstico ms temprano y la aplicacin de la farmacogentica para mejorar el tratamiento y finalmente el pronstico de la enfermedad. 14

ambientales, el heredar los genes que predisponen no son suficientes, son slo una parte del riesgo asociado a estos fenotipos. Dos variables que contribuyen a su aparicin en personas

genticamente susceptibles son el medio ambiente y el estilo de vida; factores que s podemos modificar a diferencia de nuestra carga gentica, para as prevenir o retrasar su aparicin. 14 Un ejemplo claro de la influencia de estos factores es la susceptibilidad de desarrollar cncer de piel en aquellas personas con un tono de piel claro, asociado a mutaciones en el gen receptor melacortina 1 (MC1R). Otro ejemplo de la conexin ambiental y gentica es el caso de las personas con deficiencia de la deshidrogenasa alcohlica cuando estas ingieren pequeas

La primera enfermedad en tener un hallazgo claramente significativo fue la Degeneracin macular relacionada a la edad, cuyos SNP en el gen del factor H del complemento fueron descubiertos en el 2005. La enfermedad tiene hasta la fecha cinco SNP detectados, se calcula que juntos aumentan hasta 10 veces el riesgo de la enfermedad en comparacin con la poblacin general. La presencia de estos SNP no va a garantizar que el paciente vaya a desarrollar o no la 13

cantidades de alcohol desarrollan una sensibilidad hacia el mismo resultando en enrojecimiento de la cara, el responsable de esto es una mutacin en el

enferme-dad, pero si se puede saber que el paciente presenta un mayor riesgo y se puede hacer un abordaje ms temprano. A pesar de que se han empleado los GWAS en enfermedades los resultados no han sido tan prometedores como con la enfermedad de Crohn y la Degeneracin macular relacionada a la edad.
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Se espera que los xitos sean muy acelerados gracias a la estrecha integracin de la investigacin bsica y clnica, tanto en el mbito acadmico como en el establecimiento y la industria. Nuevas y especficas terapias se desarrollarn en conjunto con pruebas moleculares de diagnstico especficas que informan la intervencin estratgica ms apropiada para el paciente. 2

Estos estudios han dado informacin de gran importancia para entender estas enfermedades complejas ya que se han descubierto SNP en genes que no se crean estuviesen relacionados a la enfermedad o que son comunes a otras Para lograr estos objetivos ser necesario continuar con los avances tecnolgicos, as como tener nuevas consideraciones sobre cmo equipos de investigacin estn organizados para cumplir con esta misin. A pesar de la complejidad apreciada de los tumores, la dificultad de la interacciones moleculares y la interaccin de la regulacin entre las clulas cancerosas y otros componentes del tumor, incluyendo las clulas Conclusiones La secuenciacin del genoma humano y la identificacin de sus genes sientan las bases para una nueva era de la intervencin del cncer basndose en la naturaleza especfica y las caractersticas moleculares del tumor y la gentica del paciente. Sin duda, es pronto para especular cmo esta nueva era de la "medicina endoteliales y el sistema inmunolgico, puede ser mejor examinada con las nuevas tecnologas. 4 El descubrimiento de la variacin genmica en pacientes con tumores ha creado una nueva plataforma para la investigacin del cncer, pero todava slo es una parte de la infraestructura necesaria. Sigue siendo un gran desafo definir los productos de expresin del genoma que en ltima instancia impulsan el desarrollo y progresin del tumor, as como la comprensin de la manera compleja en la que estos productos interactan dentro de las clulas y entre las clulas de un tumor, la interfaz con su microambiente y la fisiologa de la acogida del mismo. Por lo tanto, el modelo de estos sistemas es cada vez ms importante. Esencial para esta imagen completa 14

enfermedades que no se crea que tuvieran un mecanismo comn, por lo tanto deben replantearse las teoras sobre la fisiopatologa de estas enfermedades.
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personalizada" rpidamente se convertir en la norma en la atencin mdica. Ya hay algunos xitos maravillosos, tratando de recibir a los pacientes con ciertos tipos de terapias contra el cncer basadas en cambios de la evolucin en sus tumores. 2

Genmica del cncer y de las leucemias / Dennis, Granados-Mora, Snchez-Ramrez y Williams-Jimnez

ser la caracterizacin completa de los cambios epigenticos asociados al cncer, as como los efectos funcionales y las caractersticas fisiolgicas que pueden ser observados a travs de la imagen molecular. 5 La creciente integracin de datos, incluyendo la investigacin bsica y clnica, la incorporacin de los mismos sobre las molculas de destino de los canceres y sus efectos especficamente para el diseo de estrategias de intervencin. 2 A medida que se aprende a orientar en

mayores avances cuenten con estrategias para prevenir el cncer o detectarlo lo antes posible. 2,4 Aumentar el conocimiento de la nutricin humana y otros problemas ambientales ofrece nuevas oportunidades para reducir la incidencia del cncer. Integracin de las tecnologas genmicas, bases de datos en materia de prevencin y los estudios de deteccin temprana se permite este objetivo. 5 Con ese conocimiento quiz la incidencia de cncer podra disminuir, y se espera que las personas que desarrollan cncer tengan mejores perspectivas de supervivencia y a largo plazo un buen estado de salud. Es una visin que puede llegar a buen trmino. 2,4

clulas y organismos, traer nuevas perspectivas

especficamente las molculas, las consecuencias a corto o largo plazo sern la aparicin rentable y oportuna de la farmacia de medicamentos contra el cncer que se requerirn para la prctica mdica personalizada. Es importante destacar que la aparicin de tecnologas moleculares dirigidas permite la visualizacin de las actividades

Referencias
1. Willard, Huntington F., and Geoffrey S. Ginsburg. "Cancer Genes, Genomes, and the Environment." Genomic and Personalized Medicine. Amsterdam: Elsevier/Academic, 2009. 808-816. Impreso. Daz Chico, Bonifacio N., Rafael Zrate Mndez, and Domingo Navarro Bosch. "Frmacos Antitumorales." BioCancer Research Journal 3 (2006). Impreso. "Nuevas Dianas Teraputicas Contra El Cncer." Fundacin Anna Vsquez, 2 Nov. 2007. Web. 1 Nov. 2011. <http://fundacionannavazquez.wordpress.com/2007/11/02/nu evas-dianas-terapeuticas-contra-el-cancer/>. "Dianas Teraputicas." Medicina Personalizada Aresa Salud. Web. 01 Nov. 2011. <http://www.porquetueresdiferente.es/dianasterapeuticas.jsp>. Gallegos Hernndez, Jos Francisco. "Abordaje Diagnsticoteraputico Del Cncer De Mama Asociado Con Embarazo. Actualizacin 2010." Ciruga Y Cirujanos 78.3 (2010): 273-82. Impreso. Willard, Huntington F., and Geoffrey S. Ginsburg. "Genomics in Leukemias." Genomic and Personalized Medicine. Amsterdam: Elsevier/Academic, 2009. 844-854. Impreso.

enzimticas especficas y funciones biolgicas tales como la metstasis, as como desempear un papel importante en el aumento del conocimiento del cncer dentro de los seres humanos y el desarrollo de la intervencin de estrategias personalizada, lo cual parece una idea brillante. 4
4. 2.

3.

Tambin es importante tener en cuenta que tal vez el mayor impacto en el cncer puede derivar de una mejor comprensin de los factores ambientales que se asocian con el desarrollo del cncer y los mecanismos especficos moleculares que son los causantes. En ltima instancia, es probable que los
6. 5.

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7.

Venegas, Patricio, and Julio Rivera. "Estudios Citogenticos En Nios Con Leucemia Linfocitca Aguda Tipo B En Costa Rica." Revista De Biologa Tropical 52.3 (2004). Impreso. Willard, Huntington F., and Geoffrey S. Ginsburg. "Breast Cancer and Genomic Medicine." Genomic and Personalized Medicine. Amsterdam: Elsevier/Academic, 2009. 869-877. Impreso. Mateos, Manrique y Barboza, Adolfo. Mortalidad por cncer de mama en Costa Rica, 1990-1999. Revista Costarricencse de Salud Publica, v.13n.25 San Jose, dic. 2004

12. Internacional Cncer Genome Consortium. http://www.icgc.org/home. Last updated on: July 15, 2011 13. Spencer, Geoff, NHGRI Researchers Develop Gene Test That Differentiates Breast Cncer Type. Nacional Institutes of Health. February, 2011. 14. Willard, Huntington F., and Geoffrey S. Ginsburg. "DiagnosticTherapeutic Combinations in the Treatment of Cancer." Genomic and Personalized Medicine. Amsterdam: Elsevier/Academic, 2009. 990-1007. Impreso. 15. Willard, Huntington F., and Geoffrey S. Ginsburg. "Organization, Variation and Expression of the Human Genome as a Foundation of Genomic and Personalized Medicine." Genomic and Personalized Medicine. Amsterdam: Elsevier/Academic, 2009. 990-1007. Impreso.

8.

9.

10. Fanale, Amodeo, Corsini, Rizzo, Bazan, Russo et al. Breast cncer genome-wide association studies: there is Strength in Numbers. Oncogene. 2011.408, September, 2011. 11. National Human Genome Institute. Learning about Breat Cncer. http://www.genome.gov/10000507. Last updates: October 18, 2010.

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