Hipersensibilidades

Prof. Dra. Patricia Xander Batista

Reao de hipersensibilidades
doena ou leso causada por mecanismo(s) imune(s) aps exposio a antgeno usualmente incuo. Antgenos responsveis: externos prprios (doenas auto-imunes)

Tipos de hipersensibilidades
Tipo de Hipersensibilidade Hipersensibilidade Imediata Tipo I Mediada por anticorpo Tipo II Reagente Imune Mecanismos efetor Mastcitos IgE IgM e IgG contra antgenos da superfcie celular ou da matriz Opsonizao e fagocitose clulas

Mediada por imunocomplexos Tipo III

Recrutamento e ativao de Imunocomplexos e antgenos leuccitos mediados por receptor Fc circulantes

Mediada por Linfcitos T Tipo IV

1. TCD4 2. TCD8

1. Ativao de MO 2. Destruio de clulas alvo

Hipersensibilidade do tipo I - Imediata

Incio rpido min aps contato com o antgeno

ALERGIA OU ATOPIA

Mecanismo efetor ativao de mastcitos

Impacto das doenas alrgicas

Condio alrgica
Rinite alrgica Sinusite crnica Dermatite de contacto & eczema Rashes cutneos Asma Choque anafiltico Nmero estimado de afetados (milhes) 19.6 32.5 5.8 12 9-12 1-2

Caractersticas gerais
1. Aumento da ativao de lys T CD4+ TH2 e produo de IgE.

2. Sequncia de eventos: - exposio ao antgeno; - ativao de Lys T CD4+ TH2 e Lys B especficos para Ag; - Produo de Acs IgE; - Ligao do Ac a receptores Fc dos mastcitos; - estmulo dos mastcitos por reexposio ao Ag - liberao d mediadores dos mastcitos e reao patolgica

Caractersticas gerais
3. Pr-disposio gentica

4. Antgenos desencadeantes so subst6ancias ambientais (comuns); 5. Citocinas produzidas pelas clulas T CD4+ TH2 so responsveis por muitas caractersticas de hipersensibilidade imediata 6. Manifestaes clnicas reao vascular e da musculatura lisa (fase imediata) e inflamao (fase tardia). 7. Manifestaes diversas

Manifestaes clnicas variadas

Olhos - conjuntivite Pulmes - asma

Rinite alrgica

Pele urticria e eczema

Mecanismos de produo de IgE e ativao de mastcitos

Indivduos atpicos produzem altos nveis de anticorpos IgE em resposta a alrgenos.

Alrgenos: substancias qumicas ou protenas as quas o indivduo atpico cronicamente exposto. Caractersticas: peso molecular, glicosilao e solubilidade nos lquidos corporais.

Estrutura dos anticorpos IgE

Sequncia de eventos

DC do epitlio

Captura o antgeno

Linfonodos drenantes

Diferenciao TH2 TCD4+ IL-5 Ativa eosinfilos IL-4 Mudana de istipo para IgE

DC

IL-13 Estmulo para secreo de muco por clulas epiteliais

Produo de anticorpos IgE

Gene AID

TH2

Receptores para IgE FcRI

So expressos na superfcie de mastcitos e basfilos. IgE se liga com alta afinidade.

Ativao dos mastcitos

A ativao ocorre pela ligao cruzada de molculas FcRI devido a ligao de antgenos s molculas de IgE que esto no receptor.

No indivduo alrgico h aumento da quantidade de IgE especfica para o Ag ligada ao receptor chances de ligao cruzada.

Ativao dos mastcitos Consequncias biolgicas

1. Secreo dos grnulos citoplasmticos exocitose

2. Sntese e secreo de mediadores lipdicos

3. Sntese e secreo de citocinas

Ativao dos mastcitos - Consequncias biolgicas

Ativao dos mastcitos - Consequncias biolgicas Contedo dos grnulos:

- Histamina: ao se ligar ao receptor da clula alvo, induz eventos intracelulares levando a alteraes diferentes nos diversos tipos celulares. Ex.: umento permeabilidae vascular, contrao da musculatura lisa intestinal (aumento do peristaltismo) e brnquica (broncoespasmo).

- Enzimas e proteoglicanos: leso tecidual e indiretamente aumento da produo de muco.

Ativao dos mastcitos - Consequncias biolgicas

Mediadores lipdicos:
- Prostaglandina D2: vasodilatador e broncoconstritor

- Leucotrienos: broncoespasmo prolongado

- PAF: broncoconstrio, relaxamento da musculatura lisa.

Ativao dos mastcitos - Consequncias biolgicas

Citocinas: contribuem para a inflamao alrgica (fase tardia)

- TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1, MIP-1, IL-3.

Ativao dos mastcitos - Consequncias biolgicas

Variaes clnicas ocorrem porque pode haver ativao parcial dos mastcitos e tambm a existncia de subgrupos de mastcitos com diferentes fentipos: Caracterstica Localizao Dependncia de lys T Contedo dos grnulos Tecido conjuntivo Pele, submucosa intestinal No histamina Mucosas Alvolos e mucosa intestinal Sim histamina

Outras vias de ativao de mastcitos

- Mastcitos podem ser ativados por via independente da ligao cruzada de FcRI mediada por alrgenos. -Ex.: peptdeos, quimiocinas de anafilatoxinas derivadas do complemento (C5a).

- Podem tambm amplificar as reapes mediadas por IgE.

- Neuropeptdeos tambm podem ativar mastcitos evidncia de que o sistema nervoso pode modular as reaes de hipersensibilidade imediata (sistema neuroimunoendcrino). - Ativao via receptor Fc de IgG

Eosinfilos
-So ativados por citocinas TH2 para locais inflamatrios na reo de fase tardia: IL-5: potente ativadora de eosinfilos IL-4: aumenta expresso de molculas de adeso para eosinfilos

- Eosinfilos produzem: -Grnulos txicos para parasitas helmintos e tecido normal; - mediadores lipdicos.

Reaes de Hipersensibilidade Imediata

Reao imediata predomnio das respostas vasculares e da musculatura lisa; Reao tardia recrutamento de leuccitos e inflamao.

Reaes de hipersensibilidade Imediata

Reaes de hipersensibilidade Imediata

Reao imediata
- Demostrao das alteraes vasculares: ppula e halo eritematoso
Indivduo sensibilizado com alrgeno que produziu IgE especfica Injeo intradrmica do mesmo alrgeno Inchao e vermelhido

Extravasamento do plasma das vnulas

Vasos localmente dilatados/congesto com hemcias

Ocorre 5 10 min aps a administrao do Ag e desaparece depois de 1 hora.

Reaes de hipersensibilidade Imediata

Reao imediata

Reaes de hipersensibilidade Imediata

Reao de fase tardia

Ocorre 2 4 horas depois, apresenta acmulo de leuccitos inflamatrios, neutrfilos, eosinfilos, basfilos e Lys T CD4+ TH2. Desaparecimento gradual. Mastcitos ativados Induz em clulas endoteliais expresso de molculas de adeso

TNF

Eosinfilos e Lys T CD4+ TH2

Suscetibilidade gentica hipersensibilidade imediata

Propenso para produzir IgE influenciada por vrios genes com herana autossmica. Atopia e concentrao de IgE ocorre em indivduos da mesma famlia. Alguns genes de importncia: 1. Regio cromossmica 5q perto do local onde esto localizados os genes para IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e IL-4R 2. Polimorfismos no gene da IL-13 (asma) 3. MHCII polimorfismos pode levar a tendncia para produzir Acs IgE contra alguns antgenos ambientais exibio de eptopos dominantes de alrgenos 4. Genes da imunidade inata (CD14) - TH1 TH2

Doenas Alrgicas
formas mais comuns das manifestaes de doena:

Rinite alrgica Asma brnquica Alergias alimentares

Doenas Alrgicas
Os aspectos clnicos e patolgicos das reaes alrgicas variam conforme o stio anatmico: Antgenos inalados: rinite ou asma; Antgenos ingeridos: vmitos e diarrias; Antgenos injetados: efeitos sistmicos na circulao.

Anafilaxia Sistmica
Reao sistmica de hipersensibilidade imediata caracterizada por edema em vrios tecidos e queda na presso arterial aps processo de vasodilatao.
Antgeno introduzido por injeo Provocado por: Picada de um inseto Absoro pela pele ou mucosa

 O alrgeno ativa os mastcitos em muitos tecidos liberao de mediadores em todo o corpo. A reduo do tnus vascular e o vazamento de pasma podem levar a queda da presso arterial ou choque Choque Anafiltico freqentemente fatal. Constrio das vias areas. Hipemotilidade no trato intestinal. Leses de urticria na pele.

Asma Brnquica
uma doena inflamatria causada por reaes repetidas de hipersensibilidade imediata e tardia no pulmo.
Os pacientes sofrem constrio brnquica e aumento da produo de muco espesso (obstruo dos brnquios e exacerba as dificuldades respiratrias)
Exerccio fsico

Provocado por:

Frio Exposio a um alrgeno ao qual o indivduo j havia sido previamente sensibilizado.

Modelo de Asma

Modelo de Asma

Comparao de um bronquolo normal com de um paciente asmtico

Espessamento do muco Espessamento da membrana basal do epitlio brnquico Edema e um infiltrado inflamatrio nas paredes brnquicas Hipertrofia da musculatura da parede brnquica Aumento das glndulas submucosas

Rinite Alrgica
uma doena alrgica mais comum. Afeta o trato respiratrio superior.
As manifestaes clnicas incluem: Edema da mucosa; Infiltrao de leuccitos; Secreo de muco; Tosse, coriza e dificuldade de respirar.
Plen; Fungos; Alrgenos animais; caros.

Provocado por:

Alergias Alimentares
So reaes de hipersensibilidade imediata a alimentos ingeridos que levam liberao de mediadores dos mastcitos da mucosa intestinal. Aumento da peristalse; Vmitos e diarrias; Urticria; Anafilaxia sistmica pode se manifestar.
Muitos tipos diferentes de alimentos; Amendoim; Frutos do mar.

Provocado por:

Testes cutneos para alergia

Testes laboratoriais para alergia

Ex: IgE no soro

IgE total no soro Elisa competitivo IgE contra Alrgeno especfico Placas sensibilizadas com o alrgeno

Princpios da imunoterapia

Princpios da imunoterapia

-Aplicar e repetidas quantidades do Ag por via subcutnea: - IgG IgE (feedback de Acs ou induo de tolerncia)

Bons resultados com respostas anafilticas agudas Doenas crnicas asma e rinite baixa eficcia

Princpios dos tratamentos para alergia baseados em anti-IgE

Os mastcitos so sensibilizados por ligao de IgE Bloqueio da sensibilizao dos mastcitos por anti-IgE

Tratamentos farmacolgicos para alergias

Papel protetor das reaes imunes mediadas por IgE e mastcitos

1. Erradicao de parasitas helmintos

2. Produo de TNF por mastcitos contribuio em infeces bacterianas

Hipersensibilidades

Prof. Dra. Patricia Xander Batista

Reao de hipersensibilidades
doena ou leso causada por mecanismo(s) imune(s) aps exposio a antgeno usualmente incuo. Antgenos responsveis: externos prprios (doenas auto-imunes)

Tipos de hipersensibilidades
Tipo de Hipersensibilidade Hipersensibilidade Imediata Tipo I Mediada por anticorpo Tipo II Reagente Imune Mecanismos efetor Mastcitos IgE IgM e IgG contra antgenos da superfcie celular ou da matriz Opsonizao e fagocitose clulas

Mediada por imunocomplexos Tipo III

Recrutamento e ativao de Imunocomplexos e antgenos leuccitos mediados por receptor Fc circulantes

Mediada por Linfcitos T Tipo IV

1. TCD4 2. TCD8

1. Ativao de MO 2. Destruio de clulas alvo

Hipersensibilidade do tipo I - Imediata

Incio rpido min aps contato com o antgeno

ALERGIA OU ATOPIA

Mecanismo efetor ativao de mastcitos

Impacto das doenas alrgicas

Condio alrgica
Rinite alrgica Sinusite crnica Dermatite de contacto & eczema Rashes cutneos Asma Choque anafiltico Nmero estimado de afetados (milhes) 19.6 32.5 5.8 12 9-12 1-2

Caractersticas gerais
1. Aumento da ativao de lys T CD4+ TH2 e produo de IgE.

2. Sequncia de eventos: - exposio ao antgeno; - ativao de Lys T CD4+ TH2 e Lys B especficos para Ag; - Produo de Acs IgE; - Ligao do Ac a receptores Fc dos mastcitos; - estmulo dos mastcitos por reexposio ao Ag - liberao d mediadores dos mastcitos e reao patolgica

Caractersticas gerais
3. Pr-disposio gentica

4. Antgenos desencadeantes so substancias ambientais (comuns); 5. Citocinas produzidas pelas clulas T CD4+ TH2 so responsveis por muitas caractersticas de hipersensibilidade imediata 6. Manifestaes clnicas reao vascular e da musculatura lisa (fase imediata) e inflamao (fase tardia). 7. Manifestaes diversas

Manifestaes clnicas variadas

Olhos - conjuntivite Pulmes - asma

Rinite alrgica

Pele urticria e eczema

Mecanismos de produo de IgE e ativao de mastcitos

Indivduos atpicos produzem altos nveis de anticorpos IgE em resposta a alrgenos.

Alrgenos: substancias qumicas ou protenas as quas o indivduo atpico cronicamente exposto. Caractersticas: peso molecular (protenas pequenas), glicosilao e solubilidade nos lquidos corporais, apresentao em doses pequenas, enzimas.

Estrutura dos anticorpos IgE

Sequncia de eventos

DC do epitlio

Captura o antgeno

Linfonodos drenantes

Diferenciao TH2 TCD4+ IL-5 Ativa eosinfilos IL-4 Mudana de istipo para IgE

DC

IL-13 Estmulo para secreo de muco por clulas epiteliais

Produo de anticorpos IgE

Gene AID

TH2

Receptores para IgE FcRI

So expressos na superfcie de mastcitos e basfilos. IgE se liga com alta afinidade.

Ativao dos mastcitos

A ativao ocorre pela ligao cruzada de molculas FcRI devido a ligao de antgenos s molculas de IgE que esto no receptor.

No indivduo alrgico h aumento da quantidade de IgE especfica para o Ag ligada ao receptor chances de ligao cruzada.

Ativao dos mastcitos Consequncias biolgicas

1. Secreo dos grnulos citoplasmticos exocitose

2. Sntese e secreo de mediadores lipdicos

3. Sntese e secreo de citocinas

Ativao dos mastcitos - Consequncias biolgicas

Ativao dos mastcitos - Consequncias biolgicas Contedo dos grnulos:

- Histamina: ao se ligar ao receptor da clula alvo, induz eventos intracelulares levando a alteraes diferentes nos diversos tipos celulares. Ex.: aumento permeabilidade vascular, vasodilatao, contrao da musculatura lisa intestinal (aumento do peristaltismo) e brnquica (broncoespasmo).

- Enzimas e proteoglicanos: leso tecidual e indiretamente aumento da produo de muco.

Ativao dos mastcitos - Consequncias biolgicas

Mediadores lipdicos:
- Prostaglandina D2: vasodilatador e broncoconstritor

- Leucotrienos: broncoespasmo prolongado

- PAF: broncoconstrio, relaxamento da musculatura lisa vascular.

Ativao dos mastcitos - Consequncias biolgicas

Citocinas: contribuem para a inflamao alrgica (fase tardia)

- TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1, MIP-1, IL-3.

Ativao dos mastcitos - Consequncias biolgicas

Variaes clnicas ocorrem porque pode haver ativao parcial dos mastcitos e tambm a existncia de subgrupos de mastcitos com diferentes fentipos: Caracterstica Localizao Dependncia de lys T Contedo dos grnulos Tecido conjuntivo Pele, submucosa intestinal No histamina Mucosas Alvolos e mucosa intestinal Sim histamina

Outras vias de ativao de mastcitos

- Mastcitos podem ser ativados por via independente da ligao cruzada de FcRI mediada por alrgenos. -Ex.: peptdeos, quimiocinas de anafilatoxinas derivadas do complemento (C5a).

- Podem tambm amplificar as reaes mediadas por IgE.

- Neuropeptdeos tambm podem ativar mastcitos evidncia de que o sistema nervoso pode modular as reaes de hipersensibilidade imediata (sistema neuroimunoendcrino). - Ativao via receptor Fc de IgG

Eosinfilos
-So ativados por citocinas TH2 para locais inflamatrios na reo de fase tardia: IL-5: potente ativadora de eosinfilos IL-4: aumenta expresso de molculas de adeso para eosinfilos

- Eosinfilos produzem: -Grnulos txicos para parasitas helmintos e tecido normal; - mediadores lipdicos.

Reaes de Hipersensibilidade Imediata

Reao imediata predomnio das respostas vasculares e da musculatura lisa; Reao tardia recrutamento de leuccitos e inflamao.

Reaes de hipersensibilidade Imediata

Reaes de hipersensibilidade Imediata

Reao imediata
- Demostrao das alteraes vasculares: ppula e halo eritematoso
Indivduo sensibilizado com alrgeno que produziu IgE especfica Injeo intradrmica do mesmo alrgeno Inchao e vermelhido

Extravasamento do plasma das vnulas

Vasos localmente dilatados/congesto com hemcias

Ocorre 5 10 min aps a administrao do Ag e desaparece depois de 1 hora.

Reaes de hipersensibilidade Imediata

Reao imediata

Reaes de hipersensibilidade Imediata

Reao de fase tardia

Ocorre 2 4 horas depois, apresenta acmulo de leuccitos inflamatrios, neutrfilos, eosinfilos, basfilos e Lys T CD4+ TH2. Desaparecimento gradual. Mastcitos ativados Induz em clulas endoteliais expresso de molculas de adeso

TNF

Eosinfilos e Lys T CD4+ TH2

Suscetibilidade gentica hipersensibilidade imediata

Propenso para produzir IgE influenciada por vrios genes com herana autossmica. Atopia e concentrao de IgE ocorre em indivduos da mesma famlia. Alguns genes de importncia: 1. Regio cromossmica 5q perto do local onde esto localizados os genes para IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e IL-4R 2. Polimorfismos no gene da IL-13 (asma) 3. MHCII polimorfismos pode levar a tendncia para produzir Acs IgE contra alguns antgenos ambientais exibio de eptopos dominantes de alrgenos 4. Genes da imunidade inata (CD14) - TH1 TH2

Doenas Alrgicas
formas mais comuns das manifestaes de doena:

Rinite alrgica Asma brnquica Alergias alimentares

Doenas Alrgicas
Os aspectos clnicos e patolgicos das reaes alrgicas variam conforme o stio anatmico: Antgenos inalados: rinite ou asma; Antgenos ingeridos: vmitos e diarrias; Antgenos injetados: efeitos sistmicos na circulao.

Anafilaxia Sistmica
Reao sistmica de hipersensibilidade imediata caracterizada por edema em vrios tecidos e queda na presso arterial aps processo de vasodilatao.
Antgeno introduzido por injeo Provocado por: Picada de um inseto Absoro pela pele ou mucosa

 O alrgeno ativa os mastcitos em muitos tecidos liberao de mediadores em todo o corpo. A reduo do tnus vascular e o vazamento de plasma podem levar a queda da presso arterial ou choque Choque Anafiltico freqentemente fatal. Constrio das vias areas. Hipermotilidade no trato intestinal. Leses de urticria na pele.

Asma Brnquica
uma doena inflamatria causada por reaes repetidas de hipersensibilidade imediata e tardia no pulmo.
Os pacientes sofrem constrio brnquica e aumento da produo de muco espesso (obstruo dos brnquios e exacerba as dificuldades respiratrias)
Exerccio fsico

Provocado por:

Frio Exposio a um alrgeno ao qual o indivduo j havia sido previamente sensibilizado.

Modelo de Asma

Modelo de Asma

Comparao de um bronquolo normal com de um paciente asmtico

Espessamento do muco Espessamento da membrana basal do epitlio brnquico Edema e um infiltrado inflamatrio nas paredes brnquicas Hipertrofia da musculatura da parede brnquica Aumento das glndulas submucosas

Rinite Alrgica
uma doena alrgica mais comum. Afeta o trato respiratrio superior.
As manifestaes clnicas incluem: Edema da mucosa; Infiltrao de leuccitos; Secreo de muco; Tosse, coriza e dificuldade de respirar.
Plen; Fungos; Alrgenos animais; caros.

Provocado por:

Alergias Alimentares
So reaes de hipersensibilidade imediata a alimentos ingeridos que levam liberao de mediadores dos mastcitos da mucosa intestinal. Aumento da peristalse; Vmitos e diarrias; Urticria; Anafilaxia sistmica pode se manifestar.
Muitos tipos diferentes de alimentos; Amendoim; Frutos do mar.

Provocado por:

Testes cutneos para alergia

Testes laboratoriais para alergia

Ex: IgE no soro

IgE total no soro Elisa competitivo IgE contra Alrgeno especfico Placas sensibilizadas com o alrgeno

Princpios da imunoterapia

Princpios da imunoterapia

-Aplicar e repetidas quantidades do Ag por via subcutnea: - IgG IgE (feedback de Acs ou induo de tolerncia)

Bons resultados com respostas anafilticas agudas Doenas crnicas asma e rinite baixa eficcia

Princpios dos tratamentos para alergia baseados em anti-IgE

Os mastcitos so sensibilizados por ligao de IgE Bloqueio da sensibilizao dos mastcitos por anti-IgE

Tratamentos farmacolgicos para alergias

Papel protetor das reaes imunes mediadas por IgE e mastcitos

1. Erradicao de parasitas helmintos

2. Produo de TNF por mastcitos contribuio em infeces bacterianas