UNIVERSIDAD AUTNOMA DE AGUASCALIENTES

Linfoma de Hodgkin en nios

Sara Elena Hernndez Martnez

sars.hdz@gmail.com 04/03/2011

Resumen El linfoma de Hodgkin se considera en la actualidad, una neoplasia maligna potencialmente curable, si se detecta en estadios iniciales, Es una enfermedad con caractersticas muy concretas en su epidemiologa, y sin embargo, al igual que todos los cnceres, su etiologa es multifactorial; dentro de sta se encuentran ciertos factores de riego, que aumentan la presencia de la enfermedad. El Virus del Epstein Barr, es uno de ellos, ya que se ha demostrado que ha tenido un papel importante en la patognesis del linfoma; la predisposicin gentica, es otra caracterstica fundamental en la etiologa del linfoma de Hodgkin, se presenta mayormente en pacientes con historia familia de linfomas. Se diferencia clsicamente de otros linfomas, porque en su histopatologa, se pueden describir clulas que aparecen frecuentemente en los cortes histolgicos de pacientes con afecciones ganglionares de este tipo de linfoma. La clula se describe como binucleadas de gran tamao y grandes nuclelos, clsicamente se observan como ojos de lechuzas son llamadas clulas de Reed-Sternberg, y son ciertamente patognomnicas del linfoma de Hodgkin. La patogenia est basada clsicamente en citocinas y quimiocinas expresadas por stas clulas, al igual que stas clulas expresan ciertos antgenos de activacin, que sirven para su crecimiento y supervivencia dentro de los ganglios linfticos u rganos afectados. Estas clulas Reed-Sternberg, Las clulas Reed-Sternberg expresan constantemente antgenos de superficie como CD30 y CD15, que mantienen y dan soporte en el desarrollo de la clula de RS; estos antgenos tambin pueden funcionar como factores de diagnstico, con las nuevas tcnicas de marcadores sricos. El linfoma de Hodgkin, histolgicamente tiene diferentes variantes, dentro de los que se encuentran 4 subgrupos, que segn la Clsificacin REAL/OMS. Es la presentacin clsica del linfoma, LH- con celularidad mixta, que es ms alta en pases desarrollados; LH- con esclerosis nodular,el LH-con deplecin linfocitaria y LH, con predominio linfoctico; el quinto subgrupo, se maneja como otra entidad, el LH- con predomino linfoctico nodular, ya que tienes sus propias caractersticas y tratamiento. Las caractersticas clnicas principales del linfoma, es la presencia de una masa, generalmente en la zona cervical, que es indolora y puede presentar un crecimiento rpido, no se acompaa de sntomas de inflamacin sistmico, sin embargo, pueden presentarse ciertos signos de alarma, a los que les han llamado sntomas B o constitucionales, que tambin son factor pronstico del linfoma de Hoddgkin. Otras caractersticas clnicas importantes, son a nivel de microscopio, donde los pacientes con este tipo de linfomas, presentan alteraciones hematolgicas propias del cncer, como la anemia hemoltica autoinmune o la prpura trombocitopnica autoinmune. Este tipo de afectaciones, se describen como sndromes paraneoplsicos del linfoma

de Hodgkin. Puede presentarse adems, alteraciones en el hemograma, o en el examen de orina, as como alteraciones fsicas causadas por el tratamiento. Para sabernos orientar y saber el grado de extensin de la enfermedad, se deben evaluar ciertos puntos de la exploracin fsica; como son, la anamnesis, una exploracin fsica completa, haciendo nfasis en las adenopatas, el estudio hematolgico, estudios bioqumicos, estudios inmunolgicos y estudios radiolgicos. El diagnstico, se hace principalmente con una biopsia del ganglio afectado, sin embargo, los primeros estudios que deben hacerse, son radiografas de Trax y abdomen, una TAC, resulta de mucha ayuda si se tiene la posibilidad, El pronstico, orienta hacia el tratamiento y sobrevida del paciente, se cre, ciertos estados - los estados de Ann Arbor - que establecen el rea afectada y la extensin de la neoplasia, ltimamente, se modificaron ciertos factores, y se le agregaron caractersticas clnicas que orientan ms hacia un tratamiento individualizado. El tratamiento est compuesto por quimioterapia y radioterapia localizada. En ciertos hospitales europeos se utiliza el protocolo AVBD, o BEACOPP, compuesto de frmacos inmunosupresores e inmunomoduladores mientras que en Estados Unidos, manejan el protocolo Satanford V, hay ciertas discusiones para utilizar un tratamiento u otro, dado que unos tienen ms toxicidad que otros, pero al final, en las comparaciones, son igual de efectivos, y el objetivo va encaminado al tiempo al que se expone el paciente al tratamiento y las secuelas a largo plazo y toxicidad de cada tratamiento.

Palabras Clave: linfoma Hodgkin, Virus del Epstein Barr, Clulas de Reed-Sternberg, subtipos, de linfoma, Clasificacin REAl, sntomas constitucionales del linfoma, Criterios de Ann Arbor, tratamiento AVBD, protocolo Stanford V

ndice: Portada..1 ndice.2 Resumen..3 Introduccin5 Etiopatogenia..7 Clasificacin REAL...10 Manifestaciones Clnicas18 Diagnstico22 Pronstico .26 Tratamiento ...28 Bibliografa.30

Introduccin Los linfomas son neoplasias que se forman a partir de clulas estructurales linfticas. La falta de expresividad leucmica, al menos en su fase inicial, los individualiza frente a las formas agudas de leucemia. La enfermedad de Hodgkin es una neoplasia

maligna potencialmente curable, la describi por primera Thomas Hodgkin en 1832. Esta enfermedad se define por una histologa y marcadores inmunofenotpicos muy caractersticos. El linfoma de Hodgkin fue el primer cncer que se trat con xito en base a la

combinacin de radiacin junto a varios agentes quimioteraputicos, mucho antes de que la historia natural de la enfermedad fuera totalmente esclarecida. Desde

entonces, la tasa de curacin en nios y adolescentes con linfoma de Hodgkin ha ido incrementando de manera constante. Esta enfermedad se caracteriza por afectar principalmente los ganglios linfticos, pero tambin tiene afeccin extraganglionar, principalmente pulmones, hueso, mdula

sea, el parnquima heptico, y en raras ocasiones, el sistema nervioso central (SNC). La historia natural de la enfermedad es semejante a la que acontece en la edad adulta aunque hoy en da la enfermedad de Hodgkin tiene buen pronstico relativo al estadio de diagnstico, es mejor ayudado por los procedimientos actuales de diagnsticos y estudios de extensin que se realizan para elegir el tratamiento adecuado a los riesgos propios de cada paciente. La incidencia de la enfermedad de Hodgkin segn estadsticas de Estados Unidos (NCI) es de 2.8 casos per 100,000 habitantes en el 2008
[1].

En Espaa es
[2].

relativamente parecido apareciendo de 1 a 3 casos por 100,000 habitantes

La

prevalencia de la enfermedad de Hodgkin se estima en 8,220 casos por ao con una supervivencia a los 5 aos en estadio I y II del 90%, en estadio III del 84%; y en el IV, del 65% en los Estados Unidos segn la NCI . La diferencia entre reas geogrficas es significativa entre el mundo occidental y oriental, ya que esta enfermedad es extremadamente rara en pases asiticos.

La distribucin por edad se comporta de manera bifsica en ambos sexos, teniendo dos picos ms importantes, el primero dentro de los 15 a 45 aos, con predominio en varones (1.4/1) y otro ms por encima de los 55 aos
[2].

En los adultos jvenes se

presenta ms el subtipo de esclerosis nodular; mientras que en nios el subtipo de celularidad mixta es ms frecuente. Incidencia La incidencia muestra el promedio de incidencia para todas las razas y se especifica por incidencia de sexo, en 100 mil habitantes, basado en el programa SEER, desde 1994. Se pueden observar claramente 2 picos, el primero en jvenes adultos, y el segundo en pacientes con edad avanzada. [I1]

Etiologa El origen etiopatolgico de esta enfermedad es multifactorial, sin embargo, se ha descubierto que existen ciertos factores de riesgo ciertos virus y enfermedades autoinmunes que predisponen a dicha enfermedad. Ciertos agentes infecciosos, particularmente el EBV, parece ser que est involucrado en la patognesis del linfoma de Hodgkin, donde el ADN viral, se ha encontrado en las clulas caractersticas de Reed Sternberg (RS) de esta enfermedad. En nios escolares y preescolares (0-14 aos) es mucho ms frecuente encontrar DNA viral del EBV en las clulas de RS que en pacientes jvenes y adultos (15-39 aos) con la misma enfermedad. Sobre todo en pacientes que han tenido en la

historia clnica antecedentes de mononucleosis infecciosa (MI), segn los estudios de casos y controles, realizados en Dinamarca y Suecia
[3],

se ha mostrado que los

pacientes con HL presentaron ttulos elevados de anticuerpos contra los antgenos de EBV, que precedi a sta enfermedad, el tiempo promedio de incubacin entre la mononucleosis y el principio de los sntomas del linfoma de Hodgkin fue de 2.9 aos. El subtipo de clulas que ms se encontr en este tipo de pacientes, fueron en su mayora de tipo mixto (60-70%) en comparacin al de tipo nodular (15-30%). Esto podra suceder, ya que el VEB cuando infecta a los linfocitos B, adquieren la capacidad de proliferar indefinidamente in vitro nucleares y las protenas de membrana. Dentro de otras etiologas vricas, se encuentra el VIH, ya que los pacientes con esta enfermedad, tienen una mayor incidencia en cuanto al linfoma de Hodgkin, comparado al resto de la poblacin que no est afectada por VIH, sin embargo, no se considera una neoplasia dentro de la patologa del SIDA. Al parecer el estado inmunitario del paciente, parece contribuir al menos a ciertos casos del linfoma. La incidencia aumenta entre los pacientes con alteraciones inmunitarias o enfermedades autoinmunes. La predisposicin gentica as como las patologas infecciosas, pueden tener un papel en la patognesis de la enfermedad de Hodgkin; ya que aproximadamente el 1% de
[3].

Especialmente los antgenos

los pacientes tiene antecedentes familiares con linfoma de Hodgkin. Los hermanos de un paciente con LH tienen de 3 a 7 veces mayor riesgo para desarrollar la

enfermedad, ya que algunos estudios con agrupaciones de familias, sugiere una predisposicin gentica, con una mayor incidencia, especialmente entre los hermanos del mismo sexo, los gemelos monocigticos, y pares de padres e hijos, tambin se asocia el linfoma de Hodgkin con determinados antgenos leucocitarios humanos (HLA) que tienen ciertas familias. Los casos familiares representan el 4,5% de los casos. Patogenia La patogenia en el linfoma de Hodgkin se disgreg durante muchos aos al estudio molecular, dado que se trata de una neoplasia peculiar en la que el nmero de clulas reactivas supera con creces al de las propias clulas tumorales, que son muy escasas en el seno de la neoplasia; para entenderlo mejor, ha sido necesaria la puesta a punto de tcnicas de micro-manipulacin de cortes de tejido junto con sofisticadas estrategias de anlisis molecular, altamente sensibles, que han permitido estudiar individualmente las propiedades genticas de cada una de las clulas tumorales separadamente, para que se haya podido demostrar el origen germinal central del Linfoma de Hodgkin. El hallazgo histolgico esencial de la enfermedad de Hodgkin, se caracteriza por la presencia de una clula neoplsica clsica (clulas tumorales multinucleadas)- clulas de Reed-Sternberg - que compone slo el 1-2% de toda la masa tumoral; son clulas que se originan de centros linfoides B, que carecen de la capacidad para producir anticuerpos, pero secretan citocinas y quimiocinas inespecficas que se observan en las clulas linfoides activadas; es decir, que son antignicamente maduras, pero genotpicamente precoces. El resto de la masa tumoral son clulas reactivas inflamatorias, incluidos linfocitos, clulas plasmticas, neutrfilos, eosinfilos,

macrfagos y fibroblastos que forman parte de la reaccin inflamatoria que acompaa a las clulas de RS produciendo citocinas que mantienen la supervivencia de las clulas de RS.

La clonalidad de la clula RS, en efecto es la clula neoplsica caracterstica de este linfoma, Entre los elementos que podran originarla, se han propuesto componentes celulares normales de los ganglios linfticos, como los linfocitos B y T, los macrfagos (como se ver ms adelante), las clulas dendrticas de los folculos linfticos. Cada una de estas estirpes celulares expresan ciertos marcadores que aparecen en la mayora de las clulas de RS. Las clulas Reed-Sternberg expresan constantemente antgenos de superficie como CD30 y CD15. El CD30 es un marcador de activacin maligna linfocitaria especfico de la superficie de las clulas RS, y el CD15, es un CD15 es un marcador de granuloctico tardo, activador de monocitos y linfocitos T que no se expresan

normalmente por las clulas de clase B. [4] Las clulas de Reed-Sternberg poseen reordenamientos de los genes de las inmunoglobulinas y portan adems hipermutaciones somticas caractersticas de las clulas del centro germinal; sin embargo mientras que las clulas del subtipo de predominio linfoctico nodular presentan una elevada tasa de mutaciones, son

comparables a las clulas centrogerminales, que codifican productos genticos viables y estn, por tanto, sometidas a cierta regulacin por exposicin al antgeno que en comparacin a las clulas que caracterizan la forma clsica poseen, adems, una alta tasa de mutaciones, numerosos codones de detencin y una estructura molecular que impide que sus productos genticos sean transcritos, lo que sugieren que se trata de clulas marcadas para un proceso de apoptosis, que no se desencadenan, se cree, por la secrecin de NF-kB de las clulas B, que lo protegen de seales proapoptticas
[5].

Varias protenas que activan el NF-kB, estn en las clulas de RS

infectadas con material vrico asociado al VEB. Por eso la hiperactivacin del NF-kB, puede tener una funcin central en la gnesis, mantenimiento y supervivencia de las clulas RS. Adems del mantenimiento y gnesis de las clulas RS, la activacin parcrina de NFkB stas clulas y en las clulas circundantes de la reaccin inflamatoria, ayudan a producir citocinas que regulan positivamente a la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (FNT) como CD30, CD40, protenas latentes del VEB o protenas de

membrana-1 (LMP-1) y metalopeptidasas ( MMP-11), expresadas por los fibroblastos y clulas B, que aceleran la fibrosis de algunos subtipos de LH clsicos. La produccin de ligandos para estos receptores son los responsable de la fosforilacin y translocacin al ncleo de NF-kB que, a su vez, conduce a la inhibicin de la apoptosis, proliferacin y secrecin de citoquinas proinflamatorias [7] Segn estudios recientes de expresin gnica, se cree que los macrfagos juegan un importante papel en la interaccin con las clulas acompaantes que se encuentran en el ganglio; eosinfilos, mastocitos, clulas B y clulas T. Esta interaccin da lugar a la inhibicin de la apoptosis, lo que aumenta la proliferacin y promueve la supervivencia de las clulas tumorales. Clasificacin REAL/OMS. El Linfoma de Hodgkin agrupa dos familias de procesos linfoproliferativos claramente distintos que engloban a su vez algunas variantes morfolgicas. Dentro de la enfermedad hay ciertos subtipos de LH que afectan ms a cierta poblacin, como el subtipo LH- con celularidad mixta, que es ms alta en pases desarrollados, siendo el subtipo LH- con esclerosis nodular el de mayor incidencia en estos pases; mientras que en pases subdesarrollados el subtipo de LH-con deplecin linfocitaria es mayor [6].

- Clsica clula Reed- Sternberg, patognomnica del linfoma de Hodgkin. A la izquierda se observa la clula Reed-Sternberg, en un corte de mdula sea, a la derecha, se observa la clula RS, en un ganglio linftico. Se puede ver, que la clula, marcada con flechas rojas,

Clasificacin del LH, segn diferentes sistemas, la ms usada en la actualidad es la clasificacin REAL/OMS [T1].

Jackson y Parker

Lukes y Butler Nodular, linfoctico o histioctico.

Rye Conference

R.E.A.L. LH con

OMS LH con predominio linfoctico nodular LH, clsico con predominio linfoctico

Predominio linfoctico

predominio linfoctico nodular LH, clsico con predominio linfoctico

Paragranuloma Difuso, linfoctico o histioctico

Granuloma

Esclerosis Nodular Celularidad mixta

Esclerosis Nodular

LH clsico con LH clsico con Esclerosis Nodular Esclerosis Nodular

Celularidad mixta

LH clsico con LH clsico con Celularidad mixta Celularidad mixta

Sarcoma

Fibrosis difusa

Deplecin linfocitaria

LH clsico con LH clsica con deplecin linfocitaria deplecin linfocitaria.

Reticular

Clasificacin: LH clsico: Las caractersticas clnicas, fenotpicas y moleculares de estas formas son comunes entre ellas y distintas a las del predominio linfoctico. *LH, esclerosis nodular. *LH con celularidad-mixta. *LH con deplecin linfoctica. *LH con predominio linfoctico. **LH nodular con predominio linfoctico; entidad con caractersticas clnicas nicas y por ende necesita un tratamiento diferente. Como en los adultos, la esclerosis nodular es el subtipo ms comn en el linfoma de Hodgkin peditrico, representa del 70 al 80% de los casos en adolescentes y del 40 al 50% de los casos en nios menores de 10 aos. - LH con esclerosis nodular: (60-80% de todos los casos): La morfologa caracterstica es el patrn nodular, con bandas de fibrosis anchas que dividen el tumor en ndulos y de cpsula engrosada. Las clulas RS son de tipo lacunar con ncleo lobulado o multilobulado, pequeos nuclolos, y citoplasma abundante. Esto se debe a un artefacto de retraccin del tejido sumergido en formaldehido. Este tipo de LH-PL se presentan ms en pacientes jvenes y adolescentes y la mayora de veces implica al mediastino y la zona supradiafragmtica. -LH con celularidad mixta (15-30% de los casos): Histolgicamente el infiltrado inflamatorio es difuso, conformada por neutrfilos, eosinfilos, macrfagos y clulas plasmticas. Se acompaa de histiocitos atpicos. Usualmente afecta los ganglios linfticos abdominales y esplnicos. Las clulas de Reed Sternberg son abundantes y tpicas; grandes, bilobuladas, con doble o triple ncleo, con nuclolo eosinfilo, sin bordes de esclerosis. Este subtipo de LH, afecta de manera severa a los pacientes, provocando sntomas sistmicos, se suele observar en pacientes con VIH y es el que ms se asocia con el VEB.

- Deplecin linfocitaria de LH: es la variante menos comn; el infiltrado es difuso con frecuencia aparece hipocelularidad por la fibrosis y extensas reas de necrosis, junto a un nmero elevado de clulas de RS y presencia de clulas atpicas sarcomatosas. La deplecin se asocia con pobre pronstico, si no se aplica tratamiento, ms del 70% de los pacientes se encuentran en estadios avanzados y presentan sntomas <B> y expresan usualmente protenas del EBV en las pocas clulas que presentan. - LH con predominio linfoctico (5% de los casos): En este tipo de EH, el ganglio aparece repleto de histiocitos y linfocitos mientras que el hallazgo de clulas de RS puede ser escaso o para diferenciarlo de otro subtipo (nodular con predominio

linfoctico) generalmente se necesita un diagnstico inmunohistoqumico. En la mayora de los casos que se presentan con LH clsico, la caracterstica primordial es la expresin de agentes de la familia del factor de necrosis tumoral (FNT), que generan una acelerada y descontrolada produccin de citocinas y

quimosinas derivadas de las Th2. La activacin de sta familia de FNT produce a su vez, la secrecin de FN-kappa B, que aumenta el crecimiento de las clulas RS y conlleva a la infiltracin de eosinfilos, fibroblastos - caractersticos del LH clsico- y clulas Th2, que contribuyen a la supresin de las clulas Th, modulando la respuesta inmune dentro de los ganglios linfticos. - linfoma nodular con predominio linfocitico; la clasificacin REAL
[1]

propuso

separar el quinto subtipo, el ya que su histologa carece o es infrecuente encontrar clulas de RS. Se han descrito ciertos cambios en la arquitectura de la cadena ganglionar afectada por el subtipo nodular, que, al parecer no son significativamente malignos; entre ellos se incluye la hiperplasia reactiva folicular y la transformacin continua en los centros germinales. En contraste, hay presencia de linfocitos e histiocitos (clulas L&H) - en forma de palomitas (pop-corn) pero con diferencia al EH-PL, no tiene antgenos CD30 ni CD15 positivos, por eso es necesario diferenciarlo con el LH PL ya que puede parecer similar e incluso pueden aparecer en algunos linfomas no Hodgkin [6].

El inmunofenotipo de las clulas L&H en LH-PLn se diferencia a la presentacin clsica de las clulas RS, por expresar CD45 positivas, BCL6+, CD19+, CD20+,

CD22+, CD79a+ y CD15 negativas, es poco frecuente que expresen CD30. Esto juega un papel muy importante en la diferenciacin con los subtipos clsicos del linfoma de Hodgkin. En contraste con LH-PLn, el crecimiento y la supervivencia de las clulas de ReedSternberg de la presentacin clsica, es independiente de las sealizaciones de los receptores de inmunoglobulinas y, en su lugar, depende de otros receptores, como CD30 y CD40, que activan el factor de transcripcin NF-kB [6]. Aproximadamente el 75% de los pacientes que presentan linfoma Hodgkin nodular, son hombres; a diferencia de la presentacin clsica del linfoma, el subtipo nodular es ms comn en gente de raza afroamericana que en personas caucsicas. .

Imgenes de la Clasificacin REAL/ OMS [I2]

Lh

con

esclerosis

nodular: Se observan

LH. Con celularidad mixta. LH con De fondo, eosinfilos, linfoctica.

deplecin

bandas histiocitos, linfocitos y sobre Se observan numerosas ellas, las clulas clulas de Reed-Sternberg fibrosas prominentes de -Reed- en un fondo cubierto por que dividen este ganglio mononucleares Sternberg-, distinguido en fibrosis. linftico en ndulos flechas rojas.

LH

con

predominio LH con predominio nodular linfoctico. En las flechas La clula se observa la clula L&H RS, o en forma de <palomita>

linfoctico. clsica tiene un

Reed-Sternberg que representa este subgrupo de linfoma; Se caracteriza solo ncleo por tener contornos sumamente irregulares y ncleos

central con un halo a su polipoides y en el fondo y de menor tamao, se alrededor. encuentran los linfocitos en menor cantidad.

Diferencias en las caractersticas morfolgicas e inmunofenotpicas entre el subtipo clsico con predominio linfoctico del linfoma de Hodgkin y el subtipo Nodular con predominio linfoctico. Caractersticas Patrn LH-clsico con PL difuso, nodular Clulas de RS clsicas, Clulas tumorales mononucleadas lacunares Linfocitos, histiocitos, Fondo histolgico Eosinfilos plasmticas. Fibrosis CD15 CD30 CD20 CD45 EMA EBV Oct2 BOB.1 CD57+ Tcells Linfocitos T de fondo Ig (PCR) Es comn + + -/+ En clulas RS + (50%) -/+ -/+ cells > B cells Clonales, reorganizadas y mutantes"crippled" Es raro + + + + + + B cells > T cells Con produccin continua. y clulas o interfolicular o LH- nodular con PL Nodular en su mayora.

Clulas L&H, o en forma de palomita

Linfocitos e histiocitos

Caractersticas Clnicas Los pacientes con linfoma de Hodgkin pueden presentarse con sntomas que se asocian con enfermedad avanzada y mal pronstico. El sistema de Ann Arbor reconoce 3 sntomas, los llamados sntomas constitucionales <<B>> que se dan en un 40% de los pacientes y son de suma importancia para el pronstico del paciente:

Fiebre de foco desconocido, con temperaturas superiores a 38 C durante 3 das consecutivos. Prdida de peso inexplicable, del 10% o ms en los ltimos 6 meses. Sudoracin nocturna.

Dado que las clulas L&H del subtipo nodular del LH no parece ser una fuente rica de citocinas y quimiocinas, los sntomas sistmicos o <B> como fiebre, sudores nocturnos y prdida de peso, no suelen aparecer, sin embargo en la presentacin clsica, la mayora de los pacientes tienen uno o ms de los sntomas constitucionales. La fiebre, a menudo no mayor a 38C, puede estar tambin regulada por tambin por citocinas (IL-1, IL-6, TNF alfa y beta) que producen alteraciones en el centro termorregulador hipotalmico. Esta fiebre, aunque puede ser consecuencia del mismo tumor, debemos recordar que la causa ms frecuente de fiebre en un paciente con cncer es la infeccin, ya que en ms de 2/3 de los pacientes neutropnicos la fiebre es de origen infeccioso. De modo que el diagnstico de fiebre tumoral ser un diagnstico de exclusin, si tiene cultivos repetidos negativos o si despus de un tratamiento de antibitico, la fiebre persiste. Las clulas de Reed-Sternberg de los subtipos clsicos, producen una gran variedad de citocinas inflamatorias y quimiocinas que tienen tanto efectos locales como sistmicos, en contraste con las del subtipo nodular, que como se ha comentado en el prrafo anterior, no producen esta gama de citocinas, y puede ser importante en el momento del diagnstico clnico y pronstico del paciente. Adems de los sntomas <B>, la mayora de los pacientes con linfoma de Hodgkin se presentan con adenopatas indoloras persistentes, que no responden al tratamiento

antibitico; de stas, la linfadenopata cervical, es la presentacin ms comn (en ms del 70% de los pacientes) [8]. Generalmente, los pacientes presentan linfadenopatas cervicales, especialmente los pacientes jvenes, seguidas por las linfadenopatas supraclaviculares, axilares y por ltimo y menos comunes, las inguinales. Los ganglios afectados normalmente se pueden explorar de manera tpica como enrojecidos, endurecidos - ms que la

inflamacin ordinaria- y pueden ser fcilmente palpables a la exploracin dentro de un periodo corto de tiempo, ya que crecen de manera considerable. Otras adenopatas que pueden presentarse, son las mediastnicas; estas masas ocurren comnmente en nios mayores de 12 aos de edad, y en aproximadamente el 30% de estos pacientes, las masas pueden llegar a medir hasta 1/3 del dimetro de la cavidad torcica. Pueden asociarse con sntomas respiratorios frecuentes, como disnea, dolor torcico o tos persistente; estos pacientes tienen alto riesgo de

insuficiencia respiratoria especialmente, si son sometidos a sedacin o anestesia para procedimientos diagnsticos. El subtipo clsico del LH, con esclerosis nodular, al parecer, es el que se encuentra ms frecuentemente en trax, y tiene cierta predileccin por el timo, o de localizacin en el mediastino anterior. Las linfadenopatas en el mediastino deben ser observadas cuidadosamente, ya que pueden producir el sndrome de la vena cava superior. Este sndrome, es comn en pacientes con LH, se presenta como una compresin de la vena, por expansin de los ganglios, se puede observar ingurgitacin yugular de diferente grado, cianosis en cara y cuello, o edema facial que se extiende a brazos y trax, esto puede suceder a consecuencia del establecimiento de circulacin colateral hacia la vena cava inferior. Los pacientes tambin pueden presentar sntomas que se relacionen con citocinas producidas por las clulas de Reed-Sternberg, junto a las clulas de la reaccin inflamatoria dentro de los ganglios linfticos afectados, tales como prurito, urticaria y fatiga. Otro hallazgo no muy frecuente pero orientativo, es el dolor que se produce en los territorios afectados en ms del 10% de los pacientes afectados con LH, pero por

motivos desconocidos, se desconoce la causa del dolor desaparecen al iniciar el tratamiento.

[6],

estos sntomas

Los sntomas sistmicos se atribuyen a la produccin de IL-6; mientras que algunas de las caractersticas histopatolgicas como la presencia de eosinofilia y esclerosis del colgeno se han atribuido a la produccin de citocinas como IL-4, IL-5, IL-7,FNT, linfotoxinas, TNF-, y GF de fibroblastos. Varios sndromes paraneoplsicos autoinmunes, pueden estar asociados con el linfoma de Hodgkin, como la prpura trombocitopnica inmune, la anemia hemoltica autoinmune y ms infrecuentemente, el sndrome de Sweets, la degeneracin cerebelosa aguda, la glomerulonefritis por cambios mnimos. Estos sndromes se pueden presentar antes, despus o en el momento de presentacin del linfoma de Hodgkin. El sndrome acompaante del linfoma, llega a ser con frecuencia el primer signo de malignidad o mal pronstico dentro de los linfomas. La prpura trombocitopnica, esta mediada por la produccin en las clulas B, de citocinas y quimiocinas, que pueden provocar en el paciente petequias o equimosis en piel y hemorragias por mucosas como la nasal, la oral, la conjuntival, la gastrointestinal, la vesical y la vaginal, independientemente de la trombocitopenia que tenga el paciente. La anemia hemoltica autoinmune, traduce una desregulacin del sistema inmune a causa de la produccin de autoanticuerpos, citocinas (IL1, FNT, GF-B) de las clulas B y RS, lo que le confiere a este tipo de anemia el carcter de sndrome paraneoplsico, su sntomas son vagos como fatiga, debilidad o mareos, y pueden suprimirse cuando se trata con corticoides o el mismo tratamiento del linfoma.

Otro sndrome paraneoplsico que se asocia al linfoma de Hodgkin, es el sndrome nefrtico (proteinuria, edema, hiperlipidemia e hipoalbuminemia), a consecuencia de una glomerulonefritis por cambios mnimos, por afeccin de los linfocitos T a la membrana basal renal, que culmina con fibrosis dando lugar a este sndrome paraneoplsico.

La exploracin fsica es importante en la evaluacin de los pacientes con linfoma de Hodgkin, ya que permite al mdico monitorizar la respuesta al tratamiento. La evaluacin cuidadosa de todas las regiones ganglionares, la posible hepatoesplenomegalia, la participacin de los anillos de Waldeyer y amgdalas tonsilares, siempre debe llevarse a cabo. Debemos tener en cuenta, para diferenciar el LH de otra entidad, que es inusual que exista enfermedad de cuello abdomen o ingle, si no hay presencia de afeccin superior del abdomen o trax. Siguiendo esta regla, es inusual que el LH, se presente en hgado o mdula sea, sin que exista enfermedad esplnica; as como prcticamente es inexistente la enfermedad, sino se demuestra que haya ganglios linfticos intratorcicos afectados del mismo lado. [10] Los pacientes con linfoma de Hodgkin, presentan, adems de la accin directa del tumor, una inmunodeficiencia celular desde el inicio de la enfermedad que los hace ms susceptibles a infecciones bacterianas, fngicas y vricas. Estas alteraciones se corrigen completamente por el tratamiento del LH, ayudado de medidas higinicas, incluso al obtener la remisin completa. El examen hematolgico y la qumica sangunea pueden revelar hallazgos inespecficos en pacientes con linfoma de Hodgkin; estos, sin embargo, estn asociados con extensin de la enfermedad y varios de estos resultados se han utilizado como factores pronsticos para el LH. Aparte del estadio y la influencia del gnero masculino como factores de pronstico para el linfoma de Hodgkin avanzado, hay otros que incluyen resultados de laboratorio con mal pronstico: Niveles de Hb por debajo de 10.5 g/dL Hematocrito de 15,000/L o menos. Recuento linfocitario absoluto menor de 800/L Niveles de Albmina menores a 4 g/dL Se debe aadir la velocidad de sedimentacin globular, como factor de mal pronstico, si excede niveles de ms de 50

El hemograma puede revelar lo siguiente: Anemia hemoltica crnica, o secundaria a la deplecin de clulas consecuente a la afectacin de la mdula sea. Leucocitosis, linfopenia, eosinofilia o monocitosis. Trombocitopenia o prpura idioptica como sndrome neoplsico

La Evaluacin de los reactantes de fase aguda pueden implicar la alteracin de la velocidad de sedimentacin globular y protena C reactiva, del cobre srico y los niveles de ferritina.. Se puede agregar a un examen de qumica sangunea, los niveles de electrolitos, niveles de deshidrogenasa lctica, que pueden llegar a revelar tumoraciones, fosfatasa alcalina, que podra indicar metstasis seas, as como disfuncin renal o heptica. El examen general de orina, puede revelar proteinuria, en consecuencia del sndrome nefrtico, que se asocia al linfoma de Hodgkin. Para el grado de extensin, se deben evaluar ciertos puntos de la exploracin fsica; como es la anamnesis (sntomas constitucionales <B>), una exploracin fsica completa, haciendo nfasis en las adenopatas, el estudio hematolgico (anemias propias del linfoma), estudios bioqumicos ( funcin heptica, renal, proteinograma), estudios inmunolgicos (pruebas cutneas), estudios radiolgicos (radiografa de trax y abdomen, TAC), estudios isotpicos con Galio, biopsia de mdula sea o de ganglios en especfico.

Diagnstico

El diagnstico de la enfermedad es principalmente histopatolgico; por tanto deber realizarse una biopsia de ganglios linfticos, siempre y cuando sean accesibles al cirujano. El diagnstico del linfoma se realiza en cortes de tejidos para intentar identificar las clulas neoplsicas Reed Sternberg, sin embargo, hay otros mtodos menos invasivos, que nos pueden orientar hacia un linfoma, asocindose a la clnica y una buena anamnesis.

Imagenologia/Radiologa Se debe de iniciar con la realizacin de una TAC del trax, abdomen y pelvis para determinar desde un inicio el estadio. En comparacin con otros mtodos radiolgicos, el TAC, es ms sensible para detectar linfadenopatas o afecciones extralinfticas; adems puede ser ms til en la evaluacin de pacientes con linfoma, ya que pueden representar muy especficamente ganglios linfticos en el pecho, el abdomen y la pelvis. La exploracin sea en el linfoma de Hodgkin es til para evaluar su afeccin sea; se utiliza un radioistopo, que es el Galio-67 (Ga-67), este tipo de estudio debe hacerse al inicio, durante y despus del perodo de tratamiento, ya que puede ayudar a diferenciar la enfermedad de Hodgkin activa de la no activa. En el linfoma de Hodgkin la sensibilidad de este estudio es del 85-97% con una especificidad del 90-100%. [16] El diagnstico se debe basar en los resultados de la biopsia del tejido afectado, ya que las estrategias del tratamiento se basan en los subgrupos histolgicos, en el estadio de la enfermedad, la edad y el rendimiento del paciente. La proyeccin de imagen es esencial para la estadificacin del tumor, para evaluar la respuesta al tratamiento, para el diagnstico de recadas, y para evaluar los trastornos relacionados con el tratamiento. La puncin de la biopsia no debe emplearse en el diagnstico inicial de la LH, puesto que no proporciona datos de la arquitectura del ganglio fundamentales para el diagnstico y pronstico. Una vez diagnosticado, se debe definir el estadio del paciente, ya que valoraremos as el pronstico y tratamiento adecuado.

Cuando un paciente se presenta con linfadenopatas en el cuello, que pueden sospechar linfoma u otro cncer de cabeza y cuello, es aconsejable la aspiracin con aguja fina (PAAF) como diagnstico inicial, seguido por una biopsia por escisin si la histologa de clulas escamosas se excluye. Biopsia de mdula sea. Este tipo de abordaje, es ms comn en personas de edad avanzada, en pacientes con enfermedad en estadios avanzados, con presencia de sntomas sistmicos o en pacientes con hallazgos histolgicos de alto riesgo para el pronstico. Una biopsia de mdula sea suele ser omitida en pacientes en estadio I de Hodgkin y en algunos pacientes en estadio II sin anormalidades hematolgicas. Laparotoma para estadificacin Es un procedimiento quirrgico que incluye esplenectoma con biopsias heptica y de los ganglios linfticos junto con regiones hiliares paraarticas, mesentricas, portales y esplnicas. En la actualidad, este procedimiento raramente se indica, puesto que en las primeras etapas del linfoma de Hodgkin, es ms comn tratarlos con quimioterapia combinante sin necesidad de hacer la laparotoma. El procedimiento puede ser til en casos extraordinarios, donde la radioterapia es considerada como el nico tratamiento en la etapa inicial del linfoma de Hodgkin. Una nueva forma de diagnstico, que en los ltimos aos est reflejando ser muy especfico, es el estudio por medio de tcnicas de marcadores citoqumicos y microscopia de fluorescencia, que reaccionan con los antgenos que expresa la clula neoplsica RS; la citometra de flujo, que puede mejorar la eficacia del diagnstico de LH clsico en ganglios linfticos afectados, ya que stos estudios refieren, que el "patrn oro" del diagnstico LHC, el examen morfolgico y inmunofenotipificacin seccin de la parafina es poco sensible y se pueden cometer resultados equvocos.

Diagnstico por citometra de flujo; las clulas Reed-Sternberg, se identifican en rojo y subrayado, al expresar antgenos propios de la clula: CD30, CD40, CD95. [I4]

- Una tomografa computarizada (TAC) revela la intervencin del parnquima pulmonar en el linfoma de Hodgkin. [I5]

Pronstico La clasificacin de Ann-Arbor, en cuatro estadios, permite basar en ella el tratamiento y el pronstico de la enfermedad. Algunos aspectos de esta clasificacin se han modificado, pero la base siguen siendo 4 estadios. Las posibilidades de curacin del LH en estadios iniciales es superior al 90%, y en los estadios avanzados est entre el 60 y 70%, por eso es tan importante el tiempo en el que se diagnostica; aproximadamente el 30% de los pacientes recaen y son tratados con tratamiento de rescate. Los factores pronsticos tanto de los estadios iniciales como de los estadios avanzados predicen la recada despus del tratamiento inicial. Muchos factores de los que se pueden evaluar en el momento del diagnstico de la enfermedad, pueden ayudar a determinar si la enfermedad de un paciente de Hodgkin tiene un riesgo alto o bajo para la prueba de resistencia a la terapia. Esta cifra es importante para la planificacin del tratamiento; adems, puede ayudar a identificar que pacientes pueden potencialmente beneficiarse en la participacin de ensayos clnicos que tratan de reducir al mnimo la enfermedad, o identificar a aquellos pacientes que necesiten terapia de alto riesgo. En pacientes con estadio clnico I o II, puede sospecharse de factores desfavorables cuando hablamos de ciertos aspectos, en los que se recomienda intensificar la terapia inicial: * Si existe una masa mediastnica, superior a un tercio del dimetro torcico radiolgico, si es superior al 35% del dimetro del trax a nivel de vrtebras T5-T6, O si la masa es mayor de 10 cm de dimetro en una tomografa computarizada. * Ms de 3 zonas ganglionares afectadas por LH. * La presencia de sntomas constitucionales o <B> * Evolucin de la enfermedad a zonas no linfticas.

Clasificacin de Ann-Arbor[T2] Estadio Estadio I AoB Ie Estadio II AoB IIe Estadio III AoB IIIe III Mayor afectacin contigua de un rgano extralinftico. Afectacin de regiones ganglionares situadas a ambos lados del diafragmao Mayor afectacin contigua localizada de un rgano II Afeccin de un solo rgano o foco extralinftico Afeccin de dos o ms regiones ganglionareso I Sistema de Estadificacin Afeccin de una sola regin ganglionar

extralinftico ...o IIIs IIIes Estadio IV AoB IV Mayor afeccin del bazoo Afeccin de un rgano extralinftico y el bazo Afeccin difusa o diseminada de uno o ms rganos extralinfticos junto con afectacin ganglionar o sin ella.

Modificaciones de Costwolds de los estadios de Ann Arbor en el LH. [T3] Masa Bulky representado con una x en el estadio, si es mayor a 1/3 del dimetro intratorcico. Definir junto al estadio el nmero de regiones afectadas. descritos con su letra inicial: M = medulla sea, H = hgado, L = pulmn, O = hueso, P = pleura, and D = dermis. Divisin del estadio III en: afectacin del bazo, ganglios esplnicos, celiacos o portales. Identificar el estadio clnico o patolgico, precisando el rgano/zona afectado. Respuesta completa al tratamiento incierto, o no confirmado, debido a la persistencia de lesiones radiolgicas. La esplenectoma, la biopsia heptica, la de ganglios linfticos y la de mdula sea son necesarios para el establecimiento del estadio patolgico.

Tratamiento El linfoma de Hodgkin fue el primer cncer que se cur slo con radioterapia inicialmente o con la combinacin de varios agentes quimioteraputicos incluso antes de la comprensin de la biologa del linfoma de Hodgkin. Desde entonces, la tasa de curacin para los nios y adolescentes con linfoma de Hodgkin ha mejorado constantemente, especialmente con la introduccin de la terapia combinada de radiacin y quimioterapia. Los pacientes con linfoma de Hodgkin en etapas tempranas, se curan en ms del 95% de los casos, y los pacientes en etapas intermedias y en estadios avanzados, las tasas de supervivencia entre 80-90% se modifican con estrategias modernas de tratamiento, que consisten principalmente en poliquimioterapia con o sin radioterapia. Con las terapias actuales, la mayora de los nios y adolescentes que padecen linfoma de Hodgkin tienen una tasa muy buena de sobrevivencia a largo plazo; sin embargo, todos los pacientes estn en riesgo de desarrollar neoplasias malignas secundarias (SMN), incluyendo leucemia, sarcomas, cncer de mama, de tiroides, neoplasias gastrointestinales y cncer de pulmn. Durante los ltimos 40 aos, el tratamiento para nios con LH ha evolucionado a partir, de altas dosis de radiacin de extendida a la terapia combinada con la modalidad de quimioterapia y radiacin a dosis baja con extensin a otras zonas (IFRT).[10] El linfoma de Hodgkin se considera en este momento, una neoplasia maligna curable, sin embargo, los protocolos y terapias a los que se someten los pacientes, pueden tener una toxicidad significativa a largo plazo. Por lo tanto, los avances y objetivos que han tratado de seguir los protocolos modernos, son (1) reducir al mnimo el tiempo de tratamiento para los pacientes con estadio temprano y con enfermedad de bajo riesgo y (2) maximizar la seguridad del tratamiento en los pacientes que sean probables de tener resistencia a las terapias estndar. En 1970, en un esfuerzo por disminuir los efectos nocivos por altas dosis de radiacin sobre el desarrollo musculo esqueltico de los nios con LH, investigadores de Stanford, crearon un protocolo con ciertas caractersticas en la quimioterapia,

combinndola con dosis bajas de IFRT y mecloretamina, vincristina, prednisona y procarbazina (MOPP). Los nios tratados con este protocolo, tuvieron un normal desarrollo esqueltico, pero con la desventaja de presentar leucemias e infertilidad secundarias al tratamiento. En respuesta a estas neoplasias secundarias, se inici un segundo protocolo en 1982, con la combinacin de ciclos alternos de MOPP y quimioterapia con doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) con dosis bajas de IFRT. El tiempo de seguimiento para estos pacientes con protocolos de AVBD y radioterapia, es por ms de 20 aos ahora, permitiendo que un mayor nmero de pacientes, tengan seguimiento de quimioterapia y poder sostener la supervivencia a largo plazo. [12] En los ltimos aos, se ha desarrollado en la misma Universidad de Stanford, es el protocolo Stanford V, en el que utilizan adriamicina, vinblastina, mecloretamina, vincristina, bleomicina y prednisona; ste es un protocolo que utiliza quimioterapia por 12 semanas en lugar de los 6 meses obligados para el protocolo ABVD. Con el protocolo Stanford V, se pretende dar en total, dosis bajas de quimioterapia, que resultara beneficioso al disminuir la toxicidad cardiaca, y dosis bajas de alquilantes, que disminuiran a su vez, los problemas de infertilidad. Los estudios que actualmente se estn presentando para protocolo de quimioterapia, se encuentran en fase tres, estos estudios, comparan la terapia Stanford V con ABVD. El objetivo de estos estudios, tiene como objetivo saber si Stanford V es el predilecto para el tratamiento contra el linfoma de Hodgkin. Desafortunadamente, los resultados muestran que los dos regmenes son equivalentes (Stanford V y ABVD). Ambos dieron lugar a una tasa de 70% aproximadamente de supervivencia, libre de progresin a los 5 aos, con una supervivencia global de aproximadamente 85% a los cinco aos. Los resultados de Stanford V fueron muy alentadores, sin embargo, el protocolo no es mejor que los resultados con ABVD. A corto plazo, los dos regmenes en trminos de toxicidad, resultaron similares. Ambos estn asociados con fiebre y neutropenia en el mismo nmero de pacientes, presentando tasas de neurotoxicidad un poco ms

elevados el protocolo Stanford V, por lo la terapia actual, ABVD seguir siendo el estndar de atencin debido a que los 2 tratamientos son equivalentes. Protocolo ABVD: Cada 28 das por 6 o ms ciclos, por va I.V.

Adriamicina: 25 mg/m2, das 1, 15 Bleomicina: 10 mg/m2, das 1, 15 Vinblastina: 6 mg/m2, das 1, 15 Dacarbazina: 375 mg/m2, das 1, 15

Protocolo Stanford V. La radioterapia es administrada al bulto, despus de 2 o 3 semanas de haber finalizado la quimioterapia.

Vinblastina: 6 mg/m2, semanas 1, 3, 5, 7, 9, 11 Doxorrubicina: 25 mg/m2, semanas 1, 3, 5, 9, 11 Vincristina: 1.4 mg/m2, semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12 Bleomicina: 5 units/m2, semanas 2, 4, 8, 10, 12 Mecloretamina: 6 mg/m2, semanas 1, 5, 9 Etoposido: 60 mg/m2 dos veces por da, semana 3, 7, 11 Prednisona: 40 mg/m2, un da s, y un da no, de la semana 1-10.

Terapia gnica El SGN-35, o brentuximab vedotin; es un conjugado de anticuerpos que tienen como objetivo al antgeno CD30 presente en todas las clulas RS, tambin est relacionado como inhibidor de la tubulina (MMAE). Los pacientes tratados con este nuevo medicamento, estn recibiendo tratamiento ambulatorio. En este tipo de terapia, se recibe una dosis, al menos una vez cada 3 semanas, y se ha considerado que la toxicidad es mnima. Dentro de los efectos secundarios, la Neurotoxicidad, ms especficamente, la neuropata perifrica, ha sido la principal toxicidad.[15]

Complicaciones tardas en pacientes en tratamiento del linfoma de Hodgkin. Los pacientes en remisin del linfoma de Hodgkin pueden tener secuelas de la terpaoa a largo plazo. Con el actual uso generalizado de la quimioterapia no leucmica (ABVD) y el uso de radiacin a zonas extendidas y dosis ms pequeas, la tasa de muertes relacionadas con el tratamiento se espera que disminuya. * Enfermedad cardiaca: La radioterapia de manera sostenida, incrementa el riesgo de enfermedad coronaria, pericarditis crnica, pancarditis, enfermedad valvular, y defectos en el sistema de conduccin. Es recomendable, iniciar una evaluacin

cardiaca funcional despus de aplicar radioterapia a los 5 aos, en pacientes con linfoma de Hodgkin * Enfermedad pulmonar: El protocolo ABVD contiene en dentro de sus inmunosupresores, la bleomicina, un frmaco que est asociado con toxicidad pulmonar dosis dependiente, que se caracteriza por una neumonitis intersticial, que conlleva a largo plazo a fibrosis. La lesin pulmonar aumenta con la adicin de la radioterapia; la sintomatologa incluye tos o disnea de esfuerzo y se observa en el 50% de los pacientes, adems, la disminucin de los de la funcin pulmonar, medido con difusin de monxido de carbono, se observa en aproximadamente un tercio de los pacientes durante la quimioterapia ABVD, con o sin XRT. Esto puede llevar a reducciones de la dosis o la interrupcin de la bleomicina. * Neoplasias secundarias: Las leucemias y tumores secundarios son causa importante de morbilidad y mortalidad para los pacientes que han recibido en terapias iniciales, el rgimen MOPP y XRT de cubierta. Son las secuelas ms importantes a las que se enfrenta un paciente con antecedentes de linfoma de Hodgkin. Esto se est tratando de controlar, con las terapias modernas, ya que se espera que la incidencia de cnceres secundarios sea mucho menor; puesto que se hace mucho hincapi en utilizar los protocolos ABVD y el de Stanford V y en aplicar la radiacin slo a los campos afectados. La radiacin administrada en nios, determina alteraciones en los tejidos blandos y cartlagos de crecimiento, esto se relaciona, sin embargo, con la edad del nio y la cantidad de exposicin radiolgica que recibi.[18]

Bibliografa: 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin. Mar-Apr 2006; 56(2):106-30. 2. Tratado de pediatra, Volumen II. M. Cruz Hernndez. 8va Edicin, Editorial Ergon. Madrid 2001. Pgs 1459 1462. 3. [En lnea] Hjalgrim H, Smedby KE, Rostgaard K, et al. Infectious mononucleosis, childhood social environment, and risk of Hodgkin lymphoma. Cancer Res. Mar-2007; 67(5):2382. 4. Thomas RK, Re D, Wolf J, Diehl V. Part I: Hodgkin's lymphoma--molecular biology of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Lancet Oncol. Jan 2004;5(1):11-8 [Disponible en lnea] http://www.medscape.com/medline/abstract/14700604 5. Rubin: Patologa estructural, Rubin, F. Gorstein,F. Rubin,E. Et al. 8va Edicin, McGraw Hill- Interamericana. Madrid, Espaa, 2006 pg. 154 186 6. Stein, H, Mann, R, Delsol, G, et al. Classical Hodgkin lymphoma. In: World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Jaffe, ES, Harris, NL, Stein, H, Vardiman, JW (Eds), IARC Press, Lyon, 2003. p.244. 7. Pedro A de Alarcon, MD, William H Albers Professor and Chair. Pediatric Hodgkin Disease: Differential Diagnoses & Workup., Department of Pediatrics, University of Illinois College of Medicine at Peoria. December,2008E-Medicine Specialties; Pediatrics,Oncology vol. 9:101;. [Disponible en lnea] http://emedicine.medscape.com/article/987101-diagnosis 8. Crnkovich, MJ, Leopold, K, Hoppe, RT, Mauch, PM. Stage I to IIB Hodgkin's disease: The combined experience at Stanford University and the Joint Center for Radiation Therapy. J Clin Oncol 2007; 5:1041

9. Prpura trombocitopnica autoinmune en nios y adolescentes. lvaro Posada Daz, pediatra hematoonclogo/Profesor de la Universidad de Antioquia. Revista Precop SCP. Ascofame. Agosto 2004, ao 3 Mdulo 2. Pg. 41 [Disponible en lnea] http://www.scp.com.co/precop/precop_files/modulo_3_vin_3/precop_ano3_mod3_purp ura.pdf 10. Oncologa clnica bsica. Daz Rubio, E. Garca Conde, J. 2da Edicin, Editorial Arn. Madrid, Espaa. 2002. Pg. 565. 11.Langley CR, Garrett SJ, Urand J, Kohler J, Clarke NM. Primary multifocal osseous Hodgkin's lymphoma. World J Surg Oncol. Mar 17 2008;6:34 http://www.medscape.com/medline/abstract/18346271 12. Survivors of Pediatric Hodgkins Lymphoma Treated With Low-Dose Radiation and Chemotherapy. Maureen M. OBrien, Sarah S. Donaldson, Raymond R. Balise, Alice S. Whittemore, and Michael P. Link.Journal of clinical oncology original report by American Society of Clinical Oncology. march-2010 volume 28, number 7 pg.1232, [Disponible en lnea] [Disponible en lnea]

http://jco.ascopubs.org/content/28/7/1232.full.pdf+html?sid=56b95908-2ef4-4b9ba46b-caf937a61ba9 13. Ferm C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med. Nov 8 2007;357,1916-27 [Disponible en lnea] http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa064601 14. Hodgkin Disease: Differential Diagnoses & Workup. Scott K Dessain. webMD. eMedicine Specialties 20-1886. October, 2008. [Medline, disponible en lnea] http://emedicine.medscape.com/article/201886-treatment 15. Bartlett NL, Younes A, Carabasi MH, et al. A phase 1 multidose study of SGN-30 immunotherapy in patients with refractory or recurrent CD30+ hematologic

malignancies. Blood. Feb 15 2008;111(4):1848-54.

16. Ng AK, Bernardo MV, Silver B, et al. Mid- and post-ABVD gallium scanning predicts for recurrence in early-stage Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2005) 61:175184. [Disponible en lnea] http://emedicine.medscape.com/article/356522-imaging 17. Ng AK, Mauch PM. Late complications of therapy of Hodgkin's disease: prevention and management. Curr Hematol Rep. Jan 2004;3(1):27-33 [disponible en lnea] http://emedicine.medscape.com/article/201886-followup 18. Ng AK, Mauch PM. Late complications of therapy of Hodgkin's disease: prevention and management. Curr Hematol Rep. Jan 2004;3(1):27-33 [Disponible en lnea] http://emedicine.medscape.com/article/201886-followup Tablas e imgenes: I1. Ries, LA, Kosary, CL, Hankey, BF, Miller, BA, Harras, A, Eswards, BK (Eds). SEER cancer statistics review since 1994. NIH publ 2004 no. 97-2789. Bethesda: National Cancer Institute.Downloaded:UpTodate 2010. I2. LH-EN: Warnke, RA, Weiss, LM, Chan, JK, Cleary, ML, Dorfman, RF. Tumors of the lymph nodes and spleen. Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 14, 2005. Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology. I3.LH-PLn: Warnke, RA, Weiss, LM, Chan, JK, Cleary, ML, Dorfman, RF. Tumors of the lymph nodes and spleen. Atlas of tumor pathology (electronic fascicle). Third series, fascicle 14, 2005, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology Downloaded: UptoDate2010. I4.Masa mediastnica, imagen Diagnstico: Redrawn from Baue, AE, et al. Glenn's Thoracic and Cardiovascular Surgery. 7th ed. Appleton & Lange, Norwalk, CT, 2002. I5.Flow Cytometry Can Diagnose Classical Hodgkin Lymphoma in Lymph Nodes With High Sensitivity and Specificity. American Journal of Clinical Pathology.

2009;131(3):322-332.

[Disponible en lnea] http://www.medscape.com/viewarticle/707413_4 T1. Epidemiology, pathologic features, and diagnosis of classical Hodgkin lymphoma. Jon C Aster, MD. Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, et al. (Eds). World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008 Downloaded: Uptodate 2010. T2. The Ann Arbor staging system with Cotswolds modifications. Data from Lister, TA, Crowther, D, Sutcliffe, SB, et al, J Clin Oncol 1989; 7:1630.Downloaded: Uptodate, 2010. T3. Oncologa clnica bsica. E. Daz Rubio, J. Garca Conde. 2da Edicin. Editorial Arn, Madrid,Espaa. 2002. Pg. 566. T4. Oncologa clnica bsica. E. Daz Rubio, J. Garca Conde. 2da Edicin. Editorial Arn, Madrid,Espaa. 2002. Pg. 567