Anda di halaman 1dari 72

International Standard Serial Number: 0125 -913X

Diterbitkan oleh :
Pusat Penelitian dan Pengembangan PT. Kalbe Farma

Daftar Isi :
Artikel :
3 Pengantar Farmakokinetika
8 Farmakokinetika Klinik
13 Monitoring Kadar Terapeutik Obat
18 Ketersediaan Hayati Obat
21 Pengukuran Klirens Ginjal Obat
26 Teknik Analisis Obat Dalam Cairan Biologis Dengan GLC
dan HPLC
32 Farmakoterapi Rasional
Karya Sriwidodo
37 Ketersediaan Hayati Sediaan Pelepasan Lambat
41 Strategi Penelitian Farmakokinetika
49 Bioavailabilitas Obat
53 Bagaimana Pengaruh Tubuh Terhadap Obat
55 Konsultasi Farmakologik di Samping Penderita
58 Sekilas Tentang Sub Bagian Farmakokinetika Bagian Pene-
litian dan Pengembangan PT Kalbe Farma

62 Cara Menentukan Kualitas Protein Suatu Bahan Makanan


65 Perkembangan Bunuh Diri Bersama
Mastektomi : Sedikit Mungkin Sa-
ma Dengan Banyak

67 Hukum & Etika : Tepatkah Tindakan Saudara ?


Tulisan dalam majalah ini merupakan pandang- 69 Catatan Singkat
an/pendapat masing-masing penulis dan tidak
selalu merupakan pandangan atau kebijakan
70 Humor Ilmu Kedokteran
instansi/lembaga/bagian tempat kerja si penulis. 72 Abstrak abstrak
Artikel

Pengantar Farmakokinetika

Dr Yeyet Cahyati S Apt

PENDAHULUAN
Sejak beberapa tahun yang lalu, pola pengontrolan kualitas
dan pemakaian klinik obat dipengaruhi oleh suatu disiplin
ilmu yang mempelajari nasib obat dalam tubuh. Disiplin ilmu
tersebut kita kenal dengan nama "Fammakokinetika".
Kata " farmakokinetika" berasal dari kata-kata "pharma-
con " , kata Yunani untuk obat dan racun, dan "kinetic".
Jadi " farmakokinetika" adalah ilmu yang mempelajari kinetika
obat, yang dalam hal ini berarti kinetika obat dalam tubuh.
Proses-proses yang akan menentukan kinetika obat dalam tu-
buh meliputi proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi. Untuk memahami kinetika obat dalam tubuh tidak
cukup hanya dengan menentukan dan mengetahui perkem-
bangan kadar atau jumlah senyawa asalnya saja (unchanged
compound), tetapi juga meliputi metabolitnya.
Bagian tubuh di man konsentrasi/jumlah obat dan atau
metabolitnya ditentukan biasanya darah (plasma/serum),
ekskreta (urin, faeses, ludah, dan lain - lain), atau jaringan tubuh
lain. dengan saat ini memang tidak mungkin untuk dapat menentu-
kan kinetika obat dalam tubuh secara eksperimental dalam
PEMODELAN DALAM FARMAKOKINETIKA waktu yang kontinyu. Dengan demikian, data eksperimental
Da lam suatu penelitian/studi farmakokinetika, perkembarig- yang akan kita peroleh hanyalah untuk waktu-waktu tersebut
an kadar/jumlah obat (senyawa asal dan atau metabolitnya) tadi. Sebagai contoh dapat dilihat gambar 1.
dalam tubuh dilakukan pada titik-titik waktu yang diskon- Jika data tersebut dibiarkan apa adanya, tidak banyak man-
tinyu (misalnya pada waktu-waktu 30 menit, 1 jam, 2 jam, 3 faat yang bisa ditarik. Oleh karena itu, dalam dunia farina- "
jam, 6 jam dan 8 jam setelah pemberian obat), karena sampai kokinetika akan dijumpai apa yang disebut dengan "model .
"
"Model yang paling sering dipakai adalah model komparte-
– Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan mental, di mana keadaan tubuh direjpresentasikan ke dalam
Alam Institut Teknologi Bandung bentuk kompartemen: satu kompartemen atau pluri-komparte-
– Konsultan pada Sub Bidang Farmakokinetika, Bidang Farina- men. Tiap kompartemen mempunyai besarai volume (isi) yang
kologi, Pusat Penelitian dan Pengembangan PT Kalbe Farina,
Jakarta disebut "volume distribusi " . Model-model tadi hanyalah suatu
representasi matematika yang tidak bisa dihubungkan dengan

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 3


keadaan fungsi - fungsi tubuh secara tegas. Oleh karena itu
"
volume distribusi" tadi disebut " volume distribusi yang
timbul" (apparent volume of distribution). Beberapa contoh
model kompartemental dalam farmakokinetika dapat dilihat
pada gambar 2.

Gambar 2. Representasi model Satu kompartemen dan masing-


masing satu contoh dari model dua kompartemen dan tiga komparte-
men dari model kompartemental tinier terbulca.

Berdasarkan ketepatan regresi kurva yang diperoleh, kon-


stanta-konstanta transfer antar kompartemen dan konstanta
kecepatan eliminasi (dan juga konstanta kecepatan absorpsi)
dari model tadi mendekati kinetika proses tingkat satu, se-
hingga persamaan kinetika obat dapat diselesaikan ke dalam
persamaan umum :

Untuk model satu kompartemen misalnya, jika obat diberi-


kan secara injeksi intravena (dalam dosis tunggal), perkem-
bangan kadar obat dalam darah dapat direpresentasikan de-
ngan persamaan :

Sedangkan untuk model 2 kompartemen, dan obat diberi-


kan secara ekstravaskular, persamaan kinetika yang cocok
adalah :

4 Ccrmin Dunia Kedokteran No. 37 1985


mencapai puncaknya, kemudian akan turun.
Gambaran umum bentuk kurva kinetika untuk masing-
masing cara pemberian dapat dilihat pada gambar 3, sedangkan
bentuk kurva kinetika untuk tiap model kompartemental
dapat dilihat pada gambar 4. Adanya suatu kinetika yang
pluri-kompartemental biasanya hanya dapat terlihat dengan
nyata pada pemberian obat secara injeksi intravena.

Waktu
Gambar 3. Bentuk umum kurva perkembangan kadar obat dalam
darah menurut model satu kompartemen setelah pemberian obat secara
injeksi intravena (A), infus dimana infus dihentikan sebelum kesetim-
bangan dicapai (B1), infus dimana infus dihentikan setelah kesetim-
bangan dicapai (B2), dan secara ekstravaskular (oral, rektal, dan lain-
lain) (C).

PROFIL PERKEMBANGAN KADAR OBAT DALAM TU-


BUH (DARAH)
Sebagaimana telah dikatakandi muka, darah (plasma atau
serum) merupakan cairan tubuh yang paling sering dipakai
dalam penelitian farmakokinetika. Ini mudah dimengerti
karena: (a) kebanyakan obat sampai ke reseptornya melalui
darah, dan (b) tidak mudah mendapatkan jaringan tubuhlain
dari organisme hidup, khususnya manusia.
Profil perkembangan kadar obat dalam darah dapat dibagi
ke dalam tiga kategori :
(a) Profil kinetika, di mana obat dimasukkan sekaligus ke
dalam sistem peredaran darah (misalnya cara injeksi intra-
vena).
(b) Profil kinetika,di mana obat diberikan secara infus.
(c) Profil kinetika, di mana obat diberikan secara ekstravasku-
lar (oral, rektal, dan lain-lain).
Untuk obat yang diberikan secara injeksi intravena, semua
obat akan masuk sekaligus ke dalam sistem peredaran darah,
kemudian jumlah obat dalam darah akan menurun karena obat
mengalami proses distribusi dan eliminasi (metabolisme dan Waktu
ekskresi). Gambar 4. Bentuk umum kurva perkembangan kadar obat dalam
Untuk obat yang diberikan secara infus, kadar obat dalam darah menurut model satu kompartemen (A), model dua kompartemen
darah akan naik secara perlahan-lahan sesuai dengan kecepatan (B), dan model tiga kompartemen (C), pada pemberian obat secara
infus, dan akan naik terus sampai infus dihentikan atau sampai injeksi intravaskular.
suatu saat di mana kecepatan eliminasi sama dengan kecepatan
infus. Setelah infus dihentikan, kadar obat akan turun kembali KEGUNAAN FARMAKOKINETIKA
seperti halnya setelah pemberian secara injeksi intravena. Pengetahuan farmakokinetika berguna dalam berbagai bi-
Pada pemberian obat secara ekstravaskular(oral, rektal, dang farmasi dan kedokteran, seperti untuk bidang farmako-
dan lain-lain), obat akan masuk ke dalam sistem peredaran da- logi, farmasetika, farmasi klinik, toksikologi dan kimia medi-
rah secara perlahan-lahan melalui suatuproses absorpsi sampai sinal.

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 5


Bidang farmakologi dalam tubuh lebih terjamin, dan profil kinetika yang lebih
Pertama kali, dengan penelitian farmakokinetika dapat di- menguntungkan untuk pemakaian klinik sesuai dengan indi-
bantu diterangkan mekanisme kerja suatu obat dalam tubuh, kasinya.
khususnya untuk mengetahui senyawa yang mana yang se- Sebagai contoh, sintesis senyawa-senyawa obat dari golong-
benarnya bekerja dalam tubuh; apakah senyawa asalnya, meta- an benzodiazepin. Benzodiazepin mempunyai beberapa indi-
bolitnya atau kedua-duanya. kasi seperti untuk pengimbas tidur, sebagai penenang, anti-
Jika efek obat dapat dinilai secara kuantitatif, data kinetika konvulsan, dan lain-lain. Untuk penggunaan sebagai penenang
obat dalam tubuh sangat penting artinya untuk menentukan sekarang telah disintesis beberapa senyawa dengan waktu pa-
hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh dengan in- ruh eliminasi yang cukup besar (50 jam ke atas) seperti etilo-
tensitas efek yang ditimbulkannya. Dengan demikian daerah flazepat, dan lain-lain.
kerja efektif obat (therapeutic window) dapat ditentukan.
FARMAKOKINETIKA DI INDUSTRI FARMASI
Bidang farmasetica Secara garis besar, industri-industri farmasi dapat dibagi ke
Dalam bidang farmasetika, farmakokinetika berguna untuk dalam dua kelompok, yaitu :
menilai ketersediaan biologis (bioavailability) suatu senyawa I. Industri farmasi yang memproduksi bahan baku (baik se-
aktif terapeutik dari sediaannya (sediaan yang diberikan se- nyawa aktif terapeutik maupun bahan pembantu), dan
cara ekstravaskular). Seperti sudah banyak dibuktikan, kualitas sekaligus memproduksi sediaan jadi (tablet, kapsul, obat
zat aktif, jenis dan komposisi bahan pembantu serta teknik suntik, dan lain-lain).
pembuatan sediaan yang dipakai dalam pembuatan suatu se- II. Industri farmasi yang hanya memproduksi obat jadi.
diaan dapat mempengaruhi ketersediaan biologis zat aktif dari Untuk industri farmasi yang termasuk ke dalam kelompok
sediaan tersebut. Sedangkan ketersediaan biologis zat aktif I, khususnya yang mensintesis senyawa-senyawa aktif tera-
akan menentukan efektivitas terapeutik dari sediaan yang ber- peutik baru, penelitian farmakokinetika perlu dilakukan un-
sangkutan. tuk mengetahui/menentukan beberapa hal :
Selain itu, farmakokinetika dapat membantu menentukan — mekanisme kerja obat
pilihan bentuk sediaan yang paling cocok/baik untuk dibuat. — arah sintesis senyawa baru selanjutnya
— daerah kerja terapeutika obat
Bidang farmasi klinik — aturan dosis standar (standard dosage regimen)
Untuk bidang farmasi klinik, farmakokinetika memiliki — route pemberian dan bentuk sediaan yang paling cocok
beberapa kegunaan yang cukup penting, yaitu : — kualitas obat jadi
a) Untuk memilih route pemberian obat yang paling tepat. — dan lain-lain.
Apakah harus secara injeksi intravena, atau bisa dengan route Untuk industri farmasi yang termasuk kelompok II seperti
lain seperti secara oral, rektal, dan lain-lain. Ini dapat dilaku- lazimnya industri-industri farmasi yang ada di Indonesia dewa-
kan dengan menilai ketersediaan biologis obat setelah pem- sa ini, fungsi penelitian farmakokinetika lebih terbatas, ter-
berian dalam berbagai route pemberian, dan dengan memper- utama untuk menilai kualitas sediaan obat jadi yang dihasil-
timbangkan profil kinetika obat yang dihasilkan oleh berbagai kan, yaitu ditinjau dari segi ketersediaan biologisnya (bio-
route pemberian tersebut. availability). Fungsi lain yang bisa dikembangkan adalah untuk
b) Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapat dihitung menilai kembali atau untuk menghaluskan aturan dosis standar
aturan dosis yang tepat untuk setiap individu (dosage regimen yang sudah ditentukan, dengan memperhitungkan data kine-
individualization). Sampai dengan saat ini cara identifikasi tika senyawa aktif dari sediaan obat yang bersangkutan.
farmakokinetika merupakan cara yang paling tepat untuk Dengan ketersediaan biologis yang tinggi, dosis obat bisa di-
pengindividualisasian dosis, khususnya untuk obat-obat dengan perkecil sehingga penggunaan obat bisa lebih ekonomis. Un-
daerah keija terapeutik yang sempit seperti teofilin, dan lain- tuk industri-industri farmasi di Indonesia, fungsi yang kedua
lain. ini semestinya bisa benar-benar dikembangkan, mengingat
c) Data farmakokiketika suatu obat diperlukan dalam penyu- aturan dosis standar yang dipakai yaitu yang sudah ditetapkan
sunan aturan dosis yang rasional. berdasarkan data kinetika obat yang diamati pada orang-orang
d) Dapat membantu menerangkan mekanisme interaksi obat, Barat. Padahal, obat akan digunakan untuk orang-orang Indo-
baik antara obat dengan obat maupun antara obat dengan nesia yang belum tentu memiliki respon farmakokinetika yang
makanan atau minuman. sama dengan orang Barat terhadap obat-obat yang dipakai.
Bidang toksikologi MASALAH YANG DIHADAPI OLEH INDUSTRI-INDUSTRI
Dalam bidang ini farmakokinetika dapat membantu mene- FARMASI DI INDONESIA
mukan sebab-sebab terjadinya efek toksik dari pemakaian Untuk melaksanakan penelitian farmakokiketika terdapat
suatu obat. beberapa masalah yang harus dipecahkan.
Yang pertama adalah masalah tenaga ahli. Untuk penelitian
Bidang kimia medisinal ini diperlukan tenaga ahli khusus untuk analisis farmakokine-
Dalam bidang kimia medisinal, pengetahuan farmakokine- tika. Berdasarkan pengalaman penulis, dalam program pen-
tika dan data farmakokinetika suatu senyawa obat dapat mem- didikan tinggi farmasi stratum 1 (Sl) di Indonsia, disiplin
bantu memberikan arah terhadap sintesis senyawa-senyawa ilmu ini belum diberikan secara mendalam.
obat baru yang lebih unggul: potensi lebih tinggi, stabilitas Masalah yang kedua adalah masalah peralatan, khususnya

6 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


peralatan untuk penentuan kadar obat dalam cairan biologis. PENUTUP
Cara penentuan kadar untuk keperluan studi farmakokinetika
harus memiliki spesifisitas dan sensitivitas yang cukup tinggi, Pengetahuan farmakokinetika bermanfaat dan diperlukan
karena: (a) dalam sampel terdapat senyawa lain (baik senyawa dalam berbagai bidang pekerjaan farmasi dan kedokteran, se-
endogen maupun metabolit obat sendiri) yang dapat berinter- perti dalam bidang farmasetika, farmakologi klinik, farmasi
frensi, dan (b) kadar obat yang harus ditentukan kadarnya re- klinik, toksikologi dan kimia medisinal. Karena cukup banyak
latif sangat rendah (rata-rata sampai di bawah 1 mcg/ml). masalah yang dihadapi untuk melaksanakannya, sampai de-
Masalah ini bisa dijawab dengan menggunakan peralatan anali- ngan saat ini belum semua industri farmasi di Indonsia mam-
pu melakukan penelitian farmakokinetika ini (khususnya uji
sis yang ber-performance tinggi seperti kromatograf cair penam-
ketersediaan biologis atau bioavailabilitas), padahal pelaksana-
pilan- tinggi ("HPLC "), kromatograf gas, TLC-scanner, dan
annya cukup penting dalam rangka pelayanan kesehatan yang
lain-lain, di samping juga diperlukan peralatan ekstraksi dan lebih rasional, efisien dan efektif.
derivatisasi untuk skala mikro. Untuk senyawa-senyawa anti-
biotika dengan tujuan studi tertentu (misalnya untuk studi
KEPUSTAKAAN
bioavailabilitas), cara niikrobiologis masih bisa dipakai dan
masih merupakan alternatif pilihan. 1. Aiache JM, Devissaguet JPh and Guyot-Herrmann AM (Eds.) Ga-
Masalah yang ketiga adalah masalah biaya operasional yang lenica 2 — Biopharmacie, Technique et Documentation, Paris, 1978.
cukup tinggi; yang diperlukan untuk penyiapan sampel, untuk 2. Rowland M and Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics: Concepts
analisis kuantitatif dan untuk pemeliharaan alat. and Applications, Lea & Febiger, Philadelphia, 1980.
Dengan adanya masalah-masalah itulah maka belum semua 3. Wagner JG. History of pharmacokinetic, Pharmac Ther, 1981; 12 :
industri farmasi di Indonesia mampu untuk melakukan pene- 537 — 562.
litian farmakokinetika. Pada saat ini memang ketersediaan 4. Wagner JG. Do you need a pharmacokinetic model, and, if so, which
biologis suatu sediaan belum ditetapkan sebagai persyaratan one?, J Pharmacokin Biopharm, 1975; 3(6) : 457 — 477.
sediaan obat, tetapi kalau nanti persyaratan ini ditetapkan, 5. Wagner JG. Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, 1st ed.,
mau tidak mau semua industri farmasi harus melaksanakan pe- Illinois; Drug Intelligence Publications, Inc, Hamilton, 1979.
nelitian farmakokinetika ini.

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 7


Farmakokinetika Klinik
dr Budiono Santoso
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Gajah Mada, Yogyakarta

PENDAHULUAN
Semenjak Dost l mengajukan istilah farmakokinetika kira-
kira 30 tahun yang lalu, yang kurang lebih diartikan sebagai
"ilmu mengenai analisis kuantitatif antara organisma dan
obat", maka kita telah melihat perkembangan yang begitu
pesat bidang ilmu ini sampai sekarang. Pengertian yang di-
cakup dalam definisi dari Dost tadi sebenarnya kalau ditelaah
lebih dalam meliputi "analisis matematika dari jumlah dan ak-
tifitas obat dalam badan dalam hubungannya dengan waktu".
Namun demikian tulisan ini tidak akan membahas panjang
lebar mengenai "analisis matematka" seperti yang dimaksud
dalam pengertian di atas, tetapi lebih banyak membicarakan
tempat dan manfaat dari farmakokinetika dalam klinik, teruta-
ma sehubungan dengan perawatan penderita. Ini didasarkan
pada kenyataan, analisis matematika dalam badan terutama
mengenai jumlah maupun aktifitasnya telah banyak sekali
dibahas dalam berbagai tulisan dan penerbitan. Di lain pihak,
kemanfaatan farmakokinetika dalam kepentingan klinik se-
cara luas sering tidak mendapat perhatian yang layak.
Pengaruh klinik atau terapeutik suatu obat pada seorang
pasien sebenarnya merupakan hasil dari daya farmakologik
obat tersebut, di man hal yang terakhir ini akan sangat ter-
gantung pada kadar yang bisa dicapai pada tempat kerja obat
(reseptor). Sayangnya, pengukuran kadar obat pada reseptor
hampir selalu tidak dimungkinkan. Namun demikian, karena
setiap perubahan kadar obat yang terukur dalam cairan darah
secara praktis akan mencerminkan perubahan pada reseptor,
dengan pengukuran kadar obat dalam cairan darah akan bisa
diperhitungkan atau diramalkan tingkat aktifitas farmakolo-
gik yang tercapai (lihat Bagan 1). Tinggi rendahnya kadar obat
dalam cairan darah merupakan hasil dari besarnya dosis Dengan melihat alur peristiwa yang tergambar pada bagan
yang diberikan, dan pengaruh-pengaruh proses -proses alami satu, sebenarnya farmakokinetika merupakan analisis mate-
dalam tubuh mulai dari absorpsi, distribusi, metabolisme sam- matika dari proses-proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan
pai ekskresi obat. ekskresi obat. Namun demikian, jika kita kembali kepada defi-

8 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


nisi dari Dost tadi, sebenarnya lingkup farmakokinetika seha- Kecepatan infus = Cl x C ss (rumus 1)
rusnya juga mencakup analisis matematika dari aktifitas obat.
Perlu dicatat, walaupun perkembangan teknologi modern saat Cl adalah klirens tubuh total, yakni menggambarkan ke-
ini telah memungkinkan kuantifikasi kadar sebagian besar obat mampuan individu untuk mengeliminasi obat yang ditunjuk-
dalam cairan biologik, misalnya saja dengan teknik kromato- kan dengan besarnya volume darah yang dibersihkan dari
grafi gas, kromatografi cairan tekanan tinggi (high pressure li-
quid chromatography; HPLC), spektrometri massa (mass spec-
trometry) dan lain-lain, tetapi kuantifikasi aktifitas maupun
pengaruh klinik obat bukan merupakan pekerjaan yang gam-
pang, kalau tidak bisa dikatakan sangat sulit. Sehingga sampai
saat ini farmakokinetika hampir selalu diartikan sebagai studi
kuantitatif dari proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi obat seperti yang diajukan oleh Greenblatt dan
Koch-Weser (1975) 2 Penerapan prinsip -prinsip farmakokine-
tika dalam penanganan penderita secara langsung atau tidak Vd= volume distribusiyang merupakan volume
dikenal sebagai farmakokinetika klinik. Permasalahan yang se- hipotetis penyebaran obat dalam cairan tu-
lalu dihadapi oleh klinikus yang berminat terhadap farmako- buh.
=
ke1 tetapan kecepatan eliminasi obat per unit
kinetika adalah, bagaimanakah memanfaatkan secara maksimal waktu.
pengetahuan tentang kinetika obat untuk kepentingan pena-
nganan penderita? Persamaan (3) juga bisa ditulis seperti berikut,

MANFAATDALAM PENERAPAN KLINIK


Walaupun kepentingan dari penerapan farmakokinetika
kepada masalah-masalah klinik telah banyak sekali diingatkan t½‚ adalah waktu paroh obat yang menggambarkan lamanya
dan ditekankan selama bertahun-tahun terakhir ini, tetapi jumlah obat (kadar obat) dalam badan turun menjadi separuh-
suatu penelaahan terhadap publikasi -publikasi mengenai far- nya. Karena jika infus diberikan dengan kecepatan yang sudah
makokinetika dalam berkala -berkala terkemuka di dunia3 diperhitungkan tadi, kadar obat dalam keadaan tunak (steady
telah mengungkapkan, penelitian -penelitian yang berkaitan state) baru akan tercapai 4xt‚, maka untuk kasus-kasus berat
langsung dengan penanganan masalah -masalah yang dihadapi seperti di atas perlu diberikan suatu dosis pengisi (loading) agar
dalam klinik kebanyakan hanya menjadi tujuan sekunder. tercapai Css dalam waktu cepat.
Misalnya, dalam keadaan klinik yang sesungguhnya maka Besarnya dosis pengisi diperhitungkan,
pemberian obat pada pasien lebih sering dengan dosis ganda
(multiple dosing) dibanding dengan pemberian dosis tunggal
(single dosing), namun penelitian -penelitian justru lebih ba-
nyak dengan pemberian dosis tunggal baik pada orang sehat
maupun penderita. Bagi para klinikus yang berminat dalam
farmakokinetika, mungkin akan lebih mudah menerima dan
menelaah hasil penelitian dosis berganda dibanding dengan do- Contoh kasus 2
sis tunggal untuk menerapkan hasil tersebut bagi kepentingan
Untuk penderita asma yang tidak begitu berat diinginkan
penderita.
Manfaat penerapan farmakokinetika bagi kepentingan pena- kadar teofilina dalam darah sebesar 5 ug/ml dalam keadaan
nganan penderita adalah untuk tuntunan penentuan aturan do- tunak. Berapa dosis yang diperlukan dapat diperhitungkan
sis (dosage regimen) yang menyangkut besarnya dosis dan in- dari
terval pemberian dosis, terutama untuk obat-obat dengan ling-
. kup terapeutik yang sempit seperti teofilina, digoksin, feni-
toina, fenobarbital, lidokain, prokainamida dan lain-lain.

Contoh kasus 1
Misalnya: jika dalam suatu unit darurat dihadapi seorang
penderita status asmatikus berat, di mana sebagai tindak lanjut
diagnosis dan evaluasi klinik diputuskan untuk memberi-
kan terapi teofilina per infus. Dengan melihat beratnya serang-
an asma yang diderita, klinikus menginginkan kadar teofilina
dalam keadaan tunak (steady state = C s) sebesar 12 ug/ml.
Untuk menentukan berapa kecepatan infus yang perlu diberi-
kan, dan berapa besarnya bolus yang diperlukan bisa diper-
hitungkan dari perhitungan-perhitungan farmakokinetika:

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 9


pok etnik (dalam hal ini umumnya didapat dari ras Kauka-
Untuk kedua keadaan klinik yang digambarkan pada con- soid) bisa dipakai sebagai dasar untuk pembuatan pedoman
toh kasus 1 dan 2 di atas, kadar terapeutik bisa dicapai dengan aturan dosis dan pemberian pada kelompok etnik lain (ras
memperhitungkan kecepatan infus (contoh 1) atau besarnya Negroid dan Mongoloid)? Jawabannya bisa dua kemungkin-
dosis oral (contoh 2), jika bisa diketahui nilai volume distribusi
an, ya dan tidak. Ini mungkin karena tidak ada perbedaan
(Vd) maupun waktu paroh (t'%) dan ketersediaan hayati (F)
yang bermakna secara klinik dalam parameter -parameter
untuk dosis oral.
farmakokinetika antara masing -masing kelompok etnik. Ke-
Salah satu manfaat farmakokinetika dalam klinik, seperti
mungkinan lain, untuk beberapa obat ternyata perbedaan-
halnya digambarkan pada ke dua contoh di atas adalah untuk
perbedaan antar kelompok etnik ini cukup bermakna klinik
menentukan aturan dosis dan pemberiannya setelah parameter-
sehingga memerlukan penyesuaian aturan - aturan dosis pada
parameter kinetika yang diperlukan bisa diketemukan. Persoal-
kelompok etnik lain sesuai dengan parameter-parameter kine-
annya, apakah setiap parameter kinetika harus ditentukan dulu
tik yang didapat pada populasi yang bersangkutan.
sebelum menentukan aturan dosis dan pemberiannya pada se-
Keaneka ragaman antar etnik ini mungkin disebabkan
tiap penderita? Jelas hal ini tidak dimungkinkan karena akan karena adanya perbedaan dalam frekuensi gen dalam popula-
kehilangan nilai praktis terapeutiknya. Dalam buku-buku
si yang bersangkutan untuk variasi obat yang di bawah penga-
standar farmakologi klinik atau farmakokinetika, sebenarnya ruh gen monogenik (polimorfisme genetik) atau oleh karena
data mengenai parameter-parameter farmakokinetika dari ber- perbedaan-perbedaan dalam faktor -faktor lingkungan internal
bagai obat bisa dicari dan dijadikan pedoman untuk memper- maupun eksternal yang bisa berpengaruh terhadap proses-
kirakan nilai parameter kinetika yang diperlukan (approximate
proses kinetika (terutama metabolisme).
value). Namun demikian perlu dicatat hal-hal sebagai berikut:
Misalnya, keaneka ragaman metabolisme isoniazid yang be-
1). Sebagian besar (hampir semua) data kinetika obat di- rupa reaksi asetilasi menjadi asetil -isoniazid. Individu-individu
dapatkan pada orang-orang Barat (ras Kaukasoid), dan makin dalam populasi terbagi menjadi asetilator cepat dan asetilator
banyak diketahui adanya variasi antar etnik yang cukup ber- lambat, di mana ciri genetik masing -masing di bawah gen do-
makna untuk beberapa obat. minan (R) dan resesif (r). Frekuensi asetilator pada masing-
masing kelompok etnik sangat berbeda. Pada ras Mongoloid
2). Keaneka-ragaman antar individu dalam satu populasi
sebagian besar tergolong ke dalam asetilator cepat dengan ni-
dari satu kelompok etnik untuk berbagai obat sering terlalu '
besar untuk bisa diambil suatu nilai perkiraan rata-rata yang lai waktu paro (t½) kurang dari 2 jam, sedangkan pada ras
Kaukasoid atau Negroid frekuensi asetilator cepat sedikit lebih
dapat diterapkan pada setiap individu.
rendah dari pada asetilator lambat7.
Pada gambaran histogram, frekuensi distribusi waktu paro
Manfaat lain dari farmakokinetika adalah mempelajari fak-
INH dalam kepustakaan nilai antimode yang memisahkan
tor-faktor yang dapat menipengaruhi proses -proses biologik
asetilator cepat dan lambat disebutkan 2 jam, di mana nilai
yang dialami oleh obat dalam tubuh mulai dari absorpsi, dis-
waktu paro INH kurang dari 2 jam adalah asetilator cepat 4.
tribusi, metabolisme maupun ekskresi. Termasuk di sini misal-
Penelitian terhadap orang-orang Indonesia suku Jawag menun-
nya faktor -faktor genetik maupun lingkungan baik lingkungan
jukkan; nilai antimode t½ - INH yang memisahkan asetilator
internal maupun eksternal tubuh. Misalnya dengan mengukur
cepat dan lambat tidak terletak pada nilai 2 jam, tetapi antara
parameter kinetika eliminasi (khusus untuk metabolisme)
2½ - 3½ jam. Mengapa bisa terjadi pergeseran distribusi nilai
suatu obat dalam satu populasi, dapat diidentifikasi kemung-
. t½ - INH ini sulit diterangkah. Tetapi analisis lebih lanjut
kinan adanya sub populasi yang lain dari umumnya anggota
dari data kinetika yang didapat menunjukkan, nilai rata-rata
populasi dalam hal kemampuan metabolisme obat tertentu.
volume distribusi (Vd) pada subyek -subyek Indonesia •
Pengukuran waktu paroh (5%) INH dalam suatu populasi
Jawa tadi sebesar 89% ± SEM 3%berat'badan.
akan memberikan gambaran distribusi frekuensi yang poli- 4,9
Nilai volume distribusi pada kepustakaan rata-rata dilapor-
modal, di mana individu -individu dalam populasi terbagi se-
kan sebesar 61%.
cara genetik ke dalam kelompok -kelompok asetilator cepat
Jika dilihat rumus,
dan asetilator lambat4
Contoh lain, peristiwa-peristiwa saling mempengaruhi
(antar aksi obat) dalam tingkat proses -proses biologik ab-
sorpsi, distribusi, metabolisme maupun ekskresi dipelajari
dan dievaluasi secara in vivo, baik pada orang sakit atau-
pun penderita, dengan pendekatan farmakokinetika yakni maka kemungkinan pergeseran ke kanan nilai antimode yang
dengan pengukuran -pengukuran parameter -parameter kine- memisahkan asetilator cepat & lambat pada populasi Indonesia
tika peristiwa -peristiwa di atas5 . Misalnya, hambatan meta- - Jawa menjadi antara 2½ - 3½ jam dibandingkan dengan
bolisme primidon oleh karena INH dibuktikan secara klinik nilai 2 jam pada ras Kaukasoid (Gambar 1), disebabkan oleh
dengan adanya pemanjangan t½ primidon sesudah pra-perlaku- karena tingginya nilai volume distribusi (Vd).
an INH dibandingkan tanpa pra-perlakuan INH6. Jika dilihat kecepatan metabolisme rifampisin, pada buku-
buku standar disebutkan, nilai t½ sesudah pemberian dosis 600
KEANEKA RAGAMAN ANTAR ETNIK mg bervariasi antara 1½ - 4 jam. kadar puncak obat aktif
Seperti telah disinggung di muka, salah satu permasalah- yang dicapai sesudah pemberian 600 mg disebutkan berkisar
antara 7 - 10 ug/ml. Penelitian sementara pada subyek-subyek
an yang sering menjadi bahan pertanyaan dalam berbagai ke-
adaan itu apakah data kinetika suatu obat dari satu kelom- Indonesia - Jawa (Santoso & Suryawati, 1984, belum di-

10 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


KEANEKA-RAGAMAN ANTAR INDIVIDU
N Kalau dikatakan di muka bahwa untuk beberapa obat ter-
nyata didapati perbedaanyang cukup bermakna klinik dalam
parameter-parameter kinetika antara kelompok-kelompok
etnik, maka pada individu-individu dalam satu populasipun
akan didapati keaneka- ragaman kinetika yang mungkin cukup
berarti, terutama untuk obat-obat dengan lingkup terapeutik
yang sempit.
Seperti telah dikatakan, keaneka-ragaman biologik antar in-
dividu dalam proses--proses kinetika (terutama metabolisme)
mungkin berasal dari faktor - faktor genetik (genetic make-up)
atau faktor-faktor lingkungan (lingkungan internal dan ekster-
nal)10 . Faktor-faktor non-genetik meliputi penyakit -penyakit,
keadaan kurang gizi, umur, pengaruh obat-obat yang diguna-
kan bersamaan (antar aksi obat) dan lain-lain, termasuk faktor
kebiasaan (merokok), dan kontak dengan cemaran - cemaran
lingkungan (misalnya pestisida).
Penyakit-penyakit pada organ eliminasi misalnya hepar
atau ginjal akan mengurangi kemampuan eliminasi obat dengan
akibat turpnnya nilai klirens (Cl) obat, atau memanjangnya
nilai Ph. Bagaimanakah aturan dosis obat pada keadaan gang-
guan-gangguan fungsiorgan seperti ini? Jelas akan diperlukan
suatu penyesuaian dosis yang tepat dengan kemampuan eli-
minasi tubuh terhadap obat yang bersangkutan. Pada keada-
an gangguan fungsi ginjal, penyesuaian dosis bisa dikerjakan
dengan memberikan dosis obat yang sesuai dengan kemam-
puan faal ginjal yang diukur dengan nilai klirens kreatinin.
INH • T1/2 Nilai klirens kreatinin memang memberikan gambaran kuan-
Gambar 1. Gambaran histrogram frekuensi distribusi dari waktu titatif faal ginjal. Aturan -aturan atau rumus-rumus penyesuai-
paro INH pada populasi Kaukasoid (atas) dan pada populasi Indonesia an dosis pada gangguan faal ginjal banyak dijumpai dalam
Java (bawah). buku-buku standar dan dibuat berdasarkan menurunnya nilai
Antimode yang memisahkan asetilator cepat (dengan genotipe RR klirens kreatinin.
dan Rr) dan asetilator lambat (dengan genotipe rr) terletak pada nilai
t½ 2 jam pada orang Kaukasoid dan antara 2½ - 3½ jam pada orang-
Jika pada gangguan faal ginjal, ada parameter kuantitatif
orang Indonesia Jawa. yang bisa dipakai untuk mengukur faal ginjal sehingga penye-
suaian dosis bisa dilakukan berdasarkan baik buruknya faal
publikasi) menunjukkan sesudah pemberian dosis 600 mg, saat itu, maka tidak demikian halnya dengan gangguan faal
nilai t½ beragam antara 4 - 12 jam dengan kadar puncak an- hati. Tidak ada parameter kuantitatif yang bisa dipakai untuk
tara 17 • 29 ug/ml. Perbedaan data kinetika yang didapat se- mengukur fungsi hati, sehingga pada keadaan gangguan fungsi
perti ini mungkin mengharuskan untuk mempertimbangkan hati jika akan melakukan penyesuaian dosis obat tidak ada
kembali aturan dosis pada subyek - subyek Indonesia - Jawa, petunjuk yang tepat. Sayangnya, sampai sekarang orang tidak
jika diingat kemungkinan pengaruh -pengaruh toksis dari ri- bisa menentukan satu obat uji yang bisa dipakai untuk meng-
fampisin. ukur11kemampuan metabolisme hati untuk segala macam
Masih banyak lagi contoh-contoh tentang adanya perbeda- obat . Walaupun pada mulanya orang banyak menaruh harap-
an antar kelompok etnik dalam parameter -parameter kinetika an bahwa dengan mengukur parameter- parameter eliminasi
dari obat. Perbedaan ini mungkin relatif kecil, mungkin bisa antipirin sebagai substratmodel metabolisme di hati, dapat di-
juga besar dan mempunyai makna klinik yang mengharuskan ketahui kemampuan fungsi metabolisme hati untuk obat-obat
penyesuaian aturan dosis. Perlu dicatat bahwa perlu tidak- lain, ternyata korelasi antara parameter - parameter eliminasi
nya untuk melakukan penyesuaian aturan dosis pada suatu antipirin dengan obat lain terlalu kecil.
populasi tidak hanya dengan melihat perbedaan parameter ki- Kesulitan yang sama juga dihadapi jika menjumpai kasus-
netika (misalnya t½) tetapi juga mempertimbangkan lebar & kasus malnutrisi. Walaupun secara umum sering ada anggap-
sempitnya lingkup terapeutik(therapeutic range) kadar obat. an bahwa pada keadaan malnutrisi selalu terjadi penurunan
Untuk obat-obat dengan lingkup terapeutik yang lebar, ber- kemampuan eliminasi obat, tetapi perubahan - perubahan pato-
arti jarak antara kadar efektif minimal dan kadar toksik mini- fisiologik pada malnutrisiyang bisa mempengaruhi kemampu-
mal lebar, perbedaan parameter kinetik tertentu tidak mem- an eliminasi obat sangat kompleks12 . Perubahan- perubahan
bawa konsekuensi apa-apa. Tetapi untuk obat-obat dengan juga meliputi proses- proses absorpsi, distribusi, metabolisme
lingkup terapeutik yang sempit, adanya variasi kinetika se- maupun ekskresi obat. Perubahan kinetikayang dialami oleh
dikit sudah membawa konsekuensiyang sangat penting. satu obat belum tentu sama dengan perubahan yang dialami

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 11


obat lain. Sebab contoh, pada kwashiorkor terjadi penurunan Dari uraian di atas, maka tidak mungkin untuk membuat
kemampuan eliminasi isoniazid 13 , tetapi sebaliknya dengan pedoman penyesuaian dosis pada keadaan malnutrisi untuk
sulfa-diazin justru terjadi kenaikan kecepatan eliminasi 14
semua obat. Setiap obat akan mengalami perubahan-perubah-
Klirens (Cl) isoniazid pada 8 orang penderita tbc yang disertai an kinetik (kalau ada) sesuai dengan sifat-sifat fisiko kimiawi
hipoproteinemia, dengan rehabilitasi nutrisi selama 4 minggu dan kinetik masing-masing.
naik dari 16.0 ƒ SEM 2.6 1/jam menjadi 19.9 ƒ 1/jam8 (lihat Individualisasi dosis obat pada setiap pasien dengan kondisi
gambar 2). Ini menunjukkan adanya penurunan kemampuan khusus yang potensial bisa merubah parameter - parameter
metabolisme INH pada keadaan malnutrisi, yang kemudian kinetika . obat, harus dibarengi dengan monitoring terapi.
kembali membaik sesudah perbaikan gizi. Besarnya dosis yang diberikan, efek terapeutik yang didapat-
kan, dan efek toksik yang mungkin timbul harus selalu di-
timbang-timbang. Jika memungkinkan, pengukuran kadar obat
dalam plasma akan sangat membantu individualisasi dosis,
terutama untuk obat-obat dengan lingkup terapeutik yang
sempit. Walaupun pendekatan- pendekatan farmakokinetika su-
dah diambil untuk individualisasi dosis, hal ini tidak bisa me-
ngesampingkan pentingnya tindakan monitoring terapi baik
secara klinik terhadap tercapainya terapeutik dan timbulnya
efek toksik, maupun secara laboratorik.

PENELITIAN FARMAKOKINETIK DI INDONESIA


Salah satu hambatan dalam penelitian farmakokinetika
di Indonesia umumnya yaitu kurangnya sarana untuk peng-
ukuran kadar obat dalam cairan biologik. Namun demikian
kalau toh alat-alat yang canggih memang di luar kemampuan
setiap laboratorium untuk mengadakannya, maka alat-alat
yang relatif lebih murah seperti spektrofotometer maupun
spektrofluorometer masih banyak bermanfaat.
Salah satu masalah yang dihadapi saat ini, seperti diuraikan
di depan adalah perlunya data kinetika dari populasi (popula-
tion kinetics) orang-orang Indonesia untuk obat-obat ter-
tentu. Sehingga penelitian -penelitian kinetika pada populasi
dari berbagai kelompok etnik di Indonesia mungkin perlu
mendapatkan perhatian.
Kalau data parameter kinetika obat biasanya didapatkan
dari orang sehat dengan cara pemberian dosis tunggal (single
dose study), maka untuk penerapan dalam klinik perlu diteliti
kinetika obat-obat pada kondisi -kondisi klinik khusus dengan
cara pemberian dosis berulang (multiple dosing). Ini nantinya
akan lebih mudah diterima dan dipakai oleh klinikus dalam
pertimbangan-pertimbangan terapi pada kondisi yang bersang-
kutan. Pengaruh - pengaruh dari cemaran-cemaran lingkungan,
pengaruh penyakit - penyakit, pengaruh status gizi dan lain-
lain terhadap kinetika obat mungkin menarik untuk diteliti.

KEPUSTAKAAN

1. Dost FH. Der Blutspiegel : kinetik der konsentration Sablaufo in


der kreislauffussigheit. Leipzig : Thieme. 1953.
2. Greenblatt DJ. & Koch Wosser J Clinical Pharmacokinetics. N Eng
J Mod 293 : 702 - 705.
3. Tognoni G Bellantuono C Bonati M D'Incalli M Gerna M Latini
R Mandelli M Porro MG and Riva E. Clinical relevance of Pharma-
cokinetics. Clinical Pharmacokinetics. 1980; 5 : 105 - 136.
4. Weber WW & Hein DW. Clinical pharmacokinetics of isoniazid.
Gambar 2. Klirens INH pada 8 orang penderita tbc dengan hipo- Clinical Pharmacokinetics, 4 : 401 - 422.
albuminemia pada saat masuk (I) sebesar 16.0 ƒ SEM 2.6 L/jarn dan se- 5. Park BK & Brockonridge AM. Clinical implications of enzyme in-
sudah rehabilitasi nutrisi dan terapi anti tbc selama 4 minggu (II)
sebesar 19.9 duction and enzyme inhibition. Clinical Pharmacokinetics, 1981;
6 : 1 - 24.
(bersambung ke halaman 66)

12 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


Monitoring Kadar Terapeutik Obat

dr Armen Muchtar
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indo-
nesia, Jakarta

PENDAHULUAN perkembangan pesat dalam penelitian dan analisis hubungan


antara dosis -kadar-respon penderita. Secara konsepsionil, de-
Yang dimaksud dengan monitoring kadar terapeutik obat
wasa ini hubungan tertera dalam Gambar I. Secara matematis,
adalah pemeriksaan secara berkala kadar obat dalam darah
hubungan itu oleh Wagner dirumuskan sebagai berikut :
guna membantu klinisi dalam menetapkan dosis obat yang da-
pat menyembuhkan atau mengobati penyakit penderita. Per-
lunya monitoring kadar obat dalam tubuh sudah lama dikemu-
kakan, antara lain oleh William Wethering, ketika fox glove
yang mengandung glikosida kuat mulai digunakan, ia meng- Css = kadar dalam keadaan steady state, fD = fraksi dosis yang
masuk dalam sirkulasi sistemik, t1⁄2 = waktu paruh obat dalam plasma,
himbau agar obat yang manjur ini tidak dengan begitu saja di- Vd = volume distribusi, T = interval pemberian Obat.
tolak penggunaannya, semata-mata karena adanya efek sam-
pingyang berbahaya dan sukar dkendalikan. INDIVIDUALISASI DOSIS DALAM FARMAKOTERAPI
Dasar-dasar monitoring kadar terapeutik obat mulai dirin- Dalam praktek, pemberian obat pada umumnya didasarkan
tis oleh Brodie dan kawan-kawan ketika mereka berhasil me- atas dosis rata-rata, yaitu dosis yang diperkirakan memberikan
ngukur kadar quinidine dalamplasmamanusia dengan menggu- efek terapeutik dengan efek samping minimal. Bila dosis rata-
' rata itu tidak menimbulkan efek sama sekali atau sudah me-
nakan fluarometer1 . Arti klinis dari pemeriksaan ini kemudian
diungkapkan oleh Sokolow 2 , ketika ia dapat memperlihatkan nimbulkan efek yang berlebihan, biasanya dokter dengan se-
adanya perbedaan interindividuil kadar quinidin plasma se- gera menghentikan pengobatan karena dianggap 'tidak cocok'
banyak 5 kali pada dosis 3 gram per hari pada pengobatan arit- bagi penderita, tanpa perlu mempertimbangkan apakah do-
mia. Berdasarkan pengalamannya dalam memonitor kadar qu- sis yang diberilcan itu memang sudah sesuai dengan kebutuhan
inidin dalam serum, ia menyimpulkan sebagai berikut3 penderita. Pentingnya individualisasi dosis menjadi semakin
* Efektivitas quinidin dalam pengobatan aritmia atrium kro- beralasan ketika Brodie dkk. memperlihatkan bahwa ada per-
nik dan pencegahan aritmia rekuren, serta timbulnya intoksi- bedaan spesies, strain dan individual dalam kecepatan meta-
kasi quinidine terlihat mempunyai korelasi yang lebih dekat bolisme obat 4 . Kemudian, Hammer dan Sjoqvist menemukan
dengan kadar ketimbang dosis. ada perbedaan individual sebesar 30 x lipat dari kadar "ste-
* Karena kadar quinidin dalam serum dapat bervariasi lebih ady state" desmetil imipramin yang diresepkan pada suatu do-
besar dari variasi dalam dosis, maka kadar dalam serum meru- sis tertentu 5 . Perbedaan individuil kadar obat dalam keadaan
pakan indilcasiyang lebih terpercaya bila diduga ada toksisitas. "steady state" ini barangkali tidak menimbulkan masalah da-
* Walaupun lebih penting dari dosis, sebaiknya kadar dalam lam penentuan besar dosis bila 'Therapeutic window" dari
serumtidak dianggap sebagai satu-satunya faktor yang mempe- obat yang bersangkutan cukup besar. Tetapi bila "therapeutic
ngaruhi toksisitas. Keparahan penyakit, deplesi elektrolit, in- window" suatu obat sempit, individualisasi dosis menjadi pen-
feksi, ikut pula menentukan toksisitas. ting, karena perbedaan dosis yang kecil saja (dalam mg/kg
BB) sudah dapat menimbulkan perbedaan nyata dalam res-
Semenjak itu, sejalan dengan penemuan alat-alat baru yang pons. Individualisasi dosis dengan mudah dapat dilakukan bi-
sensitif untuk pemeriksaan kadar obat dalam darah, terjadi

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 13


kan manfaat untuk memonitoring kadarnya, karena bila cer-
mat, respon klinis penderita masih dapat diamati. (Tabel 1).
Tabel 1. Obat-obat yang kadarnya sering dimonitor secara rutin.

Obat Kesaran kadar Penjelasan


terapeutik

Fenitoin 10-20 mcg/ml Esensial untuk terapi yang ra-


sional karena adanya satu rati-
on kenetik
Teofilin 5-20 mg/ml Esensial untuk terapi rasional
sewaktu serangan akut.Variasi
kenetl individual yang sangat
besar; toksisitas hebat pada ka-
dar 25 mg/ml.
Litium 0,6-1,2 mcg/1 untuk mencegah efek toksik
Fenobarbital 15-20 mg/ml mencegah therapeutic failure
pada febrile convulsion.
Karbama zepin 5-10 mcg/ml membedakan "therapeutic fa-
ilure" dengan efek toksik (pu-
sing, ataksia, diplopia)
Valproate 50-100 mcg/ml Farmakokinetikanya kom-
pleks, masih perlu uji klinik
Quinidin 4-6 mcg/ml Masih perlu diteliti dengan
alat yang lebih sensitif (HPLC)

Prokainamida 4-6 mcg/ml membedakan therapeutic fai-


lure dengan efek toksik
Gambar 1. Faktor-faktor yang menentukan hubungan antara dosis
dan efek obat. Aminoglikosida
- Gentamisin 5-10 mcg/ml untuk mencegah ototoksisitas
yang irreversibel
la efek obat mudah diukur, sehingga besar dosis dapat dititra- Antidepresan
si sesuai dengan intensitas respons yang sedang diamati. Bila trisiklik
respons penderita sukar diamati dengan segera, misalnya kare- Amitriptilin AT+NT Hanya untuk depresi
na tujuan pengobatan bersifat profilaksis, atau sukar membe- (AT) 120-250 mcg/ml endogen
dakan efek akibat dosis berlebihan dengan gejala penyakit, Nortriptilin
titrasi dosis hanya dapat dilakukan dengan baik berdasarkan (NT) 50-150 mcg/ml untuk segera mencapai
panduan kadar obat dalam darah. Dengan demikian dapat di- kadar terapeutik
ringkaskan bahwa monitoring kadar terapeutik obat berman-
Imipraimin (I) 150-300 mcg/ml
faat dilakukan guna menentukan dosis dari obat-obat yang : Digoksin 0,5-2 mcg/ml Untuk diagnosis intoksikasi
* kecepatan metabolismenya berbeda nyata secara individual
* mempunyai "therapeutic window" yang sempit
* efek terapeutiknya sukar atau tidak segera dapat diukur INTERPRETASI HASIL PEMERIKSAAN KADAR
* gejala penyakit sukar dibedakan dengan efek samping obat Haruslah disadari bahwa pemeriksaan kadar obat dalam ca-
* kecepatan metabolisme mudah jenuh iran biologik merupakan bagian yang tak terpisahkan dari "phar-
OBAT-OBAT YANG KADARNYA PERLU DIMONITOR maco therapeutic audit" yang tujuannya untuk memperbaiki
kualitas terapi obat. Tujuan ini hanya dapat dicapai bila ada
Monitoring kadar obat dilakukan atas persyaratan respon 'dialog' antara klinisi yang meminta pemeriksaan dengan la-
sekelompok penderita mempunyai korelasi yang lebih baik boratorium pemeriksa. Dalam praktek, tujuan dari monito-
dengan dosis, dan korelasi itu cukup kuat sehingga dapat diper- ring akan tercapai dengan baik bila permintaan itu dilengkapi
lihatkan pada setiap penderita. Sebelum monitoring itu diker- dengan data klinis yang diperlukan untuk interpretasi (Tabel
jakan secara rutin, terlebih dahulu perlu ada penelitian klinis 2), dan pemeriksaan dilakukan secara berulang selama terapi
yang terkontrol guna memperlihatkan adanya hubungan an- pemeliharaan. (Gambar 1). Interpretasi hasil pemeriksaan ka-
tara kadar plasma dengan respon klinis. Disain dari penelitian dar obat dalam plasma memerlukan berbagai macam data kli-
seperti ini tergantung pada respon yang dituju, yaitu mungkin nis yang lebih banyak dari data klinis yang diperlukan untuk
efek terapeutik atau efek toksik atau kedua-duanya. Obat-obat menginterpretasikan hasil pemeriksaan kimia klinik untuk di-
yang telah diuji pada percobaan klinik yang terkontrol meme- agnostik. Kecuali untuk tolerasi glukosa, pemeriksaan kimia
nuhi persyaratan tersebut di atas tidak banyak, tetapi merupa- klinik bila perlu hanya memerlukan puasa malam hari. Waktu
kan obat-obat penting, sebagian diantaranya masih diperdebat- untuk pengambilan sampel darah tidak perlu ketat sekali,

14 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


karena zat yang hendak di periksa dalam knnia klinik relatif Tabel 2 Data penderita yang diperlukan untuk menjawab permin-
kadarnya stabil dari jam ke jam berkat adanya peranan heme- taan monitoring
ostasis tubuh. Dilain pihak interpretasi pemeriksaan kadar
terapeutik obat memerlukan data klinis yang berguna untuk
Nama obat yang akan dianalisis
memperhitungkan secara matematis besarnya dosis dan atu- Nama penderita, umur, kelamin dan berat badan
ran pemberian, bila resimen dosis harus diubah agar mencapai Nama pengirim dan alamat
kadar terapeutik (Gambar 2). Riwayat singkat penyakit
Kehamilan
Gambar 2 . "Flow chart" monitoring kadar terapeutik obat. Alasan untuk memerlsa kadar
Analsis yang terakhir
Tanggal dan jam pengambilan sampel
Tanggal dan jam terakhir minum obat
Kadar kreatininserum
Daftar dari semua obat yang diminum pada waktu yang sa-
ma (dosis, bentuk sediaan,interval pemberian, awal pengoba-
tan/perubahan dosis)
Tanda-tanda perbafican oleh pengobatan atau tanda-tanda
efek samping
Data lain yang dirasa perlu

tidak tepat akan menuntun pengobatan kearah yang salah.


Pengertian yang sesungguhnya dari uji kualitas yaitu pengece-
kan terhadap setiap langkah pemeriksaan, mulai dari pengam-
bilan sampel sampai pada penyerahan hasil pemeriksaan dan
interpretasinya kepada dokter yang meminta. Meskipun demi-
kian, uji kualitas seringkali diartikan secara sempit, yaitu uji
kualitas yang terbatas pada prosedur dan teknik pemeriksaan
laboratorik saja.
SUMBER KEKELIRUAN DALAM MONITORING KADAR
OBAT
UJI KUALITAS DALAMMONITORING
Uji kualitas dalam analisis kadar obat terdiri atas dua Seringkali tidak disadari bahwa kealpaan atau kekeliruan
bentuk, yaitu uji kualitas internal (control) dan uji kualitas dapat terjadi pada tahap-tahap yang mendahului analisis la-
external (inter laboratory quality control). Uji kualitas internal boratorik. Pemberian obat yang waktunya tidak sesuai dengan
bertujuan untuk mengawasi keseksamaan (precision, relibili- yang diintruksikan, pengambilan sampel darah yang tidak te-
ty, reproducibility), sedangkan uji kualitas external terutama pat waktunya, sampel darah yang tidak cukup dan terjadi-
bertujuan untuk menguji ketepatan (accuracy) dari metode nya hemolisis karena hisapan darah ke dalam tabung yang
pengukuran. Dalam uji kualitas internal yang dimonitor adalah terlalu cepat adalah kesalahan yang sering terjadi. Karet pe-
penyimpangan hasil pengukuran yang jauh dari harga rata- nutup tabung reaksi dan kanula dapat menimbulkan persoalan
rata, yang barangkali terjadi karena kekurangcermatan peme- karena mengandung zat yang dapat menggeser obat dari ika-
riksa atau gangguan keandalan (performance) dari alat-alat tan protein, dan alat yang terlepas diikat oleh sel darah me-
yang digunakan, sedangkan dalam uji kualitas external yang di- rah8.
monitor adalah sensitifitas serta spesifisitas alat, serta kean- Satu titik lemah dalam monitoring ialah perubahan yang
dalan prosedur ekstraksi dari masing-masing laboratorium. terjadi selama obat disimpan secara invitro dalam tabung plas-
Uji kualitas dalam monitoring kadar terapeutik obat mulai tik. Berapa lama sampel darah dapat dibiarkan sebelum dipu-
menarik perhatian ketika Richens 6 melihat adanya perbedaan sing? Bagaimana pengaruh kecepatan pusingan terhadap kadar
besar dari hasil pengukuran kadar fenitoin dari sampel darah obat dalam plasma? Apakah sampel harus disimpan pada su-
yang sama sumbernya yang dikirim ke enam laboratorium. hu kamar atau dalam lemari es? Apakah sampel harus dibeku-
Pada tahun 1976, Pippenger dkk7 mempublikasikan hasil kan dan apa pengaruh pencairan kembali dengan cara pemana-
uji kualitas yang dilakukan secara tersamar dengan menggu- san?
nakan 3 pooledsera yang masing-masing berisi 4 macam anti- Perbedaan individual dalam ikatan obat -protein plasma per-
konvulsan. Sampel dikirim ke laboratorium yang melayani lu diperhitungkan dalam menginterpretasikan hasil pemerik-
pemeriksaan kadar obat, dan hasilnya dibandingkan dengan ha- saan kadar obat dalam plasma. Seringkali dikemukakan bahwa
sil pengukuran oleh 5 laboratorium yang luas pengalaman- yang penting untuk diukur adalah kadar obat bebas, yang
nya dalam pengukuran kadar obat anti konvulsan. Ternyata tidak terikat protein plasma, karena jumlahnya lebih mencer-
ada perbedaan yang sangat besar, di mana pada beberapa ka- minkan kadar obat pada reseptor. Kenyataannya, kebanyakan
sus ditemui coefficient of variation sebesar 504% (Tabel 3). metoda pengukuran yang ada saat ini adalah mengukur kadar
Dengan demikian, uji kualitas merupakan hal yang penting obat total, balk terikat maupun yang bebas. Perbedaan indi-
dalam monitoring kadar obat, karena hasil pengukuran yang vidual dalam jumlah obat yang tak terikat protein plasma se-

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 15


ringkali terjadi karena adanya perbedaan sifat protein, penga- Peralatan yang digunakan untuk monitoring kadar obat me-
ruh obat lain yang diberikan bersama, pengaruh penyakit, ngalami banyak kemajuan dalam waktu 10 tahun yang ter-
serta sifat fisik dari obat yang diberikan. akhir (Tabel 5). Antara tahun 1950-1960,fotometer merupa-
kan alat utama untuk pengukuran kadar obat. Dengan alat ini
Metabolit aktif dapat mempersulit interpretasi kadar obat
diperlukan volume sampel yang besar, teknik estraksi membu-
dalam darah, karena sifat-sifat farmakokinetika dan farmakodi-
tuhkan waktu dan majemuk, kurang sensitif dan banyak gang-
namika metabolit tidak dkctahui. Kesulitan dengan metabo-
guan, sehingga kurang disukai untuk monitoring.
lit adalah belum semuanya dapat diukur serentak dengan me-
ngukur kadar zat asalnya. Tabel 5. Metode pengukuran kadar obat dalam darah
Tabel 3. Hasil uji kualitas external obat antikonvulsan oleh Pip-
penger dkk7
Sfektrofotometri dan kalorimetri
Flame fotometry
Jumlah labo- Rata2 Coefficient Kisaran
Obat Bioassay
torium yang of variation (meg/ml)
Fluarometry
ikut (%) Kromatografi: TLC, CLC, HPLC
Ligand assays: RIA, EIA,
Fenitoin 109 13,1 57,3 00 - 70,0 Mass fragmentography (GC-MS)
5 12,8 15,7 10,7 - 16,0

Fenobarbital 108 49 50,8 0,0 - 64,0


5 48,1 17,1 34,9 -57,0

Primodon 93 12,3 77,2 0,0 -83 Pada permulaan tahun 1960 kromatografi gas-cair (GLC)
5 12,5 11,5 100-13,5 mulai diperkenalkan. Kelebihan dari fotometri yaitu pemerik-
saan lebih spesifik, karena alat ini mampu memisahkan dan
Etasuksemid 71 14,9 504,7 0,0 - 633,3 merlgukur kadar lebih dari satu macam obat. Kekurangannya
5 1,4 156,4 0,0-5.0 alat ini memerlukan penanganan oleh teknisi yang terlatih.
Perkembangan baru dalam GLC adalah pemanfaatan detektor,
terutama detektor nitrogen-fosfor yang bertujuan untuk me-
ningkatkan sensitifitas alat, sehingga hanya sedikit sampel
PERSONIL D AN PERALATAN DALAM MONITORING. darah yang diperlukan.
Sesuai dengan kemampuan personil, kegiatan monitoring Kemudian muncul teknk radioimmunoassay yang memung-
kadar terapeutik obat dapat dibagi atas dua kelompok; perta- kinkan pengukuran kadar obat dalam volume kecil. Satu tero-
ma yang mengeijakan pengukuran dan kemudian melaporkan bosan dalam teknilc radioimmunoassay adalah pengembangan
hasilnya, dan yang kedua selain melakukan pengukuran dan enzyme immunoaasay (EMIT) dapat memeniksa kadar obat
pelaporan hasil, mempunyai kemampuan untuk berdialog de- dari sediaan sebanyak 50 mcl. Setelah kurva harian selesai di-
ngan dokter pengirim sehubungan dengan status klinik dan far- buat, pengukuran setiap sediaan dapat dilakukan dalam waktu
makologik penderita. Sesungguhnya yang diharapkan adalah beberapa menit saja. Kelebihan EMIT adalah sampel darah
monitoring yang terintegrasi ke dalam therapeutic audit yang yang diperlukah cukup kecil, prosedur sederhana dan hasilnya
bertujuan memperbaiki kualitas farmakoterapi. Dalam hal ini, cepat diperoleh, serta akurat (Tabel 6).
seorang ahli farmakologi klinik mempunyai peranan sentral
Tabel 6. Uji kualitas pengukuran kadar fenitoin dengan menggunakan
dalam kegiatan monitoring kadar terapeutik obat, karena la- berbagai metoda (Page dan Richens)
tar belakang pendidlkannya dalam kedokteran dan farmako-
kinetika klinik (Tabel 4). Jumlah percoba-
Jumlah Jumlah hasil an yang di luar
Metoda laboratorium pemeriksaan 95% confidence
Tabel 4 Pengukuran kadar obat dalam plasma sebagai bagian dari limits (%).
therapeutic audit (Sjogvist) 9
GLC
senyawa
Pihak yang Keahlian dalam Farmako- asal 34 691 64 (9,3%)
terlibat Analisis obat Terapi kologi
Klink. Turunan 51 904 47 (5,2%)

Analisis obat ya tidak tidak Spektro-


fotometri 10 138 41 (30 %)
Ahli farmako- Mengetahui prin- Prinsip dan
logi klinik sip pandangan ya Kromato- 3 83 13 (16 %)
global grafi lapis
tipis (TLC)
Dokter prak- tidak ya, dalam tidak
tek bidangnya EMIT 8 68 2 (2,9%)

16 Cermin Mania Kedokteran No. 37 1985


Suatu metoda baru yang praktis dan banyak disukai dewasa berdasarkan cost-benefit analysis ada manfaatnya buat pende-
ini adalah kromatografi cair bertekanan tinggi (HPLC). rita.
Kelebihannya dari kromatografi gas-cair adalah dalam keteta-
patan, kesederhanaan dan ketepatan analisis, serta pemeriksaan KEPUSTAKAAN
serentak dari zat asal dan metabolitnya.
Dalam memilih peralatan dan metoda mana yang hendak 1. Brodie BB and Underfriend S. Estimation of quinine in human
digunakan dalam monitoring, tidak ada patokan yang mudah plasma, with note on estimation of quinidine. J. Pharmacol and
untuk diikuti. Biasanya hal itu tergantung pada: Exper. Therap. 1943; 78: 154.
2. Sokolow M and Edgar AL. Blood quinidine concentration as a
- pengetahuan tentang kebaikan dan kekurangan masing-ma- guide in the treatment of cardiac arrythmias. Circulation 1950;
1:576-592.
sing metoda
3. Sokolow M. SOme quantitative aspects of treatment with qui-
- kecakapan personil untuk mengatasi hambatan yang mung- nidene. Ann Int Med, 1956; 45:482-588.
kin dihadapi 4. Brodie BB. On mice, microsomes, and man. Pharmacologist
1964;6:12-26.
- nilai klinis dari obat yang hendak diukur kadarnya
5. Hammer, W. Sjoqvist F. Plasma levels of monomethy lated tri-
- sistem penyediaan, pemeliharaan dari servis dari alat dan cyclic antidepresants during treatment with imipramine-like
reagensia yang diperlukan. compounds. Life sci 1967; 6: 1895-1903.
6. Richens A. Results of a phenytoin quality control scheme Cli-
Berdasarkan kriteria tersebut, dewasa ini dianggap EMIT ada- nical Pharmacology of Antiepileptic Drugs, Springer, 1975 p
293.
lah alat yang baik untuk pelayanan rutin yang banyak, sedang-
kan HPLC lebih cocok untuk penelitian dan untuk pelayanan 7. Pippenger CE, et al. Interlaboratory variability in determination
yang permintaanya tidak banyak. of plasma antiepileptic drug concentration.
Arch Neurol. 1976; 33: 351-355.
Masalah dana untuk pengadaan alat laboratorium ini seyog-
yanya tidak menjadi persoalan bila kebutuhannya ada, dan 8. Piafsky KM, Borga O. Inhibitor of drug protein binding in 'Va-
cutainer'. Lancet 1976; 2: 963-964
9. Sjoqvist F. Therapeutic Drug Monitoring Twenty Years Expe-
rience. 2nd World Conference of Clinical Pharmacology and
Disajilcan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi dan Simpo- Therapeutics (Lemberger L and Reidenberg M: eds), 1983; Ju-
sium Farmakokinetika Klinik - Yogyakarta, 3 - 4 Desember 1984. ly 31-August 5: 38-63
10. Page J and Richens A. Quality Control of Routine Drug Assays.
Syva Monitor. The Bulletin of Therapeutic Drug Monitoring
1982;11: 1-4..

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 17


Ketersediaan Hayati Obat
Dr M. Masri Apt
Jurusan Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Gajah Mada,
Yogyakarta

PENDAHULUAN KETERSEDIAAN HAYATI SEBAGAI KONSEP PENGEM-


BANGAN KUALITAS PRODUK OBAT.
Kegiatan industri farmasi di Indonsia yang telah ada sejak
puluhan tahun yang lalu, telah mendapatkan momentum per- Melihat kembali publikasi penelitian pada tahun 1945 di
kembangan yang pesat. Ini karena prioritas yang telah diberi- mana Oser, Melniek dan Hoehberg mengemukakan cara
kan Pemerintah Republik Indonesia dalam rangka Pembangun- mengukur vitamin -vitamin dari suatu produk obat yang di-
an Nasional mulai tahun 1969. Sebagai hasil nyata selama absorpsi oleh tubuh manusia. Hasil ini telah membawa per-
± 15 tahun perkembangannya, yaitu banyaknya produk- ubahan besar dalam konsep farmasi dari The Art of Compoun-
produk obat yang diperdagangkan (specielite) baik ragam ding dalam pembuatan produk obat menjadi saat ini sebagai
maupun jenisnya untuk mencukupi kebutuhan kuantitatif drug delivery system yang menurut Wagner1, hampir setiap
masyarakat. Arti penting kuantitatif produk obat ini tidak sesuatu yang dilakukan terhadap sistem ini dapat merubah
dapat terlepas dari segi kualitatifnya, yaitu tinjauan dari kuali- kecepatan pelepasan zat aktif dari bentuk dan jumlah yang
tas terapeutik produk obat itu sendiri, yang dalam hal ini ke- diberikan/tersedia pada tempat yang dituju di dalam tubuh.
tersediaan hayati (bioavailabilitas) obat ikut menjamin keber- Keberhasilan pengobatan tidak ditentukan semata-mata oleh
hasilan pengobatan, sebagai salah satu variabel dalam kualitas takaran zat aktif di dalam unit dose akan tetapi bentuk obat
terapeutik obat. dalam arti keseluruhan. Bentuk obat yang dipandang sebagai
Dalam praktek pengobatan, seringkali terjadi bahwa pem drug delivery system harus dapat menjamin ketersediaan opti-
beri obat yang dengan berbagai dasar pertimbangannya telah mal obat di dalam tubuh. Dalam hal ini konsep bioavailabilitas
mempertukarkan atau menggantilcan pemakaian suatu produk obat yang menurut Academy of Pharmaceutical Sciences
obat dengan produk lainnya yang ekivalen kimiawi dan ekiva- diartikan sebagai "kecepatan dan besarnya zat aktif utuh
len farmasetik. Telah banyak publikasi menyatakan timbulnya dari suatu bentuk obat yang masuk ke dalam sirkulasi umum
kejadian baik yang bersifat tak efektif maupun timbulnya darah", akan merupakan faktor penentu dan merupakan
toksisitas obat, yang mungkin tidak diketahui kecuali melalui parameter keberhasilan pembuatan suatu produk obat.
pengujian klinik mendalam. Masalah biokivalensi obat merupa- Definisi yang lebih mendalam dari F.D.A. yaitu, bioavailabi-
kan masalah serius yang memerlukan penanganan, apabila litas suatu (beberapa) zat aktif dari suatu produk obat di-
dikehendaki suatu situasi yang Iebih balk agar kita tidak men- definisikan sebagai "kecepatan dan banyaknya yang diabsorpsi
jadi korban dari pemakaian obat, sesuatu yang bertentangan dan menjadi tersedia pada tempat aksi (site of action) " . Defi-
dengan tujuan pembuatan obat dan pengobatan yaitu untuk nisi ini mengarahkan pengertian bioavailabilitas obat kepada
memberiican efek terapi optimal kepada pemakai obat. Uraian konsep interaksi obat-reseptor, dan membawa arti bioavailabi-
di dalam paper ini bersifat umum, dengan harapan dapat di- litas menjadi suatu pengertian yang lebih kompleks dan luas.
kembangkan suatu kerja sama multidisipliner dalam pengem- Bioavailabilitas merupakan karakteristik sesuatu produk obat
bangan bioavailabilitas dan bioekivalensi obat, dan bertujuan terhadap sistem biologis yang menggunakannya, dan men-
meningkatkan kualitas terapeutik produk obat pada umum- cakup juga segi farmakokinetika obat di dalam darah atau
nya. cairan- cairan biologis,yaitu sebagai respons atau reaksi tubuh
Disajikan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi dan Simpo-
dum Farmakokinetika Klinik - Yogyakarta, 3 - 4 Desember 1984.

18 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


terhadap zat kimia yang masuh ke dalam sistemnya. aktif dan reseptor di tempat aksi, sehingga akan diperoleh
Farmakokinetika obat mengandung banyak parameter availabilitas biofasik obat. Dalam hal ini, kemungkinan me-
yang dapat dipakai untuk menginterpretasi respons biologis lakukan sampling untuk menentukan kadar obat di tempat
atau reaksi organ terhadap obat, sehingga cara-cara pengobatan aksi, dari mana dapat di1corelasikan antara dosis dan respons
terhadap pasien akan menjadi lebih rasional, mengandung segi farmakologisnya.
kuantitatif dan kualitatif. Dengan uraian sederhana di atas, bioavailabilitas obat pada
Dengan pengembangan konsep ini secara keseluruhan, se- hakekatnya mempunyai arti luas dan terutama mempelajari
suatu produk obat akan mencapai tingkat yang sebaik-baik- efek-efek obat yang berasal dari suatu produk obat. Estimasi
nya untuk aplikasi klinik. dan penilaian bioavailabilitas obat dari segi klinik meminta
biaya yang tinggi dan membutuhkan banyak waktu, sedang-
KETERSEDIAAN HAYATI OBAT SEBAGAI SALAH SATU kan secara farmakologis relatif juga mahal.
VARIABEL PENJAMIN KUALITAS TERAPEUTIK. Estimasi availabilitas fisiologis dengan mengukur plasma-
Tujuan bioavailabilitas obat sesungguhnya antara lain agar level obat atau ekskresi uriner zat aktif unchanged, atau ke-
suatu produk obat mampu memberikan suatu efek terapi mungkinan lain yaitu saliva level obat merupakan cara yang
optimal kepada pemakai obat, dalam arti suatu produk obat cukup ekonomis dan relatif singkat. Asalkan cara ini dapat
akan cepat dan mempunyai kemampuan dalam mengobati didisain, dikelola dan dievaluasi dengan baik, diharapkan
sesuatu penyakit yang diderita seseorang. Dengan ini effektivi- hasil-hasilnya akan relatif dekat dengan potensi obat yang se-
tas pengobatan akan dicapai dengan baik. Selain itu, bio- benarnya.
availabilitas juga menekankan tentang pembatasan atau peng- Penilaian availabilitas fisiologis obat dapat ditarik dari
aturan pemakaian obat agar keamanan (safety) pemakaian beberapa variabel farmakokinetika, seperti luas area di bawah
obat dapat dijamin, dan terhindar dari pengaruh toksik atau kurva, konsentrasi puncak, waktu mencapai konsentrasi pun-
efek-efek yang tidak dikehendaki. Untuk itu perlu diketahui cak, jumlah ekskresi uriner, jumlah zat yang diserap, dan
sejauh mana dan bagaimana obat telah tersedia di dalam darah sebagainya.
untuk mampu memberikan respons klinik yang sesuai, baik
Sasaran studi bioavailabilitas obat
sebagai zat aktif tunggal ataupun kombinasi beberapa zat aktif
dari suatu bentuk obat. Di samping memperkirakan bioavailabilitas suatu produk
Seringkali penyimpangan dari tujuan-tujuan ini tidak di- obat, selanjutnya perlu dipelajari faktor yang mempengaruhi-
ketahui dengan baik, kecuali melalui analisis klinik yang men- nya, faktor yang menjaga atau mempertahankan bioavailabili-
dalam terhadap pemakai obat, hingga dapat diketahui sebab- tas, dan faktor kondisi yang diperlukan obat agar bioavailabili-
sebab fenomena toksik karena pemberian obat. Terutama un- tasnya dapat berfungsi se-efektif mungkin. Ini merupakan
tuk obat-obat yang potensinya tergolong keras, sedangkan jangkauan studi bioavailabilitas obat.
bioavailabilitasnya dan profil farmakokinetika bentuk obat Cakupan sasaran - sasaran studi bioavailabilitas suatu produk
tersebut terhadap populasi pemakai obat belum diketahui. obat, seperti tertera pada tabel berikut 4 :
Seyogyanya bagi obat-obat tertentu tersebut didapatkan data Tabel : Sasaran-sasaran studi bioavailabilitas obat
tentang bioavailabilitas beserta profil farmakokinetikanya. I. Ekivalensi
Selanjutnya, apabila hal ini telah terpenuhi, perlu ditekan- A. Bentuk obat.
kan tentang cara-cara pemberian atau pemakaian obat yang B. Syarat-syarat pengaturan
didasarkan atas penggunaan prinsip farmakokinetika obat, C. Pemasaran (lawan produk saingan)
agar dicapai suatu kualitas terapeutik yang optimal setelah II. Penentuan "waktu pemakaian".
memperhatikan keadaan atau kondisi penerima obat. A. Tentang dosis : jumlah dan bentuk
B. Route pemakaian
C. Pertimbangan-pertimbangan temporal.
ESTIMASI KETERSEDIAAN HAYATI OBAT.
III. Interaksi-interaksi.
Pada dasarnya, estimasi bioavailabilitas obat dapat dilaku- A. Kompatibilitas (absorpsi)
kan menurut metode - metode farmakokinetika dan klinik ' . 1. Eksipien-eksipien, bahan pemanis, dan sebagainya
Metode farmakokinetika mencoba memperkirakan availabilitas 2. Makanan
fisiologis obat melalui pengukuran obat unchanged di dalam 3. Obat-obat yang dikombinasikan atau dipakai bersamaan
B. Perlakuan terhadap over dosis
darah/urin atau metabolit -metabolit yang terbentuk, sedang- C. Interferensi/Potensiasi
kan metode klinik didasarkan atas percobaan -percobaan 1. Inhibisi metabolisme
klinik. Dalam hal ini diperlukan variabel klinik untuk meng- 2. Induksi Enzim
ukur efikasitas obat atau mengukur besarnya efek obat, se- IV. Korelasi -korelasi in vivo - in vitro.
perti penurunan kadar gula darah, aktifitas komplek protrom- V. Korelasi-korelasi in vivo - binatang.
bin, dan sebagainya.
VI. Korelasi-korelasi bioavailabilitas - aktivitas (farmakologis).
Selain kedua metode tersebut di atas, bioavailabilitas obat
dapat juga diperkirakan dari segi farmakologis seperti yang di- Kesemua studi ini adalah bagian dari studi bioavailabilitas
lakukan oleh beberapa peneliti2, 3
.
suatu produk obat. Ini memerukan juga studi tentang bio-
Data farmakologis yang diperlukan untuk mengevaluasi dan availabilitas produk obat lain yang sama untuk menentukan
mengoptimasi bioavailabilitas produk obat adalah pengukuran bioekivalensinya.
intensitas respons farmakologis yang berupa signal-signal,
dipersyaratkan suatu respons bertingkat dalam fungsinya ter- BIOEKIVALENSI BEBERAPA PRODUK OBAT.
hadap dosis. Respons ini tidak lain hasil interaksi antara zat Sejumlah penelitian mengungkapkan, beberapa produk obat

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 19


yang mempunyai ekivalensi kimiawi dan ekivalensi farmase- Dari sekian banyak specialite yang beredar, tentu saja tidak
tika, namun di antara beberapa produk -produk itu tidak mem- semua obat harus mengalami uji kesetaraan bioavailabilitasnya.
berikan bioekivalensi. Hal ini telah diselidiki misalnya ter- Dikenal adanya obat-obat poten dengan risiko yang cukup
hadap zat-zat aktif digoksin 5 , oksitetrasiklin6 , dan lain-lain. besar bagi kehidupan manusia, obat-obat yang mudah me-
Ketidak-bioekivalensi ini menimbulkan problem serius da- nimbulkan efek kematian karena over dosis, atau lainnya, akan
lam bidang pengobatan, yaitu apabila masing -masing produk merupakan prioritas penelitian bioavailabilitas dan bioekiva-
obat belum diketahui bioavailabilitasnya, sehingga pengganti- lensi obat.
an suatu specialite dengan specialite lain dapat membawa
risiko kepada pemakai obat. Selain itu, telah diketahui juga Studi bioavailabilitas obat di Indonesia
adanya ketidak -bioekivalensi obat dari batch-ke-batch suatu • Di lingkungan Industri farmasi
specialite obat dari pabrik yang sana5 . Riset bioavailabilitas obat atau produk obat di beberapa
Ketidak-bioekivalensi yang dapat terjadi baik antar produk industri memberikan arti sangat penting bagi perkembangan
obat atau antar batch dari suatu specialite obat ini seharusnya industri farmasi tersebut di masa yang akan datang, dan ke-
menjadi pemikiran dan tindakan berhati-hati produsen obat pentingan masyarakat pemakai obat di fihak lainnya. Peneliti-
dalam memproduksi obat, yang harus menjaga stabilitas fisis- an ini perlu digalakkan terhadap semua industri farmasi baik
khemis dan bioavailabilitas secara bersamaan. yang menghasilkan produk obat jadi, bahan baku obat dan
juga kosmetika. Hal ini akan semakin perlu, baik untuk kepen-
Studi bioekivalensi tingan masyarakat di dalam negeri, maupun untuk kemungkin-
Studi bioekivalensi produk obat pada umumnya dengan an pemasaran ke luar negeri, di mana tuntutan bioavailabilitas
maksud membandingkan bioavailabilitas antara7 : suatu for- obat akan merupakan persyaratan utama.
mulasi baru obat standar dibandingkan terhadap formulasi • Pengembangan dan pengaturan bioavailabilitas obat
asli/lama, atau suatu bentuk pemakaian baru obat dibanding- Masalah bioavailabilitas obat bukan mempakan masalah se-
kan terhadap formulasi yang diperdagangkan.
suatu fihak, namun merupakan persoalan semua fihak yang
Karena sifatnya merupakan pembandingan bioavailabilitas
berkepentingan terhadap obat. Di dalam hal ini perlu dikelola,
antar produk obat yang berasal dari beberapa pabrik, diperlu- dikembangkan dan diatur segala informasi tentang bioavailabi-
kan :
litas dan biekivalensi obat dalam satu sistem terpadu. Untuk
1. Peralatan analitik yang mempunyai kemampuan tinggi. itu diperlukan satu wadah resmi dengan tujuan semata-mata
Alat harus mampu menentukan kadar obat bahkan sampai untuk membantu meningkatkan kualitas bioavailabilitas /
beberapa mg/ml cairan biologis. Diperlukan alat-alat dengan terapeutik produk -produk obat Organ yang mampu menam-
presisi, ketelitian, kepekaan dan selektifitas yang tinggi. Alat- pung, mengolah dan mendistribusi informasi bioavailabilitas
alat seperti HPLC, GLC, Radioimmune assays, teknik-teknik
dan bioekivalensi obat, di samping Drug Monitoring yang
fluoresensi, Mass Spectrometry dan sebagainya akan sangat
telah ada.
membantu untuk tugas-tugas tersebut.
2. Prosedur yang seragam (standar) tentang syarat atau cara KESIMPULAN DAN SARAN.
bagaimana suatu percobaan bioekivalensi dikerjakan terhadap
Bioavailabilitas produk obat diakui merupakan salah satu
zat aktif, mencakup :
faktor yang sangat penting untuk menjamin efektifitas peng-
— disain eksperimental; dipilih model yang paling tepat untuk
obatan dan kualitas terapeutik produk obat itu sendiri.
keperluan percobaan dengan mengingat jumlah produk obat
Bioavailabilitas obat mempunyai pengertian luas, namun
yang diuji. Model yang dipilih nantinya harus mampu mem-
dapat ditentukan beberapa kriteria yang diperlukan untuk
perkirakan adanya variabilitas-variabilitas inter/antar subyek,
kepentingan evaluasi dan hal ini tergantung dari kesepakatan
batch-ke-batch, interval waktu percobaan atau perlakuan.
ilmiah. Riset bioavailabilitas obat perlu lebih digalakkan ke
— subyek yang dikenala percobaan dan syarat-syaratnya.
segenap industri farmasi, pengembangan produk obat dari segi
3. Metode Statistik.
in vitro dan in vivo. Di samping itu, diperlukan suatu petun-
Dalam hal ini perlu dipilih metode yang tepat setelah memper-
juk atau pedoman tentang studi bioavailabilitas dan bioekiva-
timbangkan efek-efek yang ditimbulkan oleh adanya variasi-
lensi obat pada manusia.
variasi, baik dari masing-masing individu di dalam kelompok,
Dibutuhkan suatu sistem atau organ resmi yang melaksana-
maupun variasi batch dari suatu produk.
kan sistem informasi dari hasil riset bioavailabilitas obat, ber-
— ukuran sampel merupakan persoalan sangat penting yang
ada di bawah pengawasan POM, organ resmi yang anggota-
harus diperhitungkan atau dipertimbangkan dengan tepat,
anggotanya terdiri dari ilmuwan-ilmuwan berkompeten untuk
sebagai faktor penentu untuk dapat membedakan bila di an-
keperluan tersebut, seperti ahli-ahli farmakologi, biostatistika,
tara produk obat terdapat perbedaan yang berarti.
klinis, kimia. Diperlukan bantuan dari segenap industri far-
— Prosedur sampling perlu digariskan atau ditentukan agar
masi.
hasil-hasilnya berguna dalam pengolahan data secara statistik.
Sebelum itu, diperlukan serangkaian diskusi panel tentang
— Cara analisis statistik dipilih yang paling sesuai, apakah
bioavailabilitas dan bioekivalensi obat, membahas tentang
studi membandingkan 2, 3 atau lebih produk obat. Selain pedoman, prosedur dan hal-hal yang bersifat penilaian bio-
itu, apakah yang diukur variabel karakteristik atau beberapa
availabilitas dan bioekivalensi obat.
variabel. Semua ini merupakan kriteria yang perlu ditentukan
atau digariskan bersama untuk percobaan bioekivalensi obat. KEPUSTAKAAN
1. JG Wagner. Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics,
Sasaran studi bioekivalensi produk obat ed. I, Illinois : Drug Intelligence Publications, 1971.

(Bersambung ke halaman 61)


20 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
Pengukuran Klirens Ginjal Obat

Dra Sri Suryawati Apt


Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

PENDAHULUAN
Dalam menentukan dosis obat suatu individu, seringkali
perhatian khusus perlu diberikan, sehubungan dengan kemam- Cl r = Q r x Er (volume/unit waktu), sedangkan E r adalah
puan tubuh individu untuk mengeliminasi obat yang diberikan. selisih kadar obat dalam plasma arteri dan vena per kadar
Ini dapat dijumpai misalnya pada individu dengan usia lanjut, obat dalam plasma arteri, atau
bayi, kelainan fungsi alat-alat eliminasi, atau karena terjadi
interaksi dengan obat lain sehingga eliminasinya terhambat l-2
Untuk mengetahui kemampuan tubuh mengeliminasi obat
tertentu, pengukuran parameter -parameter kinetika eliminasi
Dapat dikatakan pula, sebenarnya nilai klirens ginjal tersebut
merupakan metoda yang telah banyak dikenal dan diperguna-
kan. Pengukuran parameter - parameter ini meliputi kecepatan merupakan tetapan yang menggambarkan hubungan antara
eliminasi (kel), waktu paro biologik (t0,5) dan klirens tubuh kecepatan ekskresi obat pada waktu t (= dAe/dt) dengan
total (Cl) yang memerlukan pengambilan sampel darah secara konsentrasi obat dalam plasma Dada waktu t (= C). atau
serial selama waktu tertentu. Tentu saja ini merupakan metode
yang rumit dan kurang menyenangkan bagi pasien.
Untuk obat-obat tertentu, terutama yang mengalami
eliminasi dengan cara ekskresi melalui ginjal, dengan meng- Perlu diperhatikan bahwa sebenarnya klirens ginjal merupakan
ukur nilai klirens ginjal kita telah mendapatkan gambaran hasil dari proses -proses filtrasi glomeruler dan sekresi maupun
kemampuan tubuh untuk mengeliminasi obat tersebut. Ini reabsorpsi di sepanjang tubuli renis.
berdasarkan asumsi bahwa : Banyak manfaat yang dapat diambil dari pengukuran kadar
obat dalam urin. Keterbatasan kemampuan ekskresi ginjal
Cl total suatu obat misalnya, dapat diketahui dari nilai klirens ginjal
= Cl renal + Cl nonrenal
yang terukur setelah pemberian dosis bertingkat. Manfaat
Apabila ekskresi ginjal merupakan cara eliminasi utama untuk yang sangat besar dalam hubungannya dengan terapi obat itu
suatu obat, maka : untuk mengetahui kemampuan tubuh mengeliminasi obat
Cl total = Cl renal yang diberikan, bila obat tersebut dieliminasi terutama dengan
ekskresi ginjal. Untuk obat-obat ini, perubahan kemampuan
Klirens ginjal suatu obat didefinisikan sebagai volume ekskresi ginjal akan memberikan akibat yang nyata pada efek
darah yang dapat dibersihkan dari obat tersebut oleh ginjal farmakologiknya. Selain itu, pengukuran klirens ginjal juga
per satuan waktu, sehingga sebenarnya nilai klirens ginjal ini bermanfaat untuk kepentingan monitoring terapi obat, ter-
merupakan suatu ukuran yang menggambarkan kemampuan utama pada keadaan-keadaan dimana overdosis perlu dicurigai,
ginjal untuk membersihkan obat dari tubuh. Secara lebih se- mengingat :
derhana klirens ginjal dapat didefinisikan, dalam hubungan-
nya dengan pembuangan obat melalui ginjal, sebagai hasil
dari kecepatan aliran darah ginjal (Q r ) dan extraction ratio
ginjal (E r ); dimana t0,5 adalah waktu paro obat, kel adalah tetapan ke-
cepatan eliminasi, dan k r adalah tetapan kecepatan ekskresi
Disajikan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi dan Simpo-
sium Farmakokinetla Klinik - Yogyakarta, 3 - 4 Desember 1984.
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 21
ginjal.
Sekresi aktif
Selain hal di atas, untuk obat-obat yang eliminasi utama-
nya adalah ekskresi ginjal ini, pengukuran jumlah obat dalam Filtrasi berlangsung terus. Sekresi dapat diketahui bila
urin dapat memberikan gambaran kemampuan absorpsinya ternyata kecepatan ekskresi melebihi kecepatan filtrasi obat.
tanpa harus memberikan obat secara intravenosa. Mengingat persamaan :

MEKANISME EKSKRESI
Ekskresi obat melalui ginjal dipengaruhi oleh sifat-sifat
fisiko-kimia obat, ikatan dengan protein plasma dan faal sehingga
ginjal. Nefron merupakan unit utama fungsi ginjal, terdiri atas
glomerulus, tubulus proksimalis, ansa Henle, tubulus distalis
dan duktus kolektikus. Glomerulus menyaring darah dan maka terlihat, apabila nilai klirens ginjal ternyata melebihi
filtrat mengalir ke tubulus. Hampir semua air dari filtrat klirens yang disebabkan filtrasi, tentu terjadi pula sekresi.
direabsorpsi, dan hanya 1—2 ml/menit saja yang menjadi Mungkin pula terjadi reabsorpsi, namun lebih kecil daripada
urin. Sementara itu terjadi pula sekresi dan reabsorpsi di se- sekresinya.
panjang tubuli proksimalis dan distalis.
Jumlah obat yang diekskresi ke dalam urin merupakan Reabsorpsi
hasil filtrasi, sekresi dan reabsorpsi. Filtrasi dan sekresi mem- Reabsorpsi diduga pasti terjadi, apabila klirens ginjal yang
perbesar jumlah obat, sedangkan reabsorpsi mengurangi. terukur ternyata nilainya lebih kecil daripada klirens yang
Dengan kata lain : disebabkan filtrasi glomeruler (yang ditunjukkan dengan nilai
klirens kreatinin). Mungkin pula berlangsung sekresi aktif,
namun besarnya tidak melebihi reabsorpsi. Reabsorpsi dapat
bervariasi dari nol sampai sempurna. Reabsorpsi aktif terjadi
Filtrasi giomeruler pada beberapa senyawa endogen misalnya vitamin -vitamin,
Kira-kira 25% volume semenit jantung, yaitu 1,2 — 1,5 liter elektrolit, glukosa dan asam-asam amino, namun untuk ke-
darah permenit, mengalir ke ginjal. Sepuluh persen dari jumlah banyakan obat reabsorpsi berlangsung secara pasif. Derajat
tersebut difiltrasi di glomerulus. Hanya obat dalam bentuk reabsorpsi tergantung pada sifat-sifat obat, misalnya polaritas,
bebas yang terfiltrasi. Molekul obat yang terikat pada makro- derajat ionisasi dan berat molekulnya. Obat-obat yang sangat
molekul atau sel-sel darah tak dapat melalui membran glo- lipofilik akan mengalami reabsorpsi sempurna. Reabsorpsi di-
meruler. Dengan demikian filtrat mengandung obat dengan pengaruhi pula oleh faktor - faktor fisiologik seperti misalnya
kadar yang identik dengan kadarnya di cairan plasma, yaitu pH dan kecepatan pembentukan urin.
fraksi obat yang bebas (= Cb). PENGUKURAN KLIRENS GINJAL
Kecepatan filtrasi pada orang dewasa normal adalah sebesar
kira-kira 125 ml/menit, dan disebut sebagai kecepatan filtrasi Untuk mengukur klirens ginjal suatu obat, dikenal dua
glomeruler atau GFR (glomenilar filtration rate), sehingga : metode dengan kelebihan dan kelemahan masing - masing.
Dasar ke dua metode ini adalah pengertian yang telah dijelas-
kan di muka, hahwa :

Mengingat hanya obat dalam bentuk bebas yang dapat ter-


filtrasi, dan fraksi obat yang bebas sebesar f b , maka :
kecepatan filtrasi = fb x GFR x C Metode I
Karena tidak mungkin untuk mengukur kecepatan ekskresi
C adalah kadar obat di dalam darah. obat ke dalam urin pada waktu sesaat, persamaan di atas
Bila ekskresi obat ke dalam urin terutama dengan meng-
dijabarkan menjadi :
gunakan cara filtrasi glomeruler, dan mengingat bahwa

yaitu berdasarkan pengukuran yang dilakukan dalam interval


dianggap bahwa kecepatan ekskresi ginjal sama dengan k.e- waktu tertentu.
cenatan filtrasi. sehingga :
• A Ae/ A t adalah kecepatan ekskresi ginjal obat yang diukur
selama A t, dan Cmid adalah konsentrasi obat dalam plasma path
pertengahan interval waktu tersebut.
A Ae/ A t dapat dihitung dari :
Kreatinin, suatu senyawa endogen dan inulin, suatu poli-
sakarida eksogen, tidak terikat pada protein plasma dan A Ae/ A t = Q u x Cu
tidak mengalami sekresi maupun reabsorpsi. Dikatakan bahwa sehingga :
jumlah yang terfiltrasi, seluruhnya berada dalam urin sehingga
nilai klirens ginjal kedua obat ini dapat digunakan untuk meng-
ukur besarnya kecepatan filtrasi glomeruler.

22 Cumin Dunia Kedokteran No. 37 1985


• Q u adalah kecepatan pembentukan win dalam interval waktu urin yang terlewatkan, tetapi mudah dikerjakan karena tidak
tertentu dan Cu adalah kadar obat (dalam bentuk babas) dalam direpotkan dengan kesalahan-kesalahan misalnya karena pe-
sampel win tersebut. ngosongan kandung kencing yang tidak sempurna, kurang
Nampaknya metode ini sangat sederhana dan praktis untuk tepatnya interval dan lain-lain yang kadang-kadang sulit untuk
dilaksanakan, namun sebenarnya banyak hal-hal yang perlu diatasi.
dipertimbangkan pada pelaksanaannya. Penyimpangan hasil Analisis kadar obat dalam urin
pengukuran klirens ginjal dapat terjadi misalnya pada peng- Ketepatan pengukuran klirens ginjal obat sangat dipenga-
ambilan sampel. Pada pengambilan sampel darah misalnya, ruhi metode yang digunakan untuk penetapan kadar obat
idealnya diambil dari arteri 4 . Penggunaan darah venosa perifer dalam sampel. Perlu diperhatikan pula stabilitas obat tersebut
akan memberikan kadar obat yang lebih rendah daripada dalam sampel urin maupun plasma, karena seperti telah di-
arteri, sehingga nilai klirens yang terukur lebih besar. Namun katakan di muka, klirens dihitung berdasarkan kadar obat tak
tentunya sangat sulit untuk mengambil sampel darah arteri berubah. Metabolit-metabolit yang tidak stabil, misalnya
sehingga umumnya digunakan darah venosa perifer. Kesulitan konjugat glukuronida 3 memberikan hasil pengukuran yang
lain yaitu dalam mengumpulkan urin, terutama bila tidak kurang tepat. Selain itu diperlukan pula metode analisis yang
menggunakan kateter. Untuk melancarkan produksi urin, cukup sensitif untuk membedakan obat dengan metabolit-
dapat diberikan minum air putih 400 ml 1—2 jam sebelum mi- metabolitnya.
num obat, 200 ml pada waktu minum obat dan diteruskan
dengan 200 ml tiap 1 jam. FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA
Perhatian khusus perlu diberikan pada penentuan interval EKSKRESI GINJAL
pengambilan sampel urin, karena tergantung pada sifat-sifat
Hemodinamika ginjal
farmakokinetika masing-masing obat. Pengambilan sampel
urin dilakukan pada fase eliminasi (pada model satu komparte- Perubahan kecepatan aliran darah ginjal umumnya akan
men), atau fase terminal (pada model dua kompartemen). mempengaruhi proses-proses filtrasi glomeruler, sekresi mau-
Pengukuran klirens yang dilakukan pada fase absorpsi maupun pun reabsorpsi tubuler, meskipun perubahan di bawah 10 —
distribusi akan memberikan hasil yang menyesatkan. Selain 20% mungkin tidak akan memperlihatkan akibat yang nyata
hal di atas, lama interval pengumpulan urin juga perlu diper- Pengurangan konsumsi natrium mungkin dapat menurunkan
timbangkan. Bila kecepatan ekskresi obat mengikuti orde 1, aliran darah ginjal dan kecepatan filtrasi glomeruler, sedang
pemberian infus larutan salin dan diuretik osmotik dapat
interval sepanjang waktu paro obat pun tidak akan memberi-
memperbesar aliran darah ginjal dan ekskresi air5 . Tentu saja
kan kesalahan yang berarti. Untuk obat-obat yang ekskresi
ginjalnya tidak mengikuti orde 1, kesalahan pengukuran dapat hal ini akan berpengaruh pada proses reabsorpsi obat. Bebe-
diperkecil dengan cara memperpendek interval pengumpulan rapa obat diketahui dapat menurunkan ke-
cepatan aliran darah ginjal, misalnya propranolol 6 . Dalam gam-
urin. Namun perlu diperhatikan bahwa interval di bawah 0,5
jam akan memberikan hasil yang kurang tepat. bar 1 terlihat bahwa pemberian propranolol 1 jam sebelumnya,
menyebabkan turunnya nilai klirens kreatinin dari 70,9
Metode II (± SEM 5.3) ml/menit menjadi 58,6 (± SEM 3.4) ml/menit.
Telah diterangkan di muka, metode ini berdasarkan penger Untuk obat-obat yang ekskresinya tergantung pada ke-
__ cepatan aliran darah ginjal, seperti misalnya salisilat dosis
tian bahwa Cl r = dA dt, maka pada waktu 0 sampai t tinggi, penurunan kecepatan aliran darah ginjal menyebabkan
C
turunnya nilai klirens ginjal obat tersebut. Pada gambar 2
dapat dilihat, pra pemberian propranolol mengakibatkan
menurunnya klirens ginjal salisilat (setelah pemberian aspirin
1000 mg) dari 4,6 (± SEM 0.56) ml/menit menjadi 3,26 (±
Aet adalah jumlah obat yang telah diekskresi dalam bentuk
tetap ke urin sampai waktu t, dan AUC t adalah luas daerah SEM 0.35) ml/menit 6 .
di bawah kurva kadar obat dalam plasma versus waktu dari Usia
0 sampai t. Pada waktu 0 sampai tak terhingga, maka Kemampuan ekskresi ginjal pada umumnya lebih rendah
pada bayi dan anak-anak7, dan pada usia lanjut 8 bila diban-
dingkan dengan orang dewasa normal. Ini disebabkan karena
Ae~ adalah jumlah total obat dalam bentuk tetap yang di- lebih rendahnya kemampuan filtrasi glomeruler pada anak-
temukan kembali di urin, dan AUCt adalah luas daerah di anak dan usia lanjut, ditambah dengan belum sempurnanya
bawah kurva kadar obat dalam plasma versus waktu dari 0 sistem sekresi pada bayi baru lahir, meskipun hal ini diim-
sampai tak terhingga. Ae~ dapat dihitung berdasarkan volume bangi dengan ikatan protein yang lebih rendah dan juga
urin yang ditampung dari waktu 0 sampai kira-kira 10 kali rendahnya kemampuan reabsorpsi 5 .
waktu paro obat, dikalikan kadar obat dalam sampel urin
pH urin
tersebut. Bila semua dosis obat yang diberikan masuk sirkulasi
sistemik dan ekskresi ginjal merupakan cara eliminasi utama, Untuk obat-obat yang bersifat elektrolit lemah, klirens
ginjal sangat dipengaruhi oleh pH urin. Untuk asam lemah
maka :
misalnya, lingkungan urin yang asam akan mengakibatkan
berkurangnya jumlah obat yang diekskresi, karena reabsorpsi
Metode pengukuran ini jelas memerlukan waktu yang lebih tubuli meningkat. Sebaliknya, suatu basa lemah akan meng-
panjang daripada metode I, dan sedikitpun tidak boleh ada alami kenaikan ekskresi dalam lingkungan urin yang sama.

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 23


Dalam gambar 3 dapat dilihat bahwa ekskresi ginjal metamfe-
tamin ternyata lebih banyak pada lingkungan urin asam bila
dibandingkar dengan lingkungan alkalis 9
Ikatan dengan protein plasma
Seperti telah diterangkan di muka, jumlah obat yang meng-
alami filtrasi ditentukan oleh besarnya fraksi obat bebas dalam
plasma. Dengan demikian, dapat dimengerti bahwa apabila
filtrasi glomeruler merupakan mekanisme ekskresi utama,
makin besar fraksi obat yang terikat dengan protein plasma,
makin kecil nilai klirens ginjalnya.
Sebagai contoh dapat dikemukakan perbedaan nilai klirens
ginjal antara sulfadiazin (ikatan protein 40 — 60%) dan sul-
fametazin (ikatan protein 80—90%) 10 . Pada gambar 4 terlihat
bahwa nilai klirens ginjal sulfametazin jauh lebih rendah
daripada sulfadiazin. Perlu diperhatikan, selain ikatan protein
yang besar pada sulfametazin, obat ini eliminasi utamanya
adalah dengan asetilasi.
Ketergantungan dosis
Pada umumnya, kecepatan ekskresi ginjal suatu obat
proporsional dengan kadarnya di dalam plasma, sehingga pe-
ningkatan dosis akan menaikkan nilai klirens ginjal. Namun
pada beberapa obat, pada dosis tertentu akan mengalami
kejenuhan dalam mekanisme ekskresinya, sehingga kenaikan
dosis justru akan mengakibatkan menurunnya nilai klirens
ginjal. Sebagai contoh adalah salisilat dan sulfadiazin 10
Dalam gambar 5 dapat dilihat bahwa klirens ginjal salisilat
lebih rendah pada dosis aspirin 1000 mg dibandingkan dengan Gambar 4. Nilai klirens ginjal sulfametazin dan sulfadiazin setelah
dosis aspirin 500 mg. Dalam gambar 6 dapat dilihat pula pe- pemberian dosis tunggal 500 mg per oral (dari : Suryawati & Santoso,
nurunan klirens ginjal sulfadiazin pada pemberian dosis 1000 1985 a).

24 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


Gambar 5. Nilai klirens ginjal salisilat setelah pemberian aspirin Gambar 6. Nilai klirens ginjal sulfadiazin setelah pemberian dosis
dosis 500 mg dan 1000 mg per oral. (dari : Suryawati & Santoso, 500 mg dan 1000 mg per oral. (dari : Suryawati & Santoso, 1985 a).
1985 a).

mg dibandingkan dengan dosis 500 mg. Sedangkan pada sulfa-


metazin, kenaikan dosis tidak menyebabkan penurunan nilai
klirens ginjal (gambar 7) 10
Kelainan fungsi ginjal
Umumnya nilai klirens kreatinin dianggap sebagai ukuran
untuk mengetahui fungsi ginjal, meskipun sebenarnya nilai
ini hanya menggambarkan kemampuan ultrafiltrasi glomeruler
saja.
Mengingat bahwa klirens tubuh total merupakan jumlah
klirens ginjal dan klirens non ginjal, maka apabila fungsi
ginjal menurun :
a) Obat-obat yang eliminasi utamanya adalah ekskresi ginjal,
kecepatan eliminasi akan berkurang sehingga mengakibatkan
memanjangnya waktu paro obat, dan mungkin sekali terjadi
akumulasi pada pemberian berulang.
b) Obat-obat yang eliminasi utamanya tidak melalui ginjal,
penurunan fungsi ginjal tidak akan berpengaruh nyata pada
eliminasinya.
c) Untuk obat-obat yang dieliminasi dengan kedua cara ter-
sebut, penurunan fungsi ginjal akan mengakibatkan menurun-
nya kecepatan eliminasi, tergantung seberapa besar ekskresi
ginjal berperan.

KEPUSTAKAAN
Gambar 7. Nilai klirens ginjal sulfametazin setelah pemberian
1. Breimer DD & Danhof M. Interindividual differences in pharma- per oral dosis 500 mg dan 1000 mg. (dari : Suryawati & Santoso,
cokinetics and drug metabolism. Dalam: Breimer DD (ed.). Towards 1985 a).

(Bersambung ke halaman 61)

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 25


Teknik Analisis Obat Dalam Cairan
Biologis Dengan GLC dan HPLC
Drs Mohammad Makin Ibnu Hadjar PhD
Jurusan Kimia Farmasi — Fakultas Farmasi
Universitas Gadfah Mada, Yogyakarta

Bagi beberapa kelompok peneliti, metode analisis obat da- tersebut. Kegiatan studi farmakokinetika klinik seperti ini ti-
lam cairan biologis mempunyai arti yang sangat penting. dak akan pernah dapat dilakukan tanpa melaksanakan analisis
Masalah- masalah yang berhubungan dengan studi ketersediaan obat dalam cairan biologis.
hayati obat, pengembangan obat baru, penyalahgunaan obat, Dalam pengembangan obat baru, pertanyaan tentang keter-
farmakokinetika klinik dan riset obat - obatan, semuanya me- sediaan hayatinya merupakan sesuatu yang sangat penting.
nuntut adanya metode analisis obat dalam sampel biologis Bisa saja suatu obat baru pada uji farmakologik menunjukkan
dengan kepekaan, kespesifikan, kecepatan, ketepatan dan ke- adanya potensi, yang kemudian pada uji farmakokinetika
telitian yang tinggi, tetapi dengan biaya yang tidak terlalu memberikan absorpsi yang kurang baik dan memberikan harga
mahal. waktu paruh yang rendah dalam tubuh. Tentunya agar tidak
Kesulitan utama yang dihadapi ialah, selain kadar yang diderita kerugian yang lebih lanjut, arah dari pengembangan
biasanya sangat kecil, dalam cairan biologis obat ada bersama- obat baru tersebut harus ditinjau kembali. Keputusan yang
sama dengan metabolit -metabolitnya dengan struktur kimia cepat dan tepat itu mutlak memerlukan informasi atau data
yang hampir mirip. Tercampurnya obat dengan zat-zat endoge- yang diperoleh dari percobaan analisis obat dalam cairan bio-
nous dalam sampel biologis (dalam jumlah yang jauh lebih logis.
besar dari obatnya) menambah kesulitan tersebut. Metode Studi metabolisme suatu senyawa, yang juga melakukan
analisis yang digunakan dengan sendirinya harus mampu men- analisisnya dalam cairan biologis, seringkali menjurus pada pe-
deteksi dan menetapkan kadar obat dan metabolit-metabolit- nemuan obat baru. Oksifenbutazone dan desipramine merupa-
nya, serta mempunyai prosedur clean-up yang singkat dan kan contoh obat-obat baru yang ditemukan setelah studi
sederhana, agar kehilangan obat dan metabolitnya dapat di- metabolisme. Mereka masing -masing sebagai metabolit dari
hindarkan. fenilbutazone dan imipramine.
Kromatografi cairan-gas (GLC) dan kromatografi cairan Selain dalam studi biofarmasetika dan farmakokinetika
tekanan tinggi (HPLC) telah membuktikan keunggulannya tersebut di atas, analisis obat dalam cairan biologis mem-
terhadap metode-metode yang lain dalam analisis obat dalam punyai peranan yang penting pula dalam toksikologi, pusat-
cairan biologis. pusat rehabilitasi korban penyalahgunaan obat, deteksi bebe-
rapa penyakit (meningkatnya kadar metilguanidina dalam
PERANAN ANALISIS OBAT DALAM CAIRAN BIOLOGIS serum penderita uremia), memperoleh informasi tentang se-
DALAM BERBAGAI STUDI berapa jauh penyebaran suatu tumor (meningkatnya kadar
Tidak sedikit obat yang mempunyai indeks terapeutik yang 5-S-sisteinildopa, suatu asam amino baru, dalam cairan bio-
rendah, di mama rasio dosis toksis/dosis terapeutik < 10. Obat- logis), dan lain sebagainya.
obat tertentu, seperti teofilina, akan memberikan efek samping
yang toksis apabila konsentrasinya dalam darah mencapai PROBLEM ANALISIS OBAT DALAM CAIRAN BIOLOGIS
dua kali konsentrasi terapeutiknya. Sering timbul kesulitan- Kadar obat dalam cairan biologis yang umumnya sangat
kesulitan yang serius bagi penderita yang diberi obat jenis ini, kecil (10-6 - 10- 12 g mr -1 ) membatasi metoda -metoda yang
karena adanya perbedaan konsentrasi terapeutik antar -individu
dapat digunakan untuk menetapkan kadarnya; hanya metode-
yang besar. Untuk terapi yang optimal dan pengaturan dosis metode yang
sangat sensitif saja yang dapat dipakai. Dalam
secara individu diperlukan adanya data kinetika obat-obat
cairan biologis, obat selalu ada bersama-sama dengan meta-

26 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


bolit -metabolitnya. Struktur kimia dari metabolit -metabolit an sang operator.
Akan tetapi, sejumlah besar obat -obatan tidak dapat di-
tersebut pada umumnya hampir mirip dengan struktur kimia
analisis dengan teknik GC, karena sifatnya yang sangat polar
obat induknya, sehingga sukar mendeteksi mana yang obat
mana yang metabolit. Mutlak perlu digunakannya metode (konjugat sulfat dan glukuronat dari obat dan metabolit-
analisis yang sangat selektif. Zat-zat endogenous (dalam jum- metabolitnya), tidak mudah menguap dan tidak stabil terha-
lah yangjauh lebih besar dari jumlah obatnya) dalam matriks dap panas, kalau tanpa modifikasi struktur kimianya terlebih
sampel biologis sangat mengganggu pelaksanaan analisis, dahulu. Teknik HPLC merupakan pilihan utama untuk ana-
lisis golongan obat-obat tersebut. Kemampuan HPLC untuk
khususnya metode spektroskopi, karena zat-zat endogenous
menangani secara langsung obat-obat dan metabolit -metabolit
tersebut juga menyerap sinar ultraviolet/visibel. Prosedur
yang sangat polar serta konjugat -konjugatnya dalam cairan
clean-up sampel yang berbelit-belit akan memberikan risiko
biologis sungguh merupakan suatu keunggulan. Pelaksanaan
hilang atau berkurangnya obat dan metabolit -metabolitnya.
GLC dan HPLC yang selain mampu mendeteksi dan mene- analisisnya yang pada suhu kamar akan mencegah peruraian
obat selama proses analisis. Selain detektor, jumlah variabel
tapkan kadar, juga sekaligus mampu melakukan pemisahan,
sehingga dapat mengatasi problem yang didiskusikan di atas. yang dapat diatur dalam HPLC jauh lebih banyak dari pada
Berikut akan didiskusikan masalah kromatografi. dalam GC. Kalau hanya fase diam saja yang dapat divariasi
pada analisis dengan GC, maka baik fase diam maupun fase
KROMATOGRAFI gerak kedua -duanya dapat divariasi dalam teknik HPLC.
Bukan itu saja, berbagai ragamnya mode kromatografi (mode-
Kromatografi dalam berbagai bentuknya telah digunakan mode adsorpsi, partisi, penukar ion dan eksklusi) pada proses
secara luas sebagai teknik pemisahan dan analisis. Pada tahun pemisahan dengan HPLC memungkinkan teknik ini dapat di-
1941, Martin dan Synge, yangkemudian mendapat hadiah
Nobel, dalam makalahnya mengemukakan pengertian-pengerti- gunakan untuk analisis hampir semua jenis obat. Keunggulan
lain yang disumbangkan oleh HPLC dalam analisis obat dalam
an dasar tentang kromatografi gas (GC) dan HPLC. Tidak ku- cairan biologis ialah prosedur ekstraksi, dan clean-up yang
rang dari 10 tahun kemudian, yaitu pada tahun 1952, James
mendahului analisis relatif sangat berkurang dibandingkan
dan Martin untuk pertama kali mengintrodusir penggunaan
dengan teknik GC. Bahkan telah dilaporkan keberhasilan
GC. Sejak saat itu GC telah menjadi bentuk kromatografi
analisis obat dalam urin dengan menginjeksikan langsung
yang paling baik dan berkembang dengan sangat cepat. Ben-
sampel ke dalam kolom dan menggunakan sistem reversed
tuk-bentuk kromatografi yang lain seperti kromatografi ker-
phase, dimana fase gerak digunakan air yang dapat mengelusi
tas, kromatografi lapis tipis (TLC), kromatografi penukar ion
zat-zat endogenous yang menyerap ultraviolet itu bersama
dan kromatografi eksklusi (semuanya termasuk kromatografi solvent front. Jumlah jenis detektor yang dapat dipilih pada
cairan), belum memperoleh sukses yang sama seperti yang teknik HPLC juga lebih banyak dibandingkan dengan GC.
telah dicapai oleh GC. Hal ini disebabkan karena efisiensinya Untuk pemahaman lebih lanjut, berikut akan didiskusikan
yang rendah serta waktu analisisnya yang panjang: Pada awal
dasar-dasar GC dan HPLC.
tahun 1960-an, Giddings menunjukkan bahwa kerangka kerja
teoritis yang dikembangkan untuk GC berlaku sama baiknya KROMATOGRAFI GAS
untuk kromatografi cairan, dan antara tahun 1967 - 1969 Pada GC, fase geraknya berupa gas yang inert, sedang fase
Kirkland, Huber, dan kelompok Horvath, Preiss dan Lipsky diamnya dapat berupa cairan (disebut kromatografi cairan-gas
mengemukakan penggunaan HPLC yang pertama kali. Dengan atau "gas-liquid chromatography", yangdisingkat GLC) atau
menggunakan tekanan yang tinggi (sampai dengan 5000 psi), berupa padatan (kromatografi padatan-gas, "gas-solid chroma-
HPLC dapat mengatasi kelemahan -kelemahan dari kromato- tography", GSC). Proses pemisahan pada GLC terjadi dengan
grafi cairan pada umumnya, misalnya viskositas cairan yang mekanisme partisi, sedang pada GSC nielalui mode adsorpsi.
relatif lebih besar dibanding dengan viskositas gas, sehingga Untuk sampel yang berupa obat, GLC lebih populer daripada
HPLC mampu memberikan waktu analisis (5 - 30 menit) GSC. Ini disebabkan karena hampir semua obat akan meng-
yang kurang lebih sama dengan waktu analisisnya GC. alami peruraian dengan kondisi yang diperlukan agar terjadi
Dalam beberapa hal, memang, baik teknik GC maupun elusi pada GSC Oleh karena itu, istilah GC dalam literatur-
HPLC dapat digunakan untuk memecahkan masalah yang literatur dimaksudkan untuk GLC.
sama. Keduanya mempunyai keunggulan yang berupa sensitivi- Fase diam yang palingsering digunakan pada analisis obat
tas, selektivitas dan kecepatan analisis yang tinggi. Dengan dalam cairan biologis dengan teknik GLC ialah siloksan yang
menggunakan detektor ultraviolet mereka dapat memberikan tersubstitusi (OV-1 dan OV-17) dan polietilen glikol yang di-
pola spektrum ultraviolet darimasing -masing komponen sam- salurkan (1 - 5%) pada solid support.
pel yang diperiksa. Keduanya dapat dihubungkan langsung Bagian-bagianpokok suatu GLC ialah : silinder tempat gas
dengan spektrometer massa, sehingga dapat diperoleh pola pembawa, pengatur aliran dan tekanan gas, tempat injeksi
spektrum massa dari masing-masing komponen campuran sampel, kolom, detektor, rekorder, dan thermostat untuk
yang sangat penting untuk elusidasi struktur kimianya. Kedua tempat injeksi sampel, kolom dan detektor.
teknik ini juga dapat digunakan untuk kromatografi prepara- Setelah sampel diinjeksikan, komponen-komponen sampel
tif, yaitu masing-masing komponen campuran dapat dikum- yang ada dalam keadaan uap dibawa oleh gas pembawa ke da-
pulkan dalam keadaan yang sangat murni, sehingga dapat di- lam kolom. Dalam kolom, komponen -komponen tersebut ber-
gunakan untuk percobaan -percobaan penelitian lebih lanjut. partisipasi antara gas pembawa dan fase diam (cairan). Fase
Kedua -duanya juga dapat dilengkapi dengan sistem micro- diam ini secara selektif menahan komponen -komponen sampel
processor, sehingga analisis dapat dilaksanakan tanpa kehadir-

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 27


sesuai dengan koefisien distribusinya, sehingga terbentuk pita- sangat tinggi. Fase diamnya dapat berbagai macam, tergantung
pita komponen yang terpisah dalam gas pembawa. Bersama mode kromatografi yang dipilih dalam proses pemisahan.
aliran gas pembawa, pita-pita komponen ini meninggalkan ko- Proses pemisahan dalam HPLC dapat dilakukan dengan
lom dan dideteksi oleh detektor yang kemudian oleh rekorder berbagai mode kromatografi sebagai berikut :
dibuat kromatogramnya. • Mode kromatografi cairan-cairan (partisi) : fase diam
Macam detektor yang dikenal pada GC ialah detektor han- berupa cairan yang disalutkan atau diikatkan secara kimia
taran panas ("thermal conductivity detector", TCD), detektor pada solid support. Komponen sampel yang dipisahkan ber-
ionisasi nyala ("flame ionization detector " , FID), detektor partisi di antara fase diam dan fase gerak. Pada mode ini di-
penangkap elektron ( "electron capture detector' , ECD) dan kenal sistem normal phase (fase diam berupa senyawa yang
detektor yang hanya khusus mendeteksi senyawa yang me- polar, sedang fase geraknya non-polar) dan sistem reversed
ngandung unsur nitrogen dan fosfor. phase (fase diam berupa senyawa yang non-polar, sedang fase
TCD berdasar atas prinsip, suatu benda yang panas akan geraknya polar). Dengan sistem normal phase dapat dipisahkan
kehilangan panasnya pada suatu kecepatan yang tergantung pestisida, steroid, anilina, alkaloida, glikol, alkohol, fenol,
kepada komposisi gas di sekitarnya. Jadi, kecepatan hilangnya aromatik dan komplek logam. Sistem reversed phase dapat
panas itu dapat digunakan sebagai ukuran tentang komposisi memisahkan alkohol, aromatik, antrakuinon, alkaloid, oligo-
gas. Detektor ini kurang sensitif untuk analisis obat dalam cair- mer, antibiotika, barbiturat, steroid, pestisida-klor dan vita-
an biologis. min-vitamin.
FID merupakan detektor yang paling luas penggunaannya, • Mode kromatografi pasangan ion ('ion pair chromato-
bahkan dianggap sebagai detektor yang universal untuk analisis graphy'; IPC) : merupakan bentuk khusus dari kromatografi
obat dalam cairan biologis menggunakan GLC. Pada detektor cairan-cairan yang digunakan untuk pemisahan senyawa obat-
ini, komponen-komponen sampel yang keluar dari kolom di- obat yang ionik atau yang dapat terionisasi seperti amino
bakar dalam nyala (campuran gas hidrogen dan udara atau biogenik, sulfonamida, karboksilat dan sulfonat. Ada dua me-
oksigen). Sejurnlah besar ion yang terbentuk dalam nyala kanisme proses pemisahan pada IPC, yaitu mode partisi, di
masuk ke dalam celah elektrode dan menurunkan tegangan mana molekul sampel yang ionik atau yang mudah terionisasi,
listrik dari celah elektrode mula-mula. Penurunan tegangan ini tetapi tidak bersifat lipofilik, membentuk suatu pasangan ion
yang kemudian dicatat sebagai sinyal oleh rekorder. Intensitas dengan suatu counter-ion yang cocok yang ditambahkan pada
sinyal ini berbanding lurus dengan konsentrasi solute dalam gas fase geraknya. Dengan terbentuknya pasangan ion ini akan
pembawa. menambah sifat lipofilik sampel, sehingga memperbesar afini-
Aliran elektron sebagai hasil ionisasi gas pembawa (nitrogen tasnya terhadap fase diam. Mekanisme yang kedua ialah mode
atau argon/methan) dalam ECD memberikan sinyal yang be- penukar ion, di mana counter-ion yang polar dianggap sebagai
rupa baseline suatu kromatogram. Bila kemudian suatu se- diabsorpsi oleh fase diam hidrokarbon sehingga seperti mem-
nyawa masuk ke dalam detektor, sebagian dari elektron ter- bentuk suatu titik penukar ion, pada mana molekul sampel
sebut akan ditangkap oleh senyawa sebelum mereka mencapai yang polar akan dapat diabsorpsi seperti pada kromatografi
plat detektor. Ini mengakibatkan aliran arus listrik dalam de- penukar ion.
tektor berkurang, yang oleh rekorder akan dicatat sebagai • Mode kromatografi padatan-cairan (adsorpsi) : fase
suatu peak. Detektor ini hanya dapat digunakan untuk se- diamnya berupa padatan yang dapat mengadsorpsi molekul
'wawa obat-obatan yang dapat mengabsorpsi elektron dengan sampel yang dipisahkan secara reversibel. Dalam sistem normal
mudah, yaitu senyawa-senyawa yang mengandung gugus kar- phase digunakan fase diam yang polar (silica gel, alumina)
bonil dan nitro yang terkonjugasi sertasenyawa-senyawa yang dan fase gerak non-polar (heksan, kloroform). Sebaliknya,
mengandung halogen-organik. Sensitivitas detektor ini pada pada sistem reversed phase digunakan fase diam yang non-
tingkat pikogram. Suatu psikotropik baru (1,2-benzisoxazole- polar (butiran polimer) dengan fase gerak yang polar (air,
3-acetamidoxime hydrochloride), analisisnya dalam plasma etanol). Dengan mode adsorpsi ini dapat dipisahkan anti-
berhasil dilakukan dengan GLC menggunakan detektor ini. oksidan, vitamin, steroid, barbiturat, zat-zat warna, amina,
Spektrometer massa dapat juga digunakan sebagai detektor hidrokarbon, fenol, alkaloida, amida, lipida, asam-asam amino
pada GLC. Kombinasi GLC dengan spektrometer massa (GC- dan alkohol-alkohol.
MS) saat ini merupakan suatu alat yang ampuh dalam identifi- • Mode kromatografi penukar ion ("ion-exchange chroma-
kasi obat dan metabolit-metabolitnya dalam cairan biologis. tography'; IEC) : fase diam terdiri dari suatu matriks yang
Untuk obat-obat yang sukar menguap dan tidak stabil tegar, yang permukaannya menyangga suatu muatan positif
terhadap panas, agar dapat dianalisis secara GLC harus dideri- sehingga menyajikan suatu titik penukar ion (R+ ). Bila diguna-
vatisasi secara kimia. Obat-obat dengan gugus fungsional yang kan suatu fase gerak yang mengandung anion, titik penukar
sangat polar seperti hidroksil (OH), karboksil (COOH) dan ion tersebut akan menarik dan memegang suatu counter-
amino (NH 2 ) diubah menjadi eter (OR), ester (COOR) dan ion negatif (Y-). Sampel yang berupa anion (X-) kemudian
amida (NHCOR) yang merupakan gugus-gugus yang kurang dapat bertukaran dengan counter-ion (Y-) :
polar.
R +Y - + X- '7= R +X - + Y- .
KROMATOGRAFI CAIRAN TEKANAN TINGGI Karen prosesnya menyangkut penukaran anion, disebut kro-
Seperti tampak dari namanya, fase gerak yang digunakan matografi penukar anion. Proses kromatografi penukar kation
pada HPLC berupa cairan yang dialirkan dengan tekanan dapat digambarkan :

28 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


merah dari komponen sampel sehingga gugus-gugus fungsional-
nya dapat diketahui.
Fase diam penukar kation mengandung gugusan asam, dibeda- Detektor indeks bias merupakan detektor yang juga luas
-
kan menjadi penukar kation kuat (—SO3 ) dan penukar kation penggunaannya setelah detektor ultraviolet. Dasarnya ialah
lemah (—COO-). Fase diam penukar anion mengandung gugus- pengukuran perbedaan indeks bias fase gerak murni dengan
an basa; dibedakan menjadi penukar anion kuat (—NR+ ) dan indeks bias fase gerak yang berisi komponen sampel, sehingga
3
penukar anion lemah (—NH2 ). Mode kromatografi ini berhasil dapat dianggap sebagai detektor yang universal pada HPLC.
digunakan untuk memisahkan dan analisis asam amino, asam Detektor ini kurang sensitif dibanding dengan detektor ultra-
nukleat, protein, asam karboksilat, sulfonat aromatik, gula- violet dan sangat peka terhadap perubahan suhu.
gula, obat-obat analgetik, vitamin, purin dan glikosida. Sekarang juga telah ada HPLC yang dikombinasi dengan
• Mode kromatografi eksklusi ("exclusion chromatogra- spektrometer massa. Dengan HPLC-MS, prospek studi yang
phy"; EC, juga disebut "gel filtration chromatography", gel berkaitan dengan analisis obat dalam cairan biologis menjadi
permeation chromatography" atau "gel chromatography") : lebih cerah lagi.
memisahkan campuran sesuai dengan ukuran dan bentuk mo- Dari uraian di atas jelaslah bahwa bagian-bagian pokok dari
lekulnya. Molekul-molekul kecil yang dapat masuk secara suatu HPLC meliputi wadah penyuplai pelarut (fase gerak),
bebas ke dalam pori-pori fase padat dikatakan sebagai mem- pompa penakan, tempat injeksi sampel, kolom, detektor dan
punyai koefisien distribusi K = 1, sedang molekul-molekul rekorder.
besar dieksklusi secara sempurna dari seluruh pori-pori mem- Untuk memperoleh kondisi terbaik pada analisis obat da-
punyai K = 0. Molekul-molekul ukuran sedang mempunyai lam cairan biologis menggunakan HPLC, perlu pendekatan
K antara 0 dan 1. Jadi, molekul-molekul besar akan bergerak yang akan diuraikan sebagai berikut.
jauh lebih cepat melalui kolom dibanding dengan molekul-
molekul kecil. Molekul-molekul akan dielusi berturut-turut PENDEKATAN DALAM ANALISIS DENGAN HPLC
sesuai dengan penurunan ukurannya. Contoh fase diam pada Sifat Permasalahan
mode ialah suatu gel dekstran dalam bentuk butiran yang di-
Macam dan sifat obat yang akan diperiksa harus diketahui
pasarkan dengan nama Sephadex. Mode kromatografi ini ber-
dahulu, misalnya kelarutan, pola spektrum ultraviolet, pola
hasil digunakan pada pemisahan senyawa-senyawa dengan spektrum inframerah (untuk gugus fungsional), struktur mo-
bobot molekul > 2000, termasuk polimer organik (poliole- lekul dan lain sebagainya. Perlu juga diketahui apakah yang
fine, polistirene, polivinyl, poliamida), bipolimer (protein, perlu dianalisis itu, misalnya hanya obatnya saja atau obat
asam nukleat, oligosakrida, peptida, gula-gula, glikol).
dan metabolit-metabolitnya. Apakah sebagai hasil analisis
Selain beragamnya mode kromatografi, keunggulan HPLC cukup suatu kromatogram atau masing-masing komponen
juga karena luasnya pilihan detektor yang dapat digunakan. sampel harus dipisahkan/dikompulkan untuk percobaan lebih
Secara garis besar, detektor dalam HPLC dapat dibedakan : lanjut? Juga apakah analisis yang akan dilakukan itu hanya
1 ). berdasar pengukuran diferensial suatu sifat yang dimiliki dimaksudkan untuk memecahkan suatu masalah saja atau akan
baik oleh molekul sampel maupun fase gerak (disebut bulk
property detector, yang termasuk ini misalnya : detektor dijadikan metode kontrol kualitas yang rutin ?
indeks bias, detektor konduktivitas dan detektor tetapan Jawaban dari semua pertanyaan di atas akan mempengaruhi
dan menentukan pendekatan analisisnya.
dielektrika). -
2). berdasar pengukuran suatu sifat yang spesifik dari mole Pemilihan Mode Kromatografi
kul sampel (disebut solute property detector). Jenis yang ke- Setelah menentukan sampai seberapa jauh analisis itu di-
dua ini dibedakan lagi menjadi : yang tidak perlu adanya perlukan dan sifat-sifat sampel, sang analis kemudian memilih
pemisahan fase gerak, termasuk ini ialah detektor-detektor mode kromatografi yang paling cocok untuk memberikan
fotometer (uv-vis dan fluoresen), polarografi dan radioaktif; hasil yang dikehendaki. Pemilihan mode kromatografi (partisi,
dan yang fase feraknya harus dipisahkan dahulu, termasuk ini adsorpsi, penukar ion, pasangan ion atau eksklusi) yang di-
ialah FID dan ECD. dasarkan atas kriteria bobot molekul, kelarutan dan sifat
Pada detektor ultraviolet/visibel, deteksi komponen sampel gugus fungsional dapat dilihat pada transparansi.
didasarkan pada absorpsi sinar ultraviolet (untuk detektor Seleksi Fase Diam dan Fase Gerak
ultraviolet) dan sinar tampak (untuk detektor visibel). Detek-
Suatu pemisahan akan berhasil apabila tercapai suatu kese-
tor ultraviolet merupakan detektor yang paling luas digunakan
timbangan yang tepat antara kekuatan-kekuatan intermoleku-
karena sensitivitas dan reprodusibelitasnya yang tinggi serta
lar yang melibatkan molekul sampel, fase gerak dan fase diam.
mudah operasinya.
Sebagai ukuran kekuatan-kekuatan intermolekular tersebut
Obat-obat yang fluoresen dapat dipisahkan dan dianalisis
dengan indikator fluorimeter, seperti aflatoksin, beberapa ialah polaritas molekul. Hampir semua pemisahan-pemisahan
yang baik diperoleh karena cocoknya polaritas molekul sampel
asam amino aromatik, fenol, kuinolin dan estrogen. Untuk dengan polaritas fase diam dan digunakannya fase gerak yang
obat-obat yang tidak berfluoresensi dapat dibuat menjadi berbeda polaritasnya.
turunannya yang berfluoresensi dengan pereaksi seperti Pada kromatografi dengan sistem normal phase, komponen
dansyl klorida (5-dimetilaminonaftalene-l-sulfonil klorida).
sampel yang paling kurang polar akan dielusi terlebih dahulu;
Detektor ini lebih peka dari pada detektor ultraviolet.
penambahan polaritas dari fase geraknya akan menurunkan
Detektor fotometer inframerah juga dapat digunakan pada
waktu elusinya.
HPLC. Dengan detektor ini dapat dibuat pola spektrum infra-

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 29


Pada kromatografi dengan sistem reversed phase, komponen umum dapat dikatakan bahwa optimasi pemisahan dapat di-
sampel yang paling polar akan terelusi terlebih dahulu; penam- lakukan, dengan menentukan fast diam yang sesuai dengan
bahan polaritas dari gase gerak akan menaikkan waktu elusi- mode kromatogtafi yang akan digunakan, kemudian meng-
nya. Diagram pada transparansi akan menggambarkan hal ini. ubah-ubah fase gerak hingga dicapai pemisahan yang sebaik-
Pemilian Detektor baiknya.
Detektor index bias merupakan satu-satunya detektor pada Setelah diperoleh suatu kromatogram yang baik, tentunya
HPLC yang universal, tetapi kurang sensitif dan sangat peka yang terakhir ialah bagaimana mengevaluasi data kromato-
gram itu.
terhadap perubahan suhu. Detektor ultraviolet dengan panjang
gelombang yang variabel merupakan pilihan yang paling baik • Analisis Kualitatif
bagi sekelompok besar obat-obatan. Dalam hal-hal yang sangat
spesifik dapat digunakan detektor-detektor fluorometer dan Identifikasi suatu komponen sampel dapat dilakukan de-
elektrokimia. ngan membandingkan harga tR dari peak yang muncul dalam
kromatogram dengan harga t R suatu reference standard. Apa-
Pemisahan Kromatografi bila harga t R tersebut sama dalam dua atau lebih sistem yang
Untuk mempertimbangkan kondisi analisis yang optimal dicoba, maka dikatakan bahwa kedua senyawa tersebut
perlu difahami pengertian-pengertian pokok dalam kroma- identik. Untuk lebih menegaskan kesimpulan tersebut, dapat
tografi yang secara umum berlaku bagi semua mode. Dua para- dilakukan percobaan spiking, yaitu kepada sampel ditambah-
meter kromatografi yang penting dalam optimasi hingga di- kan obat standard reference kemudian dibuat kromatogram-
peroleh suatu pemisahan yang maksimum dan dalam waktu nya. Apabila kedua senyawa tersebut identik maka standard
yang minimum: reference akan menaikkan tinggi peak dari obat yang dianalisis.
1). Persamaan yang menghubungkan waktu retensi (t R) dan Untuk HPLC yang dilengkapi dengan spektrometer massa,
faktor kapasitas (k'), identifikasi obat yang dianalisis dapat dilakukan dengan
mencocokkan pola spektrum massa yang diperoleh dengan
yang ada dalam literatur-literatur. Untuk obat yang baru,
identifikasinya dilakukan dengan mencoba mengelusidasi
strukturnya tidak saja dengan spektrum massanya tetapi
2). Persamaan yang menghubungkan resolusi (Rs) dengan juga dengan spektra NMR, IR dan UV dari obat yang dipisah-
faktor kapasitas (k ' ), retensi relatif ( a) dan jumlah theore- kan dan dikumpulkan dari eluat yang keluar dari HPLC.
tical plates (N) :
• Analisis Kuantitatif
Detektor yang ideal pada HPLC ialah yang mampu meng-
hasilkan sinyal yang mempunyai korelasi linier dengan konsen-
Harga optimum untuk k ' adalah antara 1 — 10. Harga k' trasi komponen sampel. Dengan asumsi seperti tersebut,
yang lebih besar cenderung akan memperpanjang waktu re- konsentrasi komponen sampel dapat diturunkan dari intensitas
tensi dan pita-pita kromatografi terelusi sebagai peaks yang sinyal yang ditunjukkan dalam kromatogram.
lebar dan datar sehingga sukar untuk mendeteksinya. Apabila Dikenal dua cara pengukuran secara kuantitatif, yaitu
harga k ' sudah terletak pada rentangan yang optimum, maka dengan mengukur peak height dan peak area.
harga k' tidak sepantasnya diubah. Perubahan resolusi hanya Dikenal beberapa metode untuk merubah data peak height
akan diperoleh dengan menaikkan N, atau a . atau peak area dari suatu kromatogram menjadi konsentrasi
Faktor kapasitas (k ') merupakan parameter yang paling dari komponen sampel yang sesuai, yaitu dengan membuat
mudah dioptimasi, karena biasanya hanya menyangkut per- kurva baku dengan cara-cara external standard, internal stan-
ubahan kekuatan fase gerak. Tetapi k ' sebetulnyajuga dapat dard dan standard addition.
diatur dengan merubah fase diamnya, walaupun hal ini jelas Sebelum sampai kepada bagian aplikasi GLC dan HPLC
tidak menyenangkan. dalam analisis obat dalam cairan biologis, berikut akan disaji-
Harga optimum untuk a terletak antara 1,05 — 10. Per- kan preparasi sampel dalam GLC dan HPLC.
ubahan harga dapat diperoleh dengan merubah sifat fase diam
dan/atau fase gerak. Perubahan fase gerak di sini lebih ber- PREPARASI SAMPEL
makna kalau yang diubah komposisi fase gerak; bukan per- Seperti telah dikemukakan di muka, prosedur ekstraksi
ubahan kekuatannya. Pengaruh perubahan a lebih sukar di- dan clean-up dalam HPLC lebih sederhana dari teknik-teknik
ramalkan dari pada perubahan k ' dan N, dan dalam suatu yang lain. Telah banyak dilaporkan bahwa beberapa sampel
sampel yang terdiri dari banyak komponen, perubahan a ha- biologis dapat dianalisis dengan HPLC dengan langsung meng-
nya akan merubah urut-urutan peaknya saja. Tetapi dalam hal injeksikan ke dalam kolom (pra-kolom). Namun adanya pro-
waktu analisis, memang perubahan a merupakan cara yang ter- tein, lipid, garam-garam dalam jumlah yang relatif banyak
baik untuk memperbaiki Rs. Karena untuk memperbaiki Rs dalam sampel biologis, perlu diperhatikan untuk menghindari
lebih mudah dicapai dengan menaikkan N, cara ini nampak- adanya gangguan pada efisiensi kolom. Protein dapat dihilang-
nya lebih baik. Tetapi perbaikan Rs dengan cara ini umumnya kan dengan cara pengendapan, ultrafiltrasi dan penggunaan
akan mengakibatkan bertambahnya waktu retensi, karena pe- pra-kolom. Pereaksi-pereaksi asam seperti asam trikloroasetat,
nambahan N biasanya diperoleh dengan penambahan panjang asam perklorat dan asam tungstat dapat digunakan untuk
kolom atau pengurangan kecepatan alir fase gerak. Secara mengendapkan protein dalam cairan biologis untuk analisis

30 Cennin Dunia Kedokteran No. 37 1985


obat-obat yang tahan asam. Untuk yang tidak tahan asam, APLIKASI GLC DAN HPLC DALAM ANALISIS OBAT
pengendapan dilakukan dengan etanol atau metanol. Peng- DALAM CAIRAN BIOLOGIS
gunaan pra-kolom untuk menghilangkan protein telah dila-
porkan pada analisis frusemide, dengan langsung menginjeksi- Teknik GLC dan HPLC telah membuktikan kemampuan-
kan plasma ke dalam pra-kolom yang mempunyai susunan nya untuk menganalisis sejumlah besar golongan obat-obatan
sama dengan kolom analisis. Dengan menggunakan buffer dalam cairan biologis.
fosfat (pH 2,5) sebagai fase gerak, protein tertimbun pada pra- Analisis dibenzepine dan metabolit-metabolitnya serta pe-
kolom ini. netapan fenobarbital, primidone dan fenitoin, semuanya dalam
Fase gerak metilenklorida atau dietil eter dapat mengelusi cairan biologis, secara GLC, akan dibahas sebagai contoh.
lipid netral dengan menggunakan mode kromatografi adsorpsi. Contoh analisis menggunakan teknik HPLC yang akan di-
Dengan mode yang sama fase gerak campuran metilenklorida/ diskusikan meliputi penetapan propranolol dan 4-dehidroksi-
metanol atau metanol dapat mengelusi fosfolipid. Lipid yang propranolol dalam plasma secara simultan dan penetapan para-
terelusi ini tidak akan mengganggu bila digunakan detektor setamol dan metabolit-metabilitnya.
ultraviolet karena absorpsi molar senyawa-senyawa tersebut
rendah.
Pada sistem reversed phase, lipid dapat tertahan pada fase
KEPUSTAKAAN
diam hingga dapat menyebabkan terganggunya efisiensi ko-
lom. Ini dapat diatasi dengan mengaliri kloroform setiap se- 1. Pryde A, and Gilbert MT. "Aplications of high performance liquid
telah 100 kali injeksi plasma yang sari dengan eter. chromatography." New York: Chapman and Hall Ltd., 1979.
Kalau problem utama pada sampel plasma adalah penghilang- 2. Hamilton RJ, and Sewell PA. "Introduction to high performance
liquid chromatography". New York: Chapman and Hall Ltd., 1977.
an protein dan lipid, maka pada sampel urin masalah yang 3. Smith RV, and Stewart IT. "Textbook of biopharmaceutic analy-
dihadapi adalah, bagaimana menghilangkan garam-garam sis". Philadelphia: Lea & Febiger, 1981.
anorganik atau komponen-komponen dengan bobot molekul 4. McNair HM, and Bonelli EJ. "Basic gas chromatography", 5 th ed.,
rendah yang memiliki sifat-sifat kromatografik yang mirip California: Varian Aerograph, 1969.
5. Dell D. in "Assay of drugs and other trace compounds in biological
dengan obat yang dianalisis. Konsentrasi obat dalam sampel fluids" (E. Reid, ed.), Amsterdam: North-Holland Publishing
urin juga perlu mendapat perhatian. Garam-garam anorganik Company, 1976; p. 131 — 134.
dapat dipisahkan dari sampel urin dengan melewatkan sampel 6. Done JN, Knox JH, and Loheac J. "Applications of highspeed
melalui suatu kolom yang berisi resin Amberlite XAD-2 yang liquid chromatography". London: John Wiley & Sons, 1974.
dapat menahan senyawa-senyawa organik dan meneruskan 7. Nation RL, Peng GW, and Chiou WL. Journal of Chromatography,
1978; 145 : 429.
garam-garam anorganik dan dengan mengelusinya dengan 8. Rutherford DM, and Flanagan RJ. Journal of Chromatography,
metanol, dapat diperoleh senyawa organik yang dikehendaki. 1978; 157 : 311.
Akhirnya akan diberikan beberapa aplikasi GLC dan HPLC 9. Schlicht HJ, and Gelbke HP. Journal of Chromatography, 1978;
dalam analisis obat dalam cairan biologis. 166: 599.

Disajilcan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi dan Simpo-


sium Farmakokinetllca Klinik - Yogyakarta, 3 - 4 Desember 1984.

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 31


Farmakoterapi rasional
dr. R.H. Yudono
Jurusan Farmakologi Fakultas Kedokteran
Universitas Gajah Mada, Yogyakarta

Menurut saya, kalau penanggulangan penyakit secara medis PENENTUAN OBAT DAN REJIMEN TERAPI
itu rasional, maka sudah semestinya farmakoterapinya juga Suatu hat yang masih belum kita ketahui dengan pasti
rasional. Sayang sekali banyak pengobatan oleh dokter tidak adalah apakah suatu obat yang dibuat oleh industri farmasi
dilakukan secara rasional; apalagi orang awam yang meng- yang terkenal itu tentu lebih bail( dari pada suatu obat yang
obati diri sendiri (self medication) dengan obat bebas atau sama yang dihasilkan oleh industri farmasi yang kecil yang
obat bebas terbatas. kurang terkenal (therapeutic equivalence).
Untuk dapat melakukan pengobatan secara rasional, per- Penentuan obat secara rasional dapat lebih mudah dilaku-
tama-tama kali harus ditegakkan diagnosanya, atau bila hal ini kan bila kita selalu membiasakan diri untuk mempertimbang-
tidak mungkin dilakukan, setidak -tidaknya harus ditentukan kan lebl dulu masak-masak hubungan antara indikasi, hukum-
diagnosa kemungkinan. Jika seorang dokter tak dapat menen- hukum farmakologi klinik dan sifat-sifat obat. Kalau kita su-
tukan diagnosa kemungkinan, maka dengan sendirinya ia tak dah terbiasa berpikir secara logis -metodis sistematis, maka
dapat memberi pengobatan secara kausal rasional. Karena pengalaman menjadi berharga untuk di kemudian hari diguna-
kewajiban dokter harus mengurangi penderitaan dan memper- kan untuk menentukan penggunaan obat dengan cepat. Se-
panjang umur, maka kalau ia tak dapat memberi pengobatan lain itu, kebiasaan mengevaluasi hasil terapi menyebabkan
kausal rasional, setidak -tidaknya ia dapat mengurangi pen- kita lebih menguasai ilmu pengobatan tersebut, termasuk me-
deritaan secara simtomatik rasional, asal ini tidak menopengi ngetahui obat mana yang balk stabilitasnya, tidak mudah di-
(masking) penyakitnya atau bahkan membuat penyakitnya rusak oleh isi lambung-usus, keterdapatan hayati (bioavailabi-
bertambah parah. lity), sedikit efek sampingnya, dan kurang mengganggu organ-
Yang paling disayangkan tentunya ialah, bila diagnosa su- organ badan yang penting.
dah dapat ditegakkan secara rasional, akan tetapi farmakotera- Patofisiologi dari penyakit perlu diketahui supaya dapat
pinya tidak rasional. disesuaikan dengan macam obatnya, formulasinya, dosisnya,
Hal ini dapat disebabkan karena dokter kurang menguasai frekuensi pemberian seharinya, dan cara pemberiannya.
patofisiologi dari badan yang sakit, kurang menguasai farmako- Formulasi obat harus sesuai dengan keadaan tertentu dari
logi klinik dengan farmakokinetikanya dan kurang dapat traktus digestivus. Misalnya jangan memberikan obat yang
menghubungkan secara logis patofisiologi dengan farmakologi. mudah dirusak oleh asam bila ada gangguan hiperasiditas
Dari pihak penderita, seringkali terapi rasional tak memberi- dan sebagainya. Pengurangan dosis obat perlu dilakukan pada
kan hasil yang diinginkan karena kurang menuruti nasihat adanya gangguan ekskresi renal atau; frekuensi pemberian obat
dokter (penderita dengan pengobatan jangka panjang, harga sehari mungkin perlu dikurangi ataupun obat diganti dengan
obat mahal, orang berumur lanjut yang suka lupa dsb.) (Black- yang diekskresi melalui hepar/empedu. Pada keadaan hipo-
well, 1973). proteinemia, dosis perlu dikecilkan karena albumin yang
Evaluasi dari terapi tentunya diperlukan untuk membukti- mengikat obat berkurang, sehingga obat bebas (unbound)
kan bahwa terapi itu tepat, artinya dapat menyembuhkan bertambah konsentrasinya. Penderita dengan gangguan hepar,
dan tidak menyebabkan efek-efek yang merugikan. perlu dikurangi dosisnya atau frekuensi pemberian sehari.
Beberapa hal tidak rasional dapat terjadi, seperti misalnya, Pada adanya dekompensasi kordis, karena distribusi obatnya
dalam : (a) Penentuan obat dengan rejimen terapinya, atau lambat, maka dosisnya perlu dikurangi, karena pada permula-
(b) Cara pemberian obat. an terjadi kumulasi dari obat di dalam darah; jika konsentrasi

32 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


obat itu mencapai otak dan jantung, maka obat itu dapat me-
racuni.
Jika penderita memerlukan lebih dari satu macam obat,
maka perlu dipikirkan kemungkinan terjadinya interaksi- atau
interaksi antara obat itu sendiri, fungsional atau kimiawi Dosis obat = Volume distribusi X konsentrasi obat dalam plasma
maupun fisikokimiawi atau secara tidak langsung melalui darah.
pendesakan dari ikatannya pada albumin atau melalui pe- Volume distribusi dari obat yang satu berbeda dengan obat yang lain,
macuan atau penghambatan enzim-enzim metabolisme obat. karena kelarutannya di dalam cairan-cairan badan dan ikatannya pada
Interaksi antara obat yang satu dan yang lain dapat juga terjadi
jaringan jaringan badan berbeda.
pada tempat absorpsinya, tempat aksinya dan pada ekskresi
renalnya. Di samping itu masih juga adanya variabilitas karena misalnya :
Digoksin (Lanoksin) :
perbedaan genetik (poor and efficient metabolizer, rapid and — konsentrasi plasma darah terapeutik : 0,9 ng/cc
slow acetylator dll.). Sehubungan dengan ini perlu dipertim- 0,0009 ug/cc
bangkan tentang kemungkinan perubahan -perubahan dosis 0,0009 mg/L
atau frekuensi pemberian obat sehari, karena dosis yang ter- — Vd : 7,5 L/kg
tera di buku-buku farmakologi atau farmakope (dosis stan- dosis obat = 7,5 X 0,0009 = 0,00675 mg/kg
dar ) kebanyakan ditentukan pada orang ras Kaukasoid. (initial)
Karena kemungkinan adanya interaksi - interaksi antara obat
yang satu dan yang lain — yang kadang -kadang sukar diperkira- Walaupun Vd itu ditentukan dari data yang didapat pada pem-
kan terlebih dulu itu — maka dokter perlu mengendalikan diri berian i.v., juga dapat digunakan untuk pemberian per os dan
untuk tidak terlalu banyak memberikan obat sekaligus (poly- i.m.
pharmacy) pada seorang penderita. Obat-obat yang absorpsi i.m. nya kurang baik, lebih balk di-
Farmakoterapi hams dilakukan secara individual mengingat berikan secara i.v. lambat, terutama bila diperlukan onset of
keadaan penderita : action yang cepat (misalnya digoksin, fenitoin, diazepam dan
— umur yang muda sekali atau yang tua sekali sebagainya).
— sifat-sifat genetik Eliminasi renal
— lingkungan hidup (kebiasaan merokok, minum alkohol, Mempertahankan konsentrasi plasma darah terapeutik suatu
business dan sebagainya).
obat dilakukan dengan memberikan obat dalam dosis yang
— riwayat sakit dan riwayat pengobatan sebelumnya : derajat
ekuivalen dengan eliminasinya.
sakitnya setelah diobati, berhasil atau tidak berhasil me- Obat-obat poler seperti : penisillin, aminoglykosides dan se-
nyembuhkan, efek samping yang merugikan, allergi, inter-
bagainya dapat langsung diekskresi oleh ginjal. Kumulasi dapat
aksi-interaksi, kebiasaan tak dihabiskan atau dimakan tak
terjadi jika frekuensi pemberian obat itu lebih cepat dari wak-
menurut aturan, kebiasaan mengobati sendiri dan sebagai-
tu paruh. Jadi interval pemberian obat harus dilakukan sesuai
nya.
dengan 1 — 2 waktu paruh. Suatu steady state (plateau) dapat
Umur muda sekali l tercapai.
— Makin muda anak, relatif makin besar dosisnya, karena Eliminasi hepatik
metabolismenya lebih kuat (per kg BB).
Untuk menentukan dosis dari obat-obat yang dimetabolisir
— Makin tinggi temperatur badan, makin kuat metabolisme-
di dalam hepar haruslah berhati-hati, karena hepar mempunyai
nya : tiap derajat Celcius kenaikan temperatur badan sesuai
kapasitas metabolistik yang terbatas. Sehingga ada kemungkin-
dengan 10% kenaikan metabolisme.
an suatu ketika pemberian dosis multipel tidak dimetabolisir
— Anak terlalu gemuk (obesitas) relatif memerlukan lebih se-
dan konsentrasi obat dalam plasma darah akan naik dengan
dikit obat, karena jaringan lemak relatif kurang berpenga- cepat (lihat gambar). Jika hal ini tidak dikontrol dengan pe-
ruh dalam metabolisme.
nentuan konsentrasi obat di dalam plasma darah, maka akan
Karena enzim-enzim detoksifikasi, fungsi renal, pengikatan terjadi akumulasi.
pada protein serum dan barier darah — otak belum sepurna,
maka jangan mudah memberi obat pada bayi. Untuk bayi Contoh :
yang baru lahir (neonatus) penetapan dosis belum ditetapkan Seorang anak mempunyai BB : 20 kg
secara tepat (akurat). Anak itu mendapat fenitoin tiap 24 jam sekali per os.
Oliguria pada tiap umur memerlukan pengurangan dosis atau 4 jam sesudah mendapat obat, konsentrasi plasma darahnya :
pengurangan frekuensi pemberian obat sehari. 18 ug/cc = 18 mg/L.
Penentuan konsentrasi obat di dalam plasma darah penting Dekat sebelum diberikan dosis per os yang kedua, pada kon-
untuk memonitor terapi; jadi bukan dosis obatnya waktu di- trol ternyata konsentrasi obat di dalam plasma darah menjadi
berikan pada penderita. Therapeutic range adalah jarak antara 10 ug/cc = 10 mg/L. Ini berarti bahwa dalam 20 jam (24 — 4)
konsentrasi efektif minimal dan konsentrasi efektif maksimal terjadi penurunan konsentrasi obat, karena metabolisme, se-
dari obat di dalam plasma darah pada sebagian besar dari banyak 8 mg/L.
populasi. Vd fenitoin = 0,75 L/kg, jadi anak dengan BB = 20 kg, Vd
Intoksikasi karena obat dapat diharapkan terjadi, jika konsen- nya : 20 x 0,75 = 15 L
trasi obat itu di dalam plasma darah melebihi therapeutic Dosis = Vd x konsentrasi obat dalam plasma darah
range. Do sis = 15 L x 8 mg/ L = 120 mg

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 33


Volume distribusi (Vd) (dalam L/kg BB).
Jika dosis obat dalam 20 jam adalah 120 mg, maka dalam
24 jam adalah 24
__ X 120 mg = 144 mg. Fenotiazin > 30
20 Asetaminofen 10 — 1,0
Jadi dosis maintenance untuk anak dari 20 kg = 144 mg atau Fenobarbital 0,75
___
144 Fenitoin 0,75
7,2 mg/kg BB diberikan tiap 24 jam sekali per os.
20 = Salisilat — 0,2 (terapeutik)
— 0,6 (toksik)
Gambar : Furosemid 0,2
Perbedaan kurve eliminasi langsung oleh ginjal dan eliminasi yang di- Teofilin 0,46
dahului metabolisme oleh hepar. Digoksin 7,5
Penisilin 0,2 — 0,3
Benzodiazepin > 10

Infus yang kontinyu


Dewasa ini beberapa macam obat diberikan secara infus
yang kontinyu untuk mendapatkan konsentrasi obat di dalam
plasma darah yang konstan (obat - obatnya : teofilin, insulin,
tolazoline (alpha-blocker), nitroprusid, lidokain, dopamin).
Jika tidak dilakukan kalkulasi dari konsentrasi teofilin di
dalam plasma darah, ada kemungkinan konsentrasi ini menjadi
rendah, seperti pada infus aminofilin : dosis yang diberikan
biasanya 0,9 mg/kg/jam. Pada dosis ini konsentrasi steady
state di dalam plasma darah adalah 10 ug/cc
Dari daftar konsentrasi terapeutik, dapat kita lihat therapeutic
range nya : 7 — 20 ug/cc. Ini berarti bahwa 10 ug/cc itu ter-
masuk therapeutic range yang rendah, dan ini mungkin oleh
penderita asma bronkial dirasakan kurang menolong, terutama
pada status asmatikus.
Jika kita menghendaki konsentrasi steady state dari teofilin
itu 15 ug/cc (15 mg/liter), maka :
Dosis infus = 15 (mg/liter X 0,1 (L/kg/jam)
(mg/kg/jam) (konsentrasi (plasma clearance)
ROUTE DARI ELIMINASI OBAT plasma darah)
Dosis infus = 1,5 mg/kg/jam
Renal Hepatik Infus yang kontinyu harus diawali dengan pemberian loading initial
dose, sehingga konsentrasi teofilin dalam plasma darah menjadi 15 ug/
cc.
Digoksin (25%) 75%
Fenobarbital (25%) 75% Umur tua sekali :
Aminoglikosid Salisilat Dari segi biologis, yang dimaksudkan di sini ialah orang ber-
Furosemid Teofilin umur 75 tahun atau lebih, walaupun ada juga yang meng-
Penisilin Fenitoin anggap orang tua sekali itu berumur lebih dari 50 tahun2 .
Asetaminofen Pengobatan pada umur yang lanjut ini sering tidak rasional,
Alkohol karena penderita mungkin kurang mengerti maksud pengobat-
Kafein an itu, sehingga sering menggunakan obatnya menurut pikiran-
nya sendiri yang tidak benar dan juga mereka sering lupa
Konsentrasi terapeutik obat dalam plasma darah. minum/makan obatnya pada waktu-waktu yang ditentukan.
Dalam hal ini dokter harus menerangkan dengan jelas cara
Digoksin 0,9 — 2,4 ng/cc
menggunakan obat itu, atau ditulis pada kertas khusus dengan
Fenobarbital 15 — 30 ug/cc jelas, atau diberitahukan pada pengantar penderita tua itu.
Salisilat < 350 ug/cc Juga, kalau dapat, dokter menentukan rejimen terapi yang se-
Teofilin 7 — 20 ug/cc derhana. Sehubungan dengan ini perlu dikemukakan, 20 —
Fenitoin 10 — 20 ug/cc 25% dari penderita tua itu mengalami reaksi -reaksi obat yang
Asetaminofen 10 — 20 ug/cc merugikan dan ini sering juga disebabkan karena interaksi-
Alkohol (etanol) interaksi polifarmasi 2 .
(bergejala) 1000 ug/cc Respon penderita dari golongan ini terhadap banyak obat
Prokainamida 4 — 6 ug/cc berbeda dengan penderita dewasa muda, karena absorpsi,
Quinidin 3 — 5 ug/cc distribusi, metabolisme dan ekskresinya berbeda. Perbedaan
Sulfisoksazol 100 ug/cc pada orang tua sekali dalam absorpsi melalui dinding usus

34 Cermin, Dunia Kedokteran No. 37 1985


dapat disebabkan karena berkurangnya aliran darah splanknik, yang terdapat di dalam asap rokok merupakan inducer dari
naiknya pH lambung dan berkurangnya transfer aktif maupun microsomal drug metabolizing enzymes.
pasif. Sebaliknya, ada perlambatan dari motilitas usus teoritis Berdasarkan ini, dosis obat per os perlu ditinggikan untuk
menambah absorpsi obat. mendapat efek yang diinginkan. Berapa besar dosis obat yang
Pada orang tua, kemungkinan terdapat penambahan jaring- harus diberikan tergantung dari konsentrasi obat dalam plasma
an lemak, sedangkan cairan badan total, volume plasma, darah dan tergantung dari sensitivitas tempat aksi obat.
caftan intersisial dan massa badan tanpa lemak berkurang. Pengobatan terhadap peminum alkohol perlu didasari
Ini dapat mengurangi volume distribusi dari obat yang larut pengetahuan tentang kemungkinan adanya sinergisme dengan
dalam air, dan menambah volume distribusi dari obat yang la- depresansia umum (alkoholisme akut), atau adanya toleransi
rut dalam lemak. Dosis standar dari obat yang larut dalam air farmakodinamika dan farmakokinetika (alkoholisme kronik).
pada keadaan penderita itu akan mudah menimbulkan intoksi- Juga perlu disadari bahwa karena adanya gangguan absorpsi
kasi. di traktus digestivus, pemberian obat per os harus ditinggikan
Pada berkurangnya albumin (protein pengikat obat) yang dosisnya.
mungkin terdapat pada orang tua, obat bebas (free drug) Penderita yang aktif sekali dalam kehidupan sehari-hari jika
tentunya lebih banyak dan ini dapat menyebabkan intoksikasi. mungkin jangan diberi obat yang menekan aktivitas mental,
Pengurangan cardiac output dan penambahan tahanan dan jangan diberi rejimen terapi yang mengharuskan penderita
vaskuler perifer dapat juga mengurangi aliran darah renal dan itu seringkali memakan atau meminum obat, karena kemung-
hepatik. Ini juga dapat menyebabkan intoksikasi dari obat kinan lupa itu besar.
dengan dosis standar, karena eliminasinya (metabolisme dan Selanjutnya yang juga penting untuk diperhatikan ialah
ekskresi) berkurang, lebih-lebih karena kemampuan untuk riwayat sakit serta pengobatannya yang lalu, karena mungkin
transformasi enzimatik obat berkurang. dapat berpengaruh baik ataupun buruk terhadap pengobatan
Glomerular filtration rate dari orang berumur antara 20 — yang akan diberikan sekarang.
90 tahun rata-rata berkurang 355. Karena itu, dan karena masa Riwayat sakit yang lalu perlu diketahui, karena kemungkin-
badan tanpa lemak juga berkurang, sehingga produksi kreatinin an berhubungan dengan penyakit sekarang. Apalagi jika pe-
endogen berkurang. Maka berkurangnya creatinin clearance nyakit yang lalu dapat diperkirakan belum sembuh benar atau
karena gangguan fungsi renal dapat tersembunyi, sebab di- meninggalkan bekas kelainan yang memudahkan terjadinya
sangka normal. Pemberian obat-obat anti hipertensi mudah penyakit sekarang.
menimbulkan hipotensi ortostatik, karena tahanan dalam Riwayat pengobatan yang lalupun penting untuk diketahui,
pembuluh-pembuluh darah perifer pada orang tua bertambah sehingga memudahkan dokter memberi pengobatan yang
dan kekuatan otot jantung berkurang. Pada semua umur juga tepat.
berlaku :
— Pada edema, relatif diperlukan sedikit obat. CARA PEMBERIAN OBAT
— Penyakit hati dan ginjal relatif memerlukan obat dengan Tentang cara pemberian obat selanjutnya perlu juga diten-
dosis yang dilcurangi, karena berkurangnya eliminasi (meta- tukan sesuai dengan situasi dan kondisi medis penderita. Jika
bolisme dan ekskresi) obat. tidak ada keperluan khusus dan tidak ada halangan, maka pem-
— Obat jangan diberikan pada idiosinkrasi. berian obat secara oral paling banyak dilakukan (lebih dari
— Rejimen terapi harus ditentukan berdasarkan observasi 80%)3 . Juga pada pemberian obat secara oral ini terdapat ba-
klinik dan dengan pertolongan pemeriksaan laboratorik. nyak variabel-variabel antara penderita yang satu dan yang
— Obat lama yang sudah diketahui baik jangan diganti dengan lain, bahkan juga pada satu penderita dalam situasi dan kondisi
obat baru yang belum dikenal baik sifat-sifatnya. yang berbeda, karena perbedaan dalam produksi, sifat dan
komposisi dari getah-getah lambung dan usus, kecepatan pe-
Sifat-sifat Genetik ngosongan lambung, ada atau tidak adanya zat makanan, ke-
Farmakoterapi terhadap penderita yang mempunyai dasar adaan patologis dari saluran pencernaan dan sebagainya. 4
genetik tertentu harus disesuaikan. Contoh-contoh dalam hal Adanya gangguan-gangguan emosional, terutama di negara
ini di antaranya adalah : maju yang separuh sampai dua pertiga dari penderita merupa-
— Rejimen terapi Isoniazid dan Hydralazine perlu disesuaikan kan penyebab dari gangguan gastrointestinal. dapat meng-
dengan adanya asetilator cepat atau lambat, sekalipun per- ganggu absorpsi obat.
bedaannya tidak banyak. Dengan tidak memperhatikan kebiasaan dan cara hidup
— Jangan memberi terapi dengan kinin, kinidin, sulfonamida, (merokok, makan, minum dan sebagainya) penderita, maka
kloramfenikol, acetosal dan sebagainya pada penderita terapi rasionalpun kadang-kadang tidak memberi hasil yang
dengan defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase, karena diharapkan.
dapat menyebabkan hemolisis. Pemberian kemoterapeutika pada diare tanpa usaha mengu-
lingkungan hidup rangi frekuensi peristaltik, tentunya tak rasional.
Kebiasaan-kebiasaan dalam hidup seorang penderita sering- PENUTUP
kali menyebabkan respon yang berubah terhadap obat.
Seorang perokok berat misalnya, memerlukan lebih banyak Dari apa yang telah dikemukakan di atas dapat drtarik ke-
mikronutriensia dan nutriensia dari pada bukan perokok, simpulan :
karena absorpsi melalui dinding usus terganggu (iritasi mukosa 1). Setelah berusaha menegakkan diagnosis penyakit secara
usus oleh asap rokok yang tertelan). Di samping itu, zat-zat medis rasional melalui anamnesis, pemeriksaan fisik dan

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 35


laboratorik, maka dokter perlu mengetahui dengan baik pa- 1. Silves HK, Obrien D. (ed) Current Pedriatric Diagnosis & Treatment,
6th ed, Los Altos, California: Lange Medical Publications, 1980;
tologi dan patofisiologi penyakitnya, dan secara logis-metodis- 1029-1047.
sistematis menentukan penanggulangannya untuk secara medis 2. Birket DJ, Wing LMH. Drug Treatment in Old Age, Medical Pro-
rasional mengembalikan homeostasis badan, tidak kurang dan gress, 1984; 11 (6): 41-48.
tidak berlebihan. 3. Melmon KL, Morrelli HF. Clinical Pharmacology, Basic Principles
2). Jika farmakoterapi diperlukan, maka dengan melalui pe- in Therapeutics, New York: The Macmillan Company, 1972; 3 - 58,
nyesuaian secara rasional patologi dan patofisiologinya dengan 534-544.
obat, menurut prinsip-prinsip farmakologi klinik dengan mem- 4. Levine RR. Factors Affecting Gastrointestinal Absorption of Drugs,
American Journal of Digestive Disorders, 1970; 15: 171-188.
perbesar rasio keuntungan : kerugian, dan memperkecil rasio
ongkos : keuntungan, diharapkan penyakitnya dapat disem- 5. Anderson RJ et al : Therapeutic considerations for Elderly Hyper-
tensives, Clinical Therapeutics, 1982; 5: 25-35.
buhkan atau setidak-tidaknya penderitaan dapat dikurangi
6. Birket DJ et al. Fundamentals of Clinicals Pharmacology. Drug
secara tidak berlebihan. Absorption and Bioavailability, Medical Progress 1979; 6 (8):
Karena farmakoterapi demikian itu hanya mengobati hal- 51-56.
hal yang esensial saja, maka tak lain terapi itu harus juga di- 7. Blackwell B : Drug Therapy, The New England, 1973; 289 (5):
lakukan dengan menggunakan obat-obat yang esensial. 249-252.
8. Isselbacher KJ, Adams RD, Brauwald E, Petersdorf RG, Wilson JD.
Harrison's Principles of Internal Medioine, 9th ed., Tokyo: Mc-
Graw-Hill Kogakusha, Ltd., International Student Edition, 1980;
KEPUSTAKAAN 372-383.

Disajikan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi dan Simpo-


sium Farmakokinetika Klinik - Yogyakarta, 3 - 4 Desember 1984.

36 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


Ketersediaan Hayati
Sediaan Pelepasan Lambat
Drs Victor S Ringoringo, Apt

Pengembangan teknologi formulasi baru pada dua dekade darah sama dengan pemberian obat secara intermiten dengan
terakhir banyak ditekankan pada pengembangan bentuk sedia- dosis tunggal.
an obat yang dapat melepaskan obat secara terkontrol. Salah Sediaan pelepasan lambat didesain untuk memberikan
satu di antaranya adalah pengembangan bentuk sediaan obat kadar obat dalam darah yang adekuat selama periode waktu
yang, didisain untuk meningkatkan durasi aksi obat yang ter- tertentu untuk mendapatkan keuntungan -keuntungan klinik,
kandung di dalamnya. Beberapa jenis bentuk sediaan obat yaitu :
yang dikembangkan untuk maksud ini adalah l ,2 1. meningkatkan hasil terapi obat, berupa peningkatan efekti-
• Sediaan pelepasan lambat vitas dan penurunan efek samping serta efek toksik obat
• Sediaan aksi diperpanjang 2. meningkatkan kepatuhan penderita dengan aturan dosis
• Sediaan aksi berulang yang lebih menyenangkan
Ketiga jenis sediaan di atas dapat dibedakan sebagai ber- 3. untuk obat tertentu, dari segi ekonomi dapat diperoleh
ikut : penghematan biaya pengobatan
Tetapi di samping keuntungan-keuntungan di atas, ada pula
Sediaan pelepasan lambat kerugian-kerugian dalam pemakaian sediaan pelepasan lambat
Obat dalam sediaan pelepasan lambat mempunyai sistem yaitu
pelepasan obat yang unik, yaitu mula-mula dilepaskan kira- 1. tidak adanya fleksibilitas aturan dosis
kira separuh dari dosis total yang merupakan 2. untuk beberapa obat harganya semakin mahal oleh karena
dosis inisial, kemudian diikuti dengan pelepasan sisa obat se- penerapan teknologi yang tinggi
cara bertahap dan seragam selama periode waktu tertentu. 3. adanya risiko over dosis 1,2
Tujuan sediaan ini adalah untuk memperoleh kadar tera-
peutik obat dalam darah dengan cepat, dan mempertahankan FARMAKOKINETIKA SEDIAAN PELEPASAN LAMBAT
kadar tersebut selama periode waktu tertentu. Dengan menggunakan konsep sederhana model farmakoki-
Sediaan aksi diperpanjang netika satu kompartemen terbuka, efek laju pelepasan lambat
Sediaan ini melepaskan obat dengan laju pelepasan tertentu, terhadap kadar obat dalam darah dapat digambarkan sebagai
yang dapat menghasilkan durasi aksi obat yang lebih panjang berikut4 :
dibandingkan dengan pemberian dosis tunggal yang normal.
Sediaan ini berbeda dengan sediaan pelepasan lambat yaitu
tidak adanya dosis inisial.
Sediaan aksi berulang
Sediaan aksi berulang didesain untuk melepaskan dengan
segera satu dosis tunggal, kemudian diikuti dengan pelepasan
dosis tunggal kedua, ketiga dan selanjutnya setelah interval
waktu tertentu. Keuntungan utama dari sediaan ini adalah ber-
kurangnya frekuensi pemberian obat. Tetapi kadar obat dalam
Disajikan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi dan Simpo-
slum Farmakokinetika Klinik - Yogyakarta, 3 - 4 Desember 1984.

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 37


Keterangan Dengan demikian uji ketersediaan hayati hendaknya me-
1. (fi ) dan (fs ) adalah fraksi dosis obat formulasi sediaan pelepasan muat data in vivo tentang profil farmakokinetika, data keter-
lambat yang memberikan pelepasan cepat dan pelepasan lambat sediaan hayati yang komparabel dengan standar, dan reprodu-
2. ki dan kr adalah tetapan laju pelepasan obat fraksi pelepasan cepat sibilitas prilaku in vivo.
dan fraksi pelepasan lambat
3. k a dan ke adalah tetapan laju absorpsi dan eliminasi Standar pembanding
4. Ci dan C~ adalah kadar obat yang dilepaskan pada tempat pemberian
obat dan fraksi pelepasan cepat dan fraksi pelepasan lambat Produk standar pembanding untuk uji ketersediaan hayati
5. Cb dan ce adalah kadar obat yang diabsorpsi dan yang dieliminasi sediaan pelepasan lambat dapat berupa5

Fraksi pelepasan cepat didesain untuk mencapai kadar 1. sediaan larutan atau suspensi dari obat yang sama
terapeutik dengan cepat, dan fraksi pelepasan lambat didesain 2. sediaan konvensional dengan aturan dosis biasa yang me-
untuk mempertahankan kadar terapeutik tersebut1 ngandung zat aktif yang sama
3. sediaan pelepasan lambat standar
EVALUASI SEDIAAN PELEPASAN LAMBAT 4. sediaan lain.
Pengembangan sediaan pelepasan lambat bertujuan : Metoda uji ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat
1. absorpsi obat dari sediaan pelepasan lambat yang maksimal Dosis tunggal
2. meminimalisir variabilitas antar pasien. a) Dosis tunggal sediaan pelepasan lambat dibandingkan
Pada pengembangan sediaan pelepasan lambat, pendekatan dengan dosis tunggal sediaan pelepasan cepat yang konven-
yang dilakukan adalah dengan memodifikasi laju pelepasan sional. Profil farmakokinetika obat dengan t½ 1,7 jam dalam
obat dengan manipulasi farmasetika, yang dapat merubah laju sediaan pelepasan cepat dan sediaan pelepasan lambat dapat
absorpsi obat dan kadar obat dalam darah. Oleh karena itu dilihat pada Gambar 1 berikut4 :
harus ada jaminan dan bukti ilmiah bahwa efektivitas ab-
sorpsi obat tidak terganggu, dan variabilitas tidak meningkat 4 .
Menurut FDA 4 , obat-obat dalam sediaan pelepasan lambat
dianggap sebagai obat baru, sehingga harus memenuhi per-
syaratan keamanan dan khasiat obat secara klinik. Sama
seperti obat baru dalam bentuk sediaan konvensional, per-
setujuan terhadap sediaan pelepasan lambat berdasarkan
pada evaluasi khasiat dan keamanan secara klinik dan bukti
karakteristik pelepasan lambatnya.
Persyaratan keamanan dan khasiat
Untuk obat yang dalam sediaan konvensional telah di-
ketahui aman dan efektif : 2 6 10 14 16 20 26
1. diperlukan suatu studi klinik terkontrol untuk membukti- Waktu (jam)
kan keamanan dan keefektifan obat tersebut dalam sediaan Gambar 1. Simulasi kurva kadar obat dalam plasma vs waktu dari
pelepasan lambat obat dengan t½ 1,7 jam berdasarkan model farmakokinetika satu
2. data ketersediaan hayati obat dalam sediaan pelepasan lam- kompartemen.
bat. Tampak bahwa pada sediaan pelepasan lambat, kurva berben-
Sedangkan untuk obat yang dalam sediaan pelepasan lam- tuk flat sedang sediaan pelepasan cepat berupa lembah dengan
bat telah terbukti aman dan efektif, diperlukan adanya : puncak yang tinggi.
1. data ketersediaan hayati yang komparabel dengan standar Keefektifan dan keamanan obat dalam sediaan pelepasan lam-
sediaan pelepasan lambat obat sejenis. bat ini harus dibuktikan secara klinik, dan dibandingkan de-
2. data ketersediaan hayati yang pada keadaan mantap (steady- ngan sediaan pelepasan cepatnya.
state) komparabel dengan obat sejenis dalam sediaan pe- b) Dosis tunggal sediaan pelepasan lambat dibandingkan de-
lepasan cepat yang konvensional. ngan dosis berganda sediaan pelepasan cepat yang konven-
Data ketersediaan hayati dapat berupa profil kadar obat sional. Profil kadar obat dalam darah sediaan pelepasan lambat
dalam darah dan profil kecepatan ekskresi melalui urin pada dengan t½ 1 jam, yang dibandingkan dengan 3 dosis berturut-
keadaan mantap 4 . an dari obat yang sama dengan sediaan pelepasan cepat dapat
Uji ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat ber- dilihat pada Gambar 2 4 .
tujuan untuk menentukan apakah kondisi berikut ini dipe- Terjadi penurunan kadar puncak sampai 30% pada. sediaan
nuhi atau tidak s pelepasan lambat, tetapi luas area di bawah kurvanya relatif
1. produk sediaan pelepasan lambat tersebut memenuhi sama bila dibandingkan dengan sediaan pelepasan cepat. Profil
persyaratan pelepasan lambat atau tidak. Dengan perkataan kadar obat dalam darah sediaan pelepasan lambat harus ber-
lain, apakah memang benar produk tersebut merupakan se- ada dalam batas-batas kadar terapi obat tersebut. Hal ini
diaan pelepasan lambat ? harus dikaitkan dengan efektivitas dan keamanan secara klinik.
2. keadaan mantap yang ditunjukkan ekivalen dengan produk
biasa yang mengandung zat aktif yang sama Dosis berganda
3. formulasi produk tersebut menunjukkan profil farmakoki-. Seringkali tidak mungkin untuk mengevaluasi dengan baik
netika yang konsisten ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat berdasarkan
dosis tunggal, sehingga penelitian ketersediaan hayati dosis

38 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


yaitu : metoda flow trough system dan metoda rotating-
bottle. Pada metoda rotating bottle, sediaan pelepasan lambat
dapat diuji pelepasannya pada berbagai variasi pH yaitu mulai
dari pH 1,2 (1 jam), pH 2,5 (1 jam), pH 4,5 (1,5 jam), pH 7
(1,5 jam), dan pH 7,5 (2 jam). Urutan pH ini menggambarkan
perubahan pH mulai dari lambung sampai ke usus.
Dianjurkan untuk melakukan uji disolusi in vivo dan uji
ketersediaan hayati in vivo secara bersamaan. Uji in vitro
yang berkorelasi baik dengan uji in vivo dapat dipakai untuk
memperkirakan ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat
in vivo.
KESIMPULAN
Di dalam mengevaluasi suatu obat dalam sediaan pelepasan
lambat, faktor-faktor yang menjadi dasar pertimbangan ada-
lah :
1. Sifat-sifat farmakokinetika, farmakodinamika, dan toksi-
kologi obat.
2. Ketersediaan hayati
3. Karakteristik pelepasan lambat
Gambar 2. Simulasi kurva kadar vs waktu dari sediaan pelepasan 4. Reprodusibilitas in vivo
cepat (1) dan sediaan pelepasan lambat (2) dari obat dengan t½ 1 jam. 5. Profil farmakokinetika yang menunjukkan pelepasan
lambat
berganda sediaan pelepasan lambat perlu dibandingkan dengan 6. Bukti klinik yang mendukung keamanan dan keefektifan
dosis berganda sediaan pelepasan cepat yang konvensional.
sediaan pelepasan lambat.
Dalam hal ini parameter -parameter yang dipakai sebagai kri-
teria adalah4 :
LAMPIRAN I
1) kadar obat plasma dalam keadaan mantap harus diperoleh
pada obat sediaan pelepasan lambat dan obat sediaan pe- UJI KETERSEDIAAN HAYATI SEDIAAN PELEPASAN
lepasan cepat pada sejumlah sukarelawan yang cukup. LAMBAT PAPAVERIN HC1
2) penentuan kadar pada keadaan mantap harus ditentukan
dengan membandingkan nilai-nilai Cmin (trough) pada 3 Karakteristik papaverin HCI
hari atau lebih. — pKa = 6,4
3) kegagalan dalam memperoleh kadar keadaan mantap pada — Cmaks pada dosis 300 mg sediaan pelepasan cepat = 1 mcg/
sebagian besar sukarelawan menunjukkan kurang patuhnya ml
pasien atau kegagalan dalam formulasi. — t½ = 90 — 120 menit.
4) perbandingan parameter -parameter farmakokinetika seperti — Sediaan pelepasan lambat berupa encapsulated pellets atau
Cmin, AUC dan lain-lain hanya terbatas pada subyek granules dengan dosis 150 dan 300 mg, interval pemberian
yang mencapai keadaan mantap. obat, T = 8 — 12 jam.
5) perbandingan AUC selama interval pemberian dosis hanya Kriteria uji ketersediaan hayati
dibenarkan bila kedua obat yang diuji dan obat standar 1. Uji ketersediaan hayati hendaknya dilakukan dengan disain
berada pada keadaan mantap. Kalau tidak, perbandingan menyilang (complete cross-over design) dengan mengguna-
secara teoritis tidak valid. kan larutan papaverin HC1 sebagai standar pembanding.
Evaluasi in vitro 2. Jumlah sukarelawan 20 orang.
Walaupun belum ada metoda evaluasi in vitro yang dapat 3. Sukarelawan diperiksa kesehatannya, meliputi pemeriksaan
meniru dengan sempurna keadaan in vivo yang sebenarnya, fisik dan laboratoris. Hanya sukarelawan. sehat yang boleh
'uji in vitro dapat dikembangkan untuk mensimulasi pelepasan diikutsertakan dalam penelitian.
obat secara lambat dari sediaannya. 4. Sukarelawan berumur 18 — 50 tahun dengan berat badan
± 10% dari berat badan idealnya.
Metoda in vitro yang dapat dikembangkan untuk meng-
evaluasi sediaan pelepasan lambat yaitu dengan uji laju di- 5. Sukarelawan tidak diperkenankan meminum obat apapun
solusi4,6 selama 1 minggu sebelum penelitian berlangsung.
. 6. Sukarelawan harus berpuasa 8 jam sebelum uji dilaksana-
Persyaratan uji disolusi in vitro yaitu :
kan. Obat diminum dengan 240 ml air. Minuman dan ma-
1. metoda yang reprodusibel
2. pemilihan medium yang tepat kanan lain tidak boleh diberikan selama 4 jam sesudah
pemberian obat. Komposisi makanan harus diseragamkan.
3. hidrodinamika larutan yang terkontrol baik
4. pemilihan sink condition yang tepat. 7. Sampel darah harus dikumpulkan selama 12 jam atau lebih
Walaupun belum ada metoda yang resmi secara kompendial, setelah pemberian obat.
ada beberapa metoda yang sekarang terus dikembangkan, 8. Sampel serum atau plasma hendaknya dianalisis dengan
metoda spesifik terhadap papaverin HC1 dengan sensitivitas

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 39


0,01 mcg/ml. Gambar 3. Simulasi kadar teofilin dalam serum tyh = 3,7 jam) rata-
9. Wash-out selama interval 1 minggu. rata pada anak dari beberapa formulasi teofilin yang berbeda.
10. Data yang dianalisis mencakup kadar papaverin HC1 pada
setiap periode sampling, Cmaks, tmaks, dan AUC. Keterangan :
__________ = absorpsi konstan
11. Data kadar papaverin HC1 dalam darah pada setiap sam-
pling hendaknya dianalisis dengan analisis varian untuk --------- = tablet biasa
..................... = formulasi sediaan pelepasan lambat yang diabsorpsi
menguji perbedaan antara obat yang diperbandingkan. sempurna dan reliabel
12. Bila sediaan pelepasan lambat tersebut dinyatakan ekiva- –.–.–.–= formulasi sediaan pelepasan lambat yang diabsorpsi
len terhadap regimen dosis-berganda suatu produk dengan tidak sempurna dan eratik
pelepasan cepat yang normal, maka data harus diberikan
untuk membuktikan pernyataan tersebut. Dikutip dari : Weinberger M, Hendeles L, and Johnson G. Rationale
and Procedures for Measuring Serum levels of Theophylline. Dalam :
Baer DM, Dito WR. Interpretations in Therapeutic Drug Monitoring.
Rujukan : Dittert LW, Disanto AR. The Bioavailability of Drug Chicago : American Society of Clinical Pathologists, 1981 : 125.
Products. Cumulative Edition. Washington : American Pharmaceutical
Association, 1978 : 71-74.

KEPUSTAKAAN

1. Notari RE. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics.


Third Edition. New York : Marcel Dekker, Inc, 1980 : 152-72.
2. Ballard BE. Prolonged Action Pharmaceuticals. Dalam : Osol A, ed.
Remington's Pharmaceutical Sciences. 16 th Edition. Pensylvania :
Mack Publishing Company, 1980: 1594‚1602.
3. McGinty, Stavchansky, and Martin. Bioavailability in Tablet Tech-
nology. Dalam : Lieberman HA, Lachman L. Pharmaceutical Dosage
Forms. Volume II (Tablets). New York : Marcel Dekker, Inc., 1980:
434‚39.
4. Cabana. BE, Chien YH. Regulatory Considerations in Controlled
Release Medications. PJB Publications Limited.
5. The National Archives of the United States. Code of Federal Re-
gulations. 21 Parts 300 to 499. Washington : US. Government
Printing Office, 1982: 123.
6. Hanson WA. Handbook of Dissolution Testing. Oregon : Pharma-
ceutical Technology Publications, 1982: 45 -61.

40 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


Strategi Penelitian Farmakokinetika

Drs Imono Argo Donatus SU


Jurusan Bio Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Gajah Mada

PENDAHULUAN dilalui oleh obat. Yaitu meliputi tahap farmasetika, tahap


farmakokinetika, dan tahap farmakodinamika. Tahapan far-
Seperti telak diketahui, mutu suatu produk obat ditentu-
makokinetika (absorpsi, distribusi, biotransfonnasi, ekskresi)
kan oleh persyaratan keamanan, kemanjuran, dan akseptabi- merupakan tahapan yang berfungsi untuk menyediakan obat
litas yang dipenuhinya, ketika obat tersebut dipergunakan. agar berada di dalam sirkulasi sistemik, sehingga obat dapat
Manjur, bararti obat dapat sampai sel sasaran dengan kadar menjalankan aksinya seperti yang diharapkan. Karenanya,
yang tepat guna. Namun untuk mengukur kadar obat di sel fraksi dosis yang mencapai sirkulasi sistemik dinyatakan se-
sasaran ini, merupakan pekerjaan yang tidak mudah, bahkan
bagai ketersediaan hayati atau ketersediaan biologis obat.
tak berlebihan jika dikatakan sebagai suatu hal yang sangat
sulit dan riskan untuk dilakukan pada manusia. Karenanya
timbullah permasalahan di sini, yakni: bagaimana cara me-
naksir dan mengkaji ketepatgunaan obat di sel sasaran serta
nasibnya di dalam badan? Penelitian farmakokinetika me-
rupakan salah satu alternatif jawaban terhadap permasalah-
an tersebut.
Seperti penelitian pada umumnya, agar tujuan peneliti-
an dapat dicapai seefektif dan seefisien mungkin, perlu di-
susun suatu strategi pencapaiannya. Demikian pula halnya da-
lam penelitian farmakokinetika. Karenanya, dalam makalah
ini akan dipaparkan dan dikaji tentang strategi penelitian far-
makokinetika yang meliputi: pengertian dan arti penting serta
penerapan atau operasional strategi penelitian farmakokine-
tika.

PENGERTIAN DAN ARTI PENTING


Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari kinetika
absorpsi, distribusi dan eliminasi (biotransfonnasi dan ekskre-
si) suatu obat di dalam badan1 . Takrif (definisi) tersebut me-
ngandung pengertian: dalam farmakokinetika akan dipelajari
proses perpindahan atau nasib obat di dalam badan.
Nasib obat di dalam badan dapat dikaji melalui pentahap-
an aksi hayati atau biologisnya, seperti terlihat pada gambar
1. Di situ jelas terlihat, untuk dapat menimbulkan efek seper-
ti yang diharapkan terdapat tiga tahapan penting yang akan
* Dipresentasikan pada Seminar Berkala I Ikatan Ahli Farmakologi
Indonesia dan Simposium Farmakokinetika Klinik - Yogyakarta,
3 - 4 Desember 1984.

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 41


Pada dasarnya strategi adalah suatu rencana yang disusun Artinya, ketetapan pengukuran parameter farmakokinetika
sebelumnya untuk mencapai suatu tujuan tertentu. Dengan suatu obat dapat terjamin, sehingga penerapannya dalam sis-
demikian, berdasarkan atas fungsi tahapan farmakokinetika tern pengobatan dapat memiliki nilai yang tepat guna dan ber-
obat, dalam makalah ini strategi penelitian farmakokinetika hasil guna.
ditakrifkan sebagai: suatu rencana yang disusun sebelum me-
neliti tahapan farmakokinetika obat, guna memperoleh infor- PENERAPAN STRATEGI
masi tentang ketersediaan hayati atau ketersediaan biologis- Pada dasarnya penelitian farmakokinetika dikerjakan pada
nya. Takrif atau definisi tersebut mengandung pengertian: tahap praklinis maupun tahap uji klinis suatu obat. Oleh
karena itu, penerapan strategi penelitiannya juga harus dise-
1). obyek penelitian farmakokinetika adalah tahap farma-
kokinetika obat yakni proses absorpsi, distribusi, dan elimina- suaikan dengan kondisi yang ada pada kedua tahap tersebut,
si; di samping tujuan yang akan dicapainya.
2). hasil penelitian farmakokinetika merupakan informasi
tentang nilai ketersediaan hayatinya; Pemilihan rancangan uji coba
Keberhasilan suatu penelitian takkan lepas dari metodologi
3). nilai ketersediaan hayati obat akan berguna untuk men-
jelaskan, meramalkan, dan mengendalikan efek farmakologik penelitian dan rancangan uji coba yang diterapkan, sesuai de-
obat yang diwujudkan sebagai onset, durasi, dan intensitas ngan tujuan penelitian yang telah ditetapkan sebelumnya. De-
mikian pula halnya dengan penelitian farmakokinetika. Ter-
efek;
gantung pada tujuan yang akan dicapai, maka ketepatan pe-
4). agar kesahihan (validitas) penjelasan, peramalan, dan
pengendaliannya dapat diandalkan, perlu disusun suatu ren- milihan rancangan uji coba akan menentukan keterandalan
cana yang canggih sebelum menjalankan penelitian farmako- dan kesahihan hasil ujinya. Misalnya jika kita ingin mengetahui
kinetika. harga parameter farmakokinetika suatu obat pada subyek
Telah dijelaskan di atas bahwa obyek penelitian farma- sehat, rancangan uji coba yang kita tetapkan kemungkinan
kokinetika adalah tahap farmakokinetika obat. Sebagai tolok akan berbeda jika kita ingin mengetahuinya pada subyek sakit.
ukurnya adalah parameter farmakokinetika. Banyak takrif Mengapa demikian? Karena pada subyek sakit mungkin ter-
(definisi) tentang parameter farmakokinetika, namun dalam dapat keterbatasan-keterbatasan tertentu seperti jarak antara
makalah ini hanya akan dipaparkan satu takrif yang paling mulai sakit dan sembuh, sehingga terkadang tidak memungkin-
sederhana, yakni yang diajukan oleh Reilley (1974). 3 Oleh kan diterapkannya rancangan pola silang yang dapat diterap-
Reilley, parameter farmakokinetika ditakrifkan sebagai besar- kan pada subyek sehat.
an yang diturunkan secara matematik dari hasil pengukuran Dalam memilih rancangan uji coba, perlu pula dipertim-
kadar obat atau metabolitnya di dalam darah atau urin. bangkan adanya berbagai variabel yang melekat pada subyek
Dari takrif yang sederhana ini, tersirat beberapa pengertian uji rnaupun pada sistem penelitiannya sendiri. Variabel-varia-
bel tersebut dinyatakan sebagai variabilitas antar subyek 4 (mi-
dasar yang memiliki arti penting dalam menyusun strategi pe-
sal umur, berat badan, daya tahan, kemampuan metabolisme),
nelitian farmakokinetika. Pertama, dari kata matematik, ter-
variabilitas karena perlakuan (misal dosis yang berbeda, for-
sirat pengertian bahwa harga parameter yang diukur merupa-
mulasi yang berbeda), waktu (efek waktu dapat disebabkan
kan harga pendekatan. Selain itu juga tersirat, dalam meng-
oleh pembahan lingkungan, kelelahan, efek sisa suatu perlaku-
hitung parameter farmakokinetika, diperlukan asumsi-asumsi
an atas perlakuan lainnya), variabilitas dalam subyek, dan resi-
tertentu seperti ordo kinetika dan model kompartemen ba-
dual yakni variabditias yang tidak dapat diidentifikasi seperti
dan. Kedua, dari perkataan kadar obat atau metabolitnya, kesalahan penetapan kadar dan lain sebagainya.
terkandung pengertian bahwa pemilihan metode penetapan
kadar terutama harus didasarkan pada spesifitas metode yang Variabel-variabel tersebut dapat diperkecil efeknya de-
akan dipergunakan. Ketiga, dari perkataan darah atau urin, ngan suatu rancangan uji-coba yang tepat. Rancangan yang
terkandung pengertian bahwa pemilihan cuplikan hayati atau sering dipergunakan dalam penelitian farmakokinetika meli-
biologis harus didasarkan pada pertimbangan - pertimbangan puti rancangan acak lengkap (completely randomized design)
yang rasional dan mendasar. dan rancangan pola silang (cross over design).
Berdasarkan atas pengertian parameter farmakokinetika Rancangan acak lengkap dipergunakan jika variabel luar
dan urutan pelaksanaan penelitian farmakokinetika, yang ter- tidak diketahui, atau bila pengaruh variabel ini yang sengaja
masuk dalam strategi penelitian farmakokinetika adalah: tidak dikontrol terhadap variasi subyek, adalah sangat kecil.
(1) pemilihan rancangan uji coba, (2). pemilihan subyek uji Rancangan ini juga dipakai jika diketahui bahwa subyek ke-
dan jumlahnya, (3) pemilihan cuplikan hayati (biologis), adaannya seragam dan inferensi yang dibuat berdasarkan hasil
(4) pemilihan metode analisis, (5) pemilihan takaran dosis, percobaan tidak dimaksudkan sebagai inferensi yang bersifat
(6) pemilihan lama dan banyaknya waktu pengambilan cuplik- percobaan tidak dimaksudkan sebagai inferensi yang bersifat
an hayati, (7) analisis dan evaluasi hasil. luas serta berlaku untuk populasi yang lebl beragam5. Se-
Strategi tersebut perlu dipertimbangkan sebelum melaksa- bagai contoh, jika kita akan menilai ketersediaan hayati kom-
nakan penelitian farmakokinetika. Mengapa demikian? Karena paratif antara produk A dan B, maka sejumlah subyek dibagi
kesahihan hasil penelitian tergantung pada kecanggihan pene- ke dalam 2 kelompok. Kelompok pertama mendapat produk
rapan strategi tersebut. Dengan perkataan lain, penerapan A dan kelompok kedua produk B, seperti terlihat pada tabel
strategi penelitian farmakokinetika memiliki arti penting 1. Sedang jika tiga produk obat yang diperbandingkan rancang-
dalam menjamin keterandalan dan kesahihan hasil penelitian. an uji-coba terlihat pada tabel 2. Perlu diingat bahwa rancang-

42 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


an ini memiliki satu kelemahan. Yakni, walaupun randomi- perlakuan. Rancangan ini biasanya dipergunakan jika perlaku-
sasi dan matching telah dilakukan sejauh mungkin, namun an yang akan diperbandingkan sama dengan, atau lebih besar
kemampuan metabolisme di antara subyek itu mungkin masih dari pada empat perlakuan, seperti terlihat pada tabel 5. Ran-
tetap ada. Karenanya, dapat dimengerti jika rancangan ini cangan ini disarankan untuk dipilih berdasarkan atas berbagai
tidak disarankan jika hasil ujinya dipergunakan untuk inferen- pertimbangan, di antaranya: (1) periode atau waktu penelitian
si populasi yang lebih beragam. akan sangat panjang, (2) pengambilan darah yang berlebihan
Tabel 1 Tabel 2 pada subyek uji, berdasarkan pertimbangan medis tak diper-
kenankan, (3) karena terlalu sering seorang subyek kembali
C•atoh rancanBan acak lengkap Contoh rancangan acak
lengkap dengan 2 perkkuan A lengkap dengan 3 perlaku- untuk menjalankan uji berikutnya, terdapat kecenderungan
dan B. an A, B, dan C. sukarelawan gagal menyelesailcan penelitian4
Tabel 5. Contoh rancangan pola silang blok tak lengkap, 4 perlaku-
Kelompok Kelompok an A, B, C, dan D, 12 subyek.
I II I 11 III Subyek Periode waktu
I II
1 A B
• • • • • 2 D C
3 C A
4 B C
5 D A
A B A B C 6 D B
7 B A
8 B D
Memperhatikan keterbatasan rancangan acak lengkap ter- 9 C D
sebut, maka dlkembangkan suatu rancangan yang lebih repre- 10 A D
11 A C
sentatif untuk inferensi populasi, yakni rancangan pola silang. 12 C B
Rancangan ini terutama ditujukan untuk memperkecil penga-
ruh variabilitas dalam subyek di samping variabilitas waktu dan Dari uraian-uraian di atas, jelaslah bahwa dalam memilih
sebagainya. Misalnya dalam contoh teradahulu, dua produk A rancangan uji-coba disarankan untuk mempertimbangkan
dan B dibandingkan harga ketersediaan hayatinya, maka ma- variabilitas penelitian, keterbatasan rancangan, serta tujuan
sing-masing subyek akan menerima kedua produk tersebut yang akan dicapai.
pada waktu yang berbeda. Dengan demikian masing -masing
subyek akan berlaku sebagai kontrol terhadap ia sendiri. Da- Pemilihan dan jumlah subyek uji
lam rancangan ini dikenal dua macam rancangan pola silang, Subyek uji yang dipergunakan dalam penelitian farma-
yakni blok lengkap dan blok tak lengkap. Blok lengkap artinya kokinetika meliputi hewan atau manusia. Hewan uji diper-
setiap subyek mendapat perlakuan yang lengkap, misal A dan gunakan pada tahap uji praklinis pengembangan obat atau-
B atau A, B, dan C, seperti terlihat pada tabel 3 dan 4. pun jika terjadi kasus (terutama kasus keamanan) setelah suatu
Tabe1 3. Contoh rancangan pola silang blok lengkap, 2 perlakuan A sediaan obat beredar di pasaran. Sedang manusia uji diperguna-
dan B, 12 subyek. kan pada tahap uji klinis.
Pemilihan hewan uji tergantung pada tujuan yang akan
Kelompok subyek Periode waktu dicapai, pengalaman sebelumnya dengan senyawa - senyawa
I II yang serupa atau berhubungan, dan sifat rancangan uji-coba-
nya6 . Namun, pemilihan hewan uji ini bukan pekerjaan
I 1 ............ 6 A B
II 7 .............12 B A mudah. Banyak pertimbangan-pertimbangan lain yang masih
diperlukan, yakni bentuk sediaan dan cara pemberian, kemu-
Tabel 4. Contoh rancangan pola silang blok lengkap, 3 perlakuan A, dahan penanganan hewan uji, kemudahan pengosongan lam-
B, dan C, 12 subyek. bung, kemudahan mendapatkan cuplikan hayati, besar contoh
hayati, dan volume maksimum yang dapat diterima oleh he-
Kelompok subyek Periode waktu wan uji7 .
I II III Pada umumnya hasil penelitian farmakokinetika diperguna-
kan untuk menentukan aturan dosis pada manusia. Karena-
I 1 2 A B C nya, pemilihan hewan uji hendaknya diutamakan pada adanya
II 3 44 B C A
III 5 6 C A B kemiripan mekanisme absorpsi, distribusi, dan eliminasinya
IV 7 8 A C B terhadap suatu obat dengan manusia. Misalnya untuk keperlu-
V 9 10 B A C an uji ketersediaan hayati suatu obat atau sediaan obat, dapat
VI 11 12 C B A dipergunakan hewan uji anjing, kera, babi, kelinci, mencit,
tikus.
Berbeda dengan blok lengkap, pada rancangan pola silang Anjing merupakan hewan uji pilihan, karena anjing mampu
tak lengkap setiap subyek tidak mendapatkan seluruh macam diberi berbagai bentuk sediaan obat secara oral. Keuntungan

Cermin Dania Kedokteran No. 37 1985 43


lainnya, anjing mampu diberi dosis obat secara berulang, pengetahuan klinis tentang besar perbedaan yang secara tera-
yang mana hal ini sangat panting bagi penelitian komparatif peutik akan bermakna. Dan T 2 biasanya dinilai dari hasil
dengan rancangan pola silang. Selain itu, hewan ini dapat orientasi atau publikasi. Bila keempat parameter tersebut telah
memberikan sejumlah cuplikan hayati yang cukup memadai ditentukan, jumlah subyek (n) yang akan dipergunakan dapat
untuk kepentingan analisis farmakokinetika. Dan yang lebih diperoleh. Sebagai contoh, jika kita ingin membandingkan
penting, anjing dan manusia memiliki kemiripan fisiologis sa- harga ketersediaan hayati dua produk obat menggunakan
luran cerna mereka, terutama dalam hal keduanya tidak secara suatu rancangan uji-coba tertentu. Hipotesis nol menyatakan
berkesinambungan mensekresi asam klorida ke dalam lumen tidak adanya perbedaan harga AUC antara dua formulasi. De-
gastrik maupun empedu ke dalam usus halus. Kera tentunya ngan menggunakan rancangan uji coba dengan n subyek uji,
juga merupakan hewan uji pilihan. Namun, karena penangan- rata-rata AUC _ dari dua formulasi memiliki suatu distribusi
annya lebih sulit, biasanya hanya dipergunakan jika diketa- dengan rata-rata nol dan variansi 2 T 2 /n. Hipotesis nol akan di-
hui anjing tidak menunjukkan kemiripan dengan manusia tolak jika perbedaan antar rata-rata melebihi ta/ 6,/ 2 T 2 /n.
dalam hal sifat penerimaan terhadap golongan obat tertentu. Selanjutnya ingat bahwa bagi suatu probabilitas (1 — /) me-
Bagi juga merupakan hewan uji pilihan karena makanannya. nemukan perbedaan A jika betul-betul ada, A harus lebih
morfologi dan fisiologi saluran cerna, fisiologi jantung serta besar dari pada nilai t a/ 9\/ 2 T 2 /n dengan sekurang-kurang-
ginjalnya, sangat mirip dengan manusia. Namun besar badan- nya t( N,/2 T 2 /n. Keadaan ini dinyatakan sebagai:
nya merupakan faktor pembatas. Hewan kecil seperti mencit,
tikus dan hamster bukan hewan uji pilihan karena mereka
tidak dapat diberi kebanyakan bentuk sediaan obat secara
utuh melalui mulut. Selain itu hewan-hewan ini cuplikan bio- Persamaan tersebut dapat disusun ulang sebagai berikut:
logisnya lama dan sulit diperoleh. Karenanya, hewan uji ini
biasanya hanya dipergunakan dalam penelitian pendahuluan.
Kelinci juga bukan hewan uji pilihan terutama untuk peneliti-
an absorpsi, karena terdapat perbedaan yang besar fisiologis Dengan demikian jumlah subyek uji yang diperlukan untuk
saluran cernanya dengan manusia, yakni kecepatan pengosong- harga ketersediaan hayati dua formulasi tersebut akan dike-
an lambungnya lambat serta sulit diperoleh dengan metode tahui. 6
puasa konvensional8 .
Jika subyek ujinya manusia, sebelum uji coba dilaksanakan, Pemilihan cuplikan hayati
terlebih dahulu dipenuhi persyaratan -persyaratan uji klinik Cuplikan hayati yang paling sering dipergunakan di dalam
seperti pernah dipaparkan oleh Lesne (1976) 9 atau mengikuti penelitian farmakokinetika adalah darah atau urin.
buku petunjuk "Guidelines for biopharmaceutical studies in Masalahnya kapan dipergunakan darah dan kapan urin? Jika
man" (1972) 10 . Selain kriteria " sehat" atau sakit" dari subyek mungkin, penetapan kadar obat tak berubah pada cuplikan
uji, perlu mendapat perhatian pula latar belakang pendidikan darahlah yang menjadi pilihan pertama. Mengapa demikian?
serta hubungan kerja antara peneliti dan subyek uji'. Pertama, karena darah merupakan tempat yang paling cepat
Berapakah jumlah subyek uji yang dipergunakan dalam pe- dicapai obat dan paling logis bagi penetapan kadar obat di
nelitian farmakokinetika? Suatu pertanyaan yang terkadang dalam badan. Paling logis karena darahlah yang mengambil
sulit untuk dijawab, dan seringkali menimbulkan masalah obat dari tempat absorpsi, mendistribusikan ke jaringan sa-
dalam menilai kesahihan hasil penelitian. saran, serta menghantarkan ke organ eliminasi 12 . Kedua, bagi
Jumlah subyek yang diperlukan dalam penelitian farma- kebanyakan obat, bentuk obat tak berubah merupakan se-
kokinetika, terutama tergantung pada variabilitas antar subyek nyawa yang memiliki aktivitas farmakologik. Karenanya, pe-
bagi obat. Jika variabilitas antar subyek, misalnya untuk harga netapan kadar pada cuplikan darah akan memberikan suatu
luas daerah di bawah kurva (AUC) relatif kecil, subyek uji indikasi langsung berapa kadarnya yang mencapai sirkulasi.
yang diperlukan juga relatif sedikit. Sebaliknya jika variabilitas Jika tidak ada metode penetapan kadar obat dalam darah yang
AUC antar subyek relatif besar, maka jumlah subyek uji yang tersedia, atau jika level darah pada pemberian dosis normal,
diperlukan juga relatif besar. Dengan perkataan lain, jumlah sangat rendah untuk dapat ditetapkan dengan tepat, maka
subyek uji ditentukan oleh koefisien variasi antar subyek. 11 penetapan kadar obat pada cuplikan urin merupakan alterna-
Sehubungan dengan hal tersebut, terdapat suatu cara yang tifnya 12 . Sebenarnya penggunaan cuplikan urin dapat lebih
dapat menentukan jumlah subyek uji yang sesuai untuk pene- baik dari pada darah, terutama jika obat diekskresikan ke
litian farmakokinetika, yakni menggunakan teori hipotesis8 . dalam urin secara sempurna dalam bentuk tak berubah. Kare-
Untuk keperluan tersebut, diperlukan empat parameter, na selain data urin mengukur langsung jumlah obat yang
yakni: berada di dalam badan, juga karena variabilitas clearance
renal dapat diabaikan. Keterbatasan penggunaan cuplikan urin
1). A, beda terkecil suatu parameter farmakokinetika (misal di antaranya karena sulitnya pengosongan kandung kencing,
AUC) antara perlakuan (misal formulasi, perbedaan dosis)
kemungkinan terjadinya dekomposisi obat selama penyimpan-
yang dikehendaki dapat mendeteksi. an, dan kemungkinan terhidrolisnya konyugat metabolit yang
2). a, tingkat signifikansi di man uji-t akan dikerjakan. tidak stabil di dalam urin, sehingga dapat mempengaruhi
3). 1 — Q, probabilitas bahwa perbedaan akan terdeteksi.
jumlah total obat dalam bentuk tak berubah yang dieksresikan
4). T 2 , variansi error flap observasi 6 .
pada waktu tak terhingga. Akibatnya dapat terjadi kesalahan
Harga a dan Q kita tentukan, sedang A dipilih atas dasar penafsiran terhadap harga ketersediaan hayati obat yang di-
44 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
teliti. Persyaratan -persyaratan tersebut di atas, sebaiknya benar-
Dariuraian di atas jelas terlihat bahwa ketetapan pemilih- benar dipertimbangkan dalam pemilihan metode penetapan
an cuplikan hayati akan mempengaruhi kesahihan hasil uji. kadar, karena kesahihan harga parameter farmakokinetika
yang diukur sangat tergantung pada kesahihan hasil penetap-
Pemilihan metode analisis penetapan kadar an kadarnya dalam cuplikan hayati yang ditentukan.
Telah dibraikan bahwa parameter farmakokinetika suatu
obat diperoleh dari hasil pengukuran kadar obat atau meta-
bolitnya di dalam darah atau urin. Dengan demikian, jelas Pemilihan takaran dosis dan bentuk sediaan obat
bahwa metode analisis penetapan kadar obat yang diperguna- Berapakah takaran dosis yang akan diberikan? Pertanyaan
kan dalam penelitian farmakokinetika harus memenuhi ber- ini selalu timbul sebelum mengerjakan penelitian farmakokine-
bagai persyaratan, yakni: (1) selektif atau spesifik, (2) sensi- tika. Walaupun demikian hal ini seringkali menimbulkan masa-
tif, (3) teliti dan tepat, (4) dan cepat 13 lah yang sulit diatasi, terutama jika akan mengembangkan
Selektivitas metode menempati prioritas pertama, karena sediaan obat baru pada tahap uji praklinik dengan hewan uji
bentuk obat yang akan ditetapkan dalam cuplikan hayati ada- tertentu.
lah bentuk tak berubah atau metabolitnya. Artinya, metode Pemilihan takaran dosis yang akan diberikan pada hewan
analisis yang dipergunakan hams memiliki spesifitas yang ting- uji pada tahap uji praklinik, dapat didasarkan pada data harga
gi terhadap salah satu bentuk obat yang akan ditetapkan ter- LD5o senyawa yang akan diuji. Namun perlu diingat dan di-
sebut. Smith dan Stewart (1981) 14 bahkan lebih memperluas sadari dalam mempergunakan data harga LD5o tersebut, yakni
lagi pengertian selektivitas metode ini, yakni kemampuan sua- cara pemberian senyawa selama penelitian toksisitas akutnya.
tu metode penetapan kadar untuk membedakan suatu obat Jika dalam penelitian toksisitas akut, senyawa diberikan dalam
dari metabolitnya, obat lain (dalam kasus tertentu yang ber- bentuk larutan, maka takaran dosis dipilih yang betul-betul
kaitan), dan kandungan endogen cairan hayati. Pemilihan memiliki batas keamanan yang dapat dipertanggungjawabkan.
metode yang memiliki slektivitas tinggi ini perlu mendapat Sedang jika senyawa atau obat diberikan dalam bentuk sedia-
perhatian khusus. Mengapa demikian? Karena hal ini erat se- an padat atau suspensi, serta telah diketahui memiliki harga
kali kaitannya dengan rumus-rumus matematik yang akan di- LDso yang sangat tinggi, maka batas keamanan yang besar ti-
terapkan dalam menghitung parameter farmakokinetika. Ru- dak diperlukan 6
mus matematik yang diturunkan berdasarkan data pengukur-
Perbandingan harga LD5o oral lawan intravena dapat diker-
an kadar obat tak berubah dalam cuplikan hayati berlainan
jakan untuk memperoleh wawawan terhadap masalah absor-
dengan yang diturunkan dari data kadar metabolitnya.
Sensitivitas metode berkaitan dengan kadar terendah yang pbabilitas sebagai fungsi cara pemberian oral. Hal ini tentunya
akan berguna dalam meramalkan efek toksik sebagai fungsi
dapat diukur oleh metode yang dipergunakan. Dalam peneliti-
kenaikan takaran dosis. Jika informasi ini tidak tersedia, maka
an fanmakokinetika, pilihan metode analisis juga tergantung
dapat dipergunakan harga LD50 intravena sebagai dosis awal
pada tingkat sensitivitas yang dimiliki oleh metode. Ini dapat
penelitian yang dapat dipertanggungjawabkan, yakni sebesar
dimengerti mengingat dalam menghitung parameter farmakoki-
5 — 10% LD5o intravena 6 .
netika suatu obat, diperlukan sederetan data kadar obat dari
waktu ke waktu atau dari kadar tertinggi sampai ke kadar Selain parameter -parameter famakologik dan toksikologik
terendah dalam cuplikan hayati yang dipergunakan. Misal kita tersebut di atas, pemilihan takaran dosis juga hams dikaitkan
akan menghitung AUC, maka perlu data kadar obat dari wak- dengan sensitivitas metode penetapan kadar obat tak berubah
tu nol sampai tak terhingga. Karenanya, metode analisis yang atau metabolitnya. Maksudnya takaran dosis yang diberikan
dipilih hams dapat meliput kadar obat tertinggi sampai teren- hams menjamin dapat diukurnya kadar obat atau metabolit
dah yang ada di dalam badan. pada jarak waktu tertentu, sehingga diperoleh data yang cu-
Ketelitian (accuracy) dan ketepatan (precision) perlu pula kup untuk evaluasi farmakokinetika.
dipertimbangkan dalam memilih metode analisis, karena akan Suatu hal yang perlu diperhatikan dalam pemilihan takaran
menentukan kesahihan (validitas) hasil penetapan kadar. Ke- dosis ini adalah adanya fenomena "kinetika tergantung dosis".
ketelitian ditunjukkan oleh kemampuan metode dalam mem- Yakni suatu fenomena yang menunjukkan adanya perubahan
berikan hasil pengukurannya sedekat mungkin dengan nilai parameter farmakokinetika obat bila takaran dosisnya diubah.
sesungguhnya. Ini dapat diketahui dari harga perolehan kern- Keadaan ini berkaitan dengan asumsi ordo kinetika obat ter-
balinya (recovery), yang dinyatakan sebagai % error (harga sebut. Kinetika obat diasumsikan mengikuti ordo nol bila
sesungguhnya dikurangi harga uji, dibagi harga sesungguhnya, menunjukkan fenomena kinetika tergantung dosis. Hal ini
kali 100%). Ketepatan menunjukkan kedekatan hasil penguku- perlu diperhatikan, karena akan menentukan rumus mate-
ran berulang pada cuplikan hayati yang sama. Ini dapat dike- matik yang dipergunakan untuk menghitung parameter farma-
tahui dari harga replikasinya, yang dinyatakan sebagai koefisi- kokinetikaanya. Jika mengikuti ordo nol, perhitungannya
en variasi (deviasi baku dibagi harga rata-rata, kali 100% 15 mengikuti rumus pada farmakokinetika non-liniair. Hal ini
Cepat, juga merupakan persyaratan yang perlu dipertim- berbeda jika asumsinya mengikuti ordo pertama, yakni para-
bangkan dalam pemilihan metode analisis penetapan kadar. meter farmakokinetika obat tidak dipengaruhi oleh perubahan
Ini berkaitan dengan banyaknya cuplikan hayati yang hams dosis (farmakokinetika liniair).
dianalisis dalam satu macam penelitian farmakokinetika (ku- Fenomena kinetika tergantung dosis dapat disebabkan oleh
rang lebih 180 — 600 penetapan). beberapa hal, misalnya: (1) obat diberikan dalam dosis besar,

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 45


sehingga kapasitas proses metaboliknya dilampaui, (2) bila segera dapat ditetapkan, yakni sampai kurang lebih 10 — 20%
terjadi kompetisi antara dua obat yang berbeda atas satu ma- kadar tertinggi obat (80 — 90% obat telah diekskresikan).
cam proses metabolisme, (3) jika zat pembawa bagi transport Dalam orientasi intravena tersebut, beberapa cuplikan
aktif suatu obat mengalami kejenuhan . Keadaan ini dapat
16 harus diperoleh pada jam pertama setelah pemberian obat,
diketahui dengan menghitung waktu paruh (t½) eliminasi obat, diikuti setiap jam untuk periode jam ke 8 — 12 berikutnya,
setelah pemberian beberapa takaran dosis yang berbeda. Jika dan beberapa cuplikan lagi sampai jam ke 48. Ini diperlukan
harga tlh obat berbeda-beda, berarti kinetika obat mengikuti untuk mengevaluasi kemungkinan asumsi model komparte-
ordo nol atau tergantung dosis 17 . mennya. Setelah orientasi intravena, sebaiknya juga dilakukan
Bentuk sediaan obat yang akan diberikan juga harus dipilih orientasi cara pemberian lain ekstravaskular, agar adanya pe-
dengan hati-hati, terutama pada penelitian pendahuluan pada ngaruh fisiologis pada proses absorpsi obat dapat diketahui
tahap praklinis. Pertama kali, obat diberikan dalam bentuk sejak dini.
larutan baik secara oral maupun intravena. Baru kemudian
Analisis dan evaluasi hasil
dikembangkan ke bentuk sediaan lain.
Baik takaran dosis maupun bentuk sediaan obat biasanya Analisis data uji coba dan evaluasi hasil penelitian merupa-
sudah tidak begitu menjadi masalah bagi uji klinis. kan tahap terakhir penelitian farmakokinetika. Karenanya,
tidaklah berlebihan jika dalam serangkaian pengkajian tahap
Pemilihan lama dan banyaknya waktu pengambilan cuplikan terakhir penelitian ini diperlukan kecermatan dan ketelitian
hayati dalam menganalisis data, serta pengetahuan klinis maupun
Sesuai dengan takrif parameter farmakokinetika yang di- formulasi farmasetik.
pergunakan dalam makalah ini, dimaksud cuplikan hayati Data uji coba yang pertama kali perlu dianalisis adalah
meliputi darah dan urin. Sebenarnya dalam penelitian farma- sederetan kadar obat tak berubah atau metabolitnya di dalam
kokinetika dapat pula dikerjakan dengan cuplikan hayati darah atau urin, pada sederetan waktu tertentu. Sebelum data
lainnya seperti saliva. Namun, karena darah dan urin yang tersebut dipergunakan untuk menghitung parameter farma-
paling banyak dipergunakan, dalam kesempatan ini hanya kokinetika, langkah pertama yang dikerjakan adalah menetap-
akan dijelaskan strategi pemilihan lama dan banyaknya waktu kan model kompartemen badan yang diikutinya. Langkah ini
pengambilan cuplikan darah dan urin, sesuai dengan takrif penting, karena akan menentukan penerapan rumus matematik
parameter farmakokinetika yang dipergunakan dalam makalah yang akan dipergunakan untuk menghitung parameter farma-
ini. kokinetika. Analisis kompartemen ini dapat dikerjakan dengan
Jika cuplikan darah yang dipergunakan, pengambilan memplotkan data kadar obat tak berubah dalam darah lawan
cuplikan dianjurkan berlangsung selama 3 — 5 kali harga waktu waktu pada kertas grafik semilogaritmik, atau plot log kece-
paruh eliminasi (tlh) obat yang diuji. Dan 7 — 10 kali th obat. patan ekskresi (dAe/dt) lawan waktu pada kertas grafik
Jika cuplikan urin yang dipergunakan, yakni praktis 99,2 — numerik. Jika data urin yang dipergunakan. Dengan melihat
99,9% obat telah diekskresikan 16 adanya fase distribusi (yakni grafik bifasik untuk pemberian
Frekuensi atau banyaknya pengambilan cuplikan, erat intravena dan grafik trifasik untuk pemberian oral), kinetika
kaitannya dengan asumsi model kompartemen badan. Jika obat dapat dikatakan mengikuti model dua kompartemen
kinetika obat mengikuti model dua kompartemen terbuka, terbuka. Jika fase distribusi ini tidak terlihat pada grafik, maka
dianjurkan banyak pengambilan cuplikannya paling tidak 3 kinetika obat pada umumnya dikatakan mengikuti model satu
kali pada tahap absorpsi, 3 kali pada sekitar puncak, 3 kali kompartemen terbuka. Namun, perlu dicatat bahwa keadaan
pada tahap distribusi, dan 3 kali pada tahap eliminasi. Keadaan ini hanya berlaku jika tetapan kecepatan distribusi (alfa)
ini diperlukan untuk mendapatkan data kadar obat dalam diasumsikan harganya lebih besar dari pada tetapan kecepatan
darah lawan waktu yang cukup untuk evaluasi parameter absorpsinya (ka), pada
i pemberian obat secara oral.
farmakokinetika obat. Pengambilan cuplikan pada tahap distri- Notari (1980) 19 menyatakan, kinetika obat akan meng-
busi tidak diperlukan, jika kinetika obat mengikuti model satu ikuti model satu kompartemen terbuka, jika harga tetapan ke-
kompartemen terbuka 16 . Waktu pengambilan cuplikan yang cepatan distribusi antar kompartemen (k12 + k 21 ) sama atau
optimal ini perlu diperhatikan, karena akan menentukan ke- lebih besar dari pada 20 kali harga tetapan kecepatan eliminasi-
sahihan penetapan asumsi model kompartemennya. Hal ini nya (Kel). Dengan perkataan lain, kinetika obat mengikuti
dapat dikerjakan dengan penelitian pendahuluan atau orien- model dua kompartemen terbuka, jika harga tetapan kecepat-
tasi 18 . an distribusi antar kompartemen yang diperoleh itu lebih kecil
Orientasi dalam penelitian farmakokinetika setelah pem- daripada 20 kali harga tetapan kecepatan eliminasinya (k 12 +
berian obat intravena memiliki banyak keuntungan. Di antara- k 21 =<K el ).
nya, sensitivitas dan selektivitas metode penetapan kadar
Kecermatan mengasumsikan model kompartemen ini pen-
sebagai fungsi cara pemberian dapat segera ditentukan. Me-
ting sekali dalam memperoleh ketepatan perhitungan para-
ngapa demikian? Karena obat langsung ditempatkan dalam
meter farmakokinetika obat. Misalnya kita menghitung waktu
aliran darah, sehingga kadar tertinggi dan terendah obat yang
paruh eliminasi obat dengan asumsi kinetikanya mengikuti
ada di dalam badan segera dapat diketahui. Keadaan ini akan
model satu kompartemen terbuka, padahal sebenarnya meng-
menggambarkan pula kadar tertinggi obat setelah pemberian
ikuti model dua kompartemen terbuka, maka harga yang di-
oral, jika obat diabsorpsi dengan sempurna. Dengan menge-
peroleh akan lebih besar dari pada harga sesungguhnya (t1⁄2 =
tahui kadar tertinggi ini, sensitivitas metode penetapan kadar
0,693/Kel untuk model satu kompartemen, t1⁄2 = 0,693/Q

46 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


untuk model dua kompartemen, dan harga B selalu lebih besar yang bermakna, pada taraf kepercayaan 95%. Hasil ini ternyata
dari pada harga K el). tidak dapat dipergunakan untuk menarik kesimpulan bahwa
Kesalahan penafsiran model kompartemen ini biasanya produk A lebih baik absirpsinya dari pada produk B. Mengapa
disebabkan oleh ketidakcermatan dalam menetapkan waktu demikian? Karena sebelumnya telah diketahui bahwa produk
pengambilan cuplikan hayati, yakni tidak mengambil cuplikan obat tersebut hanya akan memberikan perbedaan terapeutik
hayati pada fase distribusi obat, seperti dicontohkan pada yang nyata, jika harga AUC nya 30% lebih tinggi dari pada
gambar 2. Jelas terlihat pada gambar 2 tersebut, harga t1⁄2, harga AUC produk baku. Ini dapat dimengerti, mengingat per-
AUC, dan C0p (kadar obat dalam darah pada waktu nol) yang bedaan yang bermakna dari hasil uji-t tersebut sangat ditentu-
kan oleh harga deviasi baku masing -masing kelompok ujinya.
dihitung dengan p asumsi model satu kompartemen, berbeda Sedang perbedaan efek terapeutik ditentukan oleh baik bu-
dengan yang dihitung berdasarkan asumsi model dua kom- ruknya formulasi, bukan oleh besar-kecilnya deviasi baku.
partemen terbuka. Contoh lain, pada uji coba di atas harga AUC produk A 40%
lebih tinggi dari pada harga AUC produk B, dan hasil uji-t
nya menunjukkan perbedaan yang bermakna, menggunakan
10 subyek uji. Namun karena dalam percobaan pendahuluan
(orientasi) telah diketahui bahwa untuk mendeteksi adanya
perbedaan harga AUC sebesar 30% antara dua produk tersebut
(A ), paling optimal diperlukan 40 subyek uji (diperhitungkan
dengan teori hipotesis), maka hasil penelitian ini tidak dapat
dipergunakan untuk menarik kesimpulan secara umum, karena
jumlah subyek uji yang dipergunakan kurang representatif un-
tuk menggambarkan keadaan populasi yang sebenarnya.
Tahap terakhir dari penelitian garmakikinetika adalah
evaluasi hasil penelitian. Telah diuraikan terdahulu, dalam
tahap evaluasi ini diperlukan pengetahuan klinik ataupun
farmasetik. Pengetahuan klinik diperlukan untuk menjamin
kesahihan kesimpulan hasil penelitian, seperti dicontohkan di
atas. Pengetahuan farmasetik juga diperlukan, karena peneliti-
an farmakokinetika terbanyak dipergunakan dalam pengem-
bangan obat atau produk obat. Misalnya, kita menguji waktu
paruh eliminasi tablet asetosal pada sekelompok orangIndone-
sia. Ternyata hasil perhitungan t1⁄2 nya jauh berbeda dengan
penelitian sejenis yang ditemukan pada sekelompok orang
Eropa. Dalam hal ini kita tidak dapat langsung menyatakan
bahwa profil tlh asetosal orang Indonesia berbeda dengan
profil t1⁄2 orang Eropa. Mengapa demikian? Karena kita tidak
tahu sistem formulasi dan teknik pabrikasi tablet asetosal
yang dikerjakan oleh peneliti Eropa tersebut. Mungkin saja
peneliti Eropa menggunakan bahan baku asetosal yang bentuk
kristalnya berbeda dengan yang kita pakai. Padahal bentuk
kristal setosal menentukan tetapan kecepatan absorpsinya.
Juga mungkin peneliti Eropa menggunakan teknik pabrikasi
yang lain dalam pembuatan tablet asetosal, dengan yang kita
Gb. 2. Grafik kadar obat dalam darah lawan waktu setelah pemberian buat. Selain itu, mungkin juga metode analisis penetapan kadar
intravena. (a) model satu kompartemen, (b) model dua kompartemen. obat dalam cuplikan hayati yang dipergunakan oleh peneliti
Eropa lain dengan yang kita pergunakan. Hal ini kiranya dapat
Setelah analisis data uji coba dilaksanakan dan perhitungan menggambarkan, sebelum kita menyimpulkan hasil penelitian
parameter farmakokinetika obat dikerjakan, langkah berikut- farmakikinetika, sebaiknya dilakukan evaluasi yang cermat ter-
nya adalah analisis statistik. Analisis statistik ini tidak begitu lebih dahulu terhadap berbagai variabel yang mungkin dapat
sulit untuk dikerjakan, karena tinggal mengikuti rancangan mempengaruhi kesahihan kesimpulan penelitian.
uji coba yang telah ditetapkan sebelumnya. Namun, perlu Telah dikaji tentang strategi penelitian farmakokinetika
ditekankan di sini bahwa hasil uji statistik bukan merupakan dari pemilihan rancangan uji coba sampai ke analisis dan
kesimpulan akhir hasil penelitian. Statistik hanya merupakan evaluasi hasil. Kajian ini tidak dimaksudkan untuk memberi
salah satu alat pendukung pengambilan keputusan. Misalnya gambaran betapa sulit dan rumitnya pelaksanaan penelitian
kita membandingkan harga AUC dari produk obat A lawan farmakokinetika, melainkan justru sebaliknya.
produk baku B. Jika kemudian dari hasil uji-t ditemukan
bahwa beda harga AUC antara Produk A dan B (AUC produk
A 10% lebih tinggi dari pada AUC B) menunjukkan perbedaan KEPUSTAKAAN:

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 47


1. Curry SH. Drug disposition and pharmacokinetics. Oxford: 10. .............Guidelines for biopharmaceutical studies in man. APHA
Blackwell Scientific Publication, 1977. Academy of Pharmaceutical Sciences. 1972; 1-33.
2. Arieens & Simonis AM. Optimalization of pharmacokinetics - 11. Wagner JG. Biophazmaceutics and relevant pharmacokinetics.
an essential aspect of drug development by metabolic stabili- l rt ed. Hamilton: Drug Intelligence Publications, Inc. 1971;
tation. In: Keverling Buisman JA (Ed). Strategy in drug research. 245-246.
Amsterdam: Scientific Publishing Company, 1982;4:165-178.
12. Tozer TN. Pharmacokinetic principles relevant to bioavailability
3. Reilly WJO. Drug dosage regimes and iboavailability part I - studies. In: Blanchard J, Sawchuk RJ & Brodie BB (eds). Prin-
elementary pharmacokinetics. Aust J Pharm. 1974; 54:648. ciples and perpective in drug bioavailability. Basel: S Karger AG.
4. Wagner JG Fundamental of clinical pharmacokinetics 1st ed. 1979; 121-154.
Hamilton: Drug Intelligence Publications Inc. 1975; 290-297. 13. Hirtz J Analytical problems in bioavailability testing. In: Deasy
Maria Astuti. Rancangan percobaan dan analisa statistik bagian & Timoney )eds). The quality control of medicines. Amsterdam:
5.
Elseivier Scientific Publishing Company. 1976; 245-252.
I. Yogyakarta: Fakultas Peternakan UGM 1980; 5-7.
Kaplan SA. Biopharmaceutics in the preformulation stages of 14. Smith RV & Stewart JT Textbook of biopharmaceutical analy-
6.
drug development. In: James Swarbrick (ed) Current concepts sis. Philadelphia: Lea & Febiger. 1981; 7-9.
in the pharmaceutical sciences-dosage form design and bioavai- 15. Schwartz MA & De Silva JAF. Quantitative drug analysis in bio-
lability. Philadelphia: Lea & Febiger. 1973; 8-9, 152-158. availability studies. In: Blanchard J, Sawchuk J & Brodie BB
7. Imono AD. Uji ketersediaan hayati (bioavailability) in vivo ber- (eds). Principles and perspectives in drug bioavailability. Basel:
bagai masalah yang timbul dalam pelaksanaannya. Dalam: Pro- S Karger AG. 1979; 90-99.
nd
ceedings Kongres Nasional XI dan Kongres Ihniah ISFI. Jakarta: 16. Ritschel WA Handbook of basic pharmacokinetics 2 ed. Ha-
ISFI. 1983; 463-467. milton: Drus Intelligence Publication, Inc, 1980; 230-232, 280.
8. Kaplan SA, Jack ML. In vitro, in situ, and in vivo models in bio- 17. Shargel L & Yu ABC. Applied biopharmaceutics and pharmaco-
availability assesment. In: Blancard J, Sawchuk RJ & Brodie kinetics. New York: Appleton Century Crofts. 1980; 15-16.
BB (eds) Principles and perspective in drug bioavailability.
18. D. Argenio DZ. Optimal sampling times for pharmacokinetics
Basel: S Karger AG. 1979; 181-199.
experiments. J Pharmacokin Bipharm. 1981;9 (6) : 39-355.
9. Lesne M Bioavailability testing in man-pharmacokinetics consi
19. Notari RE Biopharmaceutics and clinical pharmacokinetics -
derations. In: Deasy & Timoney (eds) The quality control of
an introduction, 3rd ed. New York: Marcel Dekker, Inc. 1980;
medicines. Amsterdam: Elsevier Scientific Publishing Company.
18-29.
1976; 215-223.

48 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


Bioavailabilitas Obat
Drs. Victor S. Ringoringo Apt

Perkembangan terakhir dalam proses pengembangan dan pe- UJI BIOAVAILABILITAS DAN UJI IN-VITRO
masaran obat banyak disesuaikan dengan perubahan sikap dari Untuk menjamin ekivalensi terapeutik dan klinik dari suatu
dokter, pejabat pemerintah, dan masyarakat terhadap obat. produk obat dalam berbagai batch produksi, secara ideal pen-
Pada 10 — 20 tahun yang lalu industri-industri farmasi banyak ting untuk mengukur secara tepat efek klinik dan potensi dari
menekankan pada penemuan obat-obat baru, dan peta ke- sampel yang representatif dari masing-masing batch produk
farmasian pada saat itu ditandai dengan cepatnya suatu mo- obat tersebut. Walaupun demikian, pada prakteknya hal ter-
lekul obat baru ditemukan. Dewasa ini, kecepatan penemuan sebut tidak mungkin dilakukan karena adanya pertimbangan
obat baru mulai menurun, sebagian disebabkan karena sudah praktis dan aspek etis seperti :
cukup banyak tersedia obat yang efektif untuk berbagai pe-
1) Uji klinik memerlukan populasi penderita yang ekstensif
nyakit. Masa paten yang sudah daluwarsa dari berbagai macam dengan jenis dan keparahanpenyakit yang seragam
obat seringkali menyebabkan munculnya bermacam-macam
2) Uji klinik pelaksanaannya kompleks dan mahal
produk obat yang mengandung zat aktif yang ekivalen.
3) Teknik pengukuran yang obyektif sulit ditemukan dan
Sementara itu masyarakat mengharapkan obat bermutu
seringkali tidak sensitif terhadap berbagai kondisi penyakit
dengan harga yang terjangkau, dan banyak industri obat mem-
Cara pendekatan yang terbaik untuk memperkirakan efek
promosikan penulisan resep obat dalam nama generik sebagai
klinik suatu obat adalah dengan pengukuran kadar obat dalam
salah satu usaha untuk meningkatkan kompetisi harga obat
di antara industri obat. darah, karena ada hubungan yang erat antara kadar obat dalam
darah dengan efek klinik obat tersebut. Tetapi dalam hal ini
Situasi ini menempatkan apoteker di tengah-tengah dua sisi
juga ditemukan beberapa kelemahan seperti :
yang ekstrim. Di sisi pertama apoteker dituntut untuk menu-
runkan biaya pemeliharaan kesehatan melalui penurunan harga 1) Uji kadar obat dalam darah biayanya mahal, memerlukan
obat, tetapi di sisi lain apoteker bertanggung jawab terhadap peralatan analitis yang canggih, tenaga ahli yang terampil,
kualitas obat yang baik. Apoteker bertanggung jawab dalam dan sejumlah sukarelawan sehat. Dengan demikian kelayakan
untuk melakukan uji bioavailabilitas dari setiap batch produk
seleksi obat, dan dalam banyak hal peranannya semakin besar
obat patut dipertanyakan.
dalam pemilihan produk obat yang bermutu tinggi.
2) Konsep bioavailabilitas berpijak pada asumsi bahwa para-
Dalam pemikiran para dokter seringkali timbul beberapa
meter biologis suatu obat (kadar obat dalam darah dan jaring-
pertanyaan :
an, ekskresi obat dalam urin atau pengukuran produk meta-
1) Apakah ada perbedaan klinik yang bermakna di antara
bolit) secara langsung berkaitan dengan efek klinik obat. Se-
produk obat komersial yang mengandung jenis dan jumlah
mentara asumsi ini mungkin saja absah, tetapi sulit untuk
zat aktif yang sama ?
memperkirakan ketepatan korelasinya. Misalnya, jika dua
2) Bagaimanakah sifat perbedaan-perbedaan tersebut ?
produk menunjukkan perbedaan bioavailabilitas sebesar 20%,
3) Faktor apa sajakah yang menyebabkan perbedaan terse-
apakah perbedaan ini secara klinik bermakna ?
but ?
Sementara saat ini tidak mungkin untuk melakukan uji ka-
4) Bagaimanakah perbedaan tersebut dapat diukur dan di- dar obat dalam darah untuk setiap batch produk obat, industri
evaluasi ? obat dapat menggunakan uji bioavailabilitas untuk menentu-
5) Kriteria apa yang digunakan apoteker untuk memilih obat kan bahwa produk obatnya dengan formulasi dan proses pro-
yang ditulisnya dalam resep ?

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 49


duksi yang spesifik akan memberikan efek klinik yang se- obat tersebut yang diabsorpsi secara utuh oleh
banding dengan produk obat sejenis yang diproduksi industri tubuh, dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik.
obat lain (produk originator atau produk inovator), yang Definisi 2 : Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan
pada uji kliniknya memberikan hasil yang baik. ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah
Sebagai salah satu alternatif untuk melakukan uji bioavaila- obat tersebut yang diabsorpsi.
bilitas pada setiap batch produk obat, uji in vitro telah dikem-
bangkan sebagai indikator bioavailabilitas, atau untuk mene- TUJUAN PENETAPAN BIOAVAILABILITAS
tapkan bahwa batch produk obat selanjutnya akan menunjuk- Dengan mengetahui jumlah relatif obat yang diabsorpsi
kan bioavailabilitas dan efek klinik yang sebanding dengan dan kecepatan obat berada dalam sirkulasi sistemik, dapat di-
batch sebelumnya yang telah ditetapkan uji kadar obat dalam perkirakan tercapai tidaknya efek terapi yang dikehendaki
darah dan uji kliniknya. menurut formulasinya. Dengan demikian, bioavailabilitas da-
Uji laju disolusi dan uji difraksi sinar X merupakan 2 con- pat digunakan untuk mengetahui faktor formulasi yang dapat
toh prosedur laboratoris yang dapat merefleksikan perilaku mempengaruhi efektivitas obat. Beberapa manfaat studi
obat in-vivo. Uji ini telah dimasukkan dalam USP dan NF dan bioavailabilitas yang berkaitan dengan mutu produk obat
telah diterapkan pada sejumlah obat. Uji laju disolusi meng- yaitu :
ukur laju disolusi sejumlah obat dalam medium tertentu dan 1) bagi apoteker dalam bidang penelitian kefarmasian, bio-
pada kondisi tertentu. Uji difraksi sinar X melengkapi bebe- availabilitas merupakan uji yang penting dalam penelitian
rapa indikasi dari laju dan jumlah obat yang melarut, dengan peningkatan mutu obat
demikian akan bermanfaat dalam memperkirakan absorpsi 2) bagi dokter dan apoteker di apotek, bioavailabilitas merupa-
obat. Sementara kedua uji ini bukan merupakan uji bioavaila- kan pertimbangan kritis yang digunakan untuk pemilihan
bilitas yang sebenarnya, maka kedua uji ini hanya merupa- obat yang bermutu baik.
kan indikator yang dapat digunakan untuk memperkirakan
bioavailabilitas obat. Suatu industri obat yang mempunyai PENGUKURAN BIOAVAILABILITAS
data klinik atau informasi yang menunjukkan bahwa produk Jumlah obat yang diabsorpsi biasanya ditentukan dengan
obatnya secara klinik efektif, dan bila data ini dikorelasikan mengukur luas area di bawah kurva (AUC) dari kurva kadar
dengan uji in vitro dengan tepat, dan bila formulasi serta pro- obat dalam darah versus waktu, atau dari jumlah obat kumula-
sedur produksi tidak berubah, maka konsistensi dari batch tif yang diekskresikan melalui urin. Jika suatu obat diberikan
ke batch dapat dijamin dengan melakukan uji laju disolusi, per oral dan beberapa jam sesudahnya diambil satu seri dari
uji difraksi sinar X atau uji in vitro lainnya yang relevan. sampel darah dan dianalisis kadar obat dalarn darah, kemudian
PENGERTIAN BIOAVALABILITAS hasilnya di plot pada kertas grafik, akan diperoleh kurva kadar
darah-waktu seperti pada gambar 1.
Konsep bioavailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh
Osser pada tahun 1945, yaitu pada waktu Osser mempelajari Gambar 1. Kurva kadar serum — waktu setelah pemberian dosis tung-
absorpsi relatif sediaan vitamin. Istilah yang dipakai pertama- gal suatu obat per oral.
kali adalah availabilitas fisiologik, yang kemudian diperluas
pengertiannya dengan istilah bioavailabilitas.
Dimulai di negara Amerika Serikat, barulah pada tahun
1960 istilah bioavailabilitas masuk ke dalam arena promosi
obat. Hal ini disebabkan oleh semakin banyaknya produk
obat yang sama yang diproduksi oleh berbagai industri obat,
adanya keluhan dari pasien dan dokter di man obat yang
sama memberikan efek terapeutik yang berbeda, kemudian
dengan adanya ketentuan tidak diperbolehkannya Apotek
mengganti obat yang tertulis dalam resep dengan obat merek
lainnya.
Sebagai cabang ilmu yang relatif baru, ditemukan berbagai
definisi tentang bioavailabilitas dalam berbagai literatur.
Bagian yang esensial dalam konsep bioavailabilitas adalah
absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik. Ada 2 unsur penting
dalam absorpsi obat yang perlu dipertimbangkan, yaitu :
1) kecepatan absorpsi obat
2) jumlah obat yang diabsorpsi
Ke dua faktor ini sangat kritis dalam memperoleh efek Obat diberikan per oral pada waktu nol; pada saat ini kadar
terapeutik yang diinginkan dengan toksisitas yang minimal. obat dalam darah adalah nol. Setelah obat melalui lambung
Atas dasar kedua faktor ini dapat diperkirakan bagaimana dan/atau usus, akan berdisintegrasi dan segera melarut dan
seharusnya definisi tentang bioavailabilitas. absorpsi pun berlangsung. Peningkatan kadar obat dalam darah
Dua definisi berikut ini merupakan definisi yang relatif akan terlihat pada sampel darah berikutnya sampai tercapai
lebih sesuai dengan kedua faktor di atas adalah : kadar puncak. Titik ini disebut puncak kurva kadar serum —
Definisi 1 : Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan waktu. Pada titik ini kecepatan absorpsi sebanding dengan
ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah kecepatan eliminasi. Di sebelah kiri titik puncak kurva merupa-

50 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


kan fase absorpsi, di mana kecepatan absorpsi lebih besar maka ke dua data tersebut merupakan komplemen satu sama
daripada kecepatan-eliminasi. Di sebelah kanan titik puncak lain.
kurva disebut fase eliminasi, di man kecepatan absorpsi
lebih kecil daripada kecepatan eliminasi. JENIS PENELITIAN BIOAVAILABILITAS OBAT
Hubungan antara bioavailabilitas dan efektivitas klinik Penelitian bioavailabilitas obat dapat merupakan :
obat didasarkan pada asumsi bahwa intensitas dan durasi 1) Penelitian bioavailabilitas absolut, yaitu membandingkan
respon farmakologik obat berkaitan erat dengan kadar dan bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat per oral dengan
durasi obat aktif dalam darah atau sirkulasi sistemik. Profil pemberian secara intravena.
kadar obat dalam darah memungkinkan perhitungan kece-
patan dan jumlah obat yang diabsorpsi dari suatu produk obat,
dengan demikian data ini sangat membantu dalam mengevalua-
si besarnya pengaruh formulasi pada perilaku obat dalam tu- 2) Penelitian bioavailabilitas relatif, yaitu membandingkan
buh. secara relatif bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat per
Bila suatu industri obat telah memiliki data efektifitas obat oral dengan bentuk sediaan obat sejenis lainnya.
melalui uji klinik dari suatu formulasi obat, maka industri
obat lainnya yang ingin memasarkan obat yang sejenis haruslah
melakukan suatu penetapan bioavailabilitas yang dapat menun-
jukkan bahwa formulasinya memberikan kadar puncak yang Sebagai produk standar dapat digunakan :
sama, kecepatan absorpsi yang sama, dan jumlah obat yang 1) produk larutan oral
diabsorpsi yang sama dengan formulasi dari industri obat yang 2) produk inovator/originator, yaitu produk yang dibuat oleh
pertama. Jika ke tiga kriteria di atas dipenuhi, adalah beralasan pabrik penemunya, yang dianggap mempunyai bioavailabilitas
untuk mengharapkan bahwa formulasi yang dikembangkan terbaik yang sudah teruji secara klinik dengan hasil terapi
industri obat ke dua akan memberikan efek terapeutik yang yang baik (biasanya ditentukan oleh lembaga resmi, misalnya
sama dengan produk obat pertama. Aplikasi konsep bio- FDA).
availabilitas yang semacam ini disebut bioekivalensi. Penelitian bioavailabilitas relatif dapat diterapkan untuk :
Kriteria Bioekivalensi 1) memilih satu dari alternatif dua atau lebih bentuk sediaan
• Bioekivalensi berdasarkan data kadar obat dalam darah. yang sama dengan formulasi yang berbeda yang akan dipro-
Ada tiga parameter penting dalam mengevaluasi bioekivalensi duksi oleh suatu pabrik, sehingga diketahui pengaruh kompo-
antara dua formulasi dari obat yang sama, yaitu : nen formulasi terhadap bioavailabilitas.
1) Kadar maksimal/kadar puncak, Cmaks (mcg/ml) 2) memilih bentuk sediaan yang mempunyai bioavailabilitas
Pada Gambar 1, C maks = 4,0 mcg/ml. terbaik dari beberapa alternatif bentuk sediaan yang akan di-
Kadar maksimal dari kurva kadar darah — waktu merupakan kembangkan.
kadar dalam darah tertinggi yang dicapai setelah pemberian 3) mengontrol variabilitas yang mungkin terjadi antar batch
obat per oral. dari bentuk sediaan yang sama dari batch yang berlainan.
2) Waktu mencapai kadar maksimal, tmaks (jam) 4) membandingkan secara komparatif produk pabrik mana
Pada Gambar 1, tmaks = 2,0 jam. yang mempunyai bioavailabilitas terbaik.
Waktu mencapai kadar maksimal merupakan waktu yang di-
PELAKSANAAN PENELITIAN BIOAVAILABILITAS
perlukan untuk mencapai kadar maksimal setelah pemberian
OBAT :
obat. Parameter tmaks berkaitan erat dengan kecepatan
absorpsi obat dan dapat digunakan sebagai ukuran yang se- Penelitian bioavailabilitas obat memerukan fasilitas labora-
derhana untuk mengukur kecepatan absorpsi. torium analisis/bioanalitik yang canggih dengan tenaga ahli
3) Luas area di bawah kurva, AUC (mcg/ml x jam) yang profesional dan harus memenuhi persyaratan tertentu.
Pada Gambar 1, AUC0-12 = 21,5 mcg/ml x jam. Untuk beberapa macam obat, persyaratan pelaksanaannya
Luas area di bawah kurva merupakan parameter yang terpen- telah dikeluarkan oleh American Pharmaceutical Association
ting dan merupakan ukuran banyaknya obat yang diabsorpsi dalam bukunya 'The Bioavailability of Drug Products.'
setelah pemberian dosis tunggal suatu obat per oral. Protokol penelitian bioavailabilitas obat hendaknya me-
• Bioekivalensi berdasarkan data ekskresi obat dalam urin. muat tujuan percobaan, latar belakang obat yang hendak di-
Bila yang diukur adalah ekskresi obat dalam urin kumulatif, teliti, bahan obat, pemilihan sukarelawan, disain penelitian,
parameter-parameter yang penting adalah : penanganan sampel, metoda analisis kadar obat dalam darah,
1) Jumlah kumulatif obat yang diekskresikan dalam urin dan hal-hal lain.
2) Kecepatan ekskresi obat dalam urin Secara garis besar pelaksanaan suatu penelitian bioavailabi-
Jika kecepatan dan jumlah obat yang diekskresikan melalui litas obat dilakukan sebagai berikut :
urin setelah pemberian 2 macam produk obat yang mengan- 1) Pemilihan sukarelawan yang mencakup pemeriksaan kese-
dung obat aktif yang sama itu identik, dapat disimpulkan bah- hatan, penandatanganan informed consent.
wa ke dua produk obat tersebut adalah bioekivalen. Ini dida- 2) Periode puasa dari minum obat apapun (1 minggu)
sarkan pada konsep bahwa obat yang diekskresikan ke dalam 3) Puasa 1 malam sebelum pemberian obat
urin berasal dari darah. 4) Pemberian obat
Jika kedua profil kadar obat dalam darah dan pengukuran 5) Pengambilan sampel material hayati (darah dan/atau urin)
ekskresi obat dalam urin diperoleh dari satu subyek yang sama, pada interval waktu tertentu.

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 51


5) Penyimpanan dan preparasi sampel 1) Obat-obat yang batas keamanannya sempit
6) Analisis kadar obat dalam material hayati 2) Obat-obat yang absorpsinya berfluktuasi
Langkah 2) s/d 6) dapat berulang sesudah periode wash-out 3) Obat-obat yang variasi individunya besar dalam kadar
sesuai dengan protokol. plasma pada dosis biasa
7) Tabulasi data, perhitungan parameter-parameter farma- 4) Diperlukan untuk mempertahankan MEC/MIC obat dalam
kokinetika, analisis statistik. cairan hayati selama terapi
8) Penyusunan laporan. 5) Obat-obat baru

OBAT-OBAT YANG PERLU DITELITI BIOAVAILABILI- KEPUSTAKAAN


TASNYA :
1. Birkett DJ et al. Drug Absorption and Bioavailability, Medical
Perlukah penelitian bioavailabilitas dilakukan untuk setiap Progress, August 1979, vol. 6 No. 8, pp. 51-61.
obat? Memang masih belum ada suatu ketentuan yang berlaku 2. Dittert LW et al. The Bioavailability of Drug Products, Cumulative
umum untuk bioavailabilitas produk obat. Walaupun demiki- Edition, 1978, American Pharmaceutical Association, pp. 9-20.
an, penelitian bioavailabilitas perlu dilakukan dalam hal ber- 3. Weser JK. Bioavailability of Drugs, New England J. Med., Vol. 291
No. 5, pp. 233-237.
ikut :

52 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


Bagaimana Pengaruh Tubuh
Terhadap Obat
Dr. Mathilda B. Widianto
Unit Bidang Farmakologi Jurusan Farmasi
Institut Teknologi Bandung, Bandung

Untuk dapat menjawab pertanyaan yang kelihatannya se- aktivitas enzim yang berbeda. Tentu saja hal ini dapat menye-
derhana ini, ada sejumlah parameter yang harus diperhatikan. babkan adanya efek obat yang jauh menyimpang dari yang
Pada prinsipnya setiap orang harus menyadari bahwa tidak ada diharapkan. Setelah pemberian beberapa obat seperti sulfa-
"tubuh standar", tiap organisme akan memberikan pengaruh sulfa, nitrofurantoin, primaquin, maka pada sekitar 10% orang
yang tidak sama terhadap suatu obat. Di samping perbedaan negro dan sebagian penduduk sekitar Laut Tengah (Iran,
genetik, juga harus disadari bahwa individu yang sakit tidak Junani, Sardinia) timbul anemia hemolitik yang parah. Ter-
sama reaksinya terhadap obat dibandingkan individu yang nyata ini disebabkan kurangnya enzim glukose-6-fosfat de-
sehat dan normal. Belum lagi pengaruh lain,misalnya interaksi hidrogenase yang berperan pada biotransformasi senyawa-
dengan obat lain, makanan, lingkungan hidup sehari-hari yang senyawa tersebut. Gangguan pada enzim glukuronil transferase
kesemuanya ini dapat mempengaruhi absorpsi, distribusi, misalnya menyebabkan hiperbilirubinemia di samping tentu-
biotransformasi maupun ekskresi obat. Jika kita perhatikan nya juga akan menghambat ekskresi senyawa seperti paraseta-
hal-hal tersebut, kebiasaan memberikan obat sehari 3 kali mol yang juga membutuhkan enzim ini. Polimorfisme genetik
akan berkurang, apalagi kalau kronofarmakologi ikut diper- ini juga terjadi untuk senyawa lain misalnya INH (asetilasi),
timbangkan. suksametonium (hidrolisis) dan lain-lain.

FARMAKOGENETIKA: apa itu ? FARMAKOKINETIKA : — seringkali terjadi tidak sesuai


Kalimat yang sangat trivial : "tiap individu berbeda" ber- dengan dugaan —
laku pada penggunaan obat-obatan. Dosis yang sama dari Besaran farmakokinetika yang tertera pada pustaka dan
suatu obat dapat memberikan efek utama maupun efek sam- brosur obat adalah keadaan kinetika obat pada individu
pingan yang berbeda pada individu yang berbeda. Dengan normal. Di sinilah letak problem utamanya : obat justru di-
demikian, pengaturan dosis sesuai kebutuhan perorangan gunakan pada orang sakit, hingga misalnya konstanta eliminasi
merupakan dasar yang baik pada setiap terapi. yang dinyatakan untuk obat bersangkutan akan dapat sangat
Pada umumnya faktor seperti pengaruh usia, kelamin, berbeda. Terutama pada penderita penyakit ginjal, hati dan
makanan dan sebagainya sudah banyak dipertimbangkan, gangguan kardiovaskular, perubahan besaran ini sudah harus
sedangkan faktor genetik sebagai determinan kerja obat ku- diduga pasti terjadi. Dalam hal ini tentu sudah seharusnyalah
rang mendapat perhatian. baik dosis maupun interval pemberiannya diubah untuk men-
Adanya perbedaan kerja obat di sini disebabkan karena : dapatkan efek terapi yang diinginkan, atau menghindari
— Adanya perbedaan individual bail( jumlah reseptor maupun efek sampmg yang mungkin terjadi. Khusus untuk obat-obat
affinitas obat untuk dapat terikat pada reseptor tersebut. yang mempunyal indeks terapi kecil, sudah banyak dilakukan
— Adanya perbedaan pola absorpsi, distribusi, biotransformasi penelitian farmakokinetika pada keadaan insufisiensi organ
maupun ekskresi obat, hingga dosis yang sama dapat me- eliminasinya.
nyebabkan berbedanya kadar obat dalam plasma pasien Untuk mendapatkan gambaran kinetik obat bersangkutan,
bersangkutan. dapat dilakukan dengan melihat kurva waktu vs kadar obat
Perbedaan genetik ini biasanya disebabkan polimorfismus dalam plasma. Untuk beberapa senyawa sudah ada petunjuk
enzim-enzim tertentu, di man terbentuk isoenzim dengan pengaturan dosis pada keadaan patofisiologis tertentu. Jelas-

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 53


lah, hanya dokter yang mengetahui sifat kinetika obat pada paling banyak diteliti pada penderita penyakit hati dan tiroid.
keadaan khusus inilah yang dapat melakukan terapi dengan Perubahan yang dapat terjadi pada berbagai jenis penyakit
tepat. Hal lain yaitu terjadinya induksi enzim hingga obat hati antara lain perubahan aktivitas enzim, ketersediaan
yang digunakan akan diuraikanlebih cepat. Dari sekian banyak- kofaktor, aliran darah ke hati, susunan hepar sendiri dan lain-
nya sistem enzim dalam tubuh kita, yang paling berperan pada lain yang masing -masing dapat mempengaruhi disposisi obat.
metabolisme senyawa asing adalah sitokrom P450 yang ter- Sangatlah sulit untuk meramalkan sampai seberapa jauh
sebar di paru-paru, ginjal, dinding usus halus, kulit, hati, metabolisme suatu senyawa dipengaruhi oleh keadaan penya-
Jumlah enzim ini akan dapat meningkat pada pemakaian kit pasien tertentu, karena dari data biokimia tidak dapat
suatu senyawa untuk waktu yang cukup lama. Karena peng- dicari korelasi yang tepat. Karena itu, terapi obat secara
uraian obat dipercepat tentu saja kerja obat menjadi lebih individual harus didasarkan pada respons klinis atau kon-
singkat dan lebih lemah. Sulitnya lagi karena enzim bekerja sentrasi obat dalam plasma pasien bersangkutan.
pada banyak jenis obat, tentu pengaruhnya juga akan dialami Pada penyakit tiroid, hasil penelitian menunjukkan bahwa
obat-obat ini, bahkan oleh substrat tubuh sendiri. hipertiroidea akan menstimulasi metabolisme obat dan ke-
Barbiturat, terutama feniletilbarbiturat merupakan induk- adaan sebaliknya terjadi pada penderita hipotiroidea.
tor enzim yang kuat. Pemakaian senyawa ini untuk waktu
yang lama akan jelas mempengaruhi terapi dengan obat lain, KONTAK DENGAN SENYAWA KIMIA TERTENTU
karena waktu paruh senyawa tersebut akan berkurang. Sebagai Kontak kronis dengan senyawa kimia tertentu seperti DDT,
contoh, terapi dengan difenilhidantoin. Di sini diamati bahwa hidrokarbon polisiklik dan lain-lain dapat mengubah aktivitas
kadar difenilhidantoin akan turun dengan drastis dalam enzim pemetabolisir obat. Walaupun penelitian untuk ini
waktu satu minggu pemberian feniletilbarbiturat. Dengan belum banyak, dapat dikatakan bahwa kemungkinan besar
demikian, untuk mendapatkan kadar obat dalam plasma yang senyawa yang larut lemak akan menyebabkan terjadinya
cukup untuk mencegah serangan epilepsi, mau tidak mau induksi sedangkan logam-logam berat seperti Pb akan ber-
dosis difenilhidantoin harus ditinggikan. Akan tetapi harus tindak sebagai inhibitor enzim. Tentu saja faktor penentu
pula diingat, untuk menurunkan dosis jika pemakaian obat lainnya seperti waktu kontak, dosis harian dan sebagainya
lain yang bertindak sebagai induktor enzim tersebut dihenti- akan sangat berpengaruh.
kan. Contoh lain yaitu percepatan eliminasi kontraseptiva Konsekuensi dari pembicaraan di atas tentulah perlunya
oral setelah pemakaian barbiturat. pengaturan dosis obat pada terapi, terutama pada obat -obatan
Beberapa obat lain justru melakukan inhibisi sistem enzim yang jarak dosis terapeutik dan dosis letalisnya cukup dekat.
(nortriptilin, simetidin, alopurinol, kloramfenikol, steroida Untuk pengembangan obat baru perlu diperhatikan faktor-
kontraseptif), sehingga obat-obat yang dimetabolisir oleh faktor tersebut di atas, apakah biotransformasi obat dalam
sistem enzim yang sama akan diuraikan lebih lambat, dan tubuh dipengaruhi oleh faktor genetika, makanan tertentu
dengan demikian kadar obat dalam plasma akan lebih tinggi. atau faktor lain. Jawaban tentu sudah harus didapat sebelum
melangkah ke percobaan klinik double blind, pada saat mana
MAKANAN/MINUMAN pasien biasanya mendapat dosis obat dan bentuk sediaan yang
Pola makanan seseorang serta komposisi dietnya mem- sama. Ini tentu merupakan penentu reputasi obat tersebut
pengaruhi metabolisme banyak senyawa. Orang-orang vege- hingga pengaturan dosis sudah dapat diatur pada tahap awal
tarier akan memetabolisir obat tertentu dengan kecepatan obat disebarluaskan..
yang jauh lebih lambat daripada "pemakan segala". Dengan mempertimbangkan faktor -faktor tadi, di samping
Makanan dengan jumlah karbohidrat tinggi akan memper- faktor lain seperti first pass effect yang belum dibahas di sini,
lambat kecepatan metabolisme obat-obat seperti antipirin dan maka untuk mendapatkan terapi yang rasional dan sesuai
teofilin, sedangkan protein sebaliknya. Beberapa penelitian dengan tujuan pengobatan, dosis obat dan interval pemberian
lain menunjukkan, intake kronik minuman yang mengandung harus disesuaikan hingga indikasi "sehari 3 kali" harus diubah
teobromin, misalnya kopi, teh, kakao akan dapat menghambat sesuai kebutuhan.
metabolisme beberapa obat. Pengaruh alkohol pada metabolis-
me obat tidak selalu sama. Alkohol yang diminum dalam jum-
lah banyak akan menginduksi enzim, hingga lamanya obat da- KEPUSTAKAAN
lam organisme akan lebih singkat. Akan tetapi pada peminum
kronis dan berat, justru sebaliknya karena hatinya sudah ter- 1. La Du BN, Mandel HG, Way EL. Fundamentals of Drug Metabolism
and Drug Disposition, New York: Krieger Publ Co., 1979.
kena sirosis. 2. Dtsch Ap Z, 1984; 124: 233-235.
Pengaruh merokok pada metabolisme obat juga sudah 3. Clin Pharmacol Ther, 1976; 20: 643 .653.
banyak diteliti. Perokok berat pada umumnya mempunyai 4. Eur J Clin Pharmacol, 1984; 27: 595-602.
sistem sitokrom P448 yang terinduksi, hingga obat-obat se- 5. Mutschler E. Arzneimittelwirkungen, 4 Auflage, Stuttgart: Wissen-
schaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 1981.
perti teofilin, genasetin akan diurai lebih cepat. Pada orang-
orang ini, klirens ("Clearance") teofilin dua kali lebih tinggi
daripada tidak perokok, hingga pada pengobatan asma tentu
perlu pengaturan dosis.
KEADAAN PENYAKIT
Faktor patologis yang mempengaruhi metabolisme obat,

54 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


Konsultasi Farmakologik
di Samping Penderita
dr. Budiono Santoso
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Yogjakarta
Universitas Gadjah Mada.

PENDAHULUAN dokter, yaitu memberikan pengalaman langsung dalam penera-


Salah satu peran farmakologi yang bisa dikembangkan da- pan farmakologi klinik dalam penanganan masalah-masalah
lam penanganan penderita adalah mekanisme konsultasi lang- penyakit pada masing-masing tipe penderita. Jelas bahwa hal
sung mengenai kasus-kasus, di mana dijumpai adanya permasa- ini hanya berlaku di pusat-pusat pendidikan kedokteran atau
lahan obat dan pengobatan. Judul makalah "konsultasi farma- di rumah-rumah sakit pendidikan. Jika hal ini disimak lebih
kologi di samping penderita" mungkin tidak begitu jelas dan lanjut, sebenarnya merupakan perwujudkan dari konsep pe-
terlalu agresif, tetapi yang dimaksudkan di sini yaitu adanya ngajaran farmakologi yang tidak sekedar bersifat didaktik
melalui kuliah-kuliah konvensional, tetapi dengan memberikan
mekanisme konsultasi antara klinikus sebagai penanggung ja-
pengalaman nyata bagi calon-calon dokter dalam penanganan
wab penanganan penderita dengan salah satu sistem pendu-
penderita. Secara kritilc seorang calon dokter mendapatkan
kungnya (back up system) untuk meningkatkan secara maksi-
pengalaman dalam berbagai hal, menyangkut :
mal kemanfaatan terapi, dan mengurangi sekecil mungkin ri -
siko efek samping pengobatan. Halkin (1984 1 ) dalam kuliah 1). Pemilihan obat berdasarkan diagnosis yang ditegakkan.
tamu pada "The Second World Conference of Clinical Phar- Di sini analisis manfaat-risiko (benefit-risk) dan manfaat-ong-
macology & Therapeutics" mengajukannya dengan istilah kos (benefit-cost) mau tidak mau juga pasti harus terpikirkan.
"Beside clinical pharmacology and concultation". 2). Penentuan dosis, dan individualisasi dosis pada keadaan-
Dalam tulisan ini akan dibicarakan secara ringkas menge- keadaan tertentu yang berhubungan dengan kondisi pasien.
nai tujuan, manfaat, lingkup kegiatan dan pelaksanaannya. Misalnya, penyesuaian dosis obat pada keadaan gangguan faal
Khusus dengan melihat permasalahan farmakoterapi di Indone- ginjal.
sia, nampaknya kegiatan semacam ini perlu dikembangkan.
3). Penilaian respons penderita terhadap terapi. Apakah ke-
TUJUAN & MANFAAT adaan penderita membaik dengan terapi yang diberikan ?
Essensi utama dari penerapan farmakologi klinik dalam pe- Apa yang dinilai? Kapan harus dipertimbangkan ganti alterna-
nanganan penderita sehari-hari adalah memastikan kualitas tif terapi (switch of therapy) bila tidak ada respons ? Menga-
farmakoterapi. Telah disadari bahwa setiap pemberian obat pa tidak ada respons? Apakah tidak adanya respons terhadap
pada penderita selalu disertai dengan kemungkinan timbulnya pengobatan disebabkan karena faktor-faktor dalam tingkat ki-
risllco, walau paling ringan sekali pun. Kualitas farmakoterapi netik, yang mungkin masih bisa dikoreksi dengan peningkatan
yang di tuju dalam penerapan farmakologi klinik untuk pe- dosis, misalnya jika dikarenakan kadar yang tercapai tidak
nanganan penderita adalah tercapainya "keseimbangan" mencapai kadar terapeutik minimal. Ataukah dalam tingkat
antara manfaat dan risiko tersebut. Dengan kata lain, bagaima- dinamik, misalnya karena adanya resistensi pada keadaan infek
na manfaat farmakoterapi bisa dicapai secara maksimal demi si?
perawatan atau penyembuhan penderita dengan risko sekecil 4). Mencari kemungkinan timbulnya efek yang tidak dike-
mungkin. Sehingga manfaat dari mekanisme konsultasi lang- hendaki (adverse reaction) dari terapi, baik berupa efek sam-
sung adalah dalam upaya peningkatan kualitas penanganan pe- ping ataupun efek toksik, dalam berbagai tingkat.
nyakit penderita, bila ditinjau dari segi pelayanan.
Manfaat lain dari segi proses pendidlkan bagi calon-calon Fenomena-fenomena dalam farmakologi dan terapeutika

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 55


yang secara konvensional didapatkan dari kuliah-kuliah di ke- LINGKUP KEGIATAN & PERAN FARMAKOLOGIK
las mungkin bisa didapatkan dalam kenyataan klinik yang di- Walaupun mungkin farmakologi klinik merupakan ilmu
hadapi, misalnya tentang antar aksi obat pada pengobatan- yang bersifat "eksperimental 3 , jika dilihat dari definisi "the
pengobatan kombinasi. Satu hal yang perlu disadari dan di- scientific study of drugs in man" 4 , namun langsung atau ti-
tandaskan pada calon-calon dokter, setiap pemberian obat, dak bidang ini berkaitan erat dengan pelayanan perawatan
apapun jenisnya, harus dipertimbangkan dan dipikirkan ke- penderita.
mungkinan (prediction) timbulnya berbagai pengaruh, baik Seperti telah dikatakan di awal tulisan ini, sesuai penera-
pengaruh klinik atau pengaruh buruk. pan farmakologi klinik dalam penanganan penderita adalah
Apa yang dikemukakan di atas mungkin merupakan be- mendorong tercapainya keseimbangan dalam manfaat terapi
ban dari klinikus, tetapi bukankah hal-hal yang disebutkan tadi yang bisa dicapai, dan risiko pengobatan yang mungkin timbul
sebenarnya juga merupakan konsekuensi logis dari terapeuti- pada kasus-kasus individual. Untuk memenuhi tugas terapeu-
ka? Suatu hal yang biasa dan logis, hanya mungkin sering ter- tik ini diperlukan kemampuan dan pengetahuan dalam :
kesampingkan.
Mekanisme konsultasi langsung juga bermanfaat dalam men- a). Penanganan (manajemen) dalam berbagai bidang klinik
dukung ke arah terapi rational (rational drug therapy). Hal- secara luas (misalnya ilmu penyakit dalam, ilmu kesehatan
hal yang berkaitan dengan ketidaktepatan dan ketidaksesuaian anak)
tempi pada suatu keadaan klinik, tidak perlu terjadi atau bisa b). Penerapan prinsip-prinsip pemilihan obat, farmakoki-
ditekan se minimal mungkin dengan mekanisme konsultasi. netika dan farmakodinamika klinik
Kerangka dalam rasionalisasi terapi mulai dari keputusan c). Rancangan (disain), pelaksanaan dan analisis data pene-
dan pertimbangan-pertirnbangan yang perlu diperhatikan, se- lit ian klinik.
cara sistematik meliputi l
Keputusan Dengan kemampuan dan pengetahuan seperti yang disebutkan
di atas, konsultasi farmakologi dapat mempengaruhi/mening-
1. Diagnosis katkan penanganan kasus-kasus individual (individual patient
a. Tepat (akurat) atau care), melalui antara lain1 :
b. Paling tidak diagnosis yang paling mungkin (probable)
1. Detoksi kuantitatif adanya ketidak-tepatan terapi atau ke-
2. Pengertian penyakit
tidak-sesuaian terapi, pada keadaan-keadaan di mana pengama-
a. Patofisiologi tan-pengamatan klink tidak jelas. Untuk ini di perlukan pe-
b. Riwayat alamiah ngukuran kadar obat dalam cairan biologik.
3. Mengobati atau tidak
2. Memeriksa mekanisme ketidak-sesuaian respons terhadap
a. Obat mungkin tidak diperlukan : pengobatan, untuk memastikan apakah perlu mengganti pi-
— Sama sekali tidak perlu obat lihan obat (dinamika atau mengganti aturan dosis (kinoti-
— Terapi lain lebih bermanfaat ka).
b. Jika diperlukan obat : 3. Penilaian kembali (reappraisal) strategi terapeutik yang
— Keuntungan (manfaat) yang diharapkan ? telah efinisi "the scientific study of drugs in man"
— Kemungkinan efek buruk ?
— Kerugianbila obat tidak diberikan? 4. Merancang dan menganalisis data penelitian-penelitan kli-
nik untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan yang timbul da-
4. Obat dan aturan dosis
lam prektek klinik sehari-hari.
a. Pemilihan obat, dosis, sediaan, dan cara pemberian
b. Pemilihan dosis dan aturan dosis yang tepat pada pende- 5. Monitoring pemilihan obat, kebiasaan resep (prescribing
rita dengan melihat kondisi si penderita. habit) dan penggunaan informasi obat.
c. Lama pengobatan berdasarkan perjalanan alamiah penya- Konsultasi farmakologik tidak perlu untuk setiap kasus.
kit. Mungkin prioritas utama adalah kasus-kasus serius, atau me-
Pertimbangan-pertimbangan ngancam kehidupan (life threatening) yang perlu penanganan
secara intensif. Pertanggungan jawab penanganan penderita
1. Kecocokkan (kompatibilitas) antara obat dan pasien (ke-
tetap berada di tangan klinikus. Konsultasi farmakologik
mungkinan terjadinya efek buruk)
hanya sebagai salah satu sistem pendukung (back up system),
2. Kompatibilitas antar obat (intereksi) sehingga klinikus harus benar-benar mempertimbangkan semua
3. Pertimbangan masak-masak keputusan 4.a di atas. kemungkinan dari saran-saran yang diterima dalam konsultasi.
Tindakan Kapan, di man dan bagaimana mekanisme konsultasi di
organisir dan dikerjakan akan sangat tergantung pada keada-
1. Menulis resep/instruksi pengobatan
an masing-masing tempat dan juga kegiatan-kegiatan akademik
2. Instruksi-instruksi khususjika perlu : lain yang dijalankan. Tetapi yang mungkin paling bermanfaat
a. Efek samping yang mungkin timbul untuk dikembangkan adalah unit-unit ilmu penyakit dalam,
b. Cara pemberian obat il mu kesehatan anak, kemudian ilmu bedah, kebidanan dan ne-
3. Evaluasi (follow-up) urologi. Hal ini membatasi kemungkinan unit-unit lain.
a. Dari gejala yang ada. Titrasi-dosis Karena kegiatan mekanisme konsultasi sebenarnya me-
b. Ketaatanminum obat perlu dikontrol. nyangkut hubungan antar orang, diperlukan kesiapan-kesiapan

56 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


dari pihak yang terlihat. Seperti dikatakan di depan, dari atau tidak akan mendorong upaya peningkatan kualitas pera-
farmakologi diperlukan kesiapan-kesiapan dalam alternatif- watan penderita. Mekanisme konsultasi langsung akan berman-
alternatif pemilihan obat, individualisasi dosis monitoring man- faat untuk setiap kali menilai strategi terapi yang sudah di-
faat klinik, efek buruk, penilaian strategi terapeutk, dan lain- terima tersebut, berdasarkan pengalaman dari pasien ke pa-
lain. Selain kesiapan-kesiapan dalam bidang terapeutika, pe- sien.
ningkatan sarana laboratorium farmakologi klinik untuk anali-
sis kadar obat-obat tertentu dalam cairan biologik perlu diper- KESIMPULAN
hatkan. Sebagai penutup, bisa disimpulkan bahwa mekanisme kon-
sultasi famakologik langsung akan sedikit banyak membantu
PEMBAKUAN STRATEGI TERAPI dalam peningkatan kualitas terapi, dan di samping itu meru-
Di pusat-pusat pelayanan atau pusat-pusat pendidiikan dok- pakan media yang sangat bermanfaat untuk pengajaran farina-
tor, biasanya berdasarkan masalah-masalah penyakit yang di- kologi klinik melalui pengalaman.
hadapi, telah dibuat suatu strategi terapi standar untuk masing- Lingkup konsultasi diharapkan beranjak dari pemilihan
masing jenis penyakit. Strategi terapeutik dibuat berdasarkan obat, penentuan dan penyesuaian dosis, monitoring terapi,
tulisan-tulisan atau laporan-laporan penelitian yang dimuat identifikasi efek samping dan evaluasi strategi terapi. Kerjasa-
dalam berkla-berkala kedokteran, atau berdasarkan tambahan ma dari klinikus dan pihak farmakologi akan sangat menentu-
pengalaman setempat yang telah di telaah secara tuntas. Evalu- kan bermanfaat atau tidaknya mekanisme ini.
asi pengalaman setempat akan banyak bermanfaat dalam me
ngembangkan standar terapeutik di masing-masing rumah-
sakit. Misalnya, dalam menghadapi satu kasus meningitis pada
anak, sebelum hasil pemerlksaan mikrobiologk untuk me-
KEPUSTAKAAN
mastkan kuman penyebabnya dan pola sensitifitas kuman ter-
1. Halkin H. Principles of Clinical Pharmacology. IV. Bedside Clinical
hadap antibiotika di terima, di mana ini akan makan waktu be- Pharmacology & Consultation. In : Lemberger, L. & Reidenberg, M.M.
berapa hari, dokter harus secepat mungkin memberikan tera- (eds). Procoodings of the Second World Conference of Clinical Pharma-
pi. Bagaknana dokter harus memilih antibiotika yang tepat? cology & Therapeutics. Published by the American Society for Phar-
Pemilihan alternatif sebelum ada kepastian hasil laboratorium, macology and Experimental Therapeutics, Bethesda, Maryland 1984
pp: 31-36.
dibuat berdasarkan pustaka dan perkiraan-perkiraan ilmiah
(scfentfic guess) berdasarkan data epedemiologik maupun 2. Sjoqvist F. Borga 0 & Orme ME.
Fundamentals of Clinical Pharmacology. In : Avery. G.S (ed) Drug Tre-
pola sensitifitas se tempat yang dikumpulkan dari data sebe-
atment - Principle and Practice of Clinical Pharmacology & Therapeu-
lumnya di Rumah-Sakit yang bersangkutan. Ketidak-cocokan tics. 2 nd ed. Sydney : Adis Press, pp : 1 - 61
dengan hasil laboratorium, bisa dlkoreksi kemudian dengan
3. Gross F. Clinical Pharmacology is an exporimental science. M.M.
melihat evaluasi terapeutik dari penderita yang bersangkutan. (eds).. Principles of Clinical Pharmacology & Therapeutics. Published
Strategi-strategi terapeutik untuk tiap-tiap keadaan klinik by the American Society for Pharmacology and Expreimental Therape-
yang dominan perlu dikembangkan, dan dinilai kembali dari utics. Bethesda, Maryland. 1984 pp : 316 - 330.
waktu ke waktu. Pertimbangan-pertimbangan farmakologi kli- 4. World Health Organization. Clinical Pharmacology : Scope, Orga-
ntk bisa dtberkan dalam pengembangan strategi terapeutik nization, Training. WHO Technical Report Series, No. 446, 1970.
seperti ini dan dalam penelaahannya kembali. Hal ini langsung

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 57


Sekilas Tentang
Sub Bidang Farmakokinetika
Bagian Penelitian dan Pengembangan
PT Kalbe Farma

LATAR BELAKANG PENDIRIANNYA


Dengan dicapainya kemajuan-kemajuan yang pesat dalam
bidang farmakologi klinik, biofarmasi dan farmakokinetika,
sekarang bisa diketahui bahwa :
a). terdapat hubungan yang erat antara jumlah/konsentrasi
obat dalam tubuh (pada "site of action") dengan intensitas
efek yang ditimbulkannya.
b). persyaratan beberapa sifat fisik dan kandungan zat aktif
sediaan tidak cukup untuk bisa menjamin tercapainya efekti-
fitas obat yang diharapkan. Dengan kata lain, dua sediaan
(dengan komposisi zat aktif dan bentuk sediaan yang sama)
yang ekivalen dalam hal persyaratan tersebut belum tentu
dapat menghasilkan ketersediaan zat aktif dalam tubuh (bio-
availabilitas) yang ekivalen.
Sesuai dengan motto PT. Kalbe Farma : "Mengabdikan ilmu
untuk kesehatan dan kesejahteraan", maka adanya perkem- Gambar 1. Staf peneliti pada sub bidang Biofarmasi & Farmako-
kinetika bergambar bersama Kepala Bidang Farmakologi dan Manager
bangan ilmu-ilmu tadi telah dengan sendirinya menyebabkan Puslitbang. Berdiri dari kiri ke kanan : Dr. A. Hadyana P. (Manager
perubahan pandangan dalam menilai kualitas sediaan yang Puslitbang), dr. Bambang Suharto (Ka. Bid. Farmakologi), Dr. Yeyet
dihasilkan. Persyaratan yang harus dipenuhi oleh obat-obat Cahyati S., Apt. (Konsultan, Staf. Pengajar pada Jurusan Farmasi
yang diproduksi tidak lagi cukup hanya dengan memenuhi FMIPA ITB), Drs. Victor S. Ringoringo (Ka. Sub. Bid. perioda 1982—
persyaratan - persyaratan resmi yang ada saja (kandungan zat - 1984); duduk dari kiri ke kanan : Yuniwati A. Chandra, Erni Suwaro,
dan Tuti Resmiati (analis), Dra. Umi BS Apt. (Ka. Sub. Bid. Bio-
aktif, sifat fisik sediaan, dll.) tetapi harus benar-benar memiliki farmasi & Farmakokinetika sejak 1984 s/d sekarang).
potensi terapeutik yang tinggi : bioavailabilitas yang baik.
Dengan demikian, pada awal tahun 1982 pada saat Sub
FUNGSI -FUNGSI YANG SUDAH DIJALANKAN
Bidang Farmakologi dinaikkan posisinya menjadi Bidang
Farmakologi, lahirlah beberapa Sub Bidang yang berada di ba- Sesuai dengan kedudukan PT. KALBE FARMA sebagai se-
wah Bidang Farmakologi, salah satu diantaranya adalah Sub buah industri farmasi yang memproduksi sediaan obat jadi,
Bidang Farmakokinetika yang tugas utamanya melaksanakan fungsi -fungsi yang sudah dilaksanakan oleh Sub Bidang ini
uji bioavailabilitas. meliputi :
Pada tahap selanjutnya, fungsi -fungsi yang dijalankan Sub 1). Pemilihan bahan baku zat aktif (sumbernya) yang paling
Bidang ini ternyata mengalami perkembangan, di antaranya baik dengan melihat kecepatan disolusinya. Sebagaimana kita
adalah : pemeriksaan kecepatan disolusi zat aktif dari sediaan tahu, suatu senyawa aktif yang dihasilkan/diproduksi oleh
(dissolution rate), sehingga kalau melihat fungsinya yang ada industri -industri yang berbeda belum tentu berkualitas sama,
sekarang ini, Sub Bidang ini mungkin akan lebih tepat kalau sedangkan kualitas bahan baku yang dipergunakan akan dapat
disebut Sub Bidang Biofarmasi & Farmakokinetika. mempengaruhi kualitas sediaan yang dihasilkan. Kecepatan

58 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


mutunya dengan menilai bioavailabilitasnya. Penilaian bio-
availabilitas dilakukan secara komparatif dengan membanding-
kannya terhadap bioavailabilitas sediaan lain (dalam bentuk
sediaan dan komposisi zat aktif yang sama), yang diproduksi
oleh pabrik farmasi lain yang patut dijadikan sebagai patokan
yang baik. Penelitian ini dilakukan terhadap sukarelawan
sehat, di mana terhadap mereka ini terlebih dahulu dijelaskan
beberapa hal yang meliputi : tujuan penelitian, obat yang
dicoba, efek samping yang mungkin terjadi, tanggung jawab
perusahaan, dan lain-lain. Sebelum penelitian dimulai.
4). Penilaian ketepatan aturan dosis (dosage regimen). Dengan
mengetahui therapeutic window dan data farmakokinetika-
nya, aturan dosis obat dinilai kembali, apakah dosis tidak ter-
lalu besar sehingga pemakaian obat tidak efisien atau malah
mungkin akan timbul efek-efek yang tidak diharapkan, atau
mungkin terlalu kecil sehingga obat tidak akan bekerja secara
Gambar 2. "HANSON Dissolution Tester", alat uji laju disolusi efektif.
type USP dengan kapasitas 6 labu yang dilengkapi dengan peralatan Data farmakokinetika yang dipakai di sini adalah data far-
sampling dan penggantian cairan dissolusi otomatis, yang sudah di-
miliki oleh Sub bidang Biofarmasi & Farmakokinetika Puslitbang makokinetika yang telah dihasilkan dan diamati pada orang-
PT. Kalbe Farma. orang Indonesia sendiri, yang penelitiannya dilakukan oleh
PT. Kalbe Farma. Sebugaimana kita ketahui, data farma-
kokinetika suatu obat yang dihasilkan oleh orang-orang Barat
belum tentu sama dengan yang dihasilkan oleh orang-orang
Indonesia. Oleh karena itu, aturan dosis yang sudah disusun
untuk orang-orang Barat belum tentu sama dengan yang di-
perlukan oleh orang-orang Indonesia. Dengan demikian, se-
benarnya aturan pemakaian obat di Indonsia harus didasar-
kan kepada kondisi - kondisi yang ada di Indonesia sendiri.
Hal inilah yang sedang dirintis oleh PT. Kalbe Farina dalam
rangka pemakaian obat yang lebih rasional di negara kita.
SARANA YANG TERSEDIA
Untuk melaksanakan fungsi -fungsi di atas tadi, Sub Bidang
Biofarmasi & Farmakokinetika telah melengkapi diri dengan
sarana - sarana yang diperlukan, baik ruang dan peralatan mau-
pun sumber daya manusia.
Gambar 3. Kamar dan peralatan khusus untuk pengambilan sampel Ruangan
cairan biologis dari sukarelawan. Sampai dengan saat ini, Sub Bidang Biofarmasi & Farma-
disolusi zat aktif dari sediaan dalam saluran pencernaan ma-
kanan cukup erat kaitannya dengan kecepatan absorbsi obat
tersebut dalam tubuh.
2). Evaluasi sifat/kualitas sediaan dalam tahap pengembangan.
Sub Bidang Biofarmasi. & Farmakokinetika ini ikut membantu
bidang formulasi dalam pengembangan dan perbaikan formula
sediaan, khususnya sediaan padat (tablet, kapsul, kaplet)
dengan efek sistemik yang digunakan secara oral, yaitu dengan
menentukan profil disolusi zat aktif dari masing-masing
formula yang dicoba. Data ini kemudian akan menjadi suatu
bahan pertimbangan untuk bidang formulasi dalam menentu-
kan langkah-langkah selanjutnya mengenai formula -formula
yang sudah dikembangkan tadi. Apakah harus ada perbaikan
lagi, atau langsung ke penentuan bioavailabilitas dengan me-
milih satu atau beberapa formula yang terbaik.
3). Penilaian tahap akhir mutu sediaan. Sediaan - sediaan yang
formulasinya sudah selesai dan siap untuk diproduksi dalam Gambar 4. "DESAGA Tri-dimensional Shaker ", pengocok tiga
skala besar untuk mulai dipasarkan, khususnya sediaan-sedia- dimensi yang khusus digunakan untuk ekstraksi senyawa aktif dari
an dalam bentuk padat yang digunakan secara oral, diperiksa cairan biologis.

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 59


• Alat disolusi (dissolution tester) type USP, model
Hanson, kapasitas 6 labu dengan alat pengambil dan peng-
ganti cairan disolusi yang otomatis.
• Alat simulasi (absorption simulator) SARTORIUS.
• Peralatan untuk pengolahan data. Untuk pengolahan
data Sub Bidang Farmakokinetika memiliki kalkulator yang
dapat diprogram (programmable calculator) dan mendapat
bantuan dari bagian pengolahan data elektronik (Electronical
Data Processing) untuk penggunaan komputer, khususnya
untuk keperluan penentuan parameter farmakokinetika
dengan cara regresi non-linier dan untuk simulasi perkembang-
an kadar obat dalam tubuh.
Personalia
Sejak mulai berdiri sampai dengan sekarang, Sub Bidang
ini dipnnpin oleh seorang tenaga Apoteker yang dibantu be-
berapa orang tenaga analis.
Karena fungsinya yang semakin meningkat sehingga masa-
lah-masalah yang dihadapi menjadi lebih banyak, pada saat
ini Sub Bidang Biofarmasi & Farmakokinetika mendapat
tambahan bantuan tenaga, yaitu seorang tenaga Apoteker
yang telah mendapatkan pendidikan khusus dalam bidang
farmakokinetika. Bantuan lainnya adalah bantuan pelayanan
dariSub Bidang Bio-analitik, dalam hal pengembangan metoda
analisis dan pelaksanaan analisis yang sebenarnya yang dilaku-
kan secara fisikokimia (HPLC, CC, TLC-spektrofotodensito-
metri, dan lain-lain).
HASIL-HASIL YANG SUDAH DICAPAI
Gambar 5.Satu . set alat penguapan pelarut organik yang dirancang Telah cukup banyak penelitian- penelitian yang dilakukan
sendiri, yang memakai sistem hampa udara dan aliran gas nitrogen di
samping thermostat sendiri. oleh Sub Bidang Farmakokinetika, khususnya penelitian da-
lam hal bioavailabilitas.
kokinetika telah memiliki beberapa ruangan sendiri untuk
Penelitian bioavailabilitas yang sudah diselesaikan di antara-
pelaksanaan aktivitasnya, di antaranya adalah ruang labora-
nya adalah penelitian bioavailabilitas untuk sediaan : ampisilin
torium untuk penyiapan sampel (sample preparation) dan
kapsul dan kaplet (Kalpicilin ®), amoksisilin kapsul dan kaplet
analisis, dan "ruang sukarelawan" yang digunakan untuk pem- (Kalmoxilin®), eritromisin stearat kapsul dan kaplet (Kalthro-
berian sampel obat dan pengambilan sampel cairan biologis. cun®), furosemid tablet (Salurix ®), Josamisin tablet (Josa-
Peralatan
Sub Bidang ini sudah memiliki seju mlah peralatan yang
cukup lengkap untuk mclaksanakan tugas -tugasnya. Peralat-
an yang tersedia dapat diperinci sebagai berikut :
• Peralatan sampling dan penyimpanan sampel meliputi
sejumlah meubelair untuk sukarelawan, lemari pendingin
(freezer), dan lain-lain.
• Peralatan untuk pengolahan dan penyiapan sampel :
alat sentrifus, alat pengocok tiga dimensi (tridimensional
shaker), tabung ekstrasksi khusus (dapat dipakai sekaligus
untuk pengocokan, sentrifugasi, penguapan pelarut, dan untuk
rekonstitusi ekstrak), satu set alat penguapan pelarut (terdiri
dari pemanas, sistem hampa dan sistem aliran gas nitrogen),
thermostat, oven, whirlimixer, dan lain-lain.
• Peralatan untuk analisis : seperangkat peralatan untuk
analisis mikrobiologik (cawan petri, inkubator, dan lain -lain),
dan peralatan analisis lain yang ditunjang oleh Sub Bidang
Standardisasi seperti : kromatograf cair penampilan tinggi Gambar 6. Kromatograf cair penampilan tinggi (HPLC) Merek
Hewlett-Packard type 1084 B, satu di antara beberapa alat analisis
(HPLC), kromatograf gas (GC), TLC-Scanner, spektrofoto-
modern yang sudah dimiliki oleh Puslitbang PT. Kalbe Farma, yang
meter UV-Visible, spektrofotometer serapan atom (AAS), juga digunakan untuk penentuan kadar zat aktif terapeutik dalam cair-
an biologis.

60 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


Hasil-hasil tersebut di atas sudah dipublikasikan baik pada
seminar-seminar maupun pada majalah-majalah yang sifatnya
il miah. Di antaranya adalah :

1. Victor SR, Bioavailabilitas komparatif dua preparat kapsul Amoksi-


silin 250 mg, Pekan Ilmiah & Simposium Fakultas Farmasi UGM,
Yogyakarta. September 1981.
2. Victor SR, Bioavailabilitas komparatif dua preparat kapsul Rifam-
pisin 300 mg, Kongres Nasional Mikrobiologi ke 3, Jakarta, 26 –
28 Nopcmber 1981.
3. Victor SR, Ern Suwaro dan Yuniwati ACh, Bioavailabilitas kom-
paratif tiga preparat tablet ampisilin 500 mg, Kongres Ilmiah Far-
masi Nasional ke IV, Jakarta, 20 – 22 Januari 1983.
4. Victor SR, Erni Suwaro dan Yuniwati ACh, Bioavailabilitas kom-
paratif tiga preparat kapsul ampisilin 250 mg, Kongres Nasional
ke V Ikatan Ahli Farmakologi Indonesia, Semarang, 27 Nopember
– 1 Desember 1983.
5. Victor SR, John Tilly dan Erni Suwaro, Penetapan bioavailabilitas
komparatif dua preparat tablet ampisilin 500 mg dengan metoda
Gambar 7. Salah satu =sin komputer milik PT. Kalbe Farina yang ekskresi urin kumulatif, Kongres Ilmiah Farmasi Nasional ke V,
digunakan untuk identifikasi parameter farmakokinetik dcngan cara Bandung, 26 – 28 Agustus 1984.
rcgresi non-linier. 6. Victor SR, Bioavailabilitas komparatif tiga preparat Amoksisilin
500 mg, Majalah Farmakologi Indonesia & Terapi, Th. II (1), 1985,
xin® 1, parasetamol tablet (Procold®, rifampisin kapsul 17.21.
(Kalrifam®), dan lain-lain.
(Yeyet Cahyati S.)

(Sambungan dari halaman 25)

Better Savety of Drugs and Pharmaceutical Products. Elsevier 6.Suryawati S & Santoso B. Penurunan kecepatan eliminasi renal
Biomedical Press, 1980: 117–42. salisilat karena pra perlakuan propranolol. In press: Majalah Farma-
2.Ritschel WA. Handbook of Basic Pharmacokinetics, first edition, kologi & Terapi Indonesia, 1985b.
Hamilton: Drug Intelligence Publication Inc, 1976 : 143–59. 7.Rane A & Wilson JT. Clinical pharmacokinetics in infants and
3.Rowland M & Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics: concepts and children. Clin Pharmacokin, 1976; 1 : 2–24.
applications, Philadelphia: Lea & Febiger, 1980 : 48–64. 8.Crooke J, O'Malley K & Stevenson IH. Pharmacokinetics in the
4.Brun C, Hilden T & Raaschou F. The significance of the difference elderly. Clin Pharmacokin, 1976; 1 : 280–96.
in systemic arterial and venous blood concentrations in renal 9.Beckett AH & Rowland M. Urinal)) excretion kinetics of methyl-
clearance methods. J Clin Invest, 1949 : 144–52. amphetamine in man. Nature, 1965; 206 : 1260–1.
5.Tucker GT. Measurement of the renal clearance of drugs. Br J Clin 10.Suryawati S & Santoso B. Pengaruh dosis terhadap eliminasi renal
Pharmac, 1981; 12 : 761–70. salisilat, sulfadiazin dan sulfametazin. Akan dipublikasi, 1985a.

(Sambungan dari halaman 20)

2. VF Smolen. Quantitative determinations of drug bioavailability 5. J Lindenbaum, MH Mellow, MO Blackstone, VP Butler Jr. Variation
and biokinetic behavior from pharmacological - data for ophthalmic in biologic availability of digoxin from four preparations, New Engl
and oral administrations of a mydriatic drug, J Pharm Sci 1971; J Med 1971; 285 – 1344 – 47.
60;354 – 365. 6. Blair DC, Barnes RW, Wildner EL, Murray WJ. Biological availability
3. VF Smolen, WA Weigand . Drug bioavailability and pharmacokinetic of oxytetracycline hydrochloride capsules. A comparison of all
analysis from pharmacological data, J. Pharmacokin Biopharm manufacturing sources supplying the United States market, JAMA
1973;1: 329 -- 335. 1971; 215 : 251 – 254.
4. RL Wolen, A Rubin BE Rodda, AS Ridolfo, CM Gruber Jr. Pro- 7. WH Hauck, S Anderson. A New Statistical procedure for testing
blems associated with bioavailability and dosage regimen studies in equivalence in two - group comparative bioavailability trials. J
man, J Pharmacokin Biopharm. 1974; 2 : 365 – 377. Pharmacokin Biopharm. 1984;12 : 83 – 117.

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 61


Cara Menentukan Kualitas
Protein Suatu Bahan Makanan

Dra. Oey Kam Nio


Unit Penelitian Gizi Diponegoro
dari
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan,
Departemen Kesehatan

Kualitas suatu protein bahan makanan ditentukan oleh pola Dengan cara kimia ini tidak diperhitungkan besarnya daya
asam aminonya, serta jumlah masing - masing asam amino cerna (digestibility) protein, dan pula apakah asam amino ber-
esensialnya. Asamamino esensial, yaitu asamamino yang tidak ada dalam bentuk yang dapat dipakai tubulr (bio-availability).
dapat disintesis oleh tubuh kita sendiri, dan dengan demikian Juga perlu perhatian bahwa pola asam amino suatu protein
harus diperoleh dari makanan sehari-hari adalah : valin, leusin, akan berubah dari keadaan semula, sesudah mengalami pe-
iso-leusin, lisin, triptofan, metionin, fenilalanin, threonin. nyerapan dan pemecahan (absorpsi dan pencernaan).
Asam amino non-esensial juga diperlukan oleh tubuh, te-
CARA BIOLOGIK
tapi karma dapat disintesis oleh tubuh sendiri, jadi tak mutlak
harus ada dalam makanan sehari-hari. Kualitas suatu protein Binatang percobaan untuk keperluan ini, yang umum di-
nrakanan akan semakin tinggi, bola pola asam aminonya se- pakai adalah tikus putih (albino rats), tetapi dapat dipakai
makin menyamai pola asam amino protein tubulr kita. Kualitas juga binatang lain, misalnya ayam. Tikus putih dipakai karena
suatu protein dapat ditentukan dengan beberapa cara, misal- tikus putih seperti juga manusia, adalah omnivor, dan telah
nya cara Knnia dan cara Biologik. terbukti bahwa kebutuhan akan asarn amino esensialnya me-
nyamai kebutuhan manusia, khususnya anak-anak. Di samping
CARA KIMIA itu pemeliharaannya relatif murah, misalnya makanan dan
kandang, pula dapat berkembang biak dengan pesat. Tikus
Penentuan Chemical Score atau Amino Acid Score dengan
laboratorium dalam keadaan sehat dapat hidup 2 - 3 tahun.
menggunakan kadar asam amino (esensial) dapat memberikan
perkiraan tentang kualitas protein, tapi tidak tentang bio- Satu minggu umur tikus putih ekivalen dengan 30 minggu
umur manusia, sehingga pengaruh zat gizi terhadap pertum-
availability asam-aminonya.
Dengan cara ini, sesudah kadar masing-masing asam-amino buhan dapat dipelajari dengan cepat pada tikus putih.
esensial-nya ditentukan, kadar ini dibandingkan dengan yang Untuk penelitian ilmiah harus dipakai tikus putih dari
tertera pada suatu reference protein. Sebagai Reference pro- inbred strain, dengan syarat tertentu mengenai usia, kelamin
tein sekarang dipakai whole hen's egg protein atau Cow's dan berat badan. Juga harus memenuhi syarat defined labo-
milk protein1 . Sebelumnya digunakan Provisional Amino Acid ratory animal. Artinya apabila genotype, phenotype dan
Pattern (PAAP) dari FAO/WHO. PAAP adalah suatu "pro- dramatype-nya telah konstan.
tein" hepotetis yang mempunyai nilai biologik yang tinggi Syarat-syarat ini perlu diperhatikan, karena hasil yang
dan pola asam amino yang spesifik2. First limiting amino diperoleh harus dapat dibandingkan dengan hasil lain dari
acid adalah asam amino esensial yang juinlahnya terkecil penentuan sendiri (reproducibility). Juga untuk dapat di-
dibanding dengan jumlah asam amino yang sama yang ada bandingkan dengan hasil peneliti lain yang menggunakan
pada suatu reference protein. First limiting amino acid ini tikus-tikus putih yang sama. Tikus putih yang memcnuhi
dapat dipakai untuk menghitung chemical score 3 atau amino syarat ini (defined) tcrsedia di Unit Penelitian Gizi Dipone-
acid score 4 yang merupakan suatu ramalan ilmiah mengenai goro dari Badan Penclitian dan Pengembangan Kesehatan,
kualitas suatu protein. Asam amino dengan kadar yang kedua Dep Ke, Jakarta.
terkecil dibandingkan dengan yang ada pada reference protein Tikus putih ini sejak tahun 1954 khusus dibiakkan di Unit
dinamakan second limiting amino acid, dan seterusnya. Penelitian Gizi Diponegoro, dan dinamakan Lembaga Makanan

62 Ccrmin Dunia Kedokteran No. 37 1985


Rakyat (LMR)-strain, asal Wistar (Wistar derived). yang untuk mempertahankan jaringan-jaringan yang sudah ada
Ada beberapa cara biologik untuk menentukan kualitas (maintenance). Untuk mengatasi kelemahan ini, diperkenalkan
suatu protein makanan, misalnya BV atau Biological Value, suatu pengertian baru yaitu Net Protein Ratio 8 dengan
PER atau Protein Efficiency Ratio, dan NPU atau Net Protein definisi :
Utilization. Kenaikan berat badan (gram) + Penurunan berat badan kelom-
Syarat untuk penentuan PER5 dan NPU 6,7 dengan tikus pok tikus dengan makanan tanpa protein (gram)
NPR=
putih adalah sebagai berikut : Jumlah protein yang dimakan (gram)
Protein Efficiency Net Protein
Ratio (P.E.R.) Utilization (N.P.U.) Penentuan NPR sama seperti penentuan PER, akan tetapi di-
Kenaikan berat N yang ditahan tambah dengan kelompok tikus yang diberi makanan tanpa
badan (g) tubuh (g) protein (protein free diet).
Jumlah protein yang N yang dimakan (g) Hasil PER selalu dikemukakan dengan menunjukkan kadar
dimakan (g) Standard | Operative protein yang ada pada tes diet (umumnya 10%), dan dibanding
Lamanya penelitian 4 minggu 10 hari (dikonversi) dengan hasil reference protein yang umumnya
Binatang percobaan Tikus putih muda terdiri dari reference casein. Karena reference casein yang baik
(inbred) sulit diperoleh di Jakarta, maka digunakan sebagai reference
Umur 28 hari 30 ± 1 hari
Kelamin Biasanya semua jantan Dapat dipakai jantan protein itu susu bubuk skim, dengan pengertian bahwa susu
atau betina bubuk skim yang digunakan adalah susu bubuk skim yang
Induk Anak tikus putih diperoleh dari : masih baru dan ditranspor /disimpan dalam kondisi yang
beberapa induk 4 induk sesuai.
Tempat Tikus dalam satu 4 tikus dari tiap induk
kandang ditempatkan dalam satu
kandang dan dianggap NILAI BIOLOGIK (BIOLOGICAL VALUE), DAN NET PRO-
sebagai satu kesatuan. TEIN UTILIZATION (NPU).
Makanan eksperimen :
(experimental diet) Pengertian Nilai Biologik atau Biological Value BV)9 sudah
a) Tanpa protein Tidak dipakai untuk Diperlukan untuk se- diperkenalkan oleh Thomas sejak tahun 1909. Angka nilai
(Protein free diet) PER tetapi dipakai tiap penentuan (untuk biologik menunjukkan persentase nitrogen yang dapat di-
untuk NPR perhitungan)
| tahan oleh tubuh dari yang di absorpsi.
b) Reference diet
Susu bubuk skim 10% 10%|
Kadar protein |
c) Makanan percobaan
(Test diet) 10% 10%| > 10%
Kadar protein atau : menurut Mitchell (1923 1924) sebagai berikut
Pada akhir percobaan Tikus tetap hidup Tikus dimatikan untuk
penentuan kadar N-
tubuh (dikeringkan da-
lam oven pada temp.
105oC) selama 3 hari.
hasil penunjukan : Efek protein terhadap |
Kualitas Efisiensi
Penentuan angka Nilai Biologik merupakan suatu balance
pertumbuhan protein| penggunaan study, dengan harus pula ditentukan kadar nitrogen dalam tin-
| protein da- ja dan air seni. lni suatu prosedur yang sangat memakan wak-
| lam tubuh. tu. Dalam rumus Nilai Biologik tidak diperhitungkan Daya
Cerna (Digestibility) protein, sedangkan daya cerna merupa-
PROTEIN EFFICIENCY RATIO. 5 kan faktor penting, apakah suatu protein besar manfaatnya
untuk tubuh atau tidak.
Pengertian PER telah diperkenalkan oleh Osborne, pada Definisi untuk Digestibility (D) 10 atau Daya Cerna adalah
tahun 1919, dan hingga sekarang masih tetap dipakai secara
resmi di USA dan Canada untuk evaluasi kualitas suatu pro- sebagai berikut
tein, walaupun memerlukan waktu yang lama, yaitu 4 minggu.
Kecepatan pertumbuhan suatu binatang percobaan dalam
kondisi tertentu dapat dipakai sebagai ukuran untuk kualitas
I = Jumlah N
suatu protein makanan. Bila makanan kekurangan akan satu F = Nitrogen tinja tikus (dengan makanan percobaan)
atau lebih dari satu asam amino esensial, maka pertumbuhan Fk = Nitrogen tinja metabolik (dari tinja tikus dengan makanan tanpa
akan lambat atau berhenti sama sekali. protein)
Definisi Protein "Efisiensi Rasio" adalah sebagai berikut : U = Nitrogen air seni tikus (dengan makanan percobaan)
Uk = Nitrogen air seni endogen (air seni tikus dengan makanan tanpa
Untuk tikus :
protein).

Khusus untuk menyederhanakan seluruh prosedur tersebut,


Miller dan Bender telah memperkenalkan pengertian Net
Salah satu kelemahan PER adalah, dianggapnya seluruh pro- Protein Utilization. 6,7 yang mempunyai rumus sebagai ber-
tein yang dimakan dipakai untuk pertumbuhan, dan tidak ada ikut :
- NPU = B.V. x D

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 63


PENGGUNAAN PRAKTIS NPU ADALAH :
Evaluasi kualitas protein
1. Bahan makanan kaya akan protein : — asal nabati
— asal hewani
Metoda ini dibanding dengan balance-study asli dari Mitchell 2. Limba industri, yang murah dan lokal dapat diperoleh
jauh lebih sederhana dengan memberi hasil yang cukup ber- seperti : — ampas kelapa
guna untuk screening nilai berbagai jenis protein. — ampas kacang kedela (ampas pembuatan tahu)
— ampas kacang tanah
cottonseed meal
kapokseed meal
biji karet
dengan pengertian : bekatul beras (defatted)
B = Nitrogen tubuh tikus dengan makanan percobaan (tes diet) 3. Campuran (1) dan (2).
I = Jumlah Nitrogen yang dimakan tikus dengan makanan percobaan 4. Bila campuran bahan-bahan makanan ditambah dengan
(tes diet) asam-asam amino sintetis.
Bk = Nitrogen tubuh tikus dengan makanan tanpa protein (protein
free diet) Meramalkan secara ilmiah
Ik = Jumlah Nitrogen yang dimakan tikus . dengan makanan tanpa —Ketetapan penggunaan (suitability) dari campuran bahan
protein (protein free diet). makanan untuk : infant's milk formulas.
Menurut Miller dan Bender7, penentuan nitrogen tubuh weaning foods
tikus tak perlu ditentukan secara langsung, karena untuk
Nilai gizi (protein) makanan sehari-hari penduduk di bawah
suatu tikus putih inbred perbandingan N/H 2 0 adalah konstan, garis kemiskinan (dinyatakan sebagai NDpCals %).
sehingga cukup dengan menentukan kadar H 2 O dalam tubuh
tikus pada akhir percobaan. Menentukan naik atau turunnya nilai gizi (protein) suatu
makanan selama pengolahan, penyimpanan dan lain-lain.

Y dapat dihitung dengan formula


log (4.8 — Y) = 0.437 — 1.0123 X KEPUSTAKAAN
X : umur tikus dalam hari pada akhir percobaan.
1. Ross Hackler L. In Vitro Indices: Relationships to Estimating Pro-
Berlakunya perbandingan ____ N konstan harus dibuktikan tein Value for teh Human. In: Evaluation of Protein for Humans,
Bodwell CE (ed). Westport-Connecticut-USA: The AVI Publishing
H20 Company Inc. 1976; 55-67.
dahulu untuk tiap strain tikus yang dipakai. 2. FAO, Nutrition Studies No. 16, 1957.
Beberapa contoh hasil NPU - standar dan NPU -operative yang 3. Block RJ and Mitchell HH. The Correlation of the Amino Acid
diperoleh di Unit Penelitian Gizi Diponegoro, Badan Peneliti- Composition of Protein with Their Nutritive Value. Nutr Abst
an dan Pengembangan Kesehatan, Dep Kes, Jakarta. Rev. 1946—1947; 1,6: 249-78.
4. FAO/WHO. Energy and Protein Requirements. WHO Tech Rept
NPU.standard Ser, Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1973; 522.
5. AOAC. Official Methods of Analysis, 12 th ed. Washington DC:
Whole Hen's Egg 95 Official Agricultural Chemists. 1975.
Whole Milk Powder, Cow's 80 — 90 6. Bender AE and Doell BH. Note on the Determination of Net
Skim Milk Powder, good quality 80 — 90 Protein Utilization by Carcass Analysis. Brit J Nutr. 1957; 11:
bad quality 138-43.
60
(Yellow colour) 7. Miller DS and Bender AE. The Determination of The Net Utili-
Viobin fish protein concentrate 82 zation of Proteins by a Shirtened Method. Brit J Nutr, 1955; 9:
Ikan kecil kering (lokal market) 61 382-88.
Kacang kedela, rebus dan 8. Bender AE and Doell BH. Biological Evaluation of Proteins: A
50 — 60 New Aspect. Brit J Nutr, 1957; 11: 140.
dikeringkan
Tempe 50 — 60 9. Mitchell HH. A Method for Determining The Biological Value of
Kacang tanah, goreng 50 Protein. J Biol Chem, 1923—1924; 58: 873.
Oncom kacang tanah 50 10. Bressani R. Human Assays and Application. In: Evaluation of Pro-
teins for Humans, Bodwell CE (ed) Westport-Connecticut-USA:
NPU-standard NPU-operative The AVI Publishing Company Inc. 1976; 86-89.
11. Nomura T and Tajima Y Defined Laboratory Animals. In: Ad-
Bahan makanan campuran vanced in Pharmacology and Therapeutics II. Yoshida H, Hagihara
kaya akan protein : Y and Ebashi S (ed). Oxford and New York: Pergamon Press.
Corn Soy Milk (CSM) 69 53 1982;5: 325-33.
Wheat Soy Beverage (WSB) 53 46

64 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


PERKEMBANGAN
Bunuh Diri Bersama menyatakan bahwa keputusan itu keputusan bersama. Tapi,
perlu diperhatikan bahwa inisiatif umumnya dimulai oleh satu
orang, dan kadang kala perlu banyak paksaan. Kematian buda-
BANYAK kisah rakyat tentang percintaan yang diakhiri yawan besar Arthur Koestler setahun yang lalu bersama istri-
dengan mati bersama. Ada Sam Pek Eng Tai, ada Pranacitra nya, yang tampaknya seperti bunuh diri bersama, sebenarnya
Rara Mendut , kita kenal juga tragedi Romeo & Yuliet-nya merupakan dua keputusan yang berbeda. Seperti halnya de-
William Shakespeare. Namun, dari segi kedokteran, bagaimana ngan Romeo dan Yuliet, yang bunuh diri berturut-turut, atas
ini dapat diterangkan? prakarsa sendiri-sendiri.
Bunuh diri bersama — keputusan dua orang untuk mati Mengingat hal-hal di atas, dokter perlu benaribenar
bersama — jarang terjadi. Cohen, dengan penelitiannya yang memperhatikan pasien yang menderita depresi berat. Potensi
diterbitkan tahun 1961, masih tetap merupakan nara-sumber agresivitas dan potensi bunuh dirinya perlu diikuti dengan sek-
yang paling baik. Ia hanya menemukan 58 kejadian demiki- sama.
an di Inggris selama tahun 1955 — 8. Kematian ini hanya me-
rupakan 0,6% dari seluruh angka bunuh diri dalam masa itu. Lancet 1984; 288:i,346 - 7
Sainsbury, yang lebih dulu meneliti masalah ini, menemukan
8 kematian dari 4 kejadian bunuh diri bersama di tahun 1936-
8, dari seluruh angka bunuh diri, yaitu 390. Mastektomi:
Kebanyakan orang yang melakukan bunuh-diri-bersama
mati, sehingga penelitian menjadi sulit. Data-data demografik
dapat dicatat, dan catatan/pesan-pesan pelakunya — kalau ada
sedikit mungkin
— dapat memberikan informasi yang berharga; namun terlalu sama dengan banyak
tergesa-gesa mengasumsi bahwa pernyataan dari mereka yang Secara historis, mastektomi radikal, yang diperkenalkan sekitar
berhasil diselamatkan ini kadang sulit — atau tak mungkin — tahun 1900, ditujukan buat wanita dengan tumor yang besar.
dibedakan dari pembunuhan disertai dengan bunuh diri, atau Belakangan, pemeriksaan menunjukkan adanya penyebaran
bahkan dari kecelakaan. lewat saluran getah bening dari tumor primer ke kelenjar-
Suatu artikel baru-baru ini mencoba merangkum tulisan kelenjar aksila. Sehingga operasi besar tadi dibenarkan.
West dan penelitian dari orang-orang yang selamat.Dinyatakan Ada konsensus umum bahwa kanker mulai sebagai penyakit
bahwa penganjur perbuatan itu biasanya pria, secara psikiatrik lokal, menyebar secara langsung maupun lewat getah bening,
sakit jiwa dengan depresi psikotik, dan biasanya mati. Ia punya dan secara bedah "dapat disembuhkan" sampai terjadi meta-
riwayat sakit jiwa. Orang yang selamat umumnya wanita, statis jauh — yang saatnya tak diketahui. Konsep ini menye-
yang tak punya riwayat perilaku suisidal, dan secara psikiatrik babkan operasi makin lama makin besar, dengan asumsi bahwa
tidak sakit jiwa. Si penganjur itu sering memberi paksaan dan bila tumor primer dapat diangkat cukup cepat dan cukup luas,
tekanan yang besar sekali pada pasangannya. Di sini tampak dengan kelenjar regional sekaligus, maka harapan hidup akan
persamaan antara si penganjur dengan pembunuh yang meningkat.
kemudian bunuh diri, suatu peristiwa yang jauh lebih sering Namun, setelah Perang Dunia II, sementara pencatatan
terjadi. Pada kasus ini pun pelakunya umumnya pria, dengan penderita tumor di negara-maju lebih cermat, analisa tabel-
riwayat penyakit psikiatrik, serta riwayat perilaku suisidal. Te- kehidupan (life-table analysis) menjadi alat pengukurnya, dan
lah lama West mencatat hubungan erat antara bunuh diri dan data yang lebih baik tentang harapan hidup dapat diperoleh.
pembunuhan ipi: "satu dari tiga pembunuhan diikuti dengan Data ini mulai menunjukkan bahwa survival tidak diperbaiki
bunuh diri." dengan operasi yang lebih luas itu. Maka dilakukan berbagai
Dokter, apalagi ahli psikiatri, sering prihatin akan risiko penelitian klinik terkontrol, secara acak dan multicenter,
bunuh diri pada mereka yang menderita penyakit-penyakit untuk menelitinya lebih jauh.
depresif. Adanya riwayat keluarga, usia setengah baya atau Salah satu penelitian itu dilakukan oleh Fischer B dkk. Ia
usia tua, adanya penyakit fisik, usaha bunuh diri sebelumnya menunjukkan, bahwa pada wanita dengan kelenjar aksila yang
dan hilangnya salah satu orang tua pada masa kanak-kanak, negatif, pengangkatan buah dada secara sederhana (mastek-
merupakan pertanda yang tak baik. Apakah pertanda dari bu- tomi total), dengan atau tanpa terapi sinar X, memberikan
nuh-diri bersama — misalnya hubungan yang terlalu erat — harapan hidup yang sama dengan mastektomi radikal yang
perlu dicari? Seharusnya demikian. Terutama karena kita se- merusak badah itu. Pada wanita dengan kelenjar aksila positif,
ring mengecilkan kemungkinan pembunuhan terhadap anggota mastektomi radikal tidak memberikan survival yang lebih baik
keluarga dekat. daripada mastektomi sederhana plus iradiasi. Data ini me-
Namun, selain agresi, ada juga motif lain dari bunuh diri nunjukkan bahwa pasien yang akan mati karena kanker payu-
bersama itu. Lima dari contoh Cohen tak punya unsur agresi, dara itu — meski telah dioperasi dan diiradiasi — telah mem-
melainkan pakta percintaan (meskipun salah satu pria tidak punyai mikrometastasis, yang membuat kedua jenis terapi itu
ingin mati). Ia mencatat: "keputusan itu umumnya keputusan sama hasilnya. Kalau benar begini, maka keberhasilan mas-
bersama." Catatan-catatan yang ditinggalkan hampir selalu tektomi tadi pada pasien tadi harus diukur dengan ada tidak-

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 65


nya rekurensi di dinding dada, di flap operasi, graft kulit, keuntungan pemberian profilaktiknya harus dibandingkan
atau aksila. Penelitian tadi juga menunjukkan bahwa rekurensi dengan keuntungan menyimpan senjata itu untuk 15 — 25
lokal meningkat dengan pasti dalam 5 tahun pertama setelah persen survivor yang nanti akan mengalami rekurensi yang
operasi; setelah itu, peningkatannya minimal. Penelitian lain dapat ditangani dengan radiasi.
juga menunjukkan bahwa rekurensi lokal lebih berhubungan Manfaat diseksi aksila pada penerita yang aksilanya negatif
dengan status kelenjar aksila dibandingkan dengan prosedur juga diteliti pada penelitian ini. Meskipun banyak penelitian
operasi. menunjukkan bahwa pemeriksaan negatif-palsu dan positif-
Lebih jauh lagi, angka kematian wanita dengan penyakit palsu itu cukup sering, data dari penelitian 10 tahun ini me-
Stadium I (kelenjar negatif) berbeda dengan yang Stadium II nunjukkan bahwa meski tidak didiseksi, survival pasien tak
(kelenjar positif), pengamatan yang didukung oleh banyak pe- berbeda. Diseksi aksila pada penderita yang kelenjarnya tak
nelitian lain. Semua ini membawa kita kepada kemungkinan teraba dapat dibenarkan bila interpretasi diagnostik diinginkan
yang menarik: yaitu bahwa wanita dengan Stadium II bukan- atau diperlukan, namun ia bukanlah tindakan terapeutik.
lah mereka yang terlambat berobat ke dokter, melainkan me- Menunggu sampai kelenjar menjadi besar dan baru direseksi
reka yang tumornya lebih agresif, yang metastasis kelenjar tampaknya tidak mempengaruhi survival.
aksilanya lebih nyata, yang metastasis jauhnya lebih cepat Kesimpulan yang menarik dari mastektomi segmental da-
muncul, yang rekurensi lokalnya lebih sering, dan yang kemati- lam penelitian ini mesti ditaruh pada konteksnya. Operasi ini
annya lebih cepat datang. dilakukan pada pasien dengan Stadium I dan II, dengan tumor
Penelitian lebih lanjut oleh Fischer B dkk. meneliti apakah yang diameternya sama atau kurang dari 4 cm, yang dapat
operasi yang lebih kecil lagi, yaitu mastektomi segmental, direseksi dengan bersih (pinggirnya bebas tumor). Pada 10%
dengan pinggir yang bebas tumor, dapat menggantikan mas- pasien yang pinggir reseksinya tak bebas tumor, dan pada
tektomi sederhana (simple mastectomy). Kelompok yang semua yang tumornya muncul lagi pada payudara ipsilateral,
menjalani mastektomi segmental ini dibagi lagi menjadi mereka dilakukan mastektomi total sebagai prosedur kedua. Pasien
yang mendapat iradiasi pada sisa payudaranya dan mereka dengan kelenjar positif diberi kemoterapi tambahan.
yang tidak. Tidak begitu mengherankan bahwa ternyata Dari pembicaraan ini, dapat disimpulkan bahwa tujuan
survival 5 tahun bagi semua kelompok itu sama saja. pembedahan pada kanker payudara dapat dicapai dengan
Masalah utama buat mastektomi segmental, setidaknya operasi yang lebih konservatif daripada yang biasa dilakukan.
buat 5 tahun pertama pasca bedah, bukanlah angka survival- Namun masih diperlukan waktu lagi untuk memastikannya.
nya, melainkan jumlah rekurensi lokal dan timbulnya kanker N Engl J Med 1985; 312: 713-4
primer kedua pada payudara yang sama. Di antara mereka
yang dapat hidup setelah 5 tahun, 28 persen dari yang tidak
diiradiasi dan 8 persen dari mereka yang menerima radiasi
mempunyai tumor payudara rekurens. Sayang, dari data yang
ada, lebih sulit menentukan angka rekurensi lokal atau regional
lainnya pada ketiga kelompok terapi itu. Tapi, tampaknya,
angka itu hampir sama pada kelompok mastektomi dan (Sambungan dari halaman 12)
mastektomi segmental, dan lebih rendah pada kelompok mas-
tektomi segmental plus iradiasi. Rekurensi lokal pada dua 6. Sutton G & Kupferberg HJ. Isoniazid as an inhibitor of primidone
metabolism. Neurology, 1975; 25 : 1179 — 1181.
kelompok pertama itu tak berbeda dengan data pada peneliti- 7. Ellard GA. Variations between individuals and populations in the
an pertama. Telah menjadi pendapat umum bahwa rekurensi acetylation of isoniazid and its significance ofr the treatment of
lokal berasal dari eksisi yang tidak adekuat, meskipun bebe- pulmonary tuberculosis. Clin Pharmacol Ther, 1976; 19 : 610 —
rapa penelitian menunjukkan bahwa wanita dengan kelenjar 624.
8. Santoso B. Genetic and covironmental influences on polymorphic
positif lebih sering mengalami rekurensi lokal daripada mereka drug acetylation. Ph-D thesis, Univ Nowcastle Upon Tyne UK,
yang kelenjarnya negatif; fakta yang menunjukkan bahwa 1983.
rekurensi itu lebih merupakan sifat tumor tersebut dan bukan 9. Jenne JW Mc Donald FM & Mondoza E. A study of the fonal cle-
karena ketidakmampuan ahli bedah. arances, metabolic inactivation rates, and serum fall-off interac-
tion of isoniazid and para-amino salicylic acid in man. Amer Rev
Kegunaan terapi sinar X dalam penelitian ini muncul pada Resp Dis, 1961; 84 : 371 — 378.
saat beberapa ahli menganjurkan penghentian pemakaiannya. 10. Vessel E. Geno-environment interactions in drug metabolism.
Terapi sinar X, seperti halnya pembedahan, adalah upaya lokal In : Turner P (ed), Clinical Pharmacology & Therapeutics. Procoo-
yang keefektifannya tidak dinilai dari survival pasien, namun dings of the first world conference. MacMillan Publisher;1980;
dari rekurensi regional atau lokal-nya. Dalam penelitian operasi pp : 63 — 79.
11. Park BK. Assessment of the drug metabolism capacity of the li-
mastektomi radikal di atas tadi, rekurensi aksila lebih sedikit ver. Br J Clin Pharmac,1982;14 : 631 — 651.
terjadi bila diberikan radiasi profilaktik pada aksila yang tak 12. Krishnaswamy K. Drug metabolism and pharmacokinetics in mal-
didiseksi. Pada penelitian mastektomi segmental di atas, re- nutrition. Clinical Pharmacokinetics, 1979; 3 : 216 — 240.
kurensi lokal dan kanker ipsilateral lebih jarang pada wanita 13. Buchanan M Eyeberg C & Davies, M. Isoniazid pharmacokinetics
yang payudaranya diiradiasi. Observasi yang belakangan ini in kwashiorkor. S Afr Med J, 1979; 56 : 299 — 300.
14. Shastri RA & Krishnaswamy. Metabolism of sulphadiazine in mal-
agak tersamar oleh pemberian kemoterapi pada wanita yang nutrition. Br J Clin Pharmac, 1979; 7 : 69 — 73
kelenjarnya positif.
Bagaimana kegunaan radiasi sinar X dibandingkan dengan
kemoterapi? Tidak cukup jelas untuk dapat memilih salah
satunya. Iradiasi adalah senjata yang "sekali buang". Maka

66 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


Hukum & Etika
Tepatkah Tindakan Saudara ?
Sebagai dokter praktek, anda tentunya pernah menghadapi Kedua kejadian tersebut sebenarnya tidak/kurang etis, tapi
pengalaman seperti ini. Tapi, tindakan apa yang seharusnya justru sudah dianggap lumrah.
dan sebarknya anda lakukan, inilah pokok yang kami persoal- Begitu pula dalam kasus yang drkemukakan di atas. Untuk
kan kali ini. gampangnya, sejawat kita langsung saja memenuhi perminta-
Problemnya begini : Suatu kali, teman sejawat kita keda- an pasien dan menjalin resep yang disodorkan. Sepintas lalu
tangan pasien dengan keluhan sesak nafas, dan memang ada ini dianggap wajar saja. Buat apa repot-repot mempersoalkan
riwayat asma. Pemerrksaan fisik pun menyokong kearah itu. hal demikian, hanya buang-buang waktu dan sebagainya.
Setelah disuntik, dan dan teman sejawat kita baru akan menu- Dari segi etis, perlu dipertimbangkan apakah isi resep itu
lis resep ketika tiba-tiba saja pasien mengedorkan sehelai co- sesuai dengan ksakitan sejawat tadi. Bila sesuai, ya tidak ada
py resep. Katanya : "Dok, tolong obatnya yang seperti ini sa- masalah. Jadi, pertimbangannya itu atas dasar ilmiah, yaitu
ja, karena biasanya saya minum obat itu dan selalu sembuh." medik-farmakologik kita setuju dengan isi resep yang akan di-
Di atas copy resep itu memang tertulis nama seorang dok- salin, dan bukan karma pertimbangan non medis, seperti
ter specialis. takut pasien lari/pindah ke dokter lain, dan sebagainya.
Teman sejawat kita-rupanya karena takut pasiennya nanti Bila isi resep yang disuruh salin tidak sesuai dengan penda-
lad ke dokter lain- menurut saja, dan menulis resepnya sesuai pat sejawat tersebut, ia harus berani menolak dan memberikan
dengan copy resep. penjelasan yang meyakinkan terhadap pasien, misalnya sakit-
Dalam menghadapi persoalan demikian, dokter dapat ber- nya saat ini tidak persis sama seperti saat pasien menerima re-
tindak sebagai berikut : sep dari dokter spesialis duku, dan sebagainya.
a. Setuju dengan obat-obat yang tertulis dalam copy resep ter- Bila pasien tidak dapat diyakinkan, saya kira yang terbaik
sebut dan menulis resep yang sama. dari segi etik yaitu mengajurkan agar pasien kembali ke dok-
ter spesialisnya. Kita tidak perlu memaksakan pasien untuk
b. Tidak setuju, tapi tetap menyalin nama seperti yang tertulis
dalamcopy resep. menerima resep dari kita. Karena kepercayaan pasien atau
suatu obat itu kadang - kadang memberikan efek sugestif bagi
c. Tidak setuju, dan menolak dengan tegas untuk menyalin- penyembuhannya.
kan copy resep tersebut dalam resepnya. Jadi, dalam tiap kasus harus ada pertimbangan sendiri, dan
Secara etika kedokteran dan hukum, bagaimana perjabaran tidak bisa meniru kasus yang pernah ada saja. Untuk itu, tang-
dari ke tiga tindakan di atas?? gapan atas tiga alternatif yang dikemukakan adalah sebagai
berikut :
Atau, mungkin saudara dapat mengusulkan cara lain yang
lebih baik ??? ad (a). Bisa benar, asal pertimbangannya sesuai secara medik-
farmakologi, bukan karena ingin menjaga pasien agar tidak lari
kedokter lain, dan lain-lain alasan non medik.
ad (b). Saya kira secara etik kurang baik, yaitu memberi re-
Komentar sep tidak atas keyakinan sendiri. Bagaimana bila ternyata ada
reaksi yang tidak dingini, tentu tidak dapat dijawab. "Saya
TANGGAPAN DARI SEGI ETIK KEDOKTERAN sudah bilang tidak setuju, tapi pasien yang mendesak." Setiap
dokter harus berbuat sesuai dengan keyakinanya.
Dalam menilai suatu tindakan dokter dari segi etik itu tidak
selalu mudah. Lebih-lebih pada kasus "marginal". ditambah si- ad (c). Tidak setuju, juga tidak menyalinkan resep, adalah
tuasi dan kondisi yang sudah tidak ideal. Artinya, bila dalam kurang bijaksana. Sebaiknya pasien disarankan kembali saja
kejadian sehari-hari, hal-hal yang kurang etis sudah terlanjur pada dokter spesialis yang bersangkutan. Bila perlu dengan su-
dianggap biasa atau wajar saja. Misalnya, seorang dokter umum rat pengantar yang jelas! Tapi sebelumnya jelaskan dahulu
mengirim pasiennya ke dokter spesialis untuk konsultasi. Bia- pertimbangan sendiri yang bukan karena gengsi, tapi ilmiah.
sanya terjadi : Demikianlah pendapat saya dapat permasalahan yang diaju-
* Sejawat spesialis langsung mengambil alih pengobatan pa- kan di atas.
sien, tanpa memberitahu si dokter umum; ini sudah hampir-
dr. H. Masri Rustam
hampir dianggap lumrah.
* Kadang- kadang pasien dikembalikan ke dokter umum de- Direktorat Transfusi Darah
ngan anjuranyang tertulis dalam amplop tertutup. Sering jus- PMI/Ketua IDI Cabang
tru si sakit yang protes, karena merasa dirinya di "pingpong" Jakarta Pusat
dan harus membayar dua kali.

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 67


TANGGAPAN DARI SEGI HUKUM KEDOKTERAN
Selama tidak terjadi apa-apa pada diri si pasien, maka tidak Menurut hukum perdata
akan ada masalah hukum. Jika sampai terjadi sesuatu pada diri Seperti telah kita ketahui, hubungan dokter -pasien merupa-
si pasien, barulah timbul masalah hukum, balk pidana maupun kan suatu persetujuan/kontrak terapeutik.
perdata. Dalam K.U.H.Perdata pasal 1338 antara lain dikatakan,
suatu persetujuan harus dilaksanakan dengan itikad baik.
Menurut hukum pidana Selanjutnya menurut K.U.H.Perdata. pasal 1339, suatu per-
Apapun yang menjadi pilihan dokter itu, jika dapat dibukti- setujuan tidak hanya mengikat untuk hal-hal yang dengan
kan adanya kesalahan/kealpaan dari fihak dokter, maka dapat tegas dinyatakan di dalamnya, tapi juga untuk segala sesuatu
dilakukan tuntutan berdasarkan K.U.H.Pidana pasal 360 yang yang menurut sifat persetujuan, diharuskan oleh kepatutan,
berbunyi : kebiasaan atau undang -undang.
1). Barang siapa karena kesalahannya (kealpaannya) menyebab- Jika dokter itu tidak setuju dengan copy resep dokter
kan orang lain mendapat luka berat, diancam dengan pidana spesialis tadi, tapi ia tetap menyalinnya, jelas tidak ada itikad
penjara paling lama lima tahun atau pidana kurungan paling baik dari fihak dokter itu, maupun tidak sesuai dengan ke-
lama satu tahun. patutan, kebiasaan atau undang -undang. Kalau sampai terjadi
2). Barang siapa karena kesalahannya (kealpaannya) menyebab- sesuatu pada si pasien, maka dokter itu tidak dapat meng-
kan orang lain luka-luka sedemikian rupa sehingga timbul pe- geser kesalahan/kealpaan kepada si pasien. Ia tidak dapat
nyakit atau halangan menjalankan pekerjaan jabatan atau pen- mengatakan: "Salahnya sendiri. Mengapa minta obat itu."
carian selama waktu tertentu, diancam dengan pidana penjara Dalam hal pilihan dokter itu adalah sub a). atau sub c).,
paling lama sembilan bulan atau pidana kurungan paling lama dengan sendirinya kesalahan/kealpaan menjadi tanggung
enam bulan atau pidana denda paling tinggi empat ribu lima jawab dokter itu sepenuhnya.
ratus rupiah. Jadi apapun pilihan dokter itu, jika karena kesalahan/
Misalnya dokter itu menyalin begitu saja copy resep dokter kealpaannya si pasien sampai menderita kerugian, misalnya
spesialis tadi dan terjadi overdoses, karena penyakitnya se- harus dirawat di rumah sakit dan tidak dapat bekerja, dokter
karang sudah jauh lebih ringan daripada waktu diperiksa oleh itu dapat dituntut berdasarkan K.U.H.Perdata pasal 1365
dokter spesialis dulu, dokter itu tidak dapat menggeser ke- yang berbunyi: Tiap perbuatan melanggar hukum yang mem-
salahan/kealpaan itu kepada si pasien. Dokter harus bertang- bawa kerugian kepada orang lain, mewajibkan orang yang
gung jawab sepenuhnya atas apa yang ia tulis dalam resepnya karena kesalahannya menyebabkan kerugian itu mengganti
(kecuali yang merupakan tanggung jawab apoteker atau asis- kerugian tersebut.
tennya, yaitu tentang obat-obat dengan dosis maksimal), dr. Handoko Tjondroputranto
karena dokterlah yang memiliki pengetahuan kedokteran dan Lernbaga Kriminologi Universitas Indonesia, Jakarta
bukan si pasien.

68 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


Catatan Singkat
Mengapa manusia berciuman? Diduga waktu berciuman Beberapa jenis burung peliharaan mahal sulit dibedakan
itu terjadi pertukaran "semio - chemical" dan "phero- mana yang jantan atau betina (bahkan burung - burung itu
mone", yaitu sejenis hormon yang dapat meningkatkan sendiri bingung memilih lawan jenisnya, hingga kopulasi
rangsang seksual. biasanya dilakukan dengan coba-coba dahulu).
Berciuman itu biasanya dilakukan dengan saling Untuk membantu mereka, ahli-ahli bedah hewan
menghisap, atau saling merasakan sekresi-sekresi kulit memeriksa rongga abdomen burung itu dengan teknik
pasangannya. Sebum yang diproduksi kulit itu kaya endoskopi fibreoptik. Teknik ini juga dilakukan oleh
akan substansi - substansi "semio-chemical", karena pada para staf dari Institute Zoology di London, dalam mem-
kulit wajah banyak terdapat kelenjar-kelenjar sebaseus bedakan jenis kelamin dari 1056 burung -burung yang
yang mencapai puncaknya pada usia dewasa. terdiri dari 144 spesies yang berlainan.
Brit J Dermatol 1984; 111: 623-7 Veterinary Record, 8 Des. p596-8
• •
Alat masak listrik (oven) itu memanaskan makanan ter- Pada pria muda yang pekerjaannya sehari-hari memegang
utama di bagian tengahnya. Oleh sebab itu, bila kita daging mentah, risiko timbul kutil (warts) pada tangan-
terburu-buru menggigit kue dari oven yang tampaknya nya dua kali lipat daripada pekerja lainnya.
sudah dingin, dapat membuat lidah terbakar karena ba- Diduga virus kutil itu lebih cepat menyebar pada
gian tengahnya inasih panas. kulit yang lembab, seperti pada kulit tangan pemegang
Hal yang sania bila para ibu memanaskan susu botol. daging!
Botol yang diraba sudah dingin jangan langsung dimi- Archives Dermatol 1984; 120: 1314-7
numkan pada bayi, karena susunya sendiri masih panas! •
J. Paed 1984; 105: 864-7 Infeksi ulangan dengan gonore itu seung terjadi, walau-
• pun pasien telah berulang-ulang mendapat suntikan an-
Pembedahan tidak selalu dianjurkan pada anak-anak tibiotika. "Vaksin untuk mencegah penyebarannya per-
dengan ventrikular septal defek (VSD) yang kecil dan lu dikembangkan." Demikianlah argumentasi yang di-
tidak menimbulkan gejala; karena defek tersebut dapat muat dalam buletin WHO dan dengan problem resis-
menutup secara spontan. Kegiatan fisik anak juga tidak tensi yang makin meningkat terhadap antibiotika, vak-
perlu dibatasi secara ketat. Ini terbukti dari hasil per- sin tersebut merupakan kunci untuk mengontrol penya-
cobaan terhadap 35 anak dengan VSD yang dilakukan kit gonore itu.
kateterisasi jantung sambil melakukan latihan. Ternyata
latihan fisik tersebut tidak mernberikan perubahan efek Bull WHO 1984; 62 : 671-80
hemodinamik yang berarti. •
Anda tidak merokok? Risiko anda sama seperti perokok
Circulation; 1984; 70: 729-34 bila senantiasa berdekatan dengaa seorang perokok.

Ada istilah "honeymoon distance", yaitu suatu jarak
Adakah kepribadian pramorbid yang karaktcristik pada sejauh 1,5 meter. Di luar jarak tersebut, asap rokok akan
penderita -penderita Parkinson? Kebanyakan penderita terdilusi sehingga dapat dikatakan aman.
itu mcnunjukkan emosi dan sikap yang kaku, dengan
afek yang dangkal, dan adanya kecenderungan pula
untuk menderita dcpresi. Brit Med J 1984; 289 : 1385

J Neurol, Neurosurg and Psychiatry 1985; 48: 97-100 Skizofrenia dapat disebabkan oleh virus! Demikian hi-
• potesis Timothy Crow yang dimuat dalam British
Kebakaran yang terjadi di Tokyo akhir tahun lalu te- Journal of Psychiatry. Virus dapat berintegrasi dengan
lah merusak seluruh jaringan telekomunikasi dari satu gen dan diturunkan pada anak mereka.
bagian kota tersebut. Apa akibatnya? 217 cabang dari Virus yang sama diduga sebagai penyebab penyakit
bank Mitsubishi harus menghentikan kegiatannya, sistem manik depresif, karena ada bukti di mana banyaknya
medical record dari satu rumah sakit terganggu, demi- penderita manik depresif pada satu generasi akan diikuti
kian juga sistem telex, credit card, dan telepon-telepon dengan meningkatnya penderita skizofrenia pada ge-
putus. Diperlukan waktu beberapa minggu sebelum se- nerasi selanjutnya.
luruh jaringan tersebut diperbaiki.
Brit J Psy 1984; 145:243€53

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 69


BEDA SEKALI SAYA SUDAH SIAP DOK
Disebuah kantor rumah sakit terde- Seorang pasien pria menghadap seorang dokter untuk keluhannya yaitu nafsu sex yang
ngar percakapan dua orang mantri terlalu besar.
juru rawat, yang satu sudah agak Dokter : "Baik sebelum saya periksa, saudara perlu disiapkan dulu oleh suster: yaitu
tua dan satunya lagi masih muda. telanjang sampai pinggang !"
Dan dengan itu dokter menyuruh perawatnya, yang cukup cantik wajahnya untuk
Muda: "Mas, saya ini belum mahir
orang sakit tersebut.
memasang kateter. Tadi pagi
Beberapa saat kemudian terdengar teriakan dari suster tadi dari ruang periksa, dan
pasiennya teriak-teriak kesa-
suster berlarian keluar. Dengan keget dokter lari masuk ruang periksa dan menanya-
kitan sewaktu kateter saya
kan apa yang terjadi.
masukkan". "
Pasien : "Saya sudah siap dok.
Tua: "Pasiennya laki-laki atau pe- Dokter : "Astaga, saya memang mengatakan supaya saudara telanjang sampai
rempuan?" pinggang, tapi yang saya maksud dari kepala sampai pinggang, bukan
Muda: "Laki- laki." dari kaki sampai pinggang. "
Tentunya saudara pembaca dapat menebak, apa kiranya yang membuat suster tersebut
Tua : "Ya jelas kesakitan kalau di-
lari terbirit-birit keluar dari ruang praktek.
masuki. Coba kalau dimasuk-
kan, pasti enak sekali." OLH

Muda : ???
Umi GANGGUAN KESEIMBANGAN
Seorang pasien datang ke tempat praktek Dokter Ahli saraf
Pasien: "Dok, akhir-akhir ini saya selalu pusing. Kenapa kiranya Dok?"
Dokter: "Apakah anda bekerja?"
Pasien: "Ya, saya bekerja di kota pada sebuah perusahaan swasta, tapi masih harian
Dok!"
Dokter: "Berapa orang yang anda tanggung?"
Pasien: "Tujuh orang Dok, satu istri dan enam orang anak". Sambil mengerutkan da-
hi Dokter mangguk-mangguk.
"Oooooo............begitu, jadi pusing anda ini akibat gangguan keseimbangan".
Pasien terheran-heran : "Tidak Dok, kalau jalan saya tidak pernah sempoyongan".
Dokter: "Ya, memang, yang terganggu keseimbangan pemasukan dan pengeluaran
A nda".
Pasien: ??????????
dr. IGN Mayun
Lab. Histologi FK
UNUD Denpasar-Bali

70 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985


PASIEN LUGU BERMAIN UHU — UHU
Seorang gadis 16 tahun ingin berkon- Serombongan dokter dari suatu negara Arab berkunjung ke sebuah kota besar di
sultasi dengan seorang Dokter. Jerman Barat untuk mengikuti sebuah konferensi ilmu kedokteran dan tinggal di se-
Gadis : ..Dokter, apakah ada obat un- buah hotel M. Setelah acara ilmiah selesai, dapat difahami bahwa para dokter tersebut
mencari hiburan malam yang tak terdapat di negerinya sendiri. Salah seorang di
tuk menumbuhkan buah da-
antaranya berjumpa dengan seorang wanita Jerman dan mereka berdua bersepakat
da? Katanya kalau diremas-
untuk berkencan malam itu. Dibawanya dokter negara Arab tadi ke dalam kamar
remas bisa tumbuh sempur-
sebuah hotel besar.
na, apakah betul Dok?"
Wanita Jerman mengusulkan agar mereka berdua bermain Uhu, yaitu tiap kali
Dokter : "Siapa yang memberi tahu si wanita berseru "uhu", dokter tadi haru smenanggalkan sepotong pakaiannya. Bila
anda?" semua potong pakaian dokter tersebut sudah dilepas, tiba giliran sang dokter untuk
Gadis: "Teman sekolah saya, Dok! berseru "uhu" dan sang wanita yang akan melepaskan pakaiannya. Gagasan ini di-
(Maksudnya teman pria) terima dengan gembira oleh dokter tersebut. Untuk membuat suasana lebih menarik
maka semua lampu dipadamkan. Nah, permainan Uhu ini berlangsung baik sampai
Dokter : "Anda percaya?" dokter tersebut telah telanjang bulat dan ia telah berkali-kali berseru uhu-uhu dengan
Gadis : "Ya, Dok sudah saya laku- genitnya. Setelah selesai sekian kali berseru uhu, oleh dokter tersebut diperkirakan
kan". tentunya semua pakaian wanita sudah terlepas dan dinyalakannya kembali lampu-
Dokter: "Bagaimana hasilnya ?" lampu kamar.
Dengan rasa terkejut sekali diketahui wanita Jerman telah pergi beserta semua pa-
Pasien : "Masih tetap kecil Dok, apa- kaian dokter (beserta uangnya tentunya). Dokter tersebut dihadapkan pada persoalan,
kah salah, Dok? cara me- cara bagaimana dapat kembali ke hotel di man rombongannya menginap. Sewaktu
remasnya ?" melihat keluar jendela, dilihatnya serombongan orang berjubah putih (seperti orang-
Dokter; (kebingungan) ??? orang "safari" padang pasir) sedang berjalan. Timbul gagasannya yang cemerlang
dalam benaknya dan dengan cepat disambarnya sprei putih dari atas tempat tidur, dan
dr. I G N Mayun sambil berkerudung meninggalkan hotel untuk bergabung dengan rombongan berjubah
Lab. Histologi FK UNUD putih di jalanan.
Denpasar—Bali Dalam bahasa Arab ditanyakan kepada seseorang di sebelahnya hendak kemana
rombongan ini. "Ke hotel M, dan anda tentunya juga habis bermain Uhu, bukan ?"
PASIEN YANG SATU INI
Seorang dara wanita datang pada dok- OLH
ter ahli penyakit kulit. Diketuknya TAKTIK.
pintu tempat dokter itu praktek. Baru
saja dipersilahkan masuk oleh dokter Seorang pengemis tua minta sedekah pada seorang nyonya dokter yang kaya tetapi pe-
tersebut dan menongolkan kepalanya, lit.
si pasien tersebut kelihatan terkejut Nyonya : "Pergi! Tak ada uang!"
dan....... klepat ... keluar lagi. Dokter Pengemis : " Memang benar kata Udin, nyonya itu tidak pernah pegang uang. Se-
penasaran lari keluar memanggilnya : mua gaji suaminya diserahkan kepada pelayannya yang cantik "
"He neng mau apa sih sebenarnya ?" Sambil menggerutu pengemis itu berlalu.
Dengan malu-malu si pasien muda ter- Nyonya kaya itu marah dan melemparkan uang Rp. 1000,— sambil berkata :
sebut mengatakan "Dok, sebenarnya " Apa kamu bilang! Saya tidak pernah pegang uang? Huhh !".
saya mau berobat jerawat saya ini Pengemis itu mengambil uang sambil menggerutu kembali, kali ini dengan lirih
pada dokter. Tapi setelah saya lihat "Memang benar kata Udin, bahwa cara ini lebih berhasil ..........".
dokter juga jerawatan .......... dr Adhi P.
??????? Semarang
SRI
SALAH PENGERTIAN .
BAYAR BERAPA
Dalam tempat praktek terjadi dialog antara seorang psikiater dengan pasien nenek tua.
Ketika mengobati seorang penderita + : " Mengapa tidak dapat tidur dan gelisah, nek ?"
wanita setengah umur di Puskesmas di — : "Memang dokter, sebab saya dikatakan terlibat kasus sex, kata polisi. " (dengan
daerah Riau, terjadilah percakapan se- suara gugup dan gemetar).
bagai berikut : + : " Hmm, sudah tua begini masih kuat juga di bidang sex ! Apa nenek tidak punya
Dokter (setelah selesai memeriksa) : suami ?"
Nah Ibu. Ibu ini perlu disuntik, mau "
Apa hubungannya dengan suami saya dok ? Ini cuma urusan pemalsuan. "
"
kan ? +: Pemalsuan apa, nek ?"
Pasien (dengan spontan) : Satu jarum "Itu kertas sek, yang untuk ambil uang itu."
bayar berapa, dok ? + : "Oooooooo itu............ rupanya masalah cek kosong . . . . hahaha ...."
Dokter : ??? dr. A. Hannie AC
dr. Tjandra Yoga Aditama Dumai

Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 71


ABSTRAK -ABSTRAK
LEDAKAN PENDUDUK
Demikian gawatkah keadaannya? Memang demikian! Bahkan jauh lebih buruk dari-
pada yang dapat kita bayangkan. Ambil kota Meksiko sebagai contoh; mungkin kota
terbesar di dunia, dalam perjalanannya menuju kota megalopolis pertama. Dengan 17
juta penduduk (seperempat dari total penduduk negara tersebut) yang hanya menem-
pati luas permukaan bumi sebesar 2395 km 2 (densitasnya 7000 orang/km 2 ). Lebih
dari 5 juta penduduknya hidup dalam kemiskinan. Dari 3 juta lebih unit perumahan,
dua dari setiap tiga rumah tidak memenuhi syarat-syarat sanitasi dan konstruksi: 19%
tidak ada sarana pembuangan, 21% tidak ada saran air bersih. Kenyataannya, sistem
suplai air memang tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan penduduk sebanyak 6
milyar liter air per hari.
Setiap hari, diperlukan 20 juta liter bensin, listrik sebanyak 11,1 juta kilo watt/
jam, 3750 ekor hewan potong, dan 5,35 juta kilogram tortillas (sejenis makanan khas
Meksiko). Setiap 24 jam, penduduknya membuat 20 juta perjalanan dalam 1728
kereta bawah tanah, lebih dari 10.000 bis, 86.700 taksi, dan 2,7 juta mobil pribadi.
Pada jam jam sibuk, rata-rata kecepatan mobil di jalan hanya 20 km/jam. Asap dari
kendaraan bermotor setiap hari menghasilkan 14.000 ton karbon monoksid. Bila ini
ditambah dengan 3850 ton yang dihasilkan dari 130.000 pabrik, dan 11.000 ton dari
asap dapur, hasilnya merupakan problem polusi yang luar biasa . Pada daerah tertentu,
diperkirakan polusi udara itu 200% di atas level yang diperbolehkan. Petugas kesehat-
an kota mengingatkan: bernafas dalam daerah tersebut sama seperti merokok 40 ba-
tang per hari! Kris
International dateline, June 1984

KOMPLIKASI LUKA STERNUM DAPAT TERJADI KARENA IKAT PINGGANG


PENGAMAN MOBIL.
Para dokter dari bagian Gawat Darurat RS. Royal Victoria, Belfast, memperi-
ngatkan bahwa penggunaan ikat pinggang pengaman di mobil memungkinkan terjadi-
nya akibat yang serius. Telah dialami oleh 3 orang penderita bahwa ikat pinggang pe-
ngaman dapat menginduksi terjadinya fraktur sternum.
Dalam hal ini penderita hanya mengalami memar pada jaringan lunak sepanjang
ikat pinggang pengaman tersebut. Hasil EKG ternyata normal, tapi dengan foto sinar X
menunjukkan fraktur sternum yang abnormal. Selang waktu 2 — 4 hari, terbukti bah-
wa memar miokardium berkembang dengan meningkatnya DK — MB (Creati-
ne Kinase - Myocardium Band), suatu isoensim yang hanya ditemukan pada sel — sel
miokardium. Peningkatan kadar isoensim ini menunjukkan derajat kerusakan mio-
kardium. Salah seorang penderita kemudian mengalami kegagalan ventrikel sehingga
diperlukan pengobatan dengan digoksin dan diuretika.
Hampir 1/3 bagian penderita dengan memar miokardium kemungkinan dapat
mengalami komplikasi kardiak yang membahayakan. Tetapi hal ini sering kali tidak di-
perhatikan karena penderita tampak sehat setelah mengalami trauma kecil.
DYT
Injury, 1984; NOV. 16 : 3 p. 155

72 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985