P A R T E

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QUMICA Y GENTICA

PARTE 1 Qumica y gentica

C O N T E N I D O Captulo 1 La visin mendeliana del mundo Captulo 2 Los cidos nucleicos transmiten informacin gentica La importancia de las interacciones qumicas dbiles La importancia de los enlaces de alta energa Enlaces dbiles y fuertes determinan la estructura macromolecular

Captulo 3

Captulo 4 Captulo 5

diferencia de lo que ocurre con el resto de esta obra, los cinco captulos que forman la parte 1 contienen material que no cambi en mayor medida con respecto a las ediciones anteriores. Esto es as porque este material sigue siendo tan importante como siempre incluso en esta poca de secuenciacin del genoma. En los captulos 1 y 2 se provee especficamente un relato histrico de cmo se establecieron el campo de la gentica y las bases moleculares de esta disciplina. Aqu se describen las ideas y los experimentos fundamentales. En los captulos 3, 4 y 5 se presentan la qumica que reside en el corazn de la biologa molecular. All se comentan los principios qumicos fundamentales detrs de las estructuras de las macromolculas que figuran de modo tan prominente en el resto de la obra DNA, RNA y protenas y las interacciones entre estas molculas. Aunque se retuvo la mayora del material de las ediciones anteriores, una parte se reorganiz y se sumaron ejemplos ms recientes. En el captulo 1 se tratan los acontecimientos fundacionales en la historia de la gentica, desde los trabajos clsicos de Gregor Mendel hasta los de Oswald T. Avery. Aqu se comentan todos los hechos, desde los famosos experimentos de Mendel sobre guisantes que develaron las leyes bsicas de la herencia, hasta la revelacin de Avery de que el DNA era el material gentico, idea que provoc conmocin en su poca. En el captulo 2 se describe la revolucin ulterior de la biologa molecular, desde la propuesta de Watson y Crick de que la estructura del DNA corresponda a una hlice doble, hasta la dilucidacin del cdigo gentico y del dogma central (el DNA produce RNA que produce protena). Este captulo termina con un comentario acerca de los desarrollos recientes que surgieron de la secuenciacin completa de los genomas de muchos organismos y acerca del impacto que esto tiene sobre la biologa moderna. La qumica bsica que se presenta en los captulos 3, 4 y 5 se centra en la naturaleza de los enlaces qumicos tanto dbiles como fuertes y describe sus funciones en la biologa. En el captulo 3 nuestro comentario se inicia con las interacciones qumicas dbiles: puentes de hidrgeno, interacciones hidrfobas y uniones de van der Waals. Estas fuerzas median la mayor parte de las interacciones entre las macromolculas p. ej., entre protenas o entre protenas y DNA. Estos enlaces dbiles son decisivos para la actividad y la regulacin de la mayora de los procesos celulares. As, las enzimas se unen a sus sustratos mediante interacciones qumicas dbiles y los reguladores de la transcripcin se unen a sitios en el DNA para activar o desactivar genes utilizando el mismo tipo de enlaces. Las interacciones dbiles individuales son en verdad muy dbiles y en consecuencia se disocian con rapidez despus de haberse formado. Esta reversibilidad es importante para sus funciones en la biologa. Dentro de las clulas, las molculas tienen que interactuar de manera dinmica (reversible) o todo el sistema se colapsa. Al mismo tiempo, ciertas interacciones deben ser estables, por lo menos a corto plazo. Para ajustarse a estas exigencias que parecen conflictivas, numerosas interacciones dbiles exhiben una tendencia a utilizarse en conjunto. Los enlaces fuertes mantienen juntos los componentes que forman cada macromolcula. As, las protenas estn formadas por aminocidos vinculados en un orden especfico por enlaces fuertes y el DNA est compuesto por nucletidos unidos de manera similar. (Los tomos que forman los aminocidos y los nucletidos tambin estn unidos entre s por enlaces fuertes.) En el captulo 4 se describen estos enlaces.

PARTE 1 Qumica y gentica

En el captulo 5 vemos cmo los enlaces fuertes y dbiles aportan formas tridimensionales distintivas a las macromolculas (y, en consecuencia, les imparten funciones especficas). Por lo tanto, as como los enlaces dbiles median interacciones entre macromolculas, tambin actan entre, por ejemplo, aminocidos no contiguos dentro de una protena dada. Al hacerlo, determinan cmo se plegar la cadena primaria de aminocidos para adoptar una forma tridimensional. Del mismo modo, los enlaces dbiles son los que mantienen juntas las dos cadenas de la molcula del DNA. En el captulo 5 tambin consideramos cmo puede regularse la funcin de una protena. Una manera es cambiar la forma de la protena, un mecanismo llamado regulacin alostrica. As, en una conformacin, una protena dada puede desempear una funcin enzimtica especfica o unirse a una diana molecular especfica. Sin embargo, en otra conformacin puede perder esa capacidad. Este cambio de la forma puede desencadenarse por la unin de otra protena o una molcula pequea como un monosacrido. En otros casos, el efecto alostrico lo induce una modificacin covalente. Por ejemplo, la adicin de un grupo fosfato o ms de stos a una protena puede desencadenar un cambio en su forma. Otra manera para controlar una protena es regular el momento en que entra en contacto con una diana molecular. De esta forma, una protena dada puede reclutarse para que acte sobre dianas proteicas diferentes en respuesta a seales diversas.

FOTOGRAFAS DE LOS ARCHIVOS DEL COLD SPRING HARBOR LABORATORY

Vernon Ingram, Marshall Nirenberg y Matthias Staehelin, Symposium on Synthesis and Structure of Macromolecules (1963). Ingram demostr que los genes controlan la secuencia de aminocidos de las protenas; la mutacin causante de la drepanocitosis (anemia falciforme) produce el cambio de un solo aminocido en la protena hemoglobina (cap. 2). Nirenberg desempe un papel fundamental en la revelacin del cdigo gentico con la ayuda de sntesis proteica dirigida por plantillas de RNA artificiales in vitro (caps. 2 y 14). Por este logro comparti el premio Nobel de Medicina de 1968. Staehelin estudi las molculas de RNA pequeas, los tRNA, que traducen el cdigo gentico en la secuencia de aminocidos de las protenas (caps. 2 y 14).

Raymond Appleyard, George Bowen y Martha Chase, Symposium on Viruses (1953). Appleyard y Bowen, ambos genetistas especializados en fagos, aparecen aqu con Chase, quien en 1952, junto con Alfred Hershey, realiz el experimento sencillo que al final convenci a casi todos de que el material gentico era el DNA (cap. 2).

Melvin Calvin, Francis Crick, George Gamow y James Watson, Symposium on Synthesis and Structure Macromolecules (1963). Calvin gan el premio Nobel en 1961 por sus trabajos sobre la asimilacin del CO2 por las plantas. Por su propuesta acerca de la estructura del DNA, Crick y Watson compartieron el premio Nobel de Medicina en 1962 (cap. 2). Gamow, un fsico atrado hacia el problema del cdigo gentico (caps. 2 y 14) fund un grupo informal de cientficos con las mismas ideas llamado el Club de las corbatas del RNA. (En esta fotografa est usando la corbata del club, que l mismo dise.)

Max Perutz, Symposium on Structure and Function of Proteins at the Three Dimensional Level (1971). Perutz comparti con John Kendrew el premio Nobel de Qumica en 1962; mediante el uso de cristalografa de rayos X y despus de 25 aos de ardua labor fueron los primeros en resolver las estructuras atmicas de las protenas, hemoglobina y mioglobina, respectivamente (cap. 5).

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Joan Steitz y Fritz Lipmann, Symposium on the Mecanism of Protein Shyntesis (1969). La investigacin de Steitz se centra en la estructura y la funcin de las molculas de RNA, en particular las que participan en el proceso de corte y empalme (splicing) del RNA (cap. 13). Joan Steitz contribuy como autora en la edicin anterior de este libro. Lipmann demostr que el grupo fosfato de alta energa en el ATP es la fuente de la energa que impulsa muchos procesos biolgicos (cap. 4). A causa de esto comparti el premio Nobel de Medicina de 1953.

Calvin Bridges, Symposium on Aspects of Growth (1934). Bridges (que aparece leyendo el peridico) era parte del famoso grupo de las moscas de T. H. Morgan, que impuls el uso de la mosca del vinagre Drosophila como un organismo modelo para los estudios de gentica (caps. 1 y 21). A su derecha est el Dr. T. Buckholtz.

C A P T U L O

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La visin mendeliana del mundo

s fcil considerar a los seres humanos como singulares entre los organismos vivientes. Slo nosotros hemos desarrollado lenguajes complicados que permiten la interaccin con sentido y compleja de las ideas y las emociones. Grandes civilizaciones surgieron y cambiaron el entorno de nuestro mundo de maneras inconcebibles para cualquier otra forma de vida. Por consiguiente, siempre hubo una tendencia a creer que algo especial diferencia los seres humanos de todas las dems especies. Esta creencia hall expresin en muchas formas de religin mediante las que buscamos el origen y exploramos las razones para nuestra existencia, y al hacer esto tratamos de crear reglas tiles para conducir nuestras vidas. Hace poco ms de un siglo pareca natural pensar que, lo mismo que una vida humana comienza y termina en un momento determinado, la especie humana y todas las otras formas de vida tambin tenan que haberse creado en un momento determinado. Esta hiptesis se cuestion seriamente por primera vez hace 140 aos, cuando Charles Darwin y Alfred R. Wallace propusieron sus teoras sobre la evolucin, cuyo fundamento era la seleccin del ms apto. Ellos afirmaron que las diversas formas de vida no son constantes sino que en forma continua dan origen a animales y vegetales apenas diferentes, algunos de los cuales se adaptan para sobrevivir y multiplicarse con ms eficacia. En el momento de postular su teora no conocan el origen de esta variacin continua, pero se dieron cuenta de manera correcta de que estas caractersticas nuevas tenan que persistir en la progenie si es que estas variaciones iban a formar la base de la evolucin. Al principio hubo gran furor contra Darwin, en su mayor parte proveniente de aquellos a quienes no les agradaba la idea de que los seres humanos y los simios, de aspecto ms bien obsceno, tuvieran un ancestro comn, aunque hubiera vivido hace 10 millones de aos. Tambin hubo una oposicin inicial de muchos bilogos que no crean convincentes los indicios de Darwin. Entre stos se hallaba el famoso naturalista Jean L. Agassiz, en aquel entonces en Harvard, que pas muchos aos escribiendo contra Darwin y el defensor de Darwin, Thomas H. Huxley, el ms exitoso de los popularizadores de la evolucin. No obstante, hacia fines del siglo XIX el argumento cientfico estaba casi completo; tanto la distribucin geogrfica actual de las plantas y los animales como su aparicin selectiva en los registros fsiles del pasado geolgico slo podan explicarse si se postulaba que grupos de organismos en evolucin continua haban descendido de un ancestro comn. En la actualidad, la evolucin es un hecho aceptado por todos excepto una minora fundamentalista, cuyas objeciones tienen como base no la razn sino la adherencia doctrinaria a principios religiosos.

C O N T E N I D O Los descubrimientos de Mendel (p. 8) Teora cromosmica de la herencia (p. 11) Ligamiento gnico y recombinacin (p. 12) Mapeo cromosmico (p. 12) El origen de la variabilidad gentica por medio de las mutaciones (p. 17) Primeras suposiciones acerca de qu son los genes y cmo actan (p. 18) Intentos preliminares para encontrar una relacin gen-protena (p. 19)

La visin mendeliana del mundo

Una consecuencia inmediata de la teora darwiniana es el descubrimiento de que la vida apareci por primera vez en nuestra Tierra hace ms de 4 millones de aos en una forma simple, tal vez parecida a una bacteria la forma ms simple de vida que se conoce en el presente. La existencia de estas bacterias pequeas nos indica que la esencia del estado vivo se halla en organismos muy pequeos. La teora de la evolucin sugiere, adems, que los principios bsicos de la vida son aplicables a todas las formas vivientes.

LOS DESCUBRIMIENTOS DE MENDEL

Los ensayos de Gregor Mendel trazaron los resultados de los experimentos de cra (cruzamientos genticos) entre cepas de guisantes que diferan en caractersticas bien definidas, como la forma de las semillas (lisas o rugosas) y el color de stas (amarillas o verdes), la forma de las vainas (lisas o rugosas) y la longitud de los tallos (largos o cortos). Su concentracin en diferencias bien definidas fue de gran importancia; muchos criadores ya haban tratado de rastrear la herencia de cualidades ms gruesas, como el peso corporal, pero no tuvieron xito en descubrir una regla sencilla acerca de su transmisin desde los progenitores hasta la descendencia (vase el recuadro 1-1, Leyes de Mendel).

El principio de la segregacin independiente

Luego de determinar que cada tipo de cepa progenitora se cruzaba con propiedad esto es, que produca una progenie con cualidades particulares idnticas a las de los progenitores Mendel realiz varios cruzamientos entre progenitores (P) que diferan en una sola caracterstica (como la forma de la semilla o su color). Toda la progenie (F1 = primera generacin filial) tena el aspecto de solo uno de los progenitores. Por ejemplo, en una cruza entre guisantes de semillas amarillas y guisantes de semillas verdes, toda la progenie tena semillas amarillas. El rasgo que aparece en la progenie F1 se llama dominante, mientras que el rasgo que no aparece se denomina recesivo. El significado de estos resultados se torn claro cuando Mendel organiz cruzamientos genticos entre la progenie F1. En estos cruzamientos se comprob un hecho importante: que el rasgo recesivo reapareca en alrededor del 25% de la progenie F2, mientras que el dominante surga en el 75% de ella. Para cada uno de los siete rasgos que estudi, la proporcin en F2 de los rasgos dominantes con respecto a los recesivos siempre era alrededor de 3:1. Cuando estos experimentos se trasladaron a una progenie de tercera generacin (F3), todos los guisantes de la F2 con rasgos recesivos se cruzaron con propiedad (produjeron una progenie con los rasgos recesivos). Los que tenan rasgos dominantes caan en dos grupos: un tercio se cruzaba con propiedad (produca solo una progenie con el rasgo dominante); los dos tercios restantes de nuevo producan una progenie mixta con una proporcin 3:1 de dominantes con respecto a los recesivos. Mendel interpret sus resultados en forma correcta de la manera que sigue (fig. 1-1): los diversos rasgos estn controlados por pares de factores (que en la actualidad llamamos genes), un factor derivado del progenitor masculino y el otro del progenitor femenino. Por ejemplo, las cepas puras de guisantes lisos contienen dos versiones (o alelos) del gen de la lisura (RR), mientras que las cepas puras de guisantes

Los descubrimientos de Mendel

Recuadro 1-1. Leyes de Mendel La caracterstica ms llamativa de una clula viva es su capacidad de transmitir propiedades hereditarias de una generacin celular a otra. La existencia de la herencia la deben haber notado los primeros seres humanos, que fueron testigos del traspaso de caractersticas, como el color de los ojos o el del pelo, de los padres a sus hijos. Sin embargo, su fundamento fsico no se conoci hasta los primeros aos del siglo XX, cuando, durante un perodo notable de actividad creativa, se estableci la teora cromosmica de la herencia. La transmisin hereditaria por medio del espermatozoide y el vulo se descubri en 1860 y en 1868 Ernst Haeckel, luego de notar que el espermatozoide consista sobre todo en material nuclear, postul que el ncleo tena a su cargo la herencia. Pasaron casi veinte aos antes de que los cromosomas se individualizaran como los factores activos, porque primero tuvieron que conocerse los detalles de la mitosis, la meiosis y la fecundacin. Cuando esto se logr, pudo comprobarse que los cromosomas se dividan en forma equitativa entre las dos clulas hijas, a diferencia de lo que ocurre con otros componentes celulares. Adems, se comprendi que los cambios cromosmicos complicados que reducen la cantidad de los cromosomas en el espermatozoide y el vulo a su nmero haploide durante la meiosis eran necesarios para mantener esa cantidad cromosmica constante. Sin embargo, estos datos solo sugeran que los cromosomas transmitan el material hereditario. Las pruebas aparecieron a finales del siglo XIX con el descubrimiento de las reglas bsicas de la herencia. Los conceptos fueron propuestos por primera vez por Gregor Mendel en 1865 en un artculo titulado Experimentos en hbridos de plantas presentado en la Sociedad de Ciencias Naturales de Brno. En esta presentacin, Mendel describi con gran detalle los modelos de transmisin de caractersticas en plantas de guisantes (que comentamos en detalle ms adelante), sus conclusiones sobre los principios de la herencia y sui mportanciaa nte las teorasc ontroversialesd el a evolucin. Sin embargo, el ambiente de la opinin cientfica no era favorable y estas ideas se ignoraron por completo, a pesar de algunos esfuerzos iniciales por parte de Mendel por interesar a los bilogos prominentes de su poca. En 1900, 16 aos despus de la muerte de Mendel, tres cultivadores de plantas, trabajando de manera independiente en sistemas diferentes, confirmaron la importancia del trabajo olvidado de Mendel. Hugo De Vries, Karl Correns y Erich Tschermak realizaron experimentos relacionados con los de Mendel llegaron a conclusiones similares antes de enterarse del trabajo de Mendel.

Ge ne ra cin pa ren tal

Ga me tos Ge ne ra cin 1 F h bri da Ga me tos fe me ni nos Ga me tos mas culi nos

Ge ne ra cin 2 F Fig. 1-1. Cmo la primera ley de Mendel (de la segregacin independiente) explica la proporcin 3:1 de los fenotipos dominantes con respecto a los recesivos entre los sujetos de la progenie F2. R representa el gen dominante y r el gen recesivo. La semilla lisa corresponde al fenotipo dominante, mientras que la rugosa corresponde al fenotipo recesivo.

rugosos tienen dos copias del alelo de rugosidad (rr). Los gametos de la cepa lisa poseen un solo gen de lisura (R); los gametos de la cepa rugosa tienen un solo gen de rugosidad (r). En una cruza entre RR y rr, la fecundacin produce una planta F1 con ambos alelos (Rr). Las semillas tienen aspecto liso porque R es dominante sobre r. Para referirnos al aspecto o la estructura fsica de un sujeto se usa el trmino fenotipo y para su composicin gentica usamos la palabra genotipo. Los sujetos con fenotipos idnticos pueden poseer genotipos diferentes; en consecuencia, para determinar el genotipo de un organismo con frecuencia es necesario realizar cruzamientos genticos durante varias generaciones. El trmino homocigoto hace alusin a un par de genes en el que tanto el gen materno como el paterno son idnticos (p. ej., RR o rr). En cambio, los pares de genes en los que los genes maternos y paternos son diferentes (p. ej., Rr) se llaman heterocigotos. Para representar un gen particular puede usarse una letra o un smbolo, o varios de stos. El alelo dominante del gen puede indicarse con una letra mayscula (R), con un superndice + (r+) o con un signo + solo. En nuestros comentarios aqu utilizaremos la primera

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La visin mendeliana del mundo

Ge ne ra cin ren tal pa

Ga me tos Ge ne ra cin 1 F

Ga me tos Ge ne ra cin 2 F Ga me tos fe me ni nos Ga me tos mas cu li nos

convencin en la que el alelo dominante se representa con una letra mayscula y el recesivo con una letra minscula. Cabe destacar que un gameto dado contiene solo una de las dos copias (un alelo) de los genes presentes en el organismo del que proviene (p. ej., R o r, pero nunca los dos) y que los dos tipos de gametos se producen en cantidades iguales. Por lo tanto, hay un 50% de probabilidades de que un gameto dado de un guisante de F1 contenga un gen particular (R o r). La seleccin es por completo al azar. No esperamos encontrar proporciones 3:1 exactas cuando examinamos una cantidad limitada de sujetos de la progenie F2. La proporcin a veces es un poco mayor y otras un poco menor. Sin embargo, cuanto mayor es la muestra, ms esperamos que la proporcin de guisantes con el rasgo dominante en relacin con los que presentan el rasgo recesivo se aproxime de modo ms preciso a la proporcin 3:1. La reaparicin de la caracterstica recesiva en la generacin F2 indica que los alelos recesivos no se modifican ni se pierden en la generacin F1 (Rr), sino que los genes dominantes y recesivos se transmiten de modo independiente y as son capaces de segregarse independientemente durante la formacin de los gametos. A este principio de la segregacin independiente con frecuencia se lo llama primera ley de Mendel.

Algunos alelos no son dominantes ni recesivos

En los cruzamientos descritos por Mendel, un miembro de cada par de genes claramente era dominante con respecto al otro. Sin embargo, este comportamiento no es universal. A veces el fenotipo heterocigoto es intermedio entre los dos fenotipos homocigotos. Por ejemplo, el cruzamiento entre un conejito (Antirrhinum) rojo de cepa pura y una variante blanca, tambin de cepa pura, da una progenie F1 de color rosado intermedio. Si los miembros de esta progenie F1 se cruzan entre s, la progenie F2 resultante contendr flores rojas, rosadas y blancas en la proporcin 1:2:1 (fig. 1-2). En consecuencia, aqu es posible distinguir los heterocigotos de los homocigotos por su fenotipo. Tambin vemos que las leyes de Mendel no dependen de si un alelo de un par gnico es dominante sobre el otro.

Fig. 1-2. La herencia del color floral en Antirrhinum. Un progenitor es homocigoto para flores rojas (AA) y el otro homocigoto para flores blancas (aa). No hay dominancia y las flores F1 heterocigotas son rosadas. La proporcin 1:2:1 de las flores rojas, rosadas y blancas en la progenie F2 se muestra con el color adecuado.

El principio de la distribucin independiente

Mendel extendi sus experimentos de cruzamiento a guisantes que diferan en ms de una caracterstica. Lo mismo que antes, comenz con dos cepas de guisantes, cada una de las cuales daba una progenie pura al reproducirse consigo. Una de las cepas tiene semillas amarillas lisas; la otra, semillas verdes rugosas. Dado que liso y amarillo son dominantes sobre rugoso y verde, toda la generacin F1 se trat de semillas lisas amarillas. Luego, la generacin F1 se cruz consigo para producir una cantidad de progenie F2, en la que se examin el aspecto de las semillas (fenotipo). Adems de los dos fenotipos originales (liso amarillo; rugoso verde) aparecieron dos tipos nuevos (recombinantes): rugoso amarillo y liso verde. Otra vez Mendel crey poder interpretar los resultados mediante el postulado de genes, si supona que cada par de genes se transmita al gameto de modo independiente durante la gametognesis. Esta interpretacin se observa en la figura 1-3. Cualquier gameto individual contiene slo un tipo de alelo de cada par de genes. En consecuencia, los gametos producidos por una F1 (RrYy) tendrn la composicin

Teora cromosmica de la herencia

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Ge ne ra cin pa ren tal

Ga me tos Ge ne ra cin 1 F

Fig. 1-3. Cmo funciona la segunda ley de Mendel (de la distribucin independiente). En este ejemplo, la herencia de los colores amarillo (Y) y verde (y) de las semillas se muestra junto con la herencia de las formas lisa (R) y rugosa (r) de stas. Los alelos R e Y son dominantes con respecto a r e y. Los genotipos de los diversos progenitores y progenies estn indicados por combinaciones de letras y un sombreado adecuado distingue cuatro fenotipos diferentes.

Ga me tos Ge ne ra cin 2 F Ga me tos Ga me tos

RY, Ry, rY o ry, pero nunca Rr, Yy, YY o RR. Adems, en este ejemplo, los cuatro gametos posibles se producen con igual frecuencia. No hay una tendencia de los genes provenientes de un progenitor de mantenerse juntos. A causa de esto, los fenotipos de la progenie F2 aparecen en la proporcin 9 lisos amarillos, 3 lisos verdes, 3 rugosos amarillos y 1 rugoso verde, segn se ilustra en el cuadrado de Punnett, llamado as en honor del matemtico britnico que lo ide, en la parte inferior de la figura 1-3. A este principio de la distribucin independiente con frecuencia se lo llama segunda ley de Mendel.

TEORA CROMOSMICA DE LA HERENCIA

Una razn principal de la falta de apreciacin original por el descubrimiento de Mendel fue la carencia de indicios firmes sobre el comportamiento de los cromosomas durante la meiosis y la mitosis. No obstante, este conocimiento ya estaba disponible cuando las leyes de Mendel se confirmaron en 1900 y en 1903 lo utiliz el bilogo norteamericano Walter S. Sutton. En su publicacin clsica Los cromosomas en la herencia, Sutton destac la importancia que el grupo cromosmico diploide presente dos juegos de morfologa similar y que, durante la meiosis, cada gameto reciba un solo cromosoma de cada par de homlogos. Luego utiliz esto para explicar los resultados de Mendel

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La visin mendeliana del mundo

Si nap sis los de cro mo so mas du pli ca dos ra pa for mart tra das

al suponer que los genes son partes del cromosoma. Postul que los genes de las semillas amarillas y verdes eran transportados por un cierto par de cromosomas y que los de las lisas y rugosas eran transportados por otro par diferente. Esta hiptesis explica de inmediato las proporciones de distribucin 9:3:3:1 observadas en los experimentos. Aunque el artculo de Sutton no demostraba la teora cromosmica de la herencia, fue muy importante porque reuni por primera vez las disciplinas independientes de la gentica (estudio de los experimentos de cruzamiento) y la citologa (estudio de la estructura de la clula).

Dos cro m ti des se en tre cru zan

LIGAMIENTO GNICO Y RECOMBINACIN

El principio de la distribucin independiente de Mendel tiene como fundamento que los genes ubicados en cromosomas diferentes se comportan de modo independiente durante la meiosis. No obstante, con frecuencia dos genes no se distribuyen de modo independiente porque estn situados en el mismo cromosoma (genes ligados; vase el recuadro 1-2: Los genes estn ligados a los cromosomas). Muchos ejemplos de distribucin no aleatoria se hallaron tan pronto como se dispuso de gran cantidad de genes mutantes para los anlisis de cruzamientos. En todos los casos bien estudiados, la cantidad de grupos ligados era idntica al nmero cromosmico haploide. Por ejemplo, hay cuatro grupos de genes ligados en Drosophila y cuatro cromosomas de morfologa bien definida en una clula haploide. Sin embargo, en efecto el ligamiento nunca es completo. La probabilidad de que dos genes en el mismo cromosoma permanezcan juntos durante la meiosis oscila entre menos del 100% y cerca del 50%. Esta variacin en el ligamiento indica que debe haber un mecanismo para intercambiar genes en cromosomas homlogos. Este mecanismo se llama recombinacin (en ingls, crossing over). Su base citolgica la describi por primera vez el citlogo belga F.A. Janssens. En el comienzo de la meiosis, mediante el proceso de la sinapsis, los cromosomas homlogos se aparean con sus ejes longitudinales paralelos. En esta etapa, cada cromosoma se duplic para formar dos cromtidas. En consecuencia, la sinapsis rene cuatro cromtidas (una ttrada), que se enroscan entre s. Janssens postul que, quiz por la tensin causada por este enroscamiento, dos de las cromtidas a veces se rompen en un sitio que concuerda en ambas. Estos fenmenos crearan cuatro extremos de rotura, que podran volver a unirse de manera cruzada, de modo que una seccin de cada una de las dos cromtidas se unira a una seccin de la otra (fig. 1-4). De esta manera se produciran cromtidas recombinantes que contienen un segmento derivado de cada uno de los cromosomas homlogos originales. La prueba formal de la hiptesis de Janssens de que los cromosomas intercambian material fsicamente durante la sinapsis apareci veinte aos despus, cuando en 1931, Barbara McClintock y Harriet B. Creighton, que trabajaban con la planta del maz (Zea mays) en la Cornell University, idearon una demostracin citolgica elegante de la rotura y la reparacin cromosmicas (fig. 1-5).

Ca dacro m ti de se rompe en el pun tode con tac to y se fu siona con una porcin de la otra

Fig. 1-4. Hiptesis de Janssens de la recombinacin.

MAPEO CROMOSMICO
Sin embargo, Thomas Hunt Morgan y sus alumnos no esperaron pruebas citolgicas formales de la recombinacin antes de aprovechar

Recuadro 1-2. Los genes estn ligados a los cromosomas En un principio, todos los experimentos de cra utilizaban diferencias genticas que ya existan en la naturaleza. Por ejemplo, Mendel us semillas que compr a vendedores que las haban obtenido de granjeros. La presencia de formas alternativas del mismo gen (alelos) plantea el interrogante de cmo se originaron. Una hiptesis obvia indica que los genes pueden cambiar (mutar) para dar origen a otros nuevos (mutantes). Esta hiptesis la ensay seriamente por primera vez a comienzos de 1908 el gran bilogo norteamericano Thomas Hunt Morgan y sus jvenes colaboradores, los genetistas Calvin B. Bridges, Hermann J. Muller y Alfred H. Sturtevant. Trabajaron con la mosca diminuta Drosophila melanogaster. El primer mutante que hallaron fue un macho con ojos blancos en lugar de los ojos rojos normales. La variante de ojos blancos apareci de manera espontnea en un frasco de cula Ge ne ra cin ren tal pa Ro jos/ Fe no ti poBlan cos?

tivo de moscas de ojos rojos. Como en esencia todas las Drosophila que hay en la naturaleza tienen ojos rojos, el gen que conduce a la aparicin de los ojos rojos recibi el nombre de gen de tipo salvaje; el gen causante de los ojos blancos se llam gen mutante (alelo). De inmediato se us el gen de los ojos blancos mutante en experimentos de cra (recuadro 1-2, fig. 1) con el resultado notable de que el comportamiento del alelo segua con exactitud la distribucin de un cromosoma X (esto es, que estaba ligado al sexo). Este hallazgo enseguida indic que este gen podra ubicarse en el cromosoma X, junto con los genes que controlan el sexo. Esta hiptesis se confirm con rapidez mediante cruzamientos genticos adicionales con genes mutantes de aislamiento reciente. Muchos de estos genes mutantes adicionales tambin estaban ligados al sexo.
b Ge ne ra cin ren tal pa Blan cos/ Fe no ti po Ro jos?

Ge no ti po

Ge no ti po

Ga me tos

Ga me tos

Ge ne ra cin 1 F Ro jos/ Ro jos?

Ge ne ra cin 1 F Ro jos/ Blan cos?

Ge ne ra cin 2 F

Ge ne ra cin 2 F Ro jos/ Blan cos/ Ro jos? Blan cos?

Ro jos/ Ro jos/ Ro jos? Blan cos?

Recuadro 1-2, fig. 1. La herencia de un gen ligado al sexo en Drosophila. Los genes ubicados en los cromosomas sexuales pueden expresarse de manera diferente en la progenie masculina y femenina, porque si solo hay un cromosoma X, los genes recesivos de ste siempre se expresan. Aqu se muestran dos cruzamientos y ambos comprenden un gen recesivo (w, para ojos blancos) ubicado en el cromosoma X. a) El progenitor masculino es una mosca de ojos blancos (wY) y la hembra es homocigota para ojos rojos (WW). b) El macho tiene ojos rojos (WY) y la hembra ojos blancos (ww). Aqu la letra Y no significa un alelo, sino que hace alusin al cromosoma Y, que est en el macho de Drosophila en lugar de un cromosoma X homlogo. En el cromosoma Y no hay ningn gen que corresponda al gen w o W del cromosoma X.

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La visin mendeliana del mundo

Fig. 1-5. Demostracin del intercambio fsico entre cromosomas homlogos. En la mayor parte de los organismos, los pares de cromosomas homlogos tienen formas idnticas. Sin embargo, a veces los dos miembros de un par no son idnticos; uno se destaca por la presencia de material extracromosmico o regiones compactadas que forman de modo reproducible estructuras abultadas. McClintock y Creighton hallaron uno de estos pares y lo usaron para demostrar que la recombinacin comprende un intercambio fsico verdadero entre los cromosomas apareados. En el experimento que se muestra aqu, la progenie homocigota c, wx tuvo que originarse por recombinacin entre los loci C y wx. Cuando se examin esta progenie c, wx, por anlisis citolgicos aparecieron cromosomas con abultamientos, lo que demostraba que una regin Wx no abultada se haba remplazado fsicamente por una regin wx abultada. El recuadro coloreado en la figura identifica los cromosomas de la progenie homocigota c, wx.

Ge no ti pos ren ta les pa

Ma te rial ex tra cro mo s mi co

Abul ta mien to Pro ge nie re com bi na da no Pro ge nie com bi na da re

las consecuencias de la hiptesis de Janssens. Razonaron que los genes ubicados cerca unos de otros en un cromosoma se distribuiran entre s con mucha ms regularidad (ligamiento cerrado) que los situados a distancia en un mismo cromosoma. De inmediato vieron esto como una forma de localizar (mapear) las posiciones relativas de los genes en los cromosomas y as producir un mapa gentico. La forma en que usaron las frecuencias de las diversas clases recombinantes es muy simple. Considrese la distribucin de tres genes, todos ubicados en el mismo cromosoma. La disposicin de los genes puede determinarse por medio de tres intercambios (recombinaciones), en cada uno de los cuales se siguen dos genes (intercambios bifactoriales). Un intercambio entre AB y ab aporta cuatro tipos de progenie: los dos genotipos parentales (AB y ab) y dos genotipos recombinantes (Ab y aB). De modo similar, un intercambio entre AC y ac genera dos combinaciones parentales, lo mismo que los recombinantes Ac y aC, mientras que un intercambio entre BC y bc produce los tipos parentales y los recombinantes Bc y bC. Cada intercambio producir una proporcin especfica de progenie parental a recombinante. Considrese, por ejemplo, que el primer intercambio produce un 30% de recombinantes, el segundo, un 10%, y el tercero, un 25%. Esto indica que los genes a y c estn ms cerca uno de otro que los genes a y b, o b y c, y que las distancias genticas entre a y b y b y c son ms similares. La disposicin de los genes que concuerda mejor con estos datos es a-b-c (fig. 1-6).

Fig. 1-6. Asignacin del orden tentativo de tres genes sobre la base de tres intercambios bifactoriales.

Mapeo cromosmico

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Fig. 1-7. El uso de intercambios trifactoriales para asignar el orden gnico. El par de recombinantes recprocos menos frecuentes debe surgir de un entrecruzamiento doble. Los porcentajes expuestos para las diversas clases son los valores tericos esperados para una muestra de tamao infinito. Cuando se registran cantidades finitas de progenie, los valores exactos estarn sujetos a fluctuaciones estadsticas aleatorias.

67,5%

Es tacla sesur ge de una ro tu ra tre en ayc

7,5%

Es tacla sesur ge de una ro tu ra en trec y b

22,5%

Es tacla sesur ge de una ro tu ra tre en a y c, y c y b

2,5%

La exactitud del orden de los genes indicada por los intercambios bifactoriales suele confirmarse sin ambigedad por medio de intercambios trifactoriales. Cuando los tres genes utilizados en el ejemplo anterior se siguen en el intercambio ABC abc, aparecen seis genotipos recombinantes (fig. 1-7). stos caen en tres grupos de pares recprocos. El ms infrecuente de estos grupos surge de una recombinacin doble. Si se busca la clase menos frecuente, a menudo es posible confirmar (o desechar) de manera instantnea una disposicin postulada. Los resultados de la figura 1-7 confirman de inmediato el orden indicado por los intercambios bifactoriales. Solo si el orden es a-c-b cobra sentido que los recombinantes infrecuentes sean AcB y aCb. La existencia de intercambios variados significa que la cantidad de recombinacin entre los marcadores externos a y b (ab) suele ser inferior a la suma de las frecuencias de recombinacin entre a y c (ac) y c y b (cb). Para obtener una aproximacin ms precisa de la distancia entre los marcadores externos, calculamos la probabilidad (ac cb) de que cuando se produce una recombinacin entre c y b, tambin genera otra entre a y c, y viceversa (cb ac). Esta probabilidad restada de la suma de las frecuencias expresa con una precisin mayor la cantidad de recombinacin. La frmula sencilla ab = ac + cb 2(ac)(cb) es aplicable en todos los casos en los que la generacin de una recombinacin no afecta la probabilidad de otra. Lamentablemente, el mapeo preciso con frecuencia se afecta por fenmenos de interferencia, que pueden aumentar o disminuir la probabilidad de las recombinaciones correlacionadas. Mediante el uso de este razonamiento, el grupo de la Columbia University encabezado por Morgan en 1915 le haba asignado ubicaciones a ms de 85 genes mutantes en Drosophila (cuadro 1-1) y haba colocado cada uno de stos en sitios bien definidos en uno de los cuatro grupos de ligamiento o cromosomas. No obstante, lo que es ms importante, todos los genes en un cromosoma dado se situaban en una lnea. La disposicin de los genes era estrictamente lineal y nunca ramificada. En la figura 1-8 se muestra el mapa gentico de uno de los cromosomas de Drosophila. Las distancias entre los genes en

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La visin mendeliana del mundo

Cuadro 1-1. Los 85 genes mutantes descritos en Drosophila melanogaster en 1915* Nombre Grupo 1 Abnormal Bar Bifid Bow Cherry Chrome Cleft Club Depressed Dotted Eosin Facet Forked Furrowed Fused Green Jaunty Lemon Grupo 2 Antlered Apterous Arc Balloon Black Blistered Comma Confluent Cream II Curved Dachs Extra vein Fringed Grupo 3 Band Beaded Cream III Deformed Dwarf Ebony Giant Kidney Low crossing over Maroon Peach Grupo 4 Bent Regin afectada Abdomen Ojo Venas Ala Color del ojo Color del cuerpo Venas Ala Ala Trax Color del ojo Ommatidios Espina Ojo Venas Color del cuerpo Ala Color del cuerpo Ala Ala Ala Venas Color del cuerpo Ala Marca del trax Venas Color del ojo Ala Pata Venas Ala Patrn Ala Color del ojo Ojo Tamao del cuerpo Color del cuerpo Tamao del cuerpo Ojo Cromosoma 3 Color del ojo Color del ojo Ala Nombre Letal, 13 Miniature Notch Reduplicated Ruby Rudimentary Sable Shifted Short Skee Spoon Spot Tan Truncate Vermillion White Yellow Regin afectada Cuerpo, muerte Ala Venas Color del ojo Pata Ala Color del cuerpo Venas Ala Ala Ala Color del cuerpo Antena Ala Color del ojo Color del ojo Color del cuerpo

Jaunty Limited Little crossover Morula Olive Plexus Purple Speck Strap Streak Trefoil Truncate Vestigial Pink Rough Safranin Sepia Sooty Spineless Spread Trident Truncate Whitehead White ocelli Eyeless

Ala Banda abdominal Cromosoma 2 Ommatidios Color del cuerpo Venas Color del ojo Marca del trax Ala Patrn Patrn Ala Ala Color del ojo Ojo Color del ojo Color del ojo Color del cuerpo Espina Ala Patrn Ala Patrn Ojo simple Ojo

*Las mutaciones se clasifican en cuatro grupos de ligamiento. Dado que se estudiaron cuatro cromosomas desde el punto de vista citolgico, esto indicaba que los genes se sitan en los cromosomas. Obsrvese que las mutaciones en diversos genes pueden actuar para alterar un solo carcter, por ejemplo el color del cuerpo, de maneras diferentes.

El origen de la variabilidad gentica por medio de las mutaciones

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Nor mal Ojos Alas ro jos rec tas Alas Alas rec tas lar gas Ojos ro jos Cuer po gris Pa tas lar gas Alas lar gas Aris tas lar gas

5 tar sos

4 tar sos

Ojos Alas par dos ar quea das

Alas Alas Ojos Cuer po cur vas ves ti gia les pu ras ne gro pr Mu tan te

Pa tas cor tas

Alas Sin aris tas mi ns cu las (aris tas cor tas)

Fig. 1-8. El mapa gentico del cromosoma 2 de Drosophila melanogaster.

estos mapas se miden en unidades de mapa, que se relacionan con la frecuencia de recombinacin entre los genes. Por lo tanto, si se descubre que la frecuencia de recombinacin entre dos genes es del 5%, entonces se indica que los genes estn separados por cinco unidades de mapa. A causa de la gran probabilidad de recombinaciones dobles entre genes muy espaciados, estas asignaciones de unidades de mapa solo pueden considerarse precisas si se sigue la recombinacin entre genes poco espaciados. Incluso cuando dos genes estn en los extremos lejanos de un cromosoma muy largo, se distribuyen juntos por lo menos el 50% de las veces a causa de recombinaciones variadas. Los dos genes se separarn si entre stos se produce una cantidad impar de recombinaciones, pero terminarn juntos si la de stas es par. Por lo tanto, en los comienzos del anlisis gentico de Drosophila, con frecuencia era imposible determinar si dos genes estaban en cromosomas diferentes o en los extremos opuestos de un cromosoma largo. Solo despus de que se mape una gran cantidad de genes se pudo demostrar en forma convincente que el nmero de grupos de ligamiento era igual al de cromosomas visibles en la citologa. En 1915, Morgan y sus alumnos Alfred H. Sturtevant, Hermann J. Muller y Calvin B. Bridges publicaron su libro definitivo El mecanismo de la herencia mendeliana, que fue el primero en anunciar la validez general de la base cromosmica de la herencia. En el presente consideramos este concepto, junto con la teora de la evolucin y la teora celular, como un gran logro en nuestra empresa por comprender la naturaleza del mundo viviente.

EL ORIGEN DE LA VARIABILIDAD GENTICA POR MEDIO DE LAS MUTACIONES

En la actualidad se torn posible comprender la variacin hereditaria que se halla en el mundo biolgico y que forma la base de la teora de la evolucin. En condiciones normales los genes se copian con

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La visin mendeliana del mundo

precisin durante la duplicacin cromosmica. No obstante, en raras ocasiones en los genes se producen cambios (mutaciones) que dan origen a formas alteradas, la mayora de las cuales aunque no todas funciona de manera menos satisfactoria que los alelos de tipo salvaje. Este proceso es infrecuente por necesidad; de lo contrario muchos genes se cambiaran durante cada ciclo celular y no sera habitual que la progenie se pareciese a sus progenitores. En cambio, es una gran ventaja que haya una proporcin de mutaciones pequea pero definida; sta provee una fuente constante de variabilidad nueva, necesaria para permitir que plantas y animales se adapten a un medio fsico y biolgico en cambio continuo. Sin embargo, sorprende que los bilogos clsicos que en aquel momento eran las autoridades sobre las relaciones evolutivas entre las diversas formas de vida no adoptaran los resultados de los genetistas mendelianos con avidez. Surgieron dudas acerca de que los cambios genticos del tipo de los estudiados por Morgan y sus alumnos fueran suficientes para permitir la evolucin de estructuras radicalmente nuevas, como las alas o los ojos. En cambio, estos bilogos crean que tambin deban producirse macromutaciones ms potentes y que eran estos fenmenos los que permitan los avances evolutivos grandes. Sin embargo, las dudas se disiparon de manera gradual en gran medida como resultado de los esfuerzos de los genetistas matemticos Sewall Wright, Ronald A. Fisher y John Burden Sanderson Haldane. Ellos demostraron que si se considera la gran edad de la Tierra, la proporcin de mutaciones de baja frecuencia relativa hallada en los genes de Drosophila, junto con ventajas selectivas solo leves, sera suficiente para permitir la acumulacin gradual de caractersticas favorables nuevas. En la dcada de 1930, los bilogos comenzaron a reevaluar sus conocimientos sobre el origen de las especies y comprender el trabajo de los genetistas matemticos. Entre estos darwinianos nuevos estaba el bilogo Julian Huxley (un nieto del publicista original de Darwin, Thomas Huxley), el genetista Theodosius Dobzhansky, el paleontlogo George Gaylord Simpson y el ornitlogo Ernst Mayr. En la dcada de 1940 todos escribieron trabajos importantes, en los que cada uno demostraba desde su punto de vista especial cmo el mendelismo y el darwinismo eran en realidad compatibles.

PRIMERAS SUPOSICIONES ACERCA DE QU SON LOS GENES Y CMO ACTAN

Casi de inmediato despus del redescubrimiento de las leyes de Mendel, los genetistas comenzaron a realizar suposiciones acerca de la estructura qumica del gen y la manera en que actuaba. Sin embargo, no pudo lograrse un progreso real porque la identidad qumica del material gentico segua sin conocerse. Incluso el descubrimiento de que tanto los cidos nucleicos como las protenas forman parte de los cromosomas no fue de gran ayuda, dado que no se conoca la estructura de unos ni de otras. Las suposiciones ms fructferas centraban la atencin en que los genes deban ser, de alguna manera, autoduplicables. Su estructura deba copiarse con exactitud cada vez que un cromosoma se converta en dos. Esto hizo que de inmediato se planteara el interrogante qumico profundo de cmo una molcula complicada poda copiarse de modo preciso para generar rplicas idnticas. A algunos fsicos tambin les intrig el gen y cuando la mecnica cuntica irrumpi en la escena a finales de la dcada de 1920, surgi

Intentos preliminares para encontrar una relacin gen-protena

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la idea de que para comprender el gen primero sera necesario dominar las sutilezas de la fsica terica ms avanzada. Sin embargo, estos conceptos nunca prosperaron en realidad porque era obvio que incluso los mejores fsicos o qumicos tericos no se iban a ocupar de una sustancia cuya estructura todava tena que dilucidarse. Haba un solo hecho sobre el que podan meditar: los descubrimientos realizados en forma independiente por Muller y L. J. Stadler en 1927 acerca de que los rayos X inducen mutaciones. Como hay una mayor probabilidad de que un rayo X colisione con un gen ms grande que con uno ms pequeo, la frecuencia de las mutaciones inducidas en un gen dado por una dosis de rayos X determinada provee una idea aproximada del tamao de este gen. No obstante, incluso aqu se necesitaban tantas suposiciones especiales que casi nadie, ni siquiera los propios Muller y Stadler, tomaron estos clculos muy en serio.

INTENTOS PRELIMINARES PARA ENCONTRAR UNA RELACIN GEN-PROTENA

Las empresas iniciales ms fructferas para encontrar una relacin entre genes y protenas examinaron las maneras en las que los cambios gnicos afectan qu protenas estn presentes en las clulas. Al principio estos estudios fueron difciles, dado que nadie saba nada acerca de las protenas que se encontraban en estructuras como el ojo o el ala. Pronto se hizo obvio que los genes con funciones metablicas simples seran ms fciles de estudiar que los que afectaban estructuras ms complejas. Uno de los primeros ejemplos tiles provino de un estudio sobre una enfermedad hereditaria que afecta el metabolismo de los aminocidos. En los seres humanos se producen mutaciones espontneas que afectan la capacidad de metabolizar el aminocido fenilalanina. Cuando los sujetos homocigotos para el rasgo mutante ingieren alimentos que contienen fenilalanina, su incapacidad de convertir este aminocido en tirosina causa una acumulacin txica de cido fenilpirvico en la sangre. Estas enfermedades, ejemplos de errores congnitos del metabolismo, sugirieron al mdico ingls Archibald E. Garrod, ya en 1909, que el gen del tipo salvaje es la causa de la presencia de una enzima particular y que en un mutante homocigoto la enzima falta de manera congnita. La hiptesis general de Garrod de una relacin gen-enzima se extendi en la dcada de 1930 por los trabajos sobre pigmentos florales realizados en Inglaterra por Haldane y Rose Scott-Moncrieff, los estudios sobre el pigmento del pelo de los cobayos realizados en los Estados Unidos por Wright y las investigaciones sobre los pigmentos de los ojos de los insectos realizadas en Alemania por A. Kuhn, y en Francia primero y California despus por Boris Ephrussi y George W. Beadle. En todos los casos, los resultados indicaban que un gen particular afectaba un paso en especial en la formacin del pigmento respectivo cuya falta cambiaba, digamos, el color de los ojos de una mosca de rojo a rub. Sin embargo, la carencia de conocimientos fundamentales acerca de las estructuras de las enzimas importantes descartaba un examen ms profundo de la relacin gen-enzima y no se poda estar seguro de que la mayora de los genes controlara la sntesis de protenas (en aquel entonces se sospechaba que todas las enzimas eran protenas) o que todas las protenas estuviesen bajo el control gnico. Ya en 1936 se torn obvio para los genetistas mendelianos que era improbable que los experimentos futuros del tipo exitoso en la dilu-

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La visin mendeliana del mundo

cidacin de las caractersticas bsicas de la gentica mendeliana aportaran indicios productivos acerca de cmo actuaban los genes. En cambio, sera necesario hallar objetos biolgicos ms adecuados para el anlisis qumico. Adems, se haban dado cuenta de que los conocimientos de la poca sobre la qumica de los cidos nucleicos y las protenas eran por completo inadecuados para un ataque qumico fundamental incluso sobre los sistemas biolgicos ms adecuados. Sin embargo, felizmente, las limitaciones de la qumica no les impidi aprender cmo realizar experimentos genticos con hongos, bacterias y virus de composicin qumica simple. Como veremos, los datos qumicos necesarios aparecieron casi al mismo tiempo que los genetistas estuvieron listos para usarlos.

RESUMEN
La herencia es controlada por los cromosomas, que son los portadores celulares de los genes. Los factores hereditarios fueron descubiertos y descritos por primera vez en 1865 por Mendel, pero no se cay en la cuenta de su importancia hasta principios del siglo XX. Cada gen puede hallarse en una variedad de formas diferentes llamadas alelos. Mendel propuso que un factor hereditario (que en el presente sabemos que es un gen) para cada rasgo hereditario lo aporta cada progenitor a cada miembro de su progenie. El fundamento fsico de este comportamiento es la distribucin de los cromosomas homlogos durante la meiosis: un miembro (elegido al azar) de cada par de cromosomas homlogos se distribuye a cada clula haploide. Cuando dos genes estn en el mismo cromosoma exhiben la tendencia a heredarse juntos (ligados). Los genes que afectan caractersticas diferentes a veces se heredan de modo independiente uno de otro, porque estn ubicados en cromosomas distintos. En cualquier caso, el ligamiento raras veces es completo porque los cromosomas homlogos se unen entre s durante la meiosis y con frecuencia se rompen en sitios idnticos y vuelven a unirse atravesados (recombinacin cruzada o crossing over). La recombinacin transfiere genes ubicados al principio en un cromosoma de origen paterno hacia un grupo de genes derivados del progenitor materno. Los alelos diferentes del mismo gen se originan por cambios heredables (mutaciones) en el propio gen. En condiciones normales, los genes son muy estables y se copian con precisin durante la duplicacin cromosmica; la mutacin es infrecuente y suele tener consecuencias perjudiciales. No obstante, tiene un papel positivo, porque la acumulacin de mutaciones favorables infrecuentes provee la base de la variabilidad gentica que es un supuesto de la teora de la evolucin. Durante muchos aos la estructura de los genes y los mecanismos qumicos mediante los cuales stos controlan las caractersticas celulares fueron un misterio. Conforme se describieron grandes cantidades de mutaciones espontneas, se torn obvio que no haba una relacin un gen-una caracterstica y que todas las caractersticas complejas estn bajo el control de muchos genes. La idea con ms sentido, postulada por Garrod en 1909, era que los genes afectaban la sntesis de enzimas. Sin embargo, los instrumentos de los genetistas mendelianos organismos como el maz, el ratn o, incluso, la mosca del vinagre Drosophila no eran adecuados para las investigaciones qumicas detalladas de las relaciones genes-protenas. Para este tipo de anlisis, el trabajo con organismos mucho ms sencillos habra de tornarse indispensable.

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