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ACTUALIZACIN

Cncer de pleura
R. Lasso de la Vega Gonzlez, M. D. Pineda Pineda y R. Gonzlez Mancha
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.

PUNTOS CLAVE Epidemiologa. Enfermedad relacionada con la exposicin al asbesto e infeccin por el virus 40 del simio (SV40). Afecta ms a hombres por encima de los 50 aos. Puede originarse en otras localizaciones mesoteliales, pero es ms frecuente en la pleura. Diagnstico. El diagnstico es patolgico, siendo preciso recurrir a la inmunohistoqumica para diferenciarlo de las metstasis. Evaluacin quirrgica. Tras el diagnstico los pacientes suelen evaluarse con tcnicas de imagen (TAC y/o RM de trax) y pruebas de funcin respiratoria para definir los candidatos a ciruga inicial, a la que puede complementar la radioterapia. Tratamiento sistmico. El resto de los pacientes suelen tratarse con poliquimioterapia si tienen un ndice de actividad (performance status) y pronstico vital adecuado, valorando de nuevo la ciruga y radioterapia de ser posible. Los dems suelen tratarse con los mejores cuidados de soporte.

Introduccin
La pleura est compuesta por capas de tres diferentes tejidos, cada uno responsable de un distinto tipo de tumor. La capa intersticial es rica en capilares y linfticos, y origen de metstasis, linfomas y leucemias. La submesotelial es una capa fibrosa donde se origina mesotelioma fibroso localizado o tumor fibroso localizado de pleura y peritoneo, para diferenciarlo del mesotelioma propiamente dicho. Y, por ltimo la superficie mesotelial, compuesta por clulas indiferenciadas capaces de distinguirse morfolgicamente en clulas semejantes a las epiteliales o fibroblsticas, aunque se pueden diferenciar de stas ultraestructural e immunofenotpicamente. Su transformacin maligna se conoce como mesotelioma difuso maligno o simplemente mesotelioma.

Tumores pleurales
Las metstasis son los tumores ms frecuentes de la pleura, y en la tercera parte de las ocasiones se localizan nicamente en la pleura visceral (tabla 1). Su origen son los carcinomas ms frecuentes, pulmn, mama, ovario y estmago. Los sarcomas metastatizan infrecuentemente a la pleura y cuando lo hacen suele ser en una fase tarda de la enfermedad. La participacin de la pleura en los linfomas sistmicos suele ser por derrame citolgicamente negativo secundario a bloqueo linftico mediastnico. En los linfomas primarios pulmonares el intersticio pleural puede participar como lo hace el pulmonar, del que es indistinguible. Tambin se ha descrito el linfoma primario de caviTABLA 1 dades. Igualmente la pleura puede Tumores pleurales afectarse en la leucemia linfoide Metstasis crnica o en las crisis blsticas de la (carcinoma/sarcoma) leucemia mieloide crnica1. Mesoteliomas (malignos difusos) El tumor fibroso localizado de Tumor fibroso localizado pleural la pleura, que ya hemos mencioLinfoma nado antes, no es un mesotelioma, Leucemia pues no deriva de dichas clulas.
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Es un tumor de lento crecimiento que ocupa la cavidad y comprime al pulmn. Ocurre a partir de la segunda decada de la vida, ms frecuentemente en mujeres. Suele ser descubierto accidentalmente o por osteoartropata nemica. No metastatiza y su pronstico es bueno en el 90% de los casos. Hay algunos casos descritos de fibrosarcoma primario pleural, con comportamiento semejante al de otras localizaciones1,2. Los mesoteliomas malignos difusos son los autnticos cnceres pleurales por lo que en adelante nos ocuparemos de ellos.

Epidemiologa
El mesotelioma es un tumor que afecta a personas mayores de 50 aos. Es ms frecuente en hombres (2 a 8:1). Su incidencia en la poblacin masculina adulta de los EE. UU. se estima entre 7 y 13 casos por milln de habitantes1,3,4.
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CNCER DE PLEURA
TABLA 2

Localizaciones
Pleura Peritoneo Pericardio Albugnea

Localizaciones
Es cinco veces ms frecuente en pleura que peritoneo. La incidencia en las dos ltimas localizaciones es menor del 5% de todos los casos3,4 (tabla 2).

Principales factores etiolgicos


Aproximadamente el 80% tiene relacin con la exposicin al asbesto u otras fibras semejantes (erionite, fibras de cristal). Pero slo el 5% de los expuestos desarrollan la enfermedad. No se conoce cul es el mecanismo de actuacin de las fibras. El 70% de las fibras inhaladas son expectoradas o tragadas y el resto se aloja en la periferia del pulmn y la pleura. Se sabe que la carcinognesis tiene relacin con sus propiedades fsicas, concretamente relacin entre longitud y dimetro, y que necesitan un gran perodo de latencia para desarrollar la enfermedad, entre 20 y 40 aos. Otro de los ms importantes factores bajo consideracin es el SV40 o simian virus 40, que al producir infeccin de las clulas mesoteliales se asocia con altos niveles de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que es visto en muchos mesoteliomas y se ha observado que puede ser cocarcingeno con el asbesto. Pero el hecho de que no todos los individuos expuestos al asbesto desarrollen la enfermedad, mientras que algunos con poca o ninguna exposicin s, sugiere una posible susceptibilidad gentica, que ha sido revisada recientemente en estudios epidemiolgicos en Capadocia. Por ltimo, hay algunos casos asocidos al uso previo de radioterapia, pero los datos son inconsistentes como para considerarla un factor etiolgico1,3-5.

sin tromboembolismo pulmonar y anemia hemoltica positiva a la prueba de Coombs. Se produce obstruccin del intestino delgado en el 33% de los casos por extensin directa a travs del diafragma. La mediana de supervivencia est entre los 6 y los 18 meses (rango desde semanas hasta 16 aos) falleciendo la mayora por insuficiencia respiratoria y unos pocos por afectacin peri y miocrdica. Entre los factores pronsticos favorables conocidos se encuentran: edad < 55 65 aos, PS < 0-1, tipo histolgico epitelial, ausencia de dolor al diagnstico y tratamiento con pleuroneumonectoma y quimioterapia. En los tumores primarios peritoneales predomina la ascitis, dolor abdominal y masa. El crecimiento es igualmente local, pudiendo invadir las cavidades pleurales a travs del diafragma. Se observan placas pleurales en la radiografia de trax del 50% de los casos. En los testiculares predomina la clnica de hidrocele o hernia3,4.

Diagnstico
Puede hacerse por citologa del lquido pero generalmente ser precisa una biopsia para realizar estudios complementarios a la microscopa ptica2,3. Se distinguen tres tipos histolgicos (tabla 3). El epitelial es ms frecuente, tiene estructuras tbulo-papilares y en el 5% cuerpos de psammoTABLA 3 ma, para diferenciarlo de los adeTipos histolgicos nocarcinomas es preciso recurrir a Epitelial la immunohistoqumica2 (tabla 4) 2 Fibroso o sercomatoso o a la microscopa electrnica (taBifsico o mixto bla 5).

TABLA 4

Clnica
Los pacientes suelen aquejar disnea y dolor torcico no pleurtico, constatndose derrame pleural unilateral. El lado derecho suele ser el que ms veces est afectado, un 60%, y la enfermadad puede ser bilateral pocas veces, un 5%. En la radiografa de trax puede verse fibrosis o placas pleurales en el 20% de las ocasiones, adems del derrame. En la TAC se aprecian en el 50% y en la autopsia en el 87%. El tumor crece localmente pudiendo ocasionar sndrome de vena cava superior, de Horner, plexopata braquial, compresin medular y disfagia. Igualmente puede infiltrar la pared torcica produciendo dolor, esto puede estar favorecido por las siembras a travs del trayecto de toracocentesis. En principio la pleurodesis est contraindicada, pues podra dificultar la ciruga en caso de poder hacerse. Se ha descrito fiebre, que de ir acompaada de descenso ponderal y del ndice de actividad (PS) se asocia a proximidad de muerte y tambin hipoglucemia. Igualmente son frecuentes las alteraciones de la coagulacin con coagulacin intravascular diseminada, trombosis venosa profunda con o
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Diagnstico diferencial inmunohistoqumico


Marcador Calretinina Citoqueratina Ber-EP4 CEA B72.3 Leu-M1
0 +++ intensidad de la immunorreaccin.

Mesotelioma +++ +++ 0+ 0+ + 0+

Adenocarcinoma +++ ++ +++ +++ +++

TABLA 5

Diagnstico diferencial ultraestructural


Caracterstica Microvilli Desmosomas Filamentos Membrana basal Glucgeno Mesotelioma +++ Largas, delgadas, tupidas ++ + +++ ++ ++ Adenocarcinoma +-+++ Cortas, despuntadas, garrotes + ++ 0+ ++ 0+

0 +++ Rango y prominencia de la caracterstica.


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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

El tipo fibroso puede ser difcil de diagnosticar y puede confundirse con fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno y hemangiopericitoma maligno2. El bifsico puede confundirse con un sarcoma sinovial, pero diferenciarse por la ausencia de mucina intracelular o demostrando la caracterstica traslocacin X:18 de los sarcomas sinoviales2.

TABLA 8

Actividad de citostticos en mesotelioma


Frmacos Carboplatino Cisplatino Docetaxel Doxorrubicina Epirrubicina Etopsido Gemcitabina Ifosfamida Irinotecan Metotrexate Mitomicina Paclitaxel Rampirnase Topotecn Vinorelbina ZDO473 Pacientes 89 73 41 51 69 88 60 83 28 60 19 60 105 22 29 41 Respuestas (%) 11 18 15 14 12 6 12 8 0 37 21 5 5 0 24 0

Evaluacin para ciruga


Como en las neoplasias pulmonares a veces la resonancia magntica (RM) ayuda a definir infiltracin mediastnica y/o parietal. La broncoscopia ayuda a excluir enfermedad endobronquial rara en mesoteliomas. Con respecto a la mediastinoscopia hay discrepancias entre los cirujanos, defendindola porque aproximadamente el 20% de los pacientes tienen afectacin ganglionar3,4 (tabla 6).

Estadificacin
Slo los pacientes en estadio I, que puedan soportar una neumonectoma son sometidos a neumonectoma extrapleural, siendo sus resultados difciles de interpretar3,4 (tabla 7). La radioterapia puede tener un papel en la paliacin, ya que el 67% de los pacientes irradiados responden, pero la mayora de forma temporal. Tambin para disminuir las recidivas tras la ciruga, aunque esto no est demostrado adecuadamente hay grupos que lo hacen de forma sistemtica3. la calidad de vida abogan por su uso. Existe un ensayo en fase III que compara pemetrexed en segunda lnea con los mejores cuidados de soporte, y otro ensayo britnico que compara poliquimioterapia, monoquimioterapia con los mejores cuidadados, pendientes de resultados. Como se desprende de la tabla el uso de monoterapia no parece muy recomendable, por lo que se han desarrollado combinaciones en las que los derivados del platino siempre estn presentes. Ya que el metotrexete es el frmaco ms activo, pero su uso es complejo en pacientes con derrame pleural, se han desarrollado otros antifolatos con actividad en la enfermedad (tabla 9). Al combinar el pemetrexed con cisplatino o carboplatino se obtienen respuestas en el 45%-50% de los pacientes y mejora de los sntomas en el 70%. Estos datos llevaron a realizar el estudio fase III ms grande en esta enfermedad aleatorizando a 456 pacientes a recibir la combinacin de cisplatino-pemetrexed o cisplatino-placebo demostrando beneficios significativos en supervivencia (p < 0,02), respuesta (p < 0,001) y calidad de vida (p < 0,01) para la combinacin de los dos citostticos5. Otras combinaciones utlizadas; cisplatino-gemcitabina, basada en un estudio fase II australiano y por lo tanto no comparable en sentido estricto con la anterior y la sinergia de estos dos citostticos, produce respuestas en el 47,6% de los pacientes. Y gemcitabina-pemetrexed, que produce respuestas en el 20% de los pacientes y beneficio clnico en el 72,9%, teniendo mejor espectro de toxicidad en pacientes mayores de 70 aos al no utilizar platino5.

Tratamiento sistmico
sta es la nica forma de tratamiento posible para la mayora de los pacientes diagnosticados de mesotelioma. Prcticamente casi todos los citostticos se han evaluado en pacientes con mesotelioma, pero pocos han producido repuestas por encima del 20% y ninguno ha proTABLA 6 Estudios preoperatorios longado la supervivencia, llevando al desnimo (tabla 8). TAC y/o RM del trax A pesar de no existir ensayos Estudios funcionales respiratorios que comparen quimioterapia Fibrobroncoscopia contra los mejores cuidados de Mediastinoscopia soporte, la existencia de respuesTAC: tomografa axial tas y sobre todo beneficio clnico computarizada; RM: resonancia con mejora de los sntomas y de magntica.

TABLA 7

Estadificacin
I Tumor encapsulado por la pleura parietal: pleura, pulmn, pericardio y diafragma II Invade pared torcica, esfago, corazn o pleura contralateral. Adenopatas homolaterales III Abdomen a travs de diafragma y adenopatas fuera del hemitrax IV Metstasis a distancia
Tomada de Butchart EG. Thorax 1976;31:15.

TABLA 9

Actividad de antifolatos
Frmacos Edatrexate Metotrexate Pemetrexed Pacientes 20 60 62 Respuesta 25 37 145

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CNCER DE PLEURA
TABLA 10

Nuevos agentes
Dianas Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) Frmacos SU5416 Bevacizumab Talidomida PTK787 Tetratiomolibdate Factor de crecimiento epidrmico (EGF) Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ZD1839 Imatinib PK787

Bibliografa

De la mano de los avances en el conocimiento de la biologa molecular de la enfermedad se han desarrollado otras dianas teraputicas y frmacos dirigidos contra ellas que se estn investigando actualmente (tabla 10). Hasta ahora el imatinib es inactivo en un estudio fase II de la Universidad de Chicago6-8, el tetratiomolibdate merece futura investigacin segn otro estudio fase II de la Universidad de Michigan y el resto se continan estudiando.

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. Choi NC, Grillo HC. Thoracic Oncology. 1983; chapter 18, 19:337-47. 2. FM, Weiss SW. Soft tissue Enziner VT, Hellman S, Rosenberg tumors. 1995; chapter 30:789. of 3. De Vita oncology. 1989; chapter 41:1399. SA. Cancer, principles & practice 4. Khuri SM, Wagner H Jr. plinaryFR, Keller1999; chapter 1:25. Cancer management: a multidisciaproach. 5. Kindler HL. ASCO EducationalSystemic Therapy for Malignant Mesothelioma. Book 2002;359. 6. Pass HI, Brewer T, et al. A phase ter cytoreductiveG, Stevens malignant pleuralII of tetrathiomolybdate afsurgery in mesothelioma. ASCO pro7. Janne PA, Obasaju C, Simon G, al. A phase 2 xed plus gemcitabine as front-lineetchemotherapyclinical trial of pemetrefor patients with malig8. Villano et al. A phase II trial of imatinib mesylateJL, Husain N, Stadler WM,mesothelioma. ASCO proceedings in patients with malignant 2004;7200. nant pleural mesothelioma. ASCO proceedings 2004; 7053. ceedings 2004;7051.

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