INMUNYL PS

LA DEFENSA INTELIGENTE
(FACTOR DE TRANSFERENCIA)

MONOGRAFIA

K-NAFEL PHARMA 2010

INMUNYL PS
ERNESTO PARRA RINCON. MD. Direccin Mdica El funcionamiento del sistema inmune. El sistema inmune es un complejo de rganos tejidos, clulas, molculas y genes cuya funcin permite a los organismos que lo poseen confirmar y eliminar cualquier agente que invada sus tejidos, por ejemplo, los microorganismos patgenos pero tambin las clulas malignas. Del funcionamiento armnicamente fisiolgico de este complejo resultan la salud y la vida, cuando hay una falla en cualquiera de las molculas o las clulas que intervienen se producen enfermedades que van desde infecciones crnicas o graves hasta el cncer. Otras fallas en este complejo sistema se relacionan con enfermedades alrgicas y enfermedades 1. autoinmunes

Figura 1.

La respuesta inmune no especfica La respuesta inmune comprende en trminos generales, dos grandes reas, una de ellas que llamamos la respuesta inmune no especfica, inmunidad innata o inmunidad natural y la otra conocida como inmunidad especfica o inmunidad adquirida. La inmunidad innata o natural apareci primero en la evolucin como una necesidad para la formacin de los primeros organismos multicelulares; dentro de esta rea estn involucradas las barreras mecnicas de la piel y de las mucosas pero tambin sustancias qumicas que tienen efectos antimicrobianos. Otra caracterstica importante de esta inmunidad natural, que recibe este nombre porque no requiere experiencia inmunolgica previa para encontrarse presente, es que tampoco se puede incrementar con las vacunas, es decir, sta es la inmunidad con la que nacemos todos los seres vivos.

Dentro de este mecanismo tambin se encuentra el de la inflamacin que incluyen los vasos sanguneos que permiten la salida de lquidos y protenas de la sangre, pero tambin de glbulos blancos como los neutrfilos y los monocitos. Tambin intervienen unas clulas llamadas citotxicas o clulas NK (Natural Killer) que se estimulan con una sustancia llamada interfern, el cual es producido por todas las clulas nucleadas del organismo como respuesta a una infeccin por virus. Tambin participan en este mecanismo de la inmunidad innata o natural un complejo sistema llamado de complemento, el cual consiste en una serie de protenas solubles y de receptores en clulas; este sistema promueve el sistema de la inflamacin, lo amplifica y contribuye a la destruccin de clulas y microorganismos 2 mediante los diferentes compuestos como se indican en la tabla 1. MECANISMOS ANTIMICROBIANOS Dependientes de oxgeno Anin sper xido Perxido de hidrgeno Compuestos de enzima mieloperoxidasa xido ntrico Independientes de oxgeno Catepsina G Protenas catinicas de peso molecular alto Lizosima Enzimas hidrolticas Enzimas proteolticas

La respuesta inmune especfica o adquirida.

La respuesta inmune especfica o adquirida es una aparicin ms reciente en la evolucin de los seres vivos y su papel fundamental est encaminado a amplificar y hacer ms efectivos los mecanismos de la inmunidad natural. Esta respuesta especfica se inicia cuando las clulas especializadas como los macrfagos o las clulas dendrticas capturan un antgeno que puede ser un microorganismo, lo rompen en fragmentos, por ejemplo pptidos si se trata de una protena, y lo incorporan a molculas llamadas presentadoras de antgenos. Estas molculas presentadoras de antgenos son el producto de genes del llamado complejo mayor de histocompatibilidad, de las cuales tenemos las molculas de la case I y clase II. En el caso que hemos mencionado, las molculas de la clase I captan pptidos del interior, por ejemplo, de aquellas que provienen de protenas virales que han sido destruidas en los proteosomas; en cambio, las molculas de clase II, son las presentadoras de de antgenos llamados exgenas procesadas en los endosomas tempranos. Estas molculas de clase I y clase II presentan los antgenos peptdicos a diferentes linfocitos T, por ejemplo, los linfocitos T citotxicos o CD 8 que reconocen a los antgenos asociados a las molculas de clase I y los linfocitos T cooperadores o CD4 que presentan el antgeno asociado a las molculas de clase II. Adems de este contacto inicial entre los linfocitos T especficos que reconocen a los antgenos en el contexto de las molculas mencionadas, se requiere de una segunda seal para la activacin de los linfocitos T mediada por las clulas de coestimulacin como son CD40, CD28 y sus ligandos respectivos que se encuentran presentes en la clula presentadora. Luego, los linfocitos T empiezan a proliferar, a formar clulas hijas con capacidad de respuesta idntica a la clula origen, por lo cual se les denomina una clona. Dentro de los linfocitos T cooperadores o CD4 existen a su vez dos subpoblaciones denominadas TH1 y TH2 que se reconocen porque producen citocinas diferentes: los linfocitos TH1 contribuyen a los que se llama la respuesta inmune celular que permite eliminar a los grmenes intracelulares como las micobacterias, las nocardias, los hongos microscpicos, protozoarios, etc. La otra subpoblacin llamada TH2 coopera con los linfocitos B para una adecuada produccin de anticuerpos. Estas dos subpoblaciones TH1 y TH2 se regulan recprocamente mediante las citocinas que elaboran: las citocinas TH1, como el interfern gamma, inhiben la produccin de citocinas TH2 y a su vez estas, que producen interleucina 10, inhiben a las clulas TH1. La respuesta inmune especfica tiene dos factores: la respuesta humoral y la celular.

Los efectores ms importantes de la respuesta inmunolgica por un lado son los anticuerpos que son capaces de neutralizar toxinas, venenos, enzimas, algunos virus, y bacterias llamadas pigenas. En este proceso, los anticuerpos que reconocen a estas bacterias en colaboracin con el sistema de complemento, que se mencion en prrafos anteriores, promueven el fenmeno de la inflamacin y contribuyen a la opsonizacin. Es decir, facilitan el ser fagocitados por los glbulos blancos, los cuales sintetizan una serie de sustancias que van encaminadas a destruir al germen opsonizado. Entre estas sustancias tenemos el agua oxigenada, el anin superxido, el radical oxidrilo, los halgenos activados, el hipoclorito, el clorito y el xido ntrico. Desafortunadamente todas estas sustancias no son capaces de destruir a todas las bacterias intracelulares, se requiere de la participacin de los linfocitos T, los cuales contribuyen mediante la citocinas a aumentar la capacidad bactericida o microbicida de los macrfagos. Hasta aqu hemos descrito solo las ventajas y aspectos positivos del funcionamiento correcto del sistema inmunolgico, sin embargo, tambin se puede producir dao cuando la respuesta inmune es exagerada, como en los fenmenos de hipersensibilidad o alergias o autoinmunidad. Este complejo de genes, molculas, clulas y tejidos que participan en el sistema inmunolgico puede sufrir enfermedad o alteraciones en cualquiera de sus componentes o interacciones dando como resultado una enfermedad. Los investigadores han logrado utilizar molculas, algunas de ellas de origen biolgico para estimular el sistema inmunolgico; entre las molculas llamadas citoquinas o interleuquinas, que tienen profundos efectos biolgicos se encuentra tambin el factor de transferencia (transfer factor) (TF), que se ha utilizado al igual que otras molculas como los factores estimuladores de colonias, interferones para tratar diferentes enfermedades del hombre.

Una pequea resea histrica

En 1905, el pionero de los experimentos inmunolgicos Clemens Von Piquet demostr que sus experimentos llevaban a que la respuesta de una injuria estaba dada por un antgeno. El describi el fenmeno en trminos de alergia til y alergia intil. La palabra alergia combinada con dos races griegas allos y ergos, alteraban la respuesta. La alergia intil es lo que hoy llamamos de hipersensibilidad retardada cuando la reaccin es posterior al dao y alergia til es lo que se llama actualmente tipo IV o reacciones de hipersensibilidad inmediata. Von Piquet intent explicar siempre en trminos de anticuerpos, en la primera parte de siglo XX, cuando las clulas que mediaban en el sistema inmune an no se lograban entender completamente. Pero experimentos innovadores, hacia 1942 en New York, hicieron pensar que este sistema era ms complejo de lo que propona 4 Von Piquet . Se not con certeza que las reacciones inmunolgicas podan ser transferidas de un animal a otro por clulas pero no por el suero; esto llevo a la observacin que haba un segundo paso en 4 la inmunologa celular . El traslado de un antgeno-especfico celular que mediaba la inmunidad en los humanos, por primera vez fue demostrado por Lawrence en 1949, donde abri una nueva va de investigacin que ha llevado a entender cmo aumentar los mecanismos inmunes bsicos y al desarrollo de muchas formas de terapia inmunomodulante, slo o en combinacin con otros inmunoterpicos y/o quimioterpicos. Lawrence mostr ese traslado de linfocitos intactos, originales de una prueba de tuberculina anormal desde el donador positivo a un destinatario normal, es decir de un test positivo a uno negativo, lo que produca una conversin ("transferencia"). En 1955, el linfocito se mencion por primera vez como un rgano inmunolgico y en la tercera edicin del textbook de la anatoma del sistema linfoide, el Profesor A. Joffy de la Universidad de Bristol, propuso tres preguntas para los linfocitos: "de dnde vienen, para dnde van; y qu hacen, si hacen algo?". En 1962, Molinero de J. mostr que el sistema inmunolgico en los pollos pudiera ser dividido en dos componentes, a saber, los linfocitos B, derivado del sistema de la bursa, anticuerpos celulares tipo B, que protegen contra infecciones de los micro-

organismos clsicos (pneumococcus, meningococcus, streptococcus, gonococcus, etc.) y los timo-dependientes (la clula T) sistemas que protegen contra los hongos, parsitos, virus, mycobacterias, y metstasis de cncer. Previamente, Lawrence tambin demostr con esto la hipersensibilidad retardada (DH: delayed hypersensitivity) ya que poda ser transferido por los extractos de leucocitos solubles de 20 ml de sangre y denomin al factor responsable de este fenmeno "factor de transferencia (TF: transfer factor). El TF podra transferir la DH de una reaccin positivo a una prueba normal de un individuo negativo, de ahora en adelante llamado recipiente primario. A los seis meses, las clulas blancas obtenidas y nutridas de este recipiente primario podan ser similares a las extradas de un tercer individuo o recipiente secundario (prueba de tuberculina negativa). Este destinatario secundario tambin se pondra positivo as como el primer donador. En ese momento, el significado de la DH era desconocido y el TF recibi poca atencin. (figura 2.) Todos pensaron que los fenmenos inmunolgicos podran ser efectos de anticuerpos; cada anticuerpo tena un peso molecular (MW: molecular weigth) de 150000 a 1000000 daltons o mayor. La DH fue postulada para ser extrada de un antgeno vinculado al sitio de inoculacin superficial de anticuerpos de afinidad muy alta. Por consiguiente, ninguna atencin se prest a Lawrence ya que se encontr que el traslado de DH por un factor soluble de un MW <20000 daltons, quedaba en el drenaje a travs del paso de una membrana de dilisis que retuvo las molculas >20000 Dltons. Secundariamente, las pruebas superficiales .

fueron usadas por alergistas, para quien los inmunlogos no gozaban de respeto en ese momento; las observaciones de Lawrence no interesaron a la comunidad cientfica de la inmunologa. En tercer lugar, el pH que Lawrence obtena de la sangre al procesarla de clulas blancas humanas era un pH que no permiti clulas de otras especies (debido al anti-coagulante) por ej., ratas, ratones, cuyes y conejos, para producir TF (por ejemplo, ciertas proteasas donde se ve un pH ptimo a las 3,5- 3,7 para iniciar la actividad de esta enzima): adems, aqu sus pruebas no fueron usadas por alergistas para quien los inmunlogos en ese momento tenan poco respeto. A estas observaciones de Lawrence la comunidad inmunolgica prest poca atencin. La sustitucin del anti-coagulante EDTA para obtener sangre de otras especies hizo posible obtener leucocitos dializados de una especie no humana. En todo caso, durante muchos aos las observaciones de Lawrence se ignoraron debido a estos factores negativos; es decir, hasta la primera publicacin en 1970. Nadie haba pensado en en el uso clnico. Por ese tiempo se haba mostrado que DH era equivalente a en las medidas in vitro del sistema inmune. Esto se vio en la prctica cuando Pizza en 1968 observ un patologa propia de nios llamada sndrome de Wiskott- Aldrich, una rara enfermedad ligada a X caracterizada por infecciones frecuentes principalmente debidas a virus, hongos y mohos, que llevaba a la muerte durante la pubertad y decidi usar el factor de transferencia In vivo comparado con reacciones in Vitro, para ver si este agente serva como modulador del sistema inmunolgico en los individuos

Que es INMUNYL PS ?
Es un producto derivado de los glbulos blancos. Los investigadores han estado intentando por ms de 30 aos identificar la naturaleza qumica del compuesto activo del Factor de transferencia; a diferencia de las dems citoquinas, que son de naturaleza proteica, el factor de transferencia es qumicamente resistente a RNAasa, DNAasa y a diferentes proteasas, por lo cual ha sido difcil determinar su estructura hasta este momento. El factor de transferencia es un producto hipalergnico, libre de casena, lactoglobulina y otras protenas de mayor peso molecular, pero que conserva intactas fracciones de citoquinas idnticas a citoquinas leucocitarias. Debido a esto, la Academia Rusa de Ciencias Mdicas radic al factor de transferencia como el nico inmunomodulador con un extenso espectro de actividad, que es seguro, se administra oralmente, no presenta contraindicaciones ni efectos secundarios y es efectivo tanto en 46 adultos como en nios . El factor de transferencia tiene un efecto extraordinario sobre la hipersensibilidad retardada (respuesta inmune celular) de un sujeto ya que es capaz de transferir una respuesta de una persona sana a otra sin tener que transferir clulas sino solamente este 47 extracto . Una gran ventaja del factor de transferencia, adems de transferir la inmunidad de un individuo a otro, es que su aplicacin carece de efectos colaterales indeseables o efectos secundarios y no es txico; ha sido utilizado para el tratamiento conjunto de enfermedades infecciosas, parasitarias, alrgicas y neoplsicas. Los resultados de los diferentes ensayos clnicos en Estados Unidos, Europa y Amrica Latina han sido en algunos casos contradictorios; la explicacin a estas diferencias se entiende en parte por el uso de factor de transferencia no especfico, que es la forma general como todos los investigadores preparaban el factor de transferencia inicialmente. Sin embargo, a partir de 1983 el mismo descubridor del factor de transferencia, demostr que tambin hay un factor de transferencia especfico (TFps). El Dr. Lawrence lo obtuvo luego de una segunda dilisis que retiene molculas mayores de 3500 Da. El Factor de Transferencia especfico no sale de ese filtro. Recientemente se ha caracterizado como un polipptido producido por los linfocitos T altamente polar y con un peso molecular de alrededor de 5000 KDa., con especificidad para cada antgeno. Ahora tenemos dos preparaciones, una inespecfica y una especfica y quiz estas diferencias nos ayudan a entender los reportes muy positivos encontrados por los autores y la falta de afecto reportado por otros. Inicialmente la versatilidad de inmunocorrecciones a las que induce el factor de transferencia, modera y/o normaliza la respuesta inmune. Depende del tipo de patologa, en algunos casos estimula una inmunidad dbil o disminuida, o normaliza y neutraliza una inmunidad exacerbada, as previniendo el origen de procesos patolgicos. Este efecto puede nombrarse en tres procesos principalmente, acorde a su efecto sobre el sistema inmune: induciendo, antgenos especficos y reprimiendo los factores de transferencia. Induce lneas de reconocimiento del sistema inmune discriminando entre agresiones claras de las que no lo son. Los factores de transferencia suministra lneas de antgenos certeros y citoquinas que ayudan al sistema inmune a reconocer gran numero de microorganismos y antgenos en adelante. Los antgenos del factor de transferencia previenen al sistema inmune desde el reconocimiento hasta la concentracin y magnitud de una infeccin. INMUNYL PS regula la intensidad de la respuesta inmunolgica, previniendo reacciones autoinmunes. Las citoquinas, uno de los componentes del factor de transferencia, regula la funcin supresora de las clulas, ayudando a mantener una adecuada reaccin inmune y graduando el proceso de activacin, haciendo que las reacciones corporales sean predecibles y manejables. La variedad de mecanismos de accin de factor de transferencia, su origen natural y sin contraindicaciones aumentan la posibilidad de sus aplicaciones. Los componentes antgeno-especficos, del TF influencian la actividad de macrfagos y linfocitos T citotxicos, ayudando al sistema inmune ayudando a reconocer con certeza microorganismos y antgenos. Un aspecto muy importante del factor de transferencia es la activacin no especfica

de reacciones de macrfagos que contribuyen a una completa y adecuada fagocitosis, reconocimiento de algunos antgenos macrofago-dependientes y su presentacin a otras clulas inmunocompetentes. Comparado con otros inmunomoduladores, se comprob que el factor de transfencia activa significativamente la actividad de la clulas Natural Killer en un 248% Vs 103% 48, 49 de los otros . Dentro de los componentes que encontramos en el calostro estan: -Vitaminas y minerales

Igg, IgM, IgD, IgE, IgA, IgA secretora, lactofeffina, transferrina, Glicoprotenas, lacytoalbmina, a-lactoalbmina multimrica, citoquinas ( Interleuquinas, interferon Y, FNT y linfoquinas), polipptidos ricos en prolina, lizosimas, gamma globulina, C3 y C4, Caseina Kappa, Alfa 1 antitripsina, alfa 2 antitripsina, prealbmina, albmina, oligosacridos, Factores de crecimiento: Aminocidos esenciales.

Cmo se evala INMUNYL PS?

La evolucin clnica del padecimiento es fundamental al mismo tiempo que las pruebas de laboratorio encaminadas a evaluar diferentes componentes del sistema inmune. A este conjunto de pruebas se les conoce genricamente con el nombre del perfil inmunolgico, esto involucra una evaluacin de la inmunidad innata, de la inmunidad celular y de la inmunidad humoral. El FT contina siendo evaluado por su actividad biolgica, por ejemplo en un gran lo te nuevo, en el que hay pacientes con Herpes Zoster; su rpida evolucin es una clara evidencia de la actividad teraputica del FT usada en estos pacientes.

Cmo se prepara INMUNYL PS ?

A partir de los donadores de sangre sanos, que son sometidos a pruebas para evitar la transmisin e infecciones por el VIH, la hepatitis C, brucelosis, VDRL, etc., se esconden los donadores que llenen los requisitos para una donacin de unidad de sangre, es decir que no tengan antecedentes de hepatitis y que hallan resultado negativos en las pruebas anteriores; tambin se hacen pruebas especficas de la respuesta inmune celular para asegurarnos que esos donadores sanos de sangre estuvieran en contacto con el agente infeccioso y que lograron dominar la infeccin. Se prepara un extracto de linfocitos que nos va a permitir transferir esa capacidad aprendida por los glbulos blancos de ese ser sano para que los linfocitos y los macrfagos de la persona enferma puedan ser activados y adquieran la capacidad de responder a estos grmenes. Mediante un procedimiento sencillo en el laboratorio, facilitado con las mquinas de fresis que se utilizan en los bancos de sangre en condiciones de estricta esterilidad, que se procesan los glbulos blancos para romperlos y hacer un extracto que luego es sometido a una dilisis extensa y el producto que sale de la membrana de la dilisis una vez liofilizado es lo que constituye el factor de transferencia.

Preparacin de INMUNYL PS
Funderberg, usualmente obtena 10 clulas mononucleares (0.1% del total de inmonocitos [0%-8% de granulocitos]) por linfofresis, utilizando un separador de clulas IBM/Kobe. Las clulas son all fragmentadas por enfriamiento-calentamiento y por ultrasonido. Los leucocitos lisados enseguida son dializados a travs de tubos de diferentes tamaos y donde previamente se han adicionado sustancias con pesos moleculares >13 K.D para pasar a travs de poros y posteriormente fraccionados (lisozima, 12 K.D, y mioglobina de caballo 17.7 K.D son usados en un tubo que es control de los dializados); estos posteriormente fraccionados por dilisis en micro poros de tamao de 6000 K.D a 8000 K.D, obtienen liofilizados. El resultado de este DLE de este sujeto son aislados durante dos semanas en cultivos libres de endotoxinas. Lo anteriormente mencionado, este material, ahora enriquecido en con TF, ahora llamado DEL-TF; ahora es nuevamente liofilizado (tres veces) en destiladores de agua en medios de protenas o factores de crecimiento. Para permitir alguna comparacin entre lotes, una unidad internacional (U.I) de DLE puede tener del
10

extracto derivado (arbitrariamente sealado) 8 6 aproximadamente 5 x 10 de Leucocitos y usualmente son envasados en 1 ml de un vial. Estos, desde la proporcin de clulas polimorfonucleares a clulas mononucleares en un medio neutro es aproximadamente de 2:1; esta preparacin (95% de 9 mononucleares) estn hechas de 10 inmunocitos; cada tanda contiene aproximadamente 30 U.I. Esta produccin es dividida en dos: una es enviada a Carolina del Sur envasadas en 15 viales que no contienen especificacin alguna sobre potencia del producto, es decir contiene TF sin partculas antgeno especfico. Dos tandas del extracto contienen TFps de la misma especificad y preparadas de un nmero de linfocitos que pueden diferir a la ava 20 potencia. Este grupo determina las unidades de potencia usando produccin de LIF (ing.: Inhibidor de Factor de Migracin). Esta produccin de DLE produce un 10% de la inhibicin de la produccin de LIF y determina una manera de cuantificar la unin 8 antgeno especfico . Aunque para propuestas cientficas la purificacin y estructura del TFps de las

diferentes especificaciones es obligatoria, para propsitos clnicos sus texturas y caractersticas es preferible tomarlas desde sus aspectos naturales y bsicos, algo mnimo del sistema inmune, molculas que trabajan sinrgicamente cuando son combinadas. Un ejemplo de ello es la experiencia con el interfern: el primer producto llamado interfern gamma fue proporcionado por el banco de sangre de Helsinki cuando fue tomado de extractos de leucocitos de Suecia de estudios clnicos.

Estos estudios clnicos reportaron un beneficio del 50% de pacientes con diversos tipos de cncer. Cabe anotar que este era en su mxima pureza, no combinados ni con procesos de recombinacin, ya que al suceder este proceso tan solo obtena el 1% de mejora de los pacientes con estas patologas. La razn de esto es debido a presumible contaminacindurante el proceso, algo copiado en la obtencin del TF y TFps.

PAPEL DEL INMUNYL PS EN DIVERSAS PATOLOGIAS

Cul es el razonamiento de utilizar el TF en enfermedades humanas? Como se observa en la tabla, la lista de enfermedades infecciosas crnicas en donde se ha probado con xito el TF crece da a da. Como se mencion anteriormente, para eliminar los agentes infecciosos intracelulares es indispensable tener una respuesta inflamatoria y una respuesta de inmunidad celular con activacin de macrfagos por los linfocitos T. Muchos de los enfermos con este tipo de padecimientos tienen linfocitos T que no funcionan adecuadamente; en estos pacientes el TF especfico, obtenido de una poblacin sana (como ya se mencion anteriormente: de preferencia personas que estuvieron en contacto con el germen y que se recuperaron) hace que los linfocitos T del paciente vuelvan a funcionar y activen a los macrfagos.

ENFERMEDADES
1. Cocciodiomicosis 2. 3. 4. 5. Leishmaniasis Toxoplasmosis Candidiasis Mucocutnea Infecciones peditricas por grmenes pigenos 6. Sinusitis, faringitis y otitis media

EFECTO
Mejora notable Mejora notable Mejora notable Beneficio Parcial Mejora Resolucin total

RESPONSABLES
O. Velasco, S. Estrada-Parra, R. Tmes, C. Rodriguez O. Velasco y S. Estrada-Parra O. Velasco y S. Estrada-Parra S. Estrada- Parra y O. Velasco Mxico Cuba R. Cabezas y S. Estrada-Parra

El factor de transferencia ha sido utilizado para el tratamiento de muchas enfermedades que afectan al hombre, sin embargo, los resultados no han sido uniformes en todos los casos.

Los padecimientos donde se han encontrado mejores resultados con la aplicacin del factor de transferencia lo podemos dividir en enfermedades infecciosas, en enfermedades por hipersensibilidad y en enfermedades neoplsicas. Dentro del primer grupo de las

enfermedades infecciosas, sobresalen varias en donde el xito ha sido mayor. En este grupo uno tendramos las enfermedades infecciosas producidas por bacterias como la tuberculosis, la Lepra lepromatosa, la Brucelosis, la candidisis, infecciones por 9 pigenos, etc. ; dentro de este grupo tendramos un subgrupo de enfermedades producidas por hongos en donde se han obtenido resultados extraordinarios, por ejemplo en la coccidiomicosis y tambin en la candidiasis muco cutnea enrgica, , adems de otras enfermedades como la leishmaniasis y la toxoplasmosis.; tambin se ha obtenido notable mejora en combinacin con el tratamiento mdico habitual.

Adems de todo lo anterior se ha probado, con xito, en enfermedades que no se pueden clasificar el los grupos mencionados, como lo hizo Pizza y cols., con la cistitis femenina recurrente de origen no 10 bacteriano . Este estudio, a pesar de que se emiti un informe preliminar durante 24.379 das demostr que la sola terapia con TF especfico contra Cndida y/o herpes virus anul los sntomas y cur la enfermedad con ausencia de sntomas por los siguientes seis meses. Estas pacientes fueron seleccionadas luego de tratamientos antibiticos fallidos y corticoides.

PRINCIPALES ENFERMEDADES DONDE SE HA COMPROBADO LA EFECTIVIDAD DE INMUNYL PS

1. ENFERMEDADES BACTERIANAS Y MICOTICAS

Una de las causas, a pesar de ser poco comn, pero representativa de las mismas es la lepra lepromatosa, causado por el Mycobacterium Leprae. Que se hace manifiesta por la ausencia de clulas inmunes mediadoras que hacen respuesta de antgeno anticuerpo dentro del 11. organismo Otros defectos de orden inmunolgico complican la enfermedad como es la reduccin de produccin de clulas T y su subsecuente afeccin en la produccin de mediadores celulares. Un reporte sobre el estudio del TF en lepra demostr en 6 de 9 pacientes aumento la 12 respuesta celular contra el Mycobacterium . En un reporte posterior, cuatro pacientes tratados durante 12 semanas con TF en combinacin con antibacterianos logr la erradicacin de las lesiones y negativizar los 13 test especficos de deteccin de la misma . Treinta y un pacientes fueron seleccionados para el estudio: 17 de casos de lepra lepromatosa, 10 de lepra tuberculoide y 4 casos de lepra borderline fueron tratados con una ampolla de TF con dosis nica semanal por tres meses (cabe anotar que los mismos realizadores de estudio estuvieron de acuerdo en la baja dosis administrada y la baja frecuencia de administracin, comparado con el grupo control) demostr resultados donde, al menos se perciba un desenlace diferente. Antes del estudio la IgG y la IgA estaban elevadas y las mediciones finales disminuyeron en un 10%. Apartndonos del resultado bioqumico, los pacientes tratados reportaron anmicamente una mejora notoria, manifestaban sentirse vigorosos, mejor apetito: de algn modo mejor que antes de iniciar el tratamiento. Otra de las enfermedades que responde satisfactoriamente al uso de DLE que contiene TFps es la tuberculosis, en sus manifestaciones cutneas y pulmonar 14 refractaria a los todos los antibiticos , 15 confirmado por Pekrek y cols. .

2. INFECCIONES PARASITARIAS 2.1. LEISHMANIASIS CUTANEA

La leishmaniasis cutnea es una infeccin parasitaria de fcil tratamiento en humanos, sin embargo, en algunos puede persistir por aos. 16 Sharma , uno de los que ha realizado uno de los estudios controlados mejor diseados, demostr para ese ao (1979) remisin de los sntomas en tres pacientes que permanecan con la enfermedad despus de 8-30 aos. Compar la utilizacin de placebo (SSN) con TFps extrado de pacientes curados con mtodos tradicionales. Similares resultados se obtuvieron del 17 estudio de Delgado et al : este administr el TFps preparado de siete donantes con antecedente de infeccin por leishmania ya sanos y respuesta antgeno-anticuerpo comprobada. Cuatro de 7 pacientes con leishmania aguda obtuvieron resolucin total y comprobacin de uniones antgenoanticuerpo especficas mientras que los otros tres con tratamiento convencional durante 10 aos ms, no respondieron al tratamiento.

3. INFECCIONES VIRALES
El factor de transferencia tambin ha sido estudiado en pacientes infectados por los virus Herpes 19, 20 Zoster , Varicela grave, 21 Herpes Simplex oral y genital, Sarampin grave, Hepatitis B aguda y crnica, Papilomatosis larngea, etc. Este grupo de enfermedades infecciosas virales se caracteriza por presentarse en forma crnica, repetida y con largos aos de evolucin. Los pacientes haban recibido exclusivamente el tratamiento mdico ortodoxo con antivirales. En la mayor parte de los casos, sin embargo, las recidivas eran la regla en esos pacientes. A partir del uso o la aplicacin del factor de transferencia en conjuncin con los medicamentos, la mejora de estos pacientes fue notable y ha permitido en pases como Cuba y Mxico ser una indicacin en los casos recidivantes, crnicos o refractarios al tratamiento convencional.

3.1 VARICELA
La varicela en nuestro medio no pasa de ser usualmente una enfermedad menor, una viral cuya manifestacin son papulo-pstulas acompaada de picos febriles y compromiso del estado general. Sin embargo existe un grupo de pacientes cuya enfermedad de base, complicada con la infeccin de varicela, puede incluso causar la muerte o generar lesiones de por vida. Es el caso de los nios con leucemia linfoctica aguda que se encuentran en quimioterapia y por lo tanto con estado de inmunosupresin; muchos terminan con infeccin agregada por varicella zoster y complicaciones a nivel cerebral. La mayora de estos mueren o padecen secuelas irreversibles. Este fue el motivo de estudio de 18 Steele et al quienes administraron profilcticamente placebo comparado con TF especfico a un grupo de 61 nios con leucemia aguda. De quince nios del grupo placebo 13 resultaron

infectados, tres con varicela generalizada. Tan solo 1 de 16 pacientes tratados con TF contrajo la enfermedad pero no fue severa, tan solo present manifestaciones de un paciente sin leucemia; siete de 11 pacientes tratados con TF para varicela, pero no expuestos a la enfermedad mostraron test cutneos positivos para antgeno-anticuerpo

sin manifestaciones clnicas. Adems, de los 15 pacientes que fueron expuestos 7 demostraron capacidad antgeno-anticuerpo sin desarrollar la enfermedad, lo que demostr que la administracin profilctica de TFps induce respuestas antgeno-anticuerpo contra varicella zoster y previene infecciones en estos nios.

3.2. HERPES VIRUS

Las intervenciones con TFps han arrojado resultados excelentes, tanto para tratamiento como para prevencin, an ms que en otro tipo de patologas. Es tanto, que se demostr la erradicacin de herpes oftlmico seis horas despus de su 22 administracin , sin embargo se ha estudiado en la aparicin de la 23 enfermedad en diversos sitios . Viza utiliz el TF para tratamiento y/o prevencin de las infecciones por 24, 25 herpes simple . En quince pacientes con herpes tratados con TFps, las lesiones desaparecieron rpidamente mientras que permanecieron durante cinco das en el grupo no tratado. Estrada-Parra tom 20 pacientes con crisis aguda de Herpes Simple tipo I administrando tan solo una dosis diaria de TF sumado, algunos, a tratamientos convencionales incluyendo Aciclovir, con rpida 21 remisin de los sntomas ; continu tratndolos durante seis meses ms con la misma dosis pero semanal, comparado con el grupo control, disminuyendo las crisis y mejorando la respuesta inmunolgica. Retomando el caso de Herpes ocular recurrente, Renato Meduri en 1996 intent reproducir el estudio de Funderberg hecho en 1955 criticando epidemiolgicamente el estudio ya que los pacientes no fueron cegados y con una muestra para l pequea; sin embargo lleg a la conclusin, luego de corregir lo que inicialmente critic, que el TF es un medicamento sin efectos secundarios (contrastado con la hepatotoxicidad del aciclovir) y que distanciaba, si no eliminaba, las crisis unas de otras. Adems de su muestra (134 pacientes) cont da a da el estado clnico de los pacientes, reduciendo en un 76% el tiempo de sintomatologa en el grupo tratado 26 con TF .

3.3. OTRAS INFECCIONES VIRALES

Otras infecciones virales como el Citomegalovirus (CMV) tambin han mostrado respuesta al TF que contenga TFPS27-29, preparados de donantes humanos quienes haban superado la enfermedad por CMV, cuyo TF fue administrado de forma oral. Tambin ha sido administrado a pacientes con mononucleosis crnica por el virus de Epstein-Barr, obtenindolo de leucocitos extrados de tejido linfoide de donantes sanos y de calostro bovino previamente 30-31 enfermos con el mismo virus . Otro tipo de estudios con enfermedades virales ms agresivas como el VIH se comentarn adelante dada su relevancia clnica y la magnitud de la enfermedad.

4. CANCER
Los estudios realizados en este tipo de patologas se discriminan de acuerdo al origen de la neoplasia. En melanoma, por ejemplo, depende del tiempo de descubrimiento de la enfermedad, 32 influyendo en el curso de la misma ; sin embargo, los resultados obtenidos son altamente variables. En un grupo tratado, 17 de 20 pacientes se extendi el tiempo de sobrevida. La vida de estos tratados se extendi a 49 meses comparado con 18 meses del grupo tratado con 33-35 placebo . Cabe anotar que los resultados de estos estudios fueron negativos ya que el TF fue extrado de donantes sanos sin enfermedad previa. En osteosarcoma (OS), los resultados se demostraron en pacientes con primer tiempo quirrgico antes de iniciar la terapia con TFps. A los que se les practic ciruga aproximadamente el 80% murieron 24 meses despus con tan solo quimioterapia, radioterapia o sin terapia alguna, mientras que seis pacientes estuvieron libres de enfermedad sin hallazgos de metstasis tratados con TFps durante 24 meses y seguidos por un periodo de 100-120 36 meses despus de la terapia . Comparado con supervivencia a cinco aos con controles histricos, estos datos son estadsticamente significativos (>0,008). Esto incrementa el tiempo de supervivencia sumado a la prevencin de metstasis pulmonares en pacientes tratados con TFps para OS. En siete pacientes sin reseccin quirrgica del sarcoma primario, no se demostr beneficio clnico con la administracin del TFps; el uso del TFps de TF especfico para OS en estos casos fall debido a la muerte por metstasis a pulmn alrededor de los 24 meses. En cncer pulmonar de clulas grandes (ing. NSCLC), Pilotti demostr algo similar que en el osteosarcoma; las ratas de supervivencia aumentaron con la administracin de TF no especfico (en este caso), tan solo con la erradicacin quirrgica primaria en estados avanzados de la enfermedad. El cncer de prstata tambin report beneficios en un estudio cuyos resultados preliminares 38 se mostraron en 1996 . De 55 pacientes en estado D3 con comprobada dependencia de inmunidad celular y humoral, recibieron una inyeccin mensual de 2-5 Unidades de TFps y seguidos por 1-9 aos, 2 presentaron remisin total, remisin parcial en 6 y detencin de la enfermedad metastsica en 14. La mediana de sobrevida fue de 126 semanas, un 80% mayor que las ratas reportadas en la literatura para el mismo estado.
37

5. OTRAS ENFERMEDADES 5.1. ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Las enfermedades autoinmunes con depresin de clulas T responden a la administracin de INMUNYL PS. Donde mejor se documenta es en Artritis Reumatoidea Juvenil (ARJ), pero no en adultos. Los casos de ARJ se determinaron como severos al no obtener respuesta al tratamiento convencional de esteroides a dosis altas ( 60-80 mg diarios) y agentes inmuno supresores (Imuran 200 mg diarios). Excelentes resultados se obtuvieron en Esclerodermia con TF en 3 casos, de los cuales con 39 remisin de los sntomas en 2 y parcial en 1 . 40, 41 42 Tambin en Granulomatosis de Wegener Lupus eritematoso sistmico , Miastenia Gravis , 43 e hipotiroidismo autoinmune .

5.2 INFECCION POR VIH

Cuando se iniciaron los estudios con TF en pacientes con infeccin por VIH se realizaron bajo la premisa inicial del TF: inmunomodular la respuesta para mejorar y eliminar el virus dependiendo de un donante sano. 44 Sin embargo, los resultados en esta patologa an no son alentadores. Raise en 1996 estudi dos grupos de los cuales a uno administr Azidovudina solamente y al otro sum el TF. Las diferencias no fueron significativas, tanto para los pacientes asintomticos como en los que se encontraban en fase SIDA. Tan solo comprob que los efectos secundarios disminuan en el grupo tratado. El conteo de CD4 y Cd8 era similar y la progresin de la enfermedad era indiferente. 45 Pizza G. , lleg a los mismos resultados en pacientes a los que tan solo les administr TF de forma oral y otro grupo no tratado, donde la progresin de la enfermedad era similar y resume al afirmar que se necesitan nuevos estudios o encontrar nuevas opciones de donantes para lograr el efecto deseado.

Conclusiones
Hay ms estudios alentadores sobre la utilizacin del Factor de Transferencia en enfermedades como Autismo, Alzhaimer, Retinitis Pigmentosa, esquizofrenia (de origen autoinmune), Enfermedad de Lyme, Diabetes tipo I, cuyos resultados dejaremos guardados para entregas del producto y cuyo inters queremos generar. Se trata de un medicamento cuyos orgenes e investigaciones se vieron opacados con el descubrimiento y desarrollo de los antibiticos ya que su descubrimiento se dio en pocas cuyas enfermedades predominantes y devastadoras tenan origen infeccioso. Es, hasta ahora, que de forma industrializada se esta manejando su sntesis y mejorando la presentacin para toma oral y no parenteral. Los grupos de investigacin estaban relegados a pocas personas con hambre de ciencia y descubrimiento, cuyos aportes del sector no eran mayores; estos tan solo trabajaban con recursos propios y con dilisis rudimentarias. Ahora y gracias a la evolucin tecnolgica, tenemos compaas dedicadas a su fabricacin industrial para que el producto llegue masivamente a sectores donde la respuesta a los tratamientos convencionales no era la mejor. Tenemos pues evidencia suficiente para tener en cuenta al INMUNYL PS como una nueva herramienta en la erradicacin de patologas cuyo conocimiento sobre tratamiento era limitada. Su llegada a nuestro pas se hace en momentos donde se limitaba al estudio de la perfeccin de los tratamientos convencionales; tan solo metabolitos perfeccionados, esquemas de tratamiento en diferentes combinaciones nuevas, pero con los mismos medicamentos eran la innovacin del momento. Ahora con el INMUNYL PS podemos dar mejora a aquellos pacientes cuyas opciones teraputicas se acababan ms no su interminable padecimiento a determinada patologa.

INMUNYLPS es la nica frmula Inmuno-Moduladora completa y eficaz. INMUNYL PS contiene los factores de transferencia y los nutrientes Inmuno-moduladores Glutamina, IgG, IgA, Arginina, Nucletidos y Acidos grasos Omega 3 y omega 6 en dosis teraputicas. INMUNYL PS proporciona 29,8 g (14,9 g/litro.) de Glutamina en 2000 caloras. INMUNYL PS aporta alto porcentaje de aminocidos de cadena ramificada (AACR) que mejoran el balance nitrogenado (BN) y la sntesis de protenas en pacientes con estrs metabolico. INMUNYL PS Contiene Lactoalbmina, la protena de mejor absorcin y mayor bio-disponibilidad de nitrgeno. INMUNYL PS ofrece un bajo contenido de grasas para una menor saturacin del sistema reticuloendotelial (SRE). INMUNYL PS es rico en cidos grasos, Omega 3 con alto poder inmunomodulador y anti- inflamatorio. INMUNYL PS solo contiene Carbohidratos 100% de absorcin lenta (Fructosa y altodextrina), que proporcionan menor riesgo de hiperglicemia y de sobrecarga osmtica, facilitando el control metablico. INMUNYL PS incluye en su formula triglicridos de Cadena Media (TCM) como excelente fuente de energa fcilmente disponible. INMUNYL PS esta Enriquecido con antioxidantes e inmuno-moduladores, indispensables en las fases de estrs metablico.

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