Acetil-CoA

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Acetil Coenzima A

Nombre (IUPAC) sistemtico

5-Methildihidrofuran-2(3H)-ona

General Otros nombres Frmula molecular S-Acetil coenzima A C23H38N7O17P3S 72-89-9 Propiedades fsicas Masa molar 809,57 g/mol Propiedades qumicas
Valores en el SI y en condiciones normales (0 C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.
Exenciones y referencias

Identificadores Nmero CAS

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La acetil coenzima A (acetil-CoA) es un compuesto intermediario clave en el metabolismo, que consta de un grupo acetilo, de dos carbonos, unido de manera covalente a la coenzima A. La acetil coenzima A se forma en numerosas rutas catablicas, entre otras:

Descarboxilacin oxidativa del cido pirvico. El cido pirvico sufre una descarboxilacin oxidativa en el complejo piruvato deshidrogenasa de la matriz mitocondrial, antes de entrar al ciclo de Krebs, y un grupo carboxilo es eliminado en

forma de dixido de carbono, quedando un grupo acetilo (-CO-CH3) con dos carbonos que es aceptado por la coenzima A y se forma acetil-CoA, que es, por tanto, un compuesto clave entre la gluclisis y el ciclo de Krebs. Esta reaccin es imprescindible para que la oxidacin de los glcidos (glucgeno, glucosa) contine por la va aerobia (ciclo de Krebs, cadena respiratoria, fosforilacin oxidativa). De este modo puede aprovecharse toda la energa contenida en dichos nutrientes, con obtencin de una cantidad mxima de ATP.

Beta oxidacin de los cidos grasos. Los cidos grasos son escindidos en fragmentos de dos carbonos que son aceptados por el coenzima A originando acetilCoA que ingresa en el ciclo de Krebs.

La acetil coenzima A es tambin una molcula clave en diversas rutas anablicas (biosntesis):

Gluconeognesis: sntesis de glucosa a partir de precursores no glucdicos. Biosntesis de cidos grasos. Biosntesis de aminocidos. Sntesis del neurotransmisor acetilcolina (de gran importancia en las placas motoras, para estimular las contracciones musculares), con ayuda de la colina y una enzima especfica que cataliza la unin

Acetil-CoA carboxilasa
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Acetil-CoA carboxilasa alfa1

HUGO Smbolo Smbolos alt. 84 ACACA ACC1 Datos genticos Cdigo de gen ACACA

Tipo de gen Locus

Gen codificante Cr. 17 q21 Estructura/Funcin proteica

Tamao

2346 (aminocidos) Bases de datos

Nmero EC Entrez OMIM UniProt

6.4.1.2 31 200350 Q13085

Acetil-CoA carboxilasa beta2

HUGO Smbolo Smbolos alt. 85 ACACB ACC-beta Datos genticos Cdigo de gen Tipo de gen Locus ACACB Gen codificante Cr. 12 q24.11

Estructura/Funcin proteica Tamao 2458 (aminocidos) Bases de datos Nmero EC Entrez OMIM UniProt 6.4.1.2 32 601557 O00763

La acetil-CoA carboxilasa ACAC (EC 6.4.1.2) es una enzima que cataliza la reaccin de adicin de un grupo bicarbonato al acetato para obtener malonato. Esta reaccin consume una molcula de ATP.3
Acetil-CoA + HCO3- + ATP Malonil-CoA + ADP + fosfato

Esta enzima regula la biosntesis de los cidos grasos y su oxidacin.4 Utiliza como cofactor biotina que se une a la enzima mediante un residuo de lisina.5 Adicionalmente utiliza dos tomos de manganeso por subunidad. La enzima se presenta como monmero, homodmero y homotetrmero. Puede formar polmeros filamentosos.6

Contenido
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1 Mecanismo y estructura 2 Isozimas 3 Regulacin 4 Referencias

[editar] Mecanismo y estructura

Las enzimas carboxilasas dependientes de la biotina llevan a cabo una reaccin en dos etapas. La enzima unida a la biotina es primero carboxilada por bicarbonato y ATP, y el

grupo carboxilo unido temporalmente a la biotina es transferido a un sustrato aceptor como el piruvato o el acetil-CoA.7
Estructuras cristalogrficas de la acetil-CoA carboxilasa de la Escherichia coli.

Figura 1. Estructura del dominio biotina carboxilasa de la ACAC de la E.Coli.

Figura 2. Estructura del dominio carboxiltransferasa de la ACAC de la E.Coli.

La primera etapa es mediada por el dominio biotina carboxilasa (BC) (EC 6.3.4.14) comn a todas las carboxilasas dependientes de la biotina. El dominio BC puede ser dividido en tres subdominios (N-terminal, central y C-terminal). La regin N-terminal proporciona parte del sitio activo; la regin central corresponde al dominio de unin del ATP que es comn en muchas enzimas dependientes del ATP que participan en la sntesis de macromolculas. Por ltimo, el subdominio C-terminal participa en la formacin del multmero de enzimas.7 La segunda etapa de la reaccin es realizada por el dominio carboxiltransferasa. Las regiones N- y C-terminal de este dominio comparten estructuras similares con una superhlice -- central. La molcula de coenzima A se asocia con el subdominio Nterminal. En las acetil-CoA carboxilasas bacterianas los subdominios N- y C-terminal son codificados por dos polipptidos diferentes.4

[editar] Isozimas
En el ser humano existen dos isozimas de la acetil-CoA carboxilasa llamadas alfa (ACACA) y beta (ACACB). La isozima alfa participa en la biognesis de los cidos grasos de cadena larga mientras que la isozima beta participa en la provisin de malonil-CoA y en la regulacin de la oxidacin de los cidos grasos.6 8 La isozima alfa se expresa en el cerebro, placenta, msculo esqueltico, riones, pncreas y tejidos adiposos. Se expresa en un bajo nivel en los tejidos pulmonares. No se ha detectado en el hgado.6 La isozima beta se expresa predominantemente en el corazn, msculo esqueltico e hgado.8 Los defectos en ACACA son causa de la deficiencia en acetil-CoA carboxilasa 1, tambin conocida como deficiencia en ACAC. Es una deficiencia innata en la sntesis de cidos grasos asociada con dao cerebral severo, miopata persistente y crecimiento pobre.6

[editar] Regulacin
La regulacin de la acetil-CoA carboxilasa es compleja, ya que se tienen que controlar los procesos de inhibicin de la beta oxidacin y la activacin de la biosntesis de lpidos. Las ACACA y ACACB son reguladas transcripcionalmente por muchos promotores que median en la abundancia de la ACAC en respuesta al estado nutricional de las clulas. La activacin de la expresin del gen a travs de diferentes promotores resulta en splicing alternativo; el significado fisiolgico de la isoformas formadas permanece desconocido.9 La sensibilidad al estado nutricional resulta del control de estos promotores por los factores de transcripcin como el SREBP1c, controlado por la insulina en el nivel transcripcional, y el ChREBP, que incrementa la expresin en dietas de alto contenido en carbohidratos.10 11

Figura 3. Regulacin de la acetil-CoA carboxilasa.

A travs de un ciclo de retroalimentacin, el citrato activa alostricamente a la ACAC.12 El citrato puede incrementar la polimerizacin de la ACAC para incrementar la actividad enzimtica; aunque, no est claro si la polimerizacin es un mecanismo del citrato para incrementar la actividad de la ACAC o la polimerizacin es un resultado de los experimentos in vitro. Otros activadores alostricos incluyen al glutamato y otros cidos dicarboxlicos.13 Las cadenas largas y cortas de acilos-CoA grasos son inhibidores de la ACAC.14

La fosforilacin inhibitoria de la enzima puede ser resultado de la unin de las hormonas glucagn y epinefrina a los receptores de la superficie de la clula, pero la mayor causa de fosforilacin es debida a un incremento en los niveles de AMP cuando el estatus de energa de la clula es bajo, resultando en la activacin de la protena kinasa activada por AMP (AMPK). AMPK es el principal regulador kinasa de la ACAC, capaz de fosforilar una serie de residuos serina en las dos isozimas.15 En la ACACA, la AMPK fosforila Ser-79, Ser-1200 y Ser-1215. En la ACACB, la AMPK fosforila Ser-218.16 La protena kinasa A tambin tiene la habilidad de fosforilar la ACAC, con mucha mayor habilidad relativa para fosforilar la ACACB que la ACACA. De todas formas, el significado fisiolgico de la protena kinasa A en la regulacin de la ACAC es todava desconocido. Los investigadores creen que hay otras ACAC kinasas importantes para su regulacin ya que hay muchos otros sitios de fosforilacin posibles en la ACAC.17 Cuando la insulina se une a sus receptores situados en la membrana celular, activa una fosfatasa que defosforila la enzima causando la eliminacin del efecto inhibitorio.

Acetil-Coenzima A acetiltransferasa
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acetil-Coenzima A acetiltransferasa 1 (acetoacetil Coenzima A tiolasa)

HUGO Smbolo Smbolos alt. 93 ACAT1 ACAT Datos genticos Locus Cr. 11 q22.3-23.1 Bases de datos Nmero EC 2.3.1.9

Entrez OMIM RefSeq UniProt

38 607809 NM_000019 P24752

acetil-Coenzima A acetiltransferasa 2 (acetoacetil Coenzima A tiolasa)

HUGO Smbolo 94 ACAT2 Datos genticos Locus Cr. 6 q25.3-q26 Bases de datos Nmero EC Entrez OMIM RefSeq UniProt 2.3.1.9 39 100678 NM_005891 Q9BWD1

La acetil-Coenzima A acetiltransferasa (o tiolasa) es una enzima que cataliza la conversin de dos unidades de acetil-CoA en acetoacetil-CoA, en la ruta del mevalonato, una ruta metablica importante, presente en todos los eucariotas superiores y muchas bacterias, que se esquematiza en el siguiente diagrama.

Ruta del mevalonato.

La familia de enzimas tiolasas catalizan la formacin del enlace carbono-carbono a travs de una condensacin de Claisen dependiente de tioester.1 2

[editar] Gentica humana

El enzima est presente en dos formas en el organismo humano, denominadas respectivamente ACAT1 y ACAT2. ACAT1 est codificada por un gen localizado en el cromosoma 11. ACAT2 est codificada por un gen localizado en el cromosoma 6.

El acetil-CoA es el producto comn de la degradacin de los principales combustibles metabolicos (polisacridos, lpidos y protenas). El grupo acetilo es degradado a CO2 y H20 va el ciclo del cido ctrico y la fosforilacin oxidativa o utilizado para la sntesis de cidos grasos. El Acetil-CoA (AC-CoA) es el producto comn del metabolismo de carbohidratos, cidos grasos y aminocidos. El Ac-CoA es un compuesto de alta energa. El G para la hidrlisis de su enlace tioster es de 31.5kJ/mol, lo que hace a la reaccin un poco ms exergnica que la hidrlisis del ATP (1 kJ mol-1). El Ac-CoA es sintetizado a partir de piruvato a travs de una descarboxilacin oxidativa catalizada por el complejo multienzimtico de la piruvato deshidrogenasa (PDH)

Acetilo
O S C NH CH3

-mercaptoetilamina

Figura: Representacin de la molcula del Acetil-CoA.

El piruvato es el producto de la gluclisis, la deshidrogenacin del lactato y la ruptura de ciertos aminocidos glucognicos. Este metabolito puede ser oxidativamente descarboxilado para formar acetil-CoA, por ello sus tomos pueden destinarse a la sntesis u oxidacin de cidos grasos. Alternativamente, puede ser carboxilado (reaccin de la piruvato carboxilasa) para formar oxaloacetato, el cual se integra al ciclo del cido ctrico o entra a la gluconeognesis va fosfoenolpiruvato (rodeando un paso irreversible de la gluclisis). El piruvato es por tanto precursor de muchos aminocidos y glucosa.

Acetilo
O S C NH C O CH3

-mercaptoetilamina

Adenosn-3-fosfato
NH

Acido pantotnico
HO H3 C O

C O H CH3 O P O

NH2 N O O P O H N O CH2 O H H N N

H PO3 OH