TUMORES HIPOFISARIOS: NUEVA CLASIFICACIN OMS 2004 Dr. F.

Ignacio Aranda Lpez Hospital General Universitario de Alicante

Los tumores hipofisarios se definen como neoplasias localizadas en la silla turca. La gran mayora corresponden a adenomas (AH) y slo una pequea proporcin representan carcinomas. Tambin se han descrito en la silla turca neoplasias de origen mesenquimal, neural, tumores epiteliales o metstasis. Aportaciones de la nueva clasificacin de la OMS 1. Los AH constituyen un 10-15 % de las neoplasias intracraneales. Como hallazgo incidental se observan hasta en un 27 % de las autopsias. La clasificacin de los AH se basa en criterios histolgicos, inmunohistoqumicos y ultraestructurales, teniendo en cuenta los hallazgos bioqumicos, de las tcnicas de imagen y quirrgicos. Las primeras clasificaciones de los AH se basaban en las propiedades tintoriales celulares distinguiendo tres grupos: acidfilo, basfilo y cromfobo, con escasa correlacin clnica. La

generalizacin de las tcnicas inmunohistoqumicas en los aos 80 permiti el desarrollo de clasificaciones ms funcionales y la identificacin de subtipos morfolgicos con criterios bien definidos. Otras tcnicas auxiliares como el estudio de proliferacin celular con Ki67 tambin aportan informacin til en un contexto morfolgico. La nueva clasificacin OMS 1 define tres tipos principales de tumor hipofisario: adenoma hipofisario tpico, adenoma hipofisario atpico y carcinoma hipofisario. Sin embargo las diferencias entre adenomas tpicos y atpicos no quedan claramente establecidas. Los adenomas atpicos presentaran algunos rasgos morfolgicos atpicos (pleomorfismo nuclear, necrosis, mayor nmero de mitosis), comportamiento localmente agresivo, y Ki67 mayor del 3-5%. Los adenomas sin estas caractersticas seran clasificados como tpicos. Estos criterios no estn pormenorizados en la nueva edicin1 por lo que son previsibles problemas de concordancia. Los carcinomas hipofisarios constituyen el 0,2% de los tumores hipofisarios y se definen, como ya ocurra en clasificaciones previas2, por la presencia de diseminacin cerebro-medular y/o metstasis sistmicas.

Los adenomas hipofisarios pueden ser subclasificados (tabla 1) en diferentes grupos teniendo en y cuenta aspectos morfolgicos integrados con convencionales, la forma de

inmunohistoqumicos presentacin clnica.

ultraestructurales,

Aportacin de la morfologa convencional La clasificacin tintorial no se correlaciona con el estado funcional, lo que no quiere decir que la H&E no aporte informacin til. Adems de permitir el diagnstico de adenoma vs. otra patologa (craniofaringioma, meningioma, hipofisitis, metstasis, etc.), aporta la evaluacin de los aspectos cito-

arquitecturales, atipia, nucleolos, actividad mittica, presencia de cuerpos hialinos paranucleares (adenoma somatotropo), cambio hialino de Crooke (adenoma corticotropo), cambio oncoctico (adenoma oncoctico), arquitectura pseudorrosetoide (adenoma gonadotropo), necrosis, fibrosis, calcificaciones, o presencia de amiloide (prolactinoma). Aportacin de la inmunohistoqumica Se requiere el estudio de las 6 principales hormonas hipofisarias (GH, prolactina, ACTH, TSH, FSH y LH), y es conveniente aadir alfa- subunidad. Los AH no producen hormonas no hipofisarias. No es inhabitual que el AH exprese ms de una hormona, por lo que su clasificacin requiere de la integracin de otros factores morfolgicos y clnicos. La distribucin de la inmunotincin puede ser orientativa. As, la positividad para prolactina en los prolactinomas suele adoptar un patrn paranuclear tipo Golgi; sin embargo en los adenomas de clula madre acidfila suele ser ms difusa. Adems de la inmunohistoqumica hormonal resulta muy til la aplicacin de citoqueratinas, que permiten identificar el patrn paranuclear en gota caracterstico de los adenomas somatotropos pobremente granulados o la tincin perinuclear del cambio hialino de Crooke en los corticotropinomas. La estimacin de la actividad proliferativa con Ki67 tambin es til y nos ayuda a separar los adenomas atpicos. Otros marcadores como Ac frente a protenas

mitocondriales, o el estudio de factores de crecimiento y sus receptores o de protenas tumor-supresoras como p53 tambin pueden aportar informacin.

Aportacin de la microscopa electrnica Muchos de los aspectos descritos inicialmente con tcnicas ultraestructurales pueden ser ahora identificados con inmunohistoqumica como es el caso de los cuerpos fibrosos de los adenomas somatotropos, que corresponde a ovillos de filamentos de citoqueratina o del cambio oncoctico que puede ser evaluado con anticuerpos especficos. Siguen existiendo, por otra parte algunas peculiaridades que slo pueden ser evaluadas con microscopa electrnica como la exocitosis de situacin anormal (prolactinomas), las megamitocondrias (adenoma de clula madre acidfila), los megagrnulos de hasta 1500 nm (mamosomatotropo), o la escasez de grnulos de 150-300 nm y ausencia de filamentos (adenoma corticotropo silente tipo 2)

Informacin clnica relevante El estudio y clasificacin de un AH requiere conocer si es funcionante o no, es decir, si presenta alteracin hormonal srica que puede acompaarse o no de expresin clnica. En la actualidad sabemos que la mayor parte de los adenomas no funcionantes corresponde a adenomas gonadotropos silentes, oncoctomas y adenomas nulos, aunque tambin hay adenomas corticotropos silentes (tipo 1 y 2) y con inmunoreactividad para otras hormonas. Adems es importante conocer la forma de presentacin clnica (acromegalia, sndrome de amenorrea-galactorrea, hipertiroidismo, enfermedad de Cushing, o efecto masa). Las tcnicas de imagen permiten definir el tamao tumoral, identificando lesiones menores de 10 mm, el grado de afectacin selar y la evaluacin de la extensin extraselar. Los cortes coronales con RMN con y sin contraste con gadolinio permiten una adecuada evaluacin del hueso y las partes blandas con mayor sensibilidad que la TAC. En caso de

hiperprolactinemia es importante conocer las cifras ya que si son menores a 200 ng/ml pueden ser debidas a efecto de seccin del tallo. Los adenomas no funcionantes suelen presentarse como macroadenomas que originan sntomas derivados del efecto masa como dolor de cabeza, compresin del quiasma o derivados del panhipopituitarismo por destruccin de la glndula hipofisaria.

Formas familiares Los AH aparecen en el 13-60% de los pacientes con MEN1. Adems pueden aparecer formando parte del complejo de Carney (mixoma cardiaco,

hiperproduccin hormonal que incluye hipersecrecin de GH), por mutacin en PRKAR1, en 2p16. Cambios genticos Varios oncogenes han sido implicados en el desarrollo de los AH. La mutacin gsp ha sido identificada en una proporcin variable (5-30%) de adenomas somatotropos y la hipermetilacin de p16 parece jugar un papel en los adenomas gonadotropos y nulos. Tambin han sido implicados genes tumor supresores como MEN1, RB, p53, GADD45, p16 y otros factores como ras, PTTG, ciclina D1 y factores de crecimiento como FGF, NGF TGF, VEGF, aunque los datos son, por el momento, poco definitivos. Tratamiento La ciruga sigue siendo el tratamiento de eleccin, en general por va transesfenoidal mnimamente invasiva. Est especialmente indicada en

adenomas con efecto masa, tumores con enfermedad de Cushing, tumores que no responden al tratamiento mdico y en adenomas con necrosis hemorrgica aguda (apopleja hipofisaria). La radioterapia era el tratamiento de eleccin antes del desarrollo de la ciruga transesfenoidal. En la actualidad se utiliza en tumores incompletamente resecados o en tumores secretores no controlados con otros tratamientos. En los ltimos aos se han producido importantes avances en el tratamiento mdico de los AH que se basa principalmente en el bloqueo de receptores neuroendocrinos como los receptores de dopamina (D2) y de somatostatina.3 La somatostatina inhibe la secrecin de GH por la accin de dos isoformas SS14 y SS-28 que derivan de la prosomatostatina, un polipptido de 92 aa. Los efectos de la somatostatina estn mediados por una familia de receptores que incluye 5 molculas que se ligan a protenas G, SSTR1-5. El 90 % de los AH secretores de GH expresan SSTR2 y el 95% SSTR-5. En los aos 90, se desarrollan los de anlogos sintticos como el octetrido y del lanretido, que bloquean principalmente SSTR2, presentan la ventaja de una vida media 33 4

veces mayor que la somatostatina nativa, y se aplican en el tratamiento de los adenomas secretores de GH y de TSH. Con la inyeccin subcutnea de octetrido se consiguen niveles normales de GH en el 45-65% y de IGF1 (producido en hgado, rin, corazn y pulmones) en el 47-56% de los pacientes. La normalizacin de los niveles de GH e IGF1 se consigue en el 82% de los microadenomas y en el 50 % de los macroadenomas. La reduccin tumoral se alcanza en el 50% de los adenomas secretores de TSH, con normalizacin de la funcin tiroidea en la mayora. Los anlogos de somatostatina presentan efectos secundarios derivados del bloqueo de los receptores del tracto gastrointestinal, con aparicin de diarrea, nauseas y molestias abdominales. El metabolismo de los carbohidratos tambin se ve alterado, con incremento de los niveles sanguneos de glucosa. Un 15% de los adenomas GH no responden a los anlogos al presentar un bajo nivel de expresin de SSTR-2. Los anlogos selectivos a SSTR-2 no disminuyen la secrecin de PRL en los prolactinomas. Sin embargo la supresin selectiva de SSTR-5 en cultivos celulares de prolactinoma disminuye un 40% la secrecin de PRL. En la actualidad se encuentra en fase de ensayo un nuevo anlogo de somatostatina, el SOM230, que bloquea SSTR-2 y SSTR-5 y que en modelos experimentales parece ser 2,5 veces ms potente que el octetrido. El receptor de dopamina D2 se expresa en las clulas somatotropas y lactotropas. Los agonistas de receptores de dopamina como bromocriptina y pergolide son inhibidores potentes de la secrecin de PRL. Se utilizan desde los aos 70 consiguiendo la normalizacin de las cifras de PRL en el 90% de los pacientes con prolactinoma y la reduccin tumoral en el 50-80%. La cabergolina presenta mayor vida media que la bromocriptina, y una afinidad ms selectiva para la receptores D2, lo que determina una menor incidencia de efectos secundarios. La aplicacin de eleccin del tratamiento mdico en los prolactinomas ha determinado que slo los macroprolactinomas que originan sntomas de compresin y no responden al tratamiento sean intervenidos, por lo que esta variedad de adenoma, a pesar de ser el ms frecuente, est poco representado en las series quirrgicas.

Tabla 1. SUBTIPOS DE ADENOMA HIPOFISARIO

Produccin hormonal Adenomas productores de GH

Subtipo Adenoma GH pobremente granulado Adenoma GH densamente granulado Adenoma mixto GH-PRL Adenoma mamosomatotropo

% 10

IHQ GH (PRL)

10

GH/TSH/LH/FSH/ASU

5-6 <1

GH/PRL GH/PRL/TSH/ASU

Adenomas productores de PRL

Adenoma de clulas PRL pobremente granulado Adenomas de clulas PRL densamente granulado Adenoma de clula madre acidfila

10-25

PRL

<1

PRL

1-2

GH/PRL

Adenomas productores de TSH Adenomas productores de ACTH

Adenoma de clula TSH

TSH/ASU

Adenoma corticotropo Adenoma corticotropo silente subtipo 1,2 Adenoma gonadotropo Oncocitoma

10 2

ACTH/ASU ACTH/Beta-endorfina

Adenomas productores de gonadotropinas

10-20 10-15

LH/FSH/ASU LH/FSH/ASU

Adenomas sin Adenoma nulo <5 produccin Inclasificado <1 demostrada GH: hormona de crecimiento; PRL: prolactina; TSH: hormona tirotropa; ACTH: hormona corticotropa; LH: hormona luteotropa; FSH: hormona foliculotropa; ASU: subunidad alfa.

Referencias

1.

WHO: Tumours of the pituitary gland. Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. Edited by DeLellis RA LR, Heitz PU, Eng Ch., 2004, pp 9-47

2.

Kovacs K, Horvath E, Vidal S: Classification of pituitary adenomas. J Neurooncol 2001, 54:121-127

3.

Heaney AP, Melmed S: Molecular targets in pituitary tumours. Nat Rev Cancer 2004, 4:285-295