Anda di halaman 1dari 13

ATEROSKLEROSIS

1.

Jelaskan Proses Aterogenesis! Jawab :

Aterosklerosis merupakan keadaan terbentuknya bercak yang menebal dari dinding arteri bagian dalam dan dapat menutup saluran dari aliran darah dalam arteri koronaria. Bila penyempitan terjadi pada pembuluh darah jantung dapat menyebabkan Penyakit Jantung Koroner. Pembuluh darah koroner yang menderita artherosklerosis selain menjadi tidak elastis, juga mengalami penyempitan sehingga tahanan aliran darah dalam pembuluh koroner juga naik. Naiknya tekanan sistolik karena pembuluh darah tidak elastis serta naiknya tekanan diastolik akibat penyempitan pembuluh darah disebut juga tekanan darah tinggi atau hipertensi. Patogenesis aterosklerosis (aterogenesis) dimulai ketika terjadi jejas (akibat berbagai faktor risiko dalam berbagai intensitas dan lama paparan yang berbeda) pada endotel arteri, sehingga mengaktivasi atau menimbulkan disfungsi endotel. Paparan jejas pada endotel, memicu berbagai mekanisme yang menginduksi dan mempromosi lesi aterosklerotik, yaitu mekanisme; 1) untuk menghasilkan efek sitopatik pada sel endotel dan miosit, 2) pembentukan toksin yang bersirkulasi atau kompleks imun yang berdeposit pada dinding pembuluh darah, 3) untuk menimbulkan respon inflamasi, 4) untuk menginduksi perubahan prostaglandin serum dan metabolisme lipid, atau 5) untuk menimbulkan trombosis Tahap kunci aterogenesis dengan penekanan pada peran inflamasi : keadaan hiperkoagulan yang dapat meningkatkan risiko

Aktivasi endotel dengan peningkatan infiltrasi lipoprotein aterogenik p ada shear stress rendah atau berputar (titik percabangan dan flow dividers).

Retensi subendotel dan modifikasi lipoprotein aterogenik (LDL VLDL).

dan

Aktivasi endotel dengan peningkatan adhesi, kemotaksis, rekrutmen sub-endotel erhadap leukosit mononuklear (sel inflamasi). Aktivasi sel inflamasi subendotelial dengan lipid ingestion melalui ek spresi reseptor scavenger monosit, menghasilkan formasi foam cell .

Migrasi intima dan proliferasi smooth muscle cells (SMC)/medial/advent itia sebagai respon dari growth factor yang dilepaskan oleh monosit yang teraktivasi dengan produksi matriks dan formasi fibrous cap dan fibrous plaque .

Pertumbuhan plak abluminal dengan remodelling adventitia arteri ke ara h luar (positif) yang mempertahankan ukuran lumen pada tahap awal; leb ih lanjut pertumbuhan plak atau remodelling negatif menyebabkan penye mpitan lumen.

Angiogenesis disebabkan oleh stimulus angiogenik dari sel inflamasi (makrofag) dan sel-

sel dinding arteri lainnya (vascular endothelial growth factor/VEGF, IL-8). Kematian selsel busa karena nekrosis atau apoptosis menghasilkan formasinecrotic lipid-core . Disrupsi plak (ruptur fibrous cap atau erosi endotel) disebabkan oleh degradasi matriks yang dimediasi oleh sel inflamasi dan kematian dari S MC yang mensintesis matriks. Paparan substrat trombogenik (lipidcore containing tissue factor derived f rom inflammatory cells) mengikuti disrupsi plak dengan trombosis arteri.

Proses aterosklerosis Kolesterol yang berlebihan dalam darah melekat pada dinding sebelah dalam pembuluh darah. Selanjutnya LDL akan menembus dinding pembuluh darah melalui lapisan sel endotel, masuk ke dalam intima atau lapisan dinding pembuluh darah yang lebih dalam. Makin kecil ukuran LDL atau semakin padat, semakin mudah pula LDL tersebut menyusup ke dalam intima. LDL yang telah menyusup ke dalam intima akan mengalami oksidasi tahap pertama sehingga terbentuk LDL yang teroksidasi. LDL yang teroksidasi akan memacu terbentuknya zat yang dapat melekatkan dan menarik monosit (salah satu jenis sel darah putih) menembus lapisan endotel dan masuk ke dalam intima. LDLteroksidasi akan mengalami oksidasi tahap kedua menjadi LDL-teroksidasi sempurna yang dapat mengubah makrofag menjadi sel busa. Sel busa yang terbentuk akan saling berikatan membentuk gumpalan yang semakin lama semakin besar sehingga membentuk tonjolan yang mengakibatkan

penyempitan lumen pembuluh darah. Keadaan ini semakin memburuk karena LDL-teroksidasi sempurna merangsang sel-sel otot pada lapisan pembuluh darah yang lebih dalam (media) untuk masuk ke lapisan intima dan kemudian akan membelah diri sehingga jumlahnya semakin banyak.

Proses Terbentuknya Aterosklerosis

Faktor-faktor yang mempengaruhi plaque rupture: Tekanan, gaya gesek dalam pembuluh, kematian sel, makrofar yang berasal dari hasil degradasi enzim, inflamasi aktivasi proteinase (MMP, cathepsins) yang dipercepat oleh pendarahan di dalam lession itu (pendarahan plak). Akibat dari plaque rupture: Setelah pecah terjadi peningkatan inflamasi dengan pelepasan sitokin yang berlebihan sehingga menstimulasi untuk pembentukan agregasi platelet dan pembentukan thrombus dengan cepat. Kemudian trombus dengan cepat dapat menutup jalan pembuluh darah ditambah dengan pembuluh darah yang mengalami vasokonstriksi mengakibatkan iskemia dan infark. 1. a. Hubungan kolesterol total dan LDL terhadap aterogenesis Kolesterol yang berlebihan dalam darah akan mudah melekat pada dinding sebelah dalam pembuluh darah. Selanjutnya, LDL akan menembus dinding pembuluh darah melalui lapisan sel endotel, masuk ke lapisan dinding pembuluh darah yang lebih dalam yaitu intima. LDL disebut lemak jahat karena memiliki kecenderungan melekat di dinding pembuluh darah sehingga dapat menyempitkan pembuluh darah. LDL ini bisa melekat karena mengalami oksidasi atau dirusak oleh radikal bebas. Kolesterol dan

LDL merupakan komponen plak terbesar, sehingga peningkatan jumlahnya mempercepat proses aterogenesis.

b. Hubungan trigliserida dan VLDL terhadap aterogenesis Kadar trigliserida dan VLDL yang tinggi meningkatkan resiko terjadinya penyakit jantung atau stroke, masih belum jelas. Kadar trigliserida darah diatas 250 mg/dl dianggap abnormal, tetapi kadar yang tinggi ini tidak selalu meningkatkan resiko terjadinya aterosklerosis maupun penyakit jantung koroner. Kadar trigliserid yang sangat tinggi (sampai lebih dari 800 mg/dl) bisa menyebabkan pankreatitis (gangguan pada organ pankreas).

c. Hubungan HDL terhadap aterogenesis Tidak semua kolesterol meningkatkan resiko terjadinya penyakit jantung. Kolesterol yang dibawa oleh HDL (disebut juga kolesterol baik)

menyebabkan menurunnya resiko aterosklerosis dan menguntungkan. Kadar normal HDL yaitu 35-65 mg/dl.

d. Hubungan apolipoprotein terhadap aterogenesis Apo B-100 merupakan protein utama dalam partikel lipoprotein yang potensial mengakibatkan PJK, terutama partikel LDL. Tiap partikel LDL mengandung satu molekul Apo B, dengan demikian konsentrasi Apo B tidak hanya mencerminkan risiko yang terkait PJK, namun juga mencerminkan jumlah partikel LDL di dalam tubuh. Penentuan konsentrasi Apo B merupakan komponen penting untuk menentukan risiko PJK. Peningkatan Apo B berkaitan dengan peningkatan jumlah partikel lipoprotein yang potensial mengakibatkan aterosklerosis dan peningkatan risiko PJK.

e. Hubungan hs-CRP terhadap aterogenesis C-reactive protein (CRP) yang secara normal ditemukan dalam serum manusia dalam jumlah kecil, disintesis dan disekresi oleh hati sebagai respons terhadap sitokin terutama interleukin-6 (IL-6). Peningkatan CRP tidak spesifik tetapi merupakan petanda respons fase akut yang sensitif

terhadap senyawa infeksious, stimulus imunologik, kerusakan jaringan dan inflamasi akut alinnya.16 Sebagai petanda inflamasi sistemik kadar CRP meningkat pada SKA yang mungkin juga bisa sebagai pemicu maupun sebagai prediktor prognosis kejadian koroner akut.20 Pasceri dkk menunjukkan bahwa CRP secara langsung memicu ekspressi molekul adesi pada permukaan sel endotel. Jadi CRP berhubungan dengan disfungsi endotel dalam mikrosirkulasi penderita PJK yang akan meningkatkan stress oksidatif dan mengurangi bioavaibilitas NO. Hal ini kemudian akan mengarah kepada aterogenesis.

f. Hubungan Ox-LDL terhadap aterogenesis LDL kolesterol sebagai penyebab terbentuknya sel busa lewat mekanisme oksidasi dan beberapa Fenotipe LDL aterogenik. Sel busa sebagai awal dari proses aterosklerosis akan berkembang menjadi Fatty Streak dan Fibrous Plaque disebabkan oleh Fagositosis sel makrofag terhadap LDL teroksidasi.

g. Hubungan small dense LDL terhadap aterogenesis Small dense LDL adalah bentuk LDL yang lebih kecil dan lebih padat. LDL memang berbahaya karena dapat menyusup ke lapisan pembuluh darah, tetapi small dense LDL lebih berbahaya karena lebih mudah masuk ke dalam pembuluh darah dilihat dari ukurannya yang kecil dan juga mudah teroksidasi dan memicu aterosklerosis. Rasio LDL Kolesterol / Apo B serum < 1,2 menunjukkan adanya small dense LDL yang meningkatkan risiko PJK 3 kali lipat dibandingkan LDL dengan ukuran partikel yang normal.

h. Hubungan infeksi terhadap aterogenesis Infeksi dan inflamasi menginduksi respon fase akut menyebabkan berbagai perubahan pada metabolisme lipid dan lipoprotein. Perubahan yang diinduksi oleh respon fase akut pada awalnya melindungi sel host dari efekefek bakteri, virus, parasit yang merugikan. Namun jika berlangsung lama,

perubahan dalam fungsi dan struktur lipoprotein tersebut akan berkontribusi terhadap aterogenesis.

i. Hubungan serum fibrinogen terhadap aterogenesis Adanya inflamasi kronik seperti penyakit periodontal telah dipertimbangkan sebagai dasar mekanisme terjadinya aterosklerosis dan menjadi salah satu faktor resiko penyakit jantung koroner. Penyakit periodontal berpotensi menyebabkan bakteriemi, bakteri dan produknya seperti lipopolisakarida menyebabkan perubahan respon inflamasi sistemik dan perubahan hemostatik. Keadaan bakteriemi ini mempengaruhi koagulasi darah, sel endotel pembuluh darah, fungsi platelet (serum fibrinogen) akan meningkat yang dapat meningkatkan resiko terjadinya penyakit jantung koroner

j. Hubungan Ox-Stress terhadap aterogenesis Peningkatan stress oksidatif dianggap suatu mekanisme utama yang terlibat dalam patogenesis disfungsi endotel dan dianggap sebagai mekanisme patogenik umum dari factor risiko terhadap endotel. Disfungsi endotel ini kemudian mengarah ke aterogenesis.

k. Hubungan NO terhadap aterogenesis Disfungsi endotel ditandai dengan penurunan bioavailabilitas senyawa-

senyawa vasodilator khususnya nitric oxide (NO), sedangkan endotheliumderived contracting factors meningkat. Ketidak seimbangan ini mengarah pada penurunan kemampuan vasodilatasi endotel yang menggambarkan karakteristik fungsional dari disfungsi endotel. Di lain pihak, pada disfungsi endotel, disamping terjadi penurunan kemampuan vasodilatasi, juga terjadi keadaan aktivasi endotel yang ditandai oleh proinflammatori, proliferative dan prokoagulasi yang juga merupakan tanda-tanda pada semua tahap aterogenesis.

l. Hubungan Interleukin (IL-6 dan IL-1) terhadap aterogenesis IL-6 adalah interleukin yang bertindak baik sebagai pro-inflamasi dan antiinflamasi sitokin . Interleukin ini disekresi oleh sel T dan makrofag untuk merangsang tanggapan kekebalan terhadap trauma, terutama luka bakar atau kerusakan jaringan lainnya menyebabkan peradangan. Sedangkan (IL1) mengacu pada kelompok tiga polipeptida (alfa interleukin-1 ( IL-1 ), interleukin-1 beta ( IL-1 ) dan interleukin-1 receptor antagonist ( IL-1Ra ), yang memainkan peran sentral dalam regulasi respons imun dan inflamasi. Sebagaimana kita tahu bahwa aterosklerosis terlebih dahulu diawali dengan mekanisme inflamasi, sehingga adanya proses aterogenesis dapat

ditandakan dengan meningkatnya jumlah IL-6 dan IL-1 dalam serum darah.

m. Hubungan hiperhomosisteinemia terhadap aterogenesis Hiperhomosisteinemia kontroversial, sebagai faktor risiko serebrovaskuler penyebab di masih dalam

hiperhomosisteinemia

merupakan

pathogenesis aterosklerosis ataukah merupakan akibat. Beberapa penelitian prospektif maupun retrospektif menguatkan adanya hubungan yang positif.

n. Hubungan TNF- terhadap aterogenesis Tumor necrosis factor-alpha (TNF-A) adalah sitokin inflamasi pleiotropic. Itu pertama kali diisolasi oleh Carswell et al. pada tahun 1975 dalam upaya untuk mengidentifikasi faktor-faktor nekrosis tumor bertanggung jawab atas nekrosis dari sarkoma met A (Carswell et al., 1975) Sebagian besar organ. Aterosklerosis berawal dari sebuah atheroma (tumor jinak), sehingga TNF- dapat digunakan untuk mendeteksi adanya aterogenesis dalam tubuh.

o. Hubungan Von Willebrand Factor terhadap aterogenesis WF tampaknya memainkan peranan penting dalam koagulasi darah. Oleh karena itu, defisiensi vWF atau disfungsi (von Willebrand penyakit)

menyebabkan kecenderungan perdarahan, yang paling jelas dalam jaringan memiliki aliran darah tinggi dalam pembuluh sempit. Dari penjelasan ini tampak bahwa vWF di bawah keadaan ini, perlambatan melewati platelet. vWF mengikat pada reseptor platelet lain ketika mereka diaktifkan, misalnya, oleh trombin (yaitu, ketika koagulasi telah dirangsang), sehingga dapat menurunkan proses aterogenesis.

p. Hubungan adhesion molecule terhadap aterogenesis (VCAM, ICAM selectin) Upregulation dari VCAM-1 pada sel endotel oleh sitokin terjadi sebagai akibat dari peningkatan transkripsi gen (misalnya, dalam menanggapi faktortumor nekrosis alfa (TNF-) dan Interleukin-1 (IL-1)) dan melalui stabilisasi Messenger RNA (mRNA) (misalnya, Interleukin-4 (IL-4)). Ekspresi

berkelanjutan VCAM-1 berlangsung selama 24 jam. Sedangkan ICAM-1 (interselular Adhesi Molekul-1, CD54) adalah sebuah-endotel dan leukositprotein terkait transmembran lama dikenal pentingnya dalam menstabilkan sel-sel interaksi dan memfasilitasi transmigrasi leukosit endotel. Baru-baru ini ICAM-1 telah ditandai sebagai situs untuk masuknya seluler rhinovirus manusia. Karena asosiasi ini dengan respon imun, banyak peneliti telah memperkirakan bahwa ICAM-1 bisa berfungsi dalam transduksi sinyal. Percobaan telah menunjukkan bahwa ICAM-1 ligasi menghasilkan efek properadangan seperti rekrutmen leukosit inflamasi oleh sinyal meskipun cascades melibatkan sejumlah kinase, termasuk p56lyn kinase. Dengan VCAM dan ICAM ini gejala aterosklerosis bisa dideteksi sejak dini.

2.

Jelaskan istilah-istilah Oxidized LDL, Lipoprotein (a), Homosistein, VCAM, hsCRP! Jawab Oxidized LDL Kolesterol yang berlebihan dalam darah akan mudah melekat pada :

dinding sebelah dalam pembuluh darah. Selanjutnya, LDL akan menembus

dinding pembuluh darah melalui lapisan sel endotel, masuk ke lapisan dinding pembuluh darah yang lebih dalam yaitu intima. Makin kecil ukuran LDL atau makin tinggi kepadatannya makin mudah pula LDL tersebut menyusup ke dalam Iintima. LDL demikian disebut LDL kecil padat. LDL yang telah menyusup ke dalam intima akan mengalami oksidasi tahap pertama sehingga terbentuk LDL yang teroksidasi. LDL-teroksidasi akan memacu terbentuknya zat yang dpat melekatkan dan menarik monosit (salah satu jenis sel darah putih) menembus lapisan endotel dan masuk ke dalam intima disamping itu LDL-teroksidasi juga menghasilkan zat yang dapat mengubah monosit yang telah masuk ke dalam intima menjadi makrofag. Sementara itu LDL-teroksidasi akan mengalami oksidasi tahap kedua menjadi LDL yang teroksidasi sempurna yang dapat mengubah makrofag menjadi sel busa. Sel busa yang terbentuk akan saling berikatan membentuk gumpalan yang makin lama makin besar sehingga membentuk benjolan yang mengakibatkan penyempitan lumen pembuluh darah.

Lipoprotein (a) Lipoprotein (a) atau Lp(a) merupakan salah satu jenis lipoprotein seperti LDL yang ujungnya berkaitan dengan Apo(a). Apo(a) ini melekat pada Apo(B)100 melalui ikatan disulfida. Apo(a) pada Lp(a) secara struktural merupakan homolog plasminogen dan tampaknya bersifat aterogenik karena menghambat fibrinolisis trombus. seperti halnya LDL maka Lp(a) mempunyai kandungan kolesterol yang tinggi sehingga peningkatan kadar Lp(a) akan meningkatkan pula pengendapan kolesterol pada dinding pembuluh darah. Lp(a) sangat di pengaruhi faktor genetik.

Homosistein Homosistein adalah asam amino yang mengandung sulfur dan merupakan hasil antara pada metabolisme metionin menjadi sistein. Studi epidemiologis menunjukkan bahwa homosistein merupakan faktor risiko untuk penyakit kardiovaskuler, stroke, pikun, dan cacat tabung otak (neural tube defects). Homosistein merupakan asam amino aktif yang dapat meracuni sel

endotelial (sel terluar dari pembuluh darah), sehingga menyebabkan terjadinya inflamasi (peradangan). Peradangan pada pembuluh darah ini merupakan salah satu faktor yang berkaitan dengan penyebab sumbatan pada pembuluh darah. Apabila sumbatan terjadi pada pada pembuluh darah otak dapat mengakibatkan kematian pada sel otak sehingga mengakibatkan terjadinya stroke iskemik.

hsCRP hsCRP adalah suatu protein yang diproduksi oleh hati yang akan meningkat pada kondisi inflamasi dan juga meningkat pada keadaan infeksi atau injury, seperti arthritis rematoid dan penyakit pembuluh darah.

Peningkatan hsCRP dalam jangka waktu lama mengindikasikan terjadinya suatu proses peradangan kronik. Beberapa penelitian epidemiologi yang menggunakan kadar hsCRP sebagai risiko penyakit jantung, menyimpulkan risiko ringan jika kadar hsCRP kurang dari 1mg/L, risiko sedang jika kadar antara 1-3 mg/L dan risiko berat jika kadar lebih dari 3mg/L. 31 hsCRP bersama dengan LDL merupakan prediktor yang kuat terhadap risiko penyakit kardiovaskuler. Peningkatan kadar hsCRP dan kadar kolesterol LDL akan meningkatkan risiko terjadinya stroke dikemudian hari, terutama apabila keduaduanya meningkat. hsCRP akan menyebabkan terbentuknya aterosklerosis bersama dengan peningkatan kolesterol LDL, hipertensi, diabetes, dan merokok. Peradangan pembentukan plak pada arteria memegang peranan CRP akan penting terhadap degradasi

aterosklerosis,

merangsang

permukaan plak sehingga tidak stabil dan dapat pecah yang kemudian menyebabkan serangan jantung dan strok. Peran CRP terhadap proses aterotrombogenesis bersifat langsung. CRP yang terdapat dalam dinding arteria akan menginduksi ekspresi molekul adhesi E-Selectin, VCAM-1 dan ICAM-1 oleh sel endotel pembuluh darah, dan akan menginduksi MCP-1 untuk mediasi monosit. CRP akan merangsang LDL untuk masuk kedalam makrofag. CRP membentuk ikatan dengan membran plasma sel dan akan mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik; teraktivasinya

sistem komplemen merupakan pertanda semakin matangnya proses lesi aterosklerosis. CRP diketahui berhubungan dengan disfungsi sel endotel dan progresi dari aterosklerosis, kemungkinan dengan jalan menurunkan sintesis nitric oxide; menyebabkan meningkatnya reaktivitas pembuluh darah, hal ini terutama ditemukan pada penderita dengan unstable angina. Disamping itu CRP dapat merangsang sel T CD4 untuk merusak sel endotel. Peran CRP dalam trombogenesis adalah dengan stimulasi biosintesis tissue factor oleh makrofag, tingginya kadar CRP plasma berhubungan dengan ketidakstabilan plak dan akan menyebabkan acute thrombotic events. Pengukuran hsCRP merupakan prediktor terbaik untuk mengetahui risiko penyakit kardiovaskuler karena dapat memprediksi kejadian thromboembolic akibat aterosklerosis, dan akan meningkatkan nilai prediktor jika

dikombinasikan dengan pemeriksaan profil lipid termasuk kolesterol total, LDL dan HDL.

VCAM-1 Protein yang pada manusia dikodekan oleh gen VCAM1. Pada VCAM-1 gen berisi enam atau tujuh domain imunoglobulin, dan diekspresikan pada kedua pembuluh darah besar dan kecil pada sel-sel endotel dirangsang oleh sitokin. Dua transkrip RNA yang dikenal yang menyediakan isoform berbeda pada manusia. Protein VCAM-1 juga berperan dalam mediasi adhesi limfosit, monosit, eosinofil, dan basofil pada endotel pembuluh darah. VCAM-1 juga berperan dalam transduksi sinyal sel leukosit-endotel, dan juga berperan dalam perkembangan aterosklerosis dan rheumatoid arthritis.

TUGAS KIMIA KLINIK


Aterosklerosis

Nama NPM

: Suci Hati Ramdhiani : 260110080071

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN JATINANGOR 2011