Medicamentos Manipulados Ascenso Farinha**, Paula Tavares* * Farmacutico(a) do LEF ** Directora Tcnica do LEF

Formulas magistrais Preparados oficinais

RESUMO Os manipulados fazem parte integrante da prtica da farmcia de oficina e hospitalar e so essenciais para a prestao de cuidados de sade. O farmacutico responsvel por elaborar medicamentos individualizados adequados ao doente a que assistem, de acordo com as boas prticas de farmcia, normas regulamentares oficiais e conhecimentos cientficos relacionados.
Palavra chave: manipulados, medicamentos individualizados.

ABSTRACT Compounding is an integral part of pharmacy practice and is essential to the provision of health care. The pharmacist is responsible for compounding preparations of acceptable strength, quality and purity with appropriate packaging and labeling in accordance with good pharmacy practices, official standards and current scientific principles.
Keywords: compounded,

O que so
Os medicamentos manipulados so medicamentos preparados de forma individualizada e dirigida a grupos populacionais com caractersticas especiais, para os quais as solues medicamentosas industrializadas no do resposta adequada. Por definio, estabelecida nos DL 90/2004 de 20 Abril e 95/2004 de 22 de Abril, um preparado oficinal um medicamento preparado segundo as indicaes compendiais, de um farmacopeia ou de um formulrio, numa farmcia de oficina ou nos servios hospitalares, destinado a ser dispensado directamente aos doentes assistidos por essa farmcia ou servio e uma frmula magistral todo o medicamento preparado nos referidos locais, segundo uma receita mdica e destinado a um doente determinado. Estes medicamentos podem ser objecto de preparao antecipada, desde que constem de lista aprovada pelo Infarmed, assumam a forma de preparao multidose e sejam distribudos em embalagens para dose nica. Sendo uma prtica usada nos servios hospitalares, este tipo de resposta teraputica ressurge na farmcia de oficina associada aos parmetros de qualidade que pretendem garantir a segurana, qualidade tecnolgica e eficcia a que qualquer medicamento tem que obedecer. De facto, no estando sujeitos a um processo de AIM, os manipulados so preparados segundo boas prticas de manipulao, estipuladas pela Portaria n 594/2004 de 2 Junho, que incidem sobre oito vertentes essenciais: pessoal, instalaes e equipamentos, documentao, matrias-primas, materiais de embalagem, manipulao, controlo de qualidade e rotulagem. A adequabilidade do manipulado, no que reporta viabilidade e compatibilidade dos componentes entre si, qualidade e quantidade de excipientes, doses de substncia activa, via de administrao , em suma a segurana e eficcia, com o mdico prescritor, como previsto no DL 95/2004. A actualizao do quadro legislativo ocorrida no ano transacto, foi sem dvida fundamental para o renascer desta ferramenta teraputica, tendo sido fulcro de preocupao o esclarecimento da aplicabilidade do regime jurdico dos manipulados farmcia de oficina e servios farmacuticos hospitalares (SFH), a reviso do sistema de comparticipao e do clculo do preo de venda ao pblico e a definio de substncias proibidas na manipulao. Sem dvida importante foi a possibilidade conferida farmcia do hospital de poder contratar a outras entidades a produo de manipulados, mediante autorizao prvia do Infarmed, que entre outras premissas impe que o SFH no rena as necessrias condies materiais para preparar o produto em causa, no existam no mercado medicamentos esencialmente similares aprovados com idntica composio qualitativa e quantitativa em substncia activa e forma farmacutica e o produto se destine a resolver problemas clnicos comprovadamente sem teraputica alternativa. da inteira responsabilidade do farmacutico. Quando se trata de uma formula magistral esta responsabilidade partilhada

A quem se destinam
A pediatria e a geriatria so, indiscutivelmente, os grupos que encontram nos manipulados solues teraputicas onde o ajuste de dose e a alterao da forma farmacutica com objectivo de nova via de administrao, possibilitam uma resposta medicamentosa adaptada s necessidades do doente. A manipulao com substituio de excipientes existentes nos medicamentos industrializados uma alternativa para os pacientes intolerantes aos mesmos. A dermatologia e a oftalmologia so outras especialidades onde o medicamento individualizado de eleio. De uma maneira geral, os manipulados destinam-se a nichos onde o medicamento industrializado no seguro ou eficaz e torna-se imperativo formular para Um cujo perfil fisiolgico e/ou metablico apresenta particularidades prprias impondo respostas focalizadas. Outra situao em que s o manipulado resposta o caso de frmacos descontinuados pela indstria, por razes econmicas. Manipular com qualidade A arte de manipular foi desde sempre a essncia das cincias farmacuticas, rea do saber a quem compete com exclusividade o estabelecimento, preparao e avaliao dos medicamentos. O fluxograma que se segue pretende ilustrar os pontos a equacionar na farmcia de manipulao :
Atendimento personalizado Origem Para quem e para qu

Pilares da qualidade Formulrio galnico Especializao tcnica Receita mdica Instalaes e equipamento Matrias-primas e material de embalagem Manipulao Acondicionamento e rtulagem Dispensa personalizada Para quem e como Documentao

Aquando da solicitao do manipulado o farmacutico deve tomar conhecimento do fim a que este se destina, qual o objectivo teraputico que se pretende alcanar, quais as

particularidades do doente, qual a posologia e perodo de tratamento estabelecidos e se h medicao concomitante. A compilao desta informao em registo prprio deve ser uma prtica a implementar. Tratando-se de uma preparado oficinal, o manipulado elaborado segundo procedimento padronizado, inscrito em formulrio ou farmacopeia, estando deste modo sustentado por um estudo exaustivo de validao de processo, controlo de qualidade e estabilidade farmacutica, associado a registos de eficcia relatados pela aplicao clnica. Tratando-se de uma formula magistral, o farmacutico avalia a sua adequabilidade do ponto de vista galnico e de via de administrao pretendida, tendo em mente a avaliao do ponto anterior. A especializao do farmacutico no mundo dos manipulados uma rea interdisciplinar que exige conhecimentos de farmacologia, galnicos e qumicos, pelo que a actualizao dos conceitos se impe para que se obtenham solues mais eficientes, com qualidade garantida. Os avanos da medicina, as solues da indstria qumica para a produo farmacutica, o dimensionamento de equipamento e os requisitos da garantia de qualidade so temas que interessam ao formulador, possibilitando-lhe um leque de opes mais racionais, de manuseamento facilitado, que conduzem a medicamentos eficazes terapeuticamente e concebidos de forma justificada sob aspectos de composio e processo de preparao. A formao contnua e conjuga-se com a experincia profissional. A rea fsica da manipulao um espao concebido para tal, sendo este um item crtico no processo de manipulao. A zona deve ter operaes,
(b) (a)

dimenses adequadas a um fluxo correcto das

mobilirio prprio que possibilite a operacionalidade, devendo ser reduzido ao

(c)

mnimo possvel, e de fcil limpeza,

climatizao que inclui temperatura, humidade e

(d)

presso estabelecidas e condicionadas pelo tipo de manipulado e

sistemas de exausto

(inspirao e expirao, foradas). Os sistemas de controlo da climatizao e exausto so aferidos periodicamente de acordo com um plano mestre estabelecido segundo as boas prticas de farmcia. A contaminao cruzada um problema grave que eliminado se os fluxos e reas de trabalho obedecerem aos normativos de qualidade. Os equipamentos usados na preparao de manipulados devem obedecer a uma qualificao de design, isto devem apresentar caractersticas de tamanho e tipo de material adequados ao fim a que se destinam. Sendo o manipulado uma preparao individualizada, as quantidades de matrias-primas que se operam e a quantidade de produto final obtida, so de escala reduzida, havendo no mercado equipamentos semelhantes aos industriais mas em microescala. O material constituinte tem que ser inerte, no aditivo ou adsortivo dos ingredientes com que contacta, de modo a que no ocorram fenmenos de contaminao da formulao final. A qualificao da instalao consiste na aprovao da zona fsica onde o

equipamento colocado, sendo verificadas as necessidades de alimentao elctrica, as condies de temperatura/humidade/exausto de ar que o equipamento requeira, redes de gua e sistemas de vcuo. A qualificao de operacionalidade do equipamento consiste na verificao de determinados parmetros estabelecidos pelo fabricante, os quais devem estar de acordo com valores especificados. A qualificao da performance, consiste em avaliar a funcionalidade do equipamento, isto averiguar se por utilizao do mesmo se obtm o manipulado que se pretende. Ainda que no se trate de equipamento propriamente dito, inclumos neste ponto o material de vidro e de material de laboratrio. O material de vidro usado na aferio de volumes deve ser de Classe A, calibrado e sujeito a verificaes peridicas que confirmem a sua conformidade. A deliberao n 1500/2004, publicada no DR II Srie n303, estabelece como obrigatrio o seguinte equipamento: Alcometro; almofarizes de vidro e de porcelana; balana de preciso sensvel ao miligrama; banho de gua termostatizado; cpsulas de porcelana; copos de vrias capacidades; esptulas metlicas e no metlicas; funis de vidro; matrases de vrias capacidades; papel de filtro; papel indicador pH universal; pedra para preparao de pomadas; pipetas graduadas de vrias capacidades; provetas graduada de vrias capacidades, tamises FPVII, com abertura de malha 180m e 355m (com fundo e tampa); termmetro (escala mnima at 100C); vidros de relgio. Os equipamentos de aferio de massas e volumes esto sujeitos a um plano de calibrao. Para todos os equipamentos aos quais se aplica esto definidos os processos de limpeza. As matrias.primas a utilizar na preparao dos manipulados devem exigncias da monografia respectiva da farmacopeia portuguesa, preferencialmente, a fornecedores autorizados pelo Infarmed, e certificado de anlise. Entende-se por fornecedor de matrias-primas os fabricantes, importadores, reembaladores e distribuidores das mesmas. Cabe ao Infarmed licenciar as entidades que cumpram as boas prticas estabelecidas para as respectivas actividades e que disponham de uma direco tcnica. Cada lote ou fraco de matria-prima acompanhada do respectivo boletim de anlise, da responsabilidade dos fornecedores, que comprove o cumprimento das exigncias previstas na monografia respectiva, de acordo com o regime jurdico dos medicamentos manipulados. Quando o boletim de anlise no se encontra redigido em lngua portuguesa, acompanhado da respectiva traduo oficial. A anlise da matria-prima e a elaborao do respectivo boletim de anlise pode ser solicitada a laboratrio idneo reconhecido pelo Infarmed. Os fornecedores obrigam-se a enviar ao destinatrio uma ficha de dados de segurana, redigida
(c) (b) (a)

satisfazer as

ser adquiridas,

acompanhadas pelo

em lngua portuguesa, contendo as informaes necessrias proteco do homem e do ambiente, aquando da primeira entrega de matria-prima classificada como perigosa, com actualizao sempre que se justifique. Um certificado de anlise deve que incluir a denominao da matria-prima, n de lote, data de anlise, data de expirao da validade ou data de reanlise, assinatura de aprovao legvel, ensaios efectuados, especificao e resultados obtidos. Deve ainda ser indicado que os ensaios foram efectuados segundo uma farmacopeia. A farmcia deve dispor de um sistema de seleco e qualificao de fornecedores, sendo os critrios de seleco e qualificao que se apresentam um exemplo til a seguir: Critrios de selecco de fornecedores -reconhecimento pelo Infarmed -cedncia de boletim de anlise, com evidncia de satisfao das exigncias da monografia relacionada, n de lote, assinatura do responsvel e data de re-inspeo. -rastreabilidade da matria-prima (fabricante e distribuidores) -prazos de entrega -fornecimento nas quantidades adequadas ao consumo da farmcia -acondicionamento e rotulagem adequados -Indicao de condies de armazenamento Critrios de qualificao de fornecedores -Boletim de anlise correspondente ao exigido -Correspondncia entre a encomenda e o produto recepcionado -Integridade da embalagem e satisfao das condies de higiene -Transporte nas condies adequadas (temperatura e humidade) -Rotulagem adequada -Cumprimento de prazos de entrega No acto de recepo as matrias-primas so conferidas contra a ordem de encomenda, verifica-se a conformidade entre a substncia requerida e a recepcionada, as informaes de identificao do rtulo, o contedo do certificado de anlise, a integridade da embalagem, sendo ainda aconselhvel a atribuio de um cdigo interno que ir possibilitar a identificao da matria-prima correlacionando lote, data de encomenda, data de recepo, datas de entrada e sada de quarentena e utilizao, condies de conservao, dados de segurana de manuseamento, prazo de validade e fornecedor. As matrias-primas, a usar na preparao de manipulados so armazenadas em zona prpria, climatizada, sendo importante uma adequada arrumao que respeita a compatibilidade dos qumicos. As condies de conservao so cedidas pelos fornecedores. A maioria das substncias qumicas podem ser armazenadas entre 15 e 30C (temperatura ambiente); quando indicado o armazenamento no frigorfico, a temperatura desejada situase entre 2 e 8C e os armazenamentos de congelador obrigam a temperaturas entre -10 e

-20C. As zonas de armazenagem devem ser arejadas, limpas e protegidas da luz directa. A humidade relativa deve ser inferior a 60%, excepto em locais onde se armazenem substncias que perdem gua. O modo de armazenagem deve evitar qualquer confuso entre produtos e permitir que o aviamento se processe com facilidade, cumprindo a regra de que sai primeiro o que entrou primeiro. O conhecimento das quantidades armazenadas e prazos de validade so factores a considerar na gesto das matrias-primas. Na preparao de manipulados s podem ser utilizadas matrias-primas inscritas em Farmacopeias europeias ou na documentao cientfica e desde que os medicamentos que as contenham no tenham sido objecto de qualquer deciso de suspenso ou revogao da respectiva autorizao. O desacondicionamento de especialidades farmacuticas um acto de excepo, s podendo realizar-se se no existir no mercado especialidade farmacutica com igual dosagem ou apresentada sob a forma farmacutica pretendida e apenas nos seguintes casos:
(a)

manipulados destinados a aplicao cutnea,

(b)

manipulados preparados

com vista adequao de uma dose destinada a uso peditrico;

(c)

manipulados destinados a

grupos de doentes em que as condies de administrao ou de farmacocintica se encontrem alteradas. So proibdas as seguintes substncias, estando esta lista em permanente actualizao de acordo com os alertas nacionais e mundiais. Susbtncias probidas (Deliberao n 1498/2004) Extractos de rgos de animais, anfepramona, benzefetamina, Secbutabarbital, fenfluramina, lefetamina, , clobenzorex, levotiroxina etilanfetamina, fenproporex, seus similares e fenbutrazato, fencanfamina, fluoxetina, mefenorex,

dexfenfluramina,

flunitrazepam, teraputicos,

norpseudoefedrina. No podem ser usadas substncias em dose ou associao superior s autorizadas para as especialidades farmacuticas, quando a frmula magistral se destina a uso sistmico e no podem ser includas nos manipulados substncias cuja dispensa nas especialidades farmacuticas depende obrigatoriamente de receita mdica especial. Os materiais de embalagem, obedecem a conceitos muito especficos que focaremos num futuro artigo, importando agora lembrar que ao contactarem directamente com o medicamento devem garantir a sua conservao. A correcta armazenagem destes materiais fundamental para que estes desempenhem adequadamente a funo a que se destinam, mantendo a sua integridade inicial.

A seleco do equipamento adequado e das tcnicas de manipulao, associado ao conhecimento das particularidades de cada uma, crucial para obter um manipulado

tecnologicamente justificado, terapeuticamente eficaz, seguro e de adeso garantida. Sendo um tema que interessa abordar em publicao futura, salienta-se que a compatibilidade entre as substncias, o modo de as adicionar, a ordem pela qual so utilizadas, e os processos de diluio usados, entre outros conduzem a manipulados estveis. As caractersticas fsicoqumicas como a solubilidade, miscibilidade, pH, pKa, constante dielctrica, tamanho de partcula, angulo de repouso, densidade, viscosidade, pontos de fuso e ebulio, so entre muitos factores a ter em conta sempre que se prepara um medicamento individualizado. O conhecimento de sinnimos, a noo que a substncia existe sob formas distintas (p.e. sais distintos), os possveis graus de hidratao so tambm muito importantes para estabelecer a dose adequada, prescrita pelo mdico. O processo de manipulao tem que considerar as especificaes das substncias, os mecanismos de degradao das mesmas, como minimizar ou impedir a deteriorao fsicoqumica qual o tipo de embalagem mais adequado, quais as condies a estabelecer para armazenagem e qual o perodo durante o qual se prev que o manipulado estvel ou seja at que data pode ser administrado, mantendo as especificaes estabelecidas aps preparao e aceitao de fabrico. Consideram-se cinco tipos de estabilidade:
(b) (a)

qumica,

fsica,

(c)

microbiologica,

(d)

terapeutica e

(e)

toxicologica. Os mecanismos mais comuns de

degradao so processos de hidrlise, oxidao fenmenos de cristalizao e/ou precipitao, fotodegradao, perda ou ganho de gua, repulsa de fases, entre outros e incluindo neste raciocnio o medicamentos final. Na ausncia de informao, os prazos mximos de utilizao recomendados para produtos no estreis que so armazenados em embalagens fechadas, resistentes luz, e conservados em condies controladas, so:
Lquidos no aquosos e formulaes slidas Quando o produto industrial a fonte da substncia activa o prazo de utilizao no superior a 25% do tempo que falta at data de expirao da validade do produto de partida, ou 6 meses, escolhendo de entre os dois intervalos o mais pequeno Formulaes que contenham gua Quando preparadas a partir de formulaes slidas superior a 14 dias se armazenadas no frio; Outras fomulaes O prazo validade no superior ao perodo de aplicao teraputica escolhendo-se o perodo de tempo menos. ou 30 dias o prazo de utilizao no

A manipulao acompanhada de uma observao contnua do manipulado em preparao, sendo propostos, nas boas prticas de manipulao, os seguintes ensaios de controlo de qualidade:
Forma Farmacutica Ensaio

Formas slidas Semi-Slidas Solues no estreis Solues injectveis

Uniformidade de massa pH Transparncia; pH Partculas em suspenso, pH, fecho de ampolas, doseamento, esterilidade.

No quadro seguinte indicam-se alguns dos sinais a pesquisar que so reflexo de uma degradao:
Forma Farmacutica Cpsulas Ps Solues / elixires e xaropes Emulses Suspenses Pomadas Cremes Supositrios Geles Pastilhas Produtos estreis Alteraes Alterao na consistncia fsica e aparncia, com endurecimento ou amolecimento descolorao, expanso ou distoro Aglomerao ou descolorao; o relaxamento de presso na abertura pode indicar degradao bacteriana; Precipitao, descolorao, nebulosidade, formao de gs (pode indicar crescimento microbilgico) Floculao, formao de creme, coalescncia e separao de fases, inverso de fases Sedimentao, crescimento de cristais, redispersibilidade alterada Alterao da consistncia, e aparecimento de lquido, formao de grnulos, estratificao Quebra da emulso, aparecimento de cristais, contraco por perda de gua, crescimento microbiano. Amolecimento excessivo, secagem, endurecimento, enrugamento, aparecimento de mancha oleosa no material de acondicionamento Contraco, separao microbiolgica Endurecimento microbilogico ou de lquido, descolorao, descolorao, contaminao crescimento

amolecimento,

Descolorao, endurecimento e precipitao

A documentao um dos pilares da garantia de qualidade j que influencia o processo a montante e jusante. Assim, os procedimentos operacionais de preparao de manipulados, os procedimentos de utilizao, limpeza e verificao de equipamentos so uma mais valia para que o processo obedea a uma padronizao de fcil rastreabilidade, quando se consultam os registos gerados, os quais obedecem tambm a um modelo pr-estabelecido. Alm dos manuais oficiais (farmacopeias e formulrios) devem existir procedimentos de manipulao (procedimentos operativos por tcnica de manipulao), procedimento tcnicos (procedimentos de manipulao especficos a um manipulado concreto), procedimentos de limpeza de equipamentos e reas adjacentes manipulao, procedimentos de seleco de fornecedores, aquisio de materiais, armazenamento e destruio de materiais e procedimentos de embalagem e rotulagem.

Os registos associados s aces desenvolvidas reportam a uma identificao inequvoca do manipulado preparado isto prescrito
(f) (d) (a)

para quem se destinou,

(b)

quem foi o prescritor, (c)o que foi

quais as matrias-primas usadas, em que quantidades, que lotes e segundo que

(e)

tcnica preparativa,

qual o lote do manipulado gerado, data e por quem foi preparado,

(g)

material de acondicionamento,

prazo de utilizao e

(h)

informaes de posologia

transmitidas ao doente. Todos estes documentos so arquivados fsica ou infomaticamente em local prprio e mantidos durante um prazo mnimo de trs anos. As ordens de encomenda, conferncia de recepo, certificados de anlise de todas as matrias-primas, os certificados de calibrao e os registo de verificao dos equipamentos so igualmente arquivados.

A rotulagem dos medicamentos manipulados deve fornecer toda a informao necessria ao doente e deve explicitamente indicar:
Rtulo para manipulado (Portaria 594/2004) Nome: (nome do doente) Frmula galnica : (formula prescrita pelo prescritor, no caso de preparado magistral) N de lote: (atribudo ao manipulado) Prazo de utilizao do manipulado: (data at qual o manipulado pode ser administrado) Condies de conservao: ( descrio sumria de como armazenar) Instrues especiais: (sempre que se justifique, p.e., agite antes de usar, uso externo, etc) Via de administrao: (p.e., administrao oral) Posologia: (n de administraes por toma, n de tomas e intervalo entre tomas) Identificao da farmcia: (nome da farmcia) Identificao do farmacutico director tcnico

A dispensa do manipulado reveste-se de uma importncia extrema sendo fundamental, no caso do ambulatrio, que o doente seja esclarecido da importncia do manipulado e numa administrao que obedea posologia prescrita pelo mdico, de como deve tomar o medicamento, como o deve conservar, o que fazer em caso de falha de alguma toma, o que fazer em caso de alguma m disposio ou efeito indesejvel (previsto ou no), lembrando sempre que se trata de um medicamento dirigido, pelo que no deve ser partilhado com terceiros. Sempre que possvel, num novo atendimento o doente deve ser auscultado quanto eficcia do medicamento manipulado, isto se achou o medicamento agradvel, de fcil adeso e se o efeito teraputico desejado foi atingido.

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Concluses Os medicamentos manipulados so uma exigncia imposta por um conjunto de doentes especiais, para os quais as opes da teraputica industrializada no constituem solues efectivas. Da inteira responsabilidade do farmacutico, associa-se ao manipulado um conceito de qualidade, que deve ser entendida de forma globalizante e por consequncia implica o conhecimento concreto do universo a que estas preparaes se destinam, a regulamentao a que as mesmas respeitam, o que se pretende atingir e como consegui-lo. A realidade farmacutica vivida na farmcia de oficina e nos servios farmacuticos hospitalares tem vindo a adaptar-se aos requisitos de qualidade que a era actual define, mesmo antes dos mesmos constarem dos documentos normativos que regulamentam esta actividade. De facto, s no ano transato entraram em vigor decretos e portarias que clarificam definies e estabelecem regras de boas prticas, no esgotando no entanto o assunto que apresenta ainda algumas lacunas que importa resolver. Como qualquer medicamento, o manipulado precisa de ser eficaz, o que significa dizer que com a administrao do mesmo se pretende obter o efeito teraputico desejado. Este objectivo est condicionado fundamentalmente por uma dispensa personalizada, que engloba o reconhecimento das particularidades do utente e um aconselhamento de uso esclarecedor, uma adeso teraputica efectiva e a disponibilizao do frmaco a partir da forma farmacutica administrada. A segurana um imperativo, cabendo inteiramente ao farmacutico a deciso da adequabilidade da frmula galnica e processo de manipulao. A conferncia da dose, a seleco dos componentes no activos e a escolha da via de administrao so os pontos fulcrais deste item. A qualidade tecnolgica reflexo de uma actuao integrada que possibilita a obteno de preparaes agradveis para os doentes, estveis durante o prazo de utilizao e com eficcia comprovada pela experincia clnica. So factores preponderantes para o xito farmacotcnico, a qualificao especializada dos farmacuticos que manipulam, a qualidade inequvoca das matrias-primas adquiridas a fornecedores autorizados, a adequabilidade das instalaes e equipamentos s necessidades do fabrico, os processo de preparao individualizada seleccionados, o controlo da qualidade, o suporte documental normativo e de registo, os materiais de acondicionamento e a rotulagem do produto que se dispensa. Como complemento, medidas de acompanhamento da eficcia devem ser implementadas obtendose deste modo uma auscultao fivel dos resultados teraputicos e eventuais efeitos adversos. A divulgao dos manipulados disponveis classe mdica imprescindvel, sendo uma ferramenta eficaz a redaco de formulrios teraputicos, dirigidos a cada especialidade. O relacionamento entre o mdico, utente e farmacutico preponderante no sucesso dos manipulados, pelo que o seu incentivo tem que ser uma realidade.

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Bibliografia:
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8)

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(10) (11)

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