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PDF obtenido en el portal Medicina molecular (www.medmol.es) de FIBAO. Pgina: http://www.medmol.

es/temas/75/ Fecha: 4-11-2011

Medicina molecular de FIBAO www.medmol.es

Coagulacin
Fecha de Publicacin: 22-1-2008 ltima actualizacin : 22-1-2008

Resumen
La coagulacin es el proceso por el cual se forma un cogulo sanguneo. Comienza en respuesta a una lesin en un vaso sanguneo. En el proceso de coagulacin se producen una serie de reacciones en cadena en las que participan varios tipos celulares y protenas solubles de la sangre con el objetivo de formar un cogulo para evitar la prdida excesiva de sangre. Un cogulo consiste en una red de protenas insolubles como la fibrina con plaquetas y clulas atrapadas que bloquea la salida de sangre hasta que se repare el tejido. Se distinguen dos rutas de activacin de la cascada de coagulacin conocidas como va extrnseca y va intrnseca. Hacen referencia al lugar donde se inicia la cascada de coagulacin: el interior de un vaso sanguneo (intrnseca) o fuera de un vaso sanguneo (extrnseca). Ambas vas convergen en la activacin del factor Xa que transforma la protrombina en trombina. En el paso siguiente la trombina genera fibrina a partir de fibringeno.

Concepto
En el proceso de coagulacin participan los siguientes elementos: Clulas que presentan el factor tisular (TF): Estas clulas no estn normalmente en contacto con elementos solubles de la sangre. Cuando se produce una lesin con prdida de sangre, el reconocimiento entre el TF y las protenas solubles dispara la cascada de la coagulacin. Plaquetas: Son fragmentos celulares derivados del megacariocito. Participan en el proceso de coagulacin en las fases de amplificacin y propagacin y forman parte del cogulo. En sus membranas se dan muchas de las reacciones del proceso de coagulacin y secretan varios elementos imprescindibles durante el proceso. Factores de coagulacin: Son un conjunto de protenas que participan en las reacciones enzimticas encadenadas que hacen posible la cascada de la coagulacin. Las protenas de la cascada se van activando por proteolisis adquiriendo actividad proteasa y activando por proteolisis a la siguiente protena de la cascada de coagulacin. La activacin de esta cascada lleva a la produccin de grandes cantidades de trombina que posibilitan la formacin del cogulo. Algunos de estos factores se asocian entre s en la membrana de plaquetas y de otros tipos celulares que participan en el proceso de coagulacin Sistema anticoagulante: Para evitar la formacin de trombos (cogulos fijos dentro de los vasos) o mbolos (cogulos mviles que viajan por el torrente sanguneo) existen una serie de protenas que confinan la formacin del cogulo a la zona lesionada. Algunos elementos de estos sistemas son la protena C, la protena S, la antitrombina (AT) y la trombomodulina (TM). El proceso de coagulacin se puede esquematizar en las siguientes fases: Fase de iniciacin. En esta fase es fundamental la formacin de pequeas cantidades de trombina. La lesin de un vaso sanguneo expone las protenas solubles de la sangre a las clulas de los tejidos circundantes y a la matriz extracelular. Estos contactos van a generar una serie de reacciones que constituyen la fase de iniciacin. La cascada de reacciones que tiene lugar en esta fase comienza cuando el factor VIIa (factor VII activo) se une a los factores tisulares (TF) en las membranas de las clulas que estn fuera de los vasos originando el complejo VIIa/TF. Este complejo activa a su vez pequeas cantidades de factor IX y X. El factor Xa (factor X activo) se asocia con el factor Va (factor V activo) en la superficie de las clulas que presentan los factores tisulares. Se forma un complejo protrombinasa que origina pequeas cantidades de trombina (factor IIa). El factor V puede ser activado por el propio factor Xa, por ciertas proteasas de la matriz extracelular o puede ser liberado directamente por parte de las plaquetas al contactar con el colgeno u otros componentes de la matriz extracelular. Normalmente el factor Xa permanece unido a la membrana de las clulas que presentan factores tisulares para protegerse de la degradacin. En caso de producirse su disociacin y pasar al torrente sanguneo es rpidamente inhibido en la fase fluida por inhibidores de la ruta de los factores tisulares o por antitrombina evitando que sea activo fuera de la zona de la lesin. De esta forma, la presencia de inhibidores focaliza y limita eficientemente la actividad del factor Xa nicamente a las superficies celulares donde se produce la lesin. El factor IXa puede moverse desde la clula en que se origina a travs de la fase fluida hacia una plaqueta vecina u otra superficie celular ya que es inhibido mucho ms lentamente por antitrombina. Fase de amplificacin. En esta fase se produce la activacin de las plaquetas gracias a la pequea cantidad de trombina generada en la fase de iniciacin. En esta fase factores en la superficie de las plaquetas provocan la produccin masiva de trombina. La fase de amplificacin tiene lugar slo si la lesin permite la salida de plaquetas y del complejo VIII/vWF (factor von Willebrand). Durante la activacin de las plaquetas se secretan formas parcialmente activadas de factor V en la superficie. En esta fase tambin se disocia el complejo VIII/vWF, permitiendo al factor vWF mediar la adhesin y agregacin adicional de plaquetas en el sitio de la lesin y al factor VIII activarse y unirse a la membrana de las plaquetas. La trombina generada tambin activa el factor XI en la superficie de la plaqueta durante esta fase.

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Fase de propagacin. En esta fase se produce trombina de forma masiva para la formacin de un cogulo estable. Tambin acuden gran nmero de plaquetas al lugar de la lesin. En esta fase slo participan las plaquetas activadas. El factor IXa, generado en la fase de iniciacin, se une al factor VIIIa en la superficie de las plaquetas. El factor XIa en la superficie de plaquetas permite la unin de ms cantidad de factor IXa. El factor Xa generado por el complejo IXa/VIIIa formado en la membrana de las plaquetas se asocia rpidamente con el factor Va expresado por las plaquetas en la fase de amplificacin. Al ensamblarse la protrombinasa (Xa/Va) provoca una masiva produccin de trombina en cantidad suficiente para que se forme el cogulo. Una vez formado el cogulo de fibrina y plaquetas en la zona lesionada, el proceso ha de ser controlado para evitar la oclusin trombtica en las zonas no daadas. La protena C, la protena S y la trombomodulina constituyen un importante sistema de control que restringe la coagulacin a la zona de la lesin. Durante el proceso de coagulacin parte de la trombina formada puede difundir por los vasos sanguneos. Cuando llega a una clula endotelial intacta se une a la trombomodulina en la superficie endotelial. El complejo trombomodulina/trombina activa a la protena C que se une a la protena S e inactiva los factores Va y VIIIa. De esta forma se detiene la generacin de trombina en las zonas intactas. La protena C y la protena S son mucho ms eficientes inactivando al factor Va en la superficie de las clulas endoteliales que en la de las plaquetas. Otro sistema para prevenir la generacin de trombina en clulas endoteliales de zonas no daadas es la accin de los inhibidores de proteasa antitrombina e inhibidores de la ruta de los factores tisulares (TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor) que ayudan a confinar la formacin de trombina a las reas alrededor de la lesin. Los inhibidores de proteasa AT-III y TFPI pueden inhibir rpidamente proteasas generadas cerca de un endotelio intacto. Existen diversas enfermedades derivadas de fallos en algunos de estos elementos que participan en el proceso de coagulacin. Pueden tener un origen gentico o no y ser o no reversibles. Existen tres grupos de genes asociados a defectos en la coagulacin: Genes responsables de la adhesin, activacin y agregacin plaquetaria. Genes de biosntesis de factores y cofactores de coagulacin sangunea. Genes involucrados en el sistema de anticoagulacin y fibrinolisis. La hemofilia es un ejemplo de enfermedad causada por un defecto gentico en un componente del proceso de coagulacin (factor VIII en la hemofilia A y factor IX en la hemofilia B). Los frmacos anticoagulantes que se han empleado tradicionalmente tienen sus limitaciones. Actualmente se estn desarrollando nuevos anticoagulantes inhibidores del factor Xa e inhibidores directos de la trombina. Varios de ellos an estn en fase de ensayo clnico para prevencin y tratamiento de la trombosis: "Dabigatran Etexilate" es un frmaco oral que se convierte en "dabigatran", un inhibidor de la trombina. La eficacia y seguridad de esta sustancia ha sido evaluada en la fase II del ensayo clnico y se encuentra en la fase III de prevencin y tratamiento de la enfermedad tromboemblica venosa (VTE: Venous Thromboembolism Events) y prevencin de apoplejas derivadas de fibrilacin auricular Otra diana teraputica para el diseo de drogas anticoagulantes es el factor Xa. "Fondaparinux", es un pentasacrido obtenido por sntesis qumica que se une de forma rpida y especfica a antitrombina en la sangre, induciendo un cambio conformacional en la antitrombina. Este cambio conformacional incrementa su afinidad por el factor Xa potenciando su funcin inhibidora unas 300 veces. Adems cada molcula de frmaco puede modificar a varias molculas de antitrombina. Esta sustancia ha sido probada en numerosos ensayos clnicos de fase III con diferentes dosis, obtenindose una reduccin de un 50% en la incidencia de enfermedad tromboemblica venosa.

Bibliografa
New anticoagulants. Genetic mechanisms of hereditary hemostasis disorders. The protein C pathway. Remodeling the blood coagulation cascade. What does it take to make the perfect clot? Blood coagulation.

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