Universidad de Mlaga Facultad de Ciencias Departamento de Bioqumica, Biologa Molecular, Inmunologa y Qumica Orgnica

Sntesis de penta-pfenilenos sustituidos con oligoetilenglicoles

Trabajo de Fin de Mster Qumica Avanzada Preparacin y Caracterizacin de materiales. Con mencin en Materiales y Nanotecnologa Elena Guilln Ruiz

Mlaga, Septiembre de 2008

D. Rodrigo Rico Gmez, Catedrtico de Qumica Orgnica y D. Juan Manuel Lpez Romero, Profesor Titular de Qumica Orgnica, de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Mlaga,

Certifican: Que la memoria adjunta, titulada "Sntesis de penta-pfenilenos sustitudos con oligoetilenglicoles", que para optar al ttulo de Mster en Qumica Avanzada. Preparacin y caracterizacin de Materiales, con mencin en Materiales, Nanotecnologa e Ingeniera Molecular, presenta Da. Elena Guilln Ruiz, ha sido realizada bajo nuestra direccin en los laboratorios del Departamento de Bioqumica, Biologa Molecular y Qumica Orgnica de la Universidad de Mlaga. Considerando que constituye un trabajo de Fin de Mster, autorizamos su presentacin en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Mlaga. Y para que conste, firmamos el presente certificado en Mlaga a 26 de Mayo de dos mil tres.

Fdo.

J. M. Lpez Romero

R. Rico Gmez
ii

En estas breves lneas quiero dar las gracias a todas las personas que me han ayudado y apoyado durante la realizacin de este trabajo, y en especial: A mis directores, Juan Manuel Lpez Romero y Rodrigo Rico Gmez por darme la oportunidad de realizar esta investigacin. A todo el personal del Departamento de Qumica Orgnica, con especial cario a mis compaeros por compartir conmigo su experiencia y conocimiento. A mis amigos y compaeros de la carrera, que hicieron el camino ms fcil. Por los buenos momentos que hemos compartido juntos a lo largo de estos aos. A mi familia, por su cario y apoyo, por confiar siempre en m. A Jose, por estar siempre a mi lado, por tantos nimos, y porque mucho del tiempo invertido en este trabajo se lo he robado l.

Elena Guilln Ruiz 30 de Septiembre de 2008

iii

iv

ndice

NDICE
1 2 3 Introduccin..........................................................................1 Objetivos...............................................................................6 Parte Terica........................................................................8 3.1 Antecedentes a la sntesis de oligo-p-fenilenos.............9 3.2 Resultados 17 4 23 Datos 24 4.1 26 4.2 5 42 6 Bibliografa 44 Abreviaturas 47 Sntesis de penta-p-fenilenos Conclusiones. 35 Preparacin de los productos de partida generales Parte Experimental y Discusin

ii

Introduccin

Introduccin

1. INTRODUCCIN
Un campo de investigacin de la mxima actualidad lo constituye el estudio de nanomateriales y nanotecnologa, agrupados en el trmino "nanociencia". La preparacin de nuevos materiales y su caracterizacin, y en particular la construccin de estructuras a escala nanomtrica, y el estudio de su comportamiento fsico, qumico, elctrico, ptico o magntico, para la aplicacin inmediata en la fabricacin de nuevos instrumentos (bottom-up), constituye una de las reas prioritarias en la investigacin no slo a nivel de la UE, donde ha sido potenciado su desarrollo enormemente en los ltimos aos, sino tambin en el resto del mundo, en especial en EEUU y Japn. Dentro de este campo, la preparacin de superficies inorgnicas modificadas o funcionalizadas con posibles aplicaciones en la fabricacin de biosensores o de dispositivos optoelectrnicos, constituye una de las reas de mayor inters.1 Actualmente, un mtodo comn de modificacin nanoestructuracin de superficies consiste en recubrirlas con pelculas orgnicas finas, o en ingls self-assambled monolayers (SAMs), que alteran las propiedades de la superficie original. Su preparacin se lleva a cabo por depsito sobre la superficie de la molcula orgnica que se encuentra en disolucin generndose una densa monocapa. (Figura 1.1). Para la preparacin de superficies destinadas a la construccin de biosensores, es necesario adems controlar el espaciado entre las molculas activas en la superficie, con objeto de alcanzar un mximo de capacidad, impidiendo as mismo una prdida de eficacia del sensor debido a que las molculas objetivo encuentran impedimentos estricos en su acercamiento a los grupos activos del sensor. La preparacin de este tipo de superficies se logra con el codepsito de la molcula orgnica con adsorbatos anlogos inertes, por ejemplo, adsorbatos monodentados con una cadena alqulica larga, tal como alquilsiloxanos
1

Bhushan, B., Ed.; Springer Handbook on Nanotechnology, Springer 2003

Introduccin sobre superficies polares (por ejemplo SiO2) o alquiltiolatos sobre superficies de oro.2 La orientacin de las molculas, que son flexibles, en estas monocapas se consigue gracias a que se produce un empaquetamiento denso de las cadenas alquilcas que se adsorben sobre las superficies y entre s atradas por fuerzas de Van der Waals formando la monocapa (Figura 1). Aunque la densidad promedio de los grupos funcionales sobre la superficie puede ajustarse de esta forma, no se puede evitar la disposicin al azar de grupos funcionales en reas de unos pocos nanometros, de forma que no se puede controlar ni predecir el espaciado exacto entre estos en la superficie.

Figura 1.1. dodecanotiol sobre oro

Superficie de

Para el diseo de este tipo de superficies nanoestructuradas se ha propuesto el desarrollo de varios tipos de molculas adsorbato que presenten un tamao y rigidez adecuados para definir, al depositarse sobre la superficie, el espaciado entre los grupos activos, eliminando de esta forma la necesidad del codepsito con una molcula inerte. El tamao de estas macromolculas determinar la disposicin y la distancia entre los grupos funcionales en la monocapa. Han sido desarrollados varios derivados de este tipo, que incluyen por ejemplo estructuras moleculares con cuatro cadenas de fenilacetileno extendidas a partir de un tomo de silicio tetradrico, 3 o dendrones con
2

Love, J. C.; Estroff, L. A.; Kriebel, J. K.; Nuzzo, R. G.; Whitesides, G. M. Chem. Rev. 2005, 105, 1103. (a) Yao, Y. X.; Tour, J. M. J. Org. Chem. 1999, 64, 1968. (b) Mongin, O.; Gossauer, A. Tetrahedron 1996, 53, 6853.

Introduccin forma cnica que presentan un grupo funcional en el vrtice,4 as como molculas con estructuras en forma de trpode, ya sea derivadas de adamantano5 o en las que tres oligofenilenos como patas del trpode y un grupo bromofenilo como brazo funcional, se unen alrededor de un tomo de silicio.6 Estos ltimos adsorbatos rgidos han sido depositados en superficies de slice (H-Si) y anclados a ellas mediante reacciones de hidrosililacin, de forma que quedan unidos covalentemente por enlaces Si-C a la superficie (Esquema 1.1.).7
Brazo Funcional
Br

Oligofenileno
Br

Grupo Funcional
Br

Si (111)

Esquema 1.1. Molculas con forma de trpode sobre una superficie de silicio

Una limitacin de este tipo de adsorbatos anisotrpicos es que no podran ser utilizados en la preparacin de sensores para el anlisis de interacciones en medios biolgicos, ya que es conocido que su estructura macromolecular es hidrofbica, interaccionando por ello de forma no especfica con las protenas. Se producira por tanto una interferencia con la propia interaccin especfica entre la molcula objetivo y grupo activo del adsorbato. Este problema se podr solucionar desarrollando fenilenos con forma de trpode que presenten en su estructura sustituyentes que eviten que se produzca la interaccin con protenas. Los materiales ms comunes que resisten esta interaccin no especfica son oligo- o polietilenglicoles (OEG o PEG), y por ejemplo, superficies de oro o silicio recubiertas con
4

Choi, Y. S.; Yoon, C. W.; Lee, H. D.; Park, M.; Park, J. W. Chem. Commun. 2004, 1316. (a) Galoppini, E.; Guo, W.; Zhang, W.; Hoertz, P. G.; Qu, P.; Meyer, G. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7801. (b) Piotrowiak, P.; Galoppini, E.; Wei, Q.; Meyer, G. J.; Wiewior, P. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5278. (a) Deng, X.; Mayeux, A.; Cai, C. J. Org. Chem. 2002, 67, 5279; (b) Deng, X.; Cai, C. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 815. Yam, C. M.; Cai, C. J. Colloid Interface Sci. 2006, 301, 441.

Introduccin grupos OEG han mostrado resistir fuertemente la adsorcin de protenas.8 La incorporacin de oligoetilenglicoles en la estructura de oligo-p-fenileno evitar la interaccin con estas biomolculas tanto del propio adsorbato, como de las superficies preparadas con ellos (Esquema 1.2), y es de gran importancia que el oligo-p-fenileno conserve su rigidez despus de esta modificacin.

Esquema 1.2. Superficies recubiertas con molculas tipo trpode.

Una macromolcula de este tipo es la mostrada en la figura 2. Consta de tres brazos de anclaje de siete unidades de fenilo cada uno, y un brazo funcional superior, todos ellos unidos en un tomo de silicio como vrtice. Los heptafenilenos de anclaje pueden ser derivatizados en R con molculas de OEG que garantice la biocompatibilidad y resistencia a las protenas.
Br

Si
R

R R

R R

R R

B r

Figura 1.2. Fenileno con forma de trpode.

8

Yam, C.M.; Lpez- Romero, J. M.; Gu, J.; Cai, C. Chem. Commun. 2004, 2510.

B r

Objetivos

2. OBJETIVOS

Objetivo El objetivo de este trabajo es la sntesis de penta-p-fenilenos (I) sustituidos en los laterales con distintos grupos, y en especial cadenas de oligoetilenglicol (II), que puedan ser utilizados como bloques sintticos en la construccin de molculas con forma de trpode. Se ha escogido como etapa clave de dicha sntesis el acoplamiento de Suzuki-Miyaura de cidos p-halofenil bornicos (III) con terfenilos (IV), siendo el anlisis retrosinttico el recogido en el esquema siguiente:
R Br R I R R Br HO II O Me n

B(OH)2 R + R X III IV
Esquema 2.1. Anlisis retrosinttico.

La introduccin de los grupos sustituyentes (R) segn este modelo sinttico puede llevarse a cabo tanto al inicio de la sntesis, sobre los cidos fenilbornicos, como sobre el esqueleto de penta-p-fenileno una vez formado.

Parte Terica

Parte Terica

3. PARTE TERICA
3.1. ANTECEDENTES Las propiedades pticas y electrnicas de los oligmeros lineales conjugados, en particular de los OPPs, y la posibilidad de ensamblarlos en estructuras supramoleculares, ha atrado el inters sobre ellos como nuevos materiales para utilizarlos en sistemas optoelectrnicos y en nanotecnologa. El uso de compuestos orgnicos resulta adems ms barato que el de los inorgnicos para la fabricacin de nanoestructuras, con la ventaja aadida de una elevada eficiencia luminiscente, de propiedades espectroscpicas ms flexibles y, en general, un procesamiento ms sencillo y barato. Entre ellos, los oligo-p-fenilenos presentan adems de una alta estabilidad trmica, qumica y fotoqumica, estructuras rgidas.9 En comparacin con los correspondientes polmeros, estos oligmeros son particularmente interesantes porque pueden ser preparados como sustancias monodispersas de una alta pureza, a travs de reacciones orgnicas controladas, y por ello pueden desarrollar una alta ordenacin molecular cuando se generan, por ejemplo, nanoagregaciones autoensambladas por depsito en fase vapor sobre soportes slidos. Entre los principales problemas encontrados en la preparacin y manipulacin de oligo-p-fenilenos lineales est la baja solubilidad en la mayora de los disolventes orgnicos comunes, solubilidad que decrece conforme aumenta el tamao. Este problema puede ser evitado incorporando cadenas alqulicas largas en los laterales de la estructura carbonada del oligmero o en los extremos.9a Adems de solucionar los problemas de solubilidad, las cadenas laterales permiten el control de la distancia entre las molculas del polmero, en funcin de la longitud de

(a) Martin, R. E.; Diederich, F. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1350. (b) Schwab, P. F. H.; Levin, M. D.; Michel, J. Chem. Rev. 1999, 99, 1863. (c) Tour, J. M. Chem. Rev. 1996, 96, 537.

Parte Terica la cadena lateral, impidiendo de esta forma su agregacin.10 La sustitucin con cadenas laterales, sin embargo, incrementa la repulsin entre fenilos adyacentes y los fuerza a su rotacin fuera del plano, aumentando el ngulo diedro inicial. Esto reduce la conjugacin a lo largo del oligo-p-fenileno y disminuye la rigidez de la estructura y las propiedades conductoras. Para evitar esto se ha ensayado la colocacin de un nico sustituyente en el monmero, quedando alternados en el oligo-p-fenileno; tambin se ha disminuido la frecuencia de cadenas laterales en el oligmero; o la anelacin 1,2. Las estrategias sintticas para estos compuestos quedan recogidas en el esquema indicado a continuacin. Los mtodos de sntesis incluyen acoplamientos reductivos de 4-halofenilarenos con cobre, plata y otros metales (a), acoplamientos oxidativos de arenos no sustitudos con AlCl3 en nitrobenceno (b), adicin de reactivos 4-arilfenillitio con CuCl2 (c) y adiciones Diels-Alder de dimetil por su acetilendicarboxilato correspondiente a 1,4difenilbutadieno seguida hidrlisis,

decarboxilacin y oxidacin (d).11

R H x b d H COOMe c R Li x + O O o O
Esquema 3.1.1. Rehahn, M.; Schluter, A.-D.; Wegner, G.; Feast, W. J. Polymer 1989, 30, 1060. Schwab, P. F. H.; Levin, M. D.; Michel, J. Chem. Rev. 1999, 99, 1863.

I x a

R H n

+ MeOOC

O R

M x

10 11

10

Parte Terica

El mtodo de sntesis ms utilizado es el de acoplamiento de anillos aromticos. Entre los mtodos clsicos se encuentran las reacciones de Grignard, Wurtz o Ullmann, que sin embargo no presentan buenos resultados en la preparacin de oligmeros de fenilo. Esto es debido a que en estas reacciones los rendimientos suelen ser bajos, las condiciones de reaccin son drsticas, las purificaciones difciles, y en general son reacciones multietapas en las que la reproducibilidad es baja. En el caso del acoplamiento de Ullmann de arilcupratos los resultados obtenidos han sido mejorados recientemente en la preparacin de oligop-fenilenos perfluorados simtricos, para los que se han obtenido rendimientos de hasta el 73%.12
F F F F Br F 4
Esquema 3.1.2.

F Cu 220 C F F

F F F 8

Asimismo, se han empleado otros metales, por ejemplo complejos de nquel [Ni(COD)2 bis(1,5-ciclooctadieno)niquel(0) en dimetilformamida], en el acoplamiento de fenilos, mejorndose las condiciones de reaccin, elaboracin y purificacin, y obtenindose en este caso rendimientos del orden del 30% en oligmeros no sustituidos. 13 Mediante estos mtodos se han sintetizado oligo-p-fenilenos de hasta ocho monmeros.
Ni(COD)2/COD Bipiridina, DMF

Br

Esquema 3.1.3..
12

13

Heidenhain, S. B.; Sakamoto, Y.; Suzuki, T.; Miura, A.; Fujikawa, Y.; Mori, T.; Tokito, S.; Taga, Y.J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10240. Pres, L. O.; Guillet, F.; Froyer, G. Chem. Commun. 2004, 2, 452.

11

Parte Terica

No obstante, la estrategia ms efectiva de sntesis de oligo-p-fenilenos tiene como paso clave el acoplamiento cruzado catalizado con paladio(0) de Suzuki.14 Las ventajas de este mtodo de acoplamiento biarlico sobre otros radica en que los reactivos empleados son estables en presencia de agua y oxgeno, y presentan un carcter inocuo, as como los subproductos no son txicos. Adems, este acoplamiento es eficaz incluso cuando se lleva a cabo sobre sustratos estricamente impedidos. El acoplamiento de Suzuki ha sido aplicado a la preparacin de oligmeros de hasta 16 unidades de fenileno mediante una sntesis repetitiva, obtenindose oligo-p-fenilenos sustituidos asimtricamente y de forma definida en los extremos.15
Hex TMS Hex B(OH)2 + I 4 Hex Hex Br 4 TMS Hex Hex Br 8

Esquema 3.1.4.

La sntesis de p-fenilenos de entre 6 y 10 unidades de fenilo que incorporan grupos funcionales terminales derivados de dietilenglicol o grupos metilos laterales a la estructura, ha sido llevada a cabo por acoplamiento cruzado Suzuki-Giroux con buenos rendimientos (4048%).16

14

15

16

(a) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. (b) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147. (a) Galda, P.; Rehahn, M. Synthesis 1996,5, 614-620. (b) Liess, P.; Hensel, V.; Schluter, A.-D. Liebigs Ann. 1996, 1037. Ghebremariam, B.; Sidorov, V.; Matile, S. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1445.

12

Parte Terica

MeO + I 2

I 2 i, ii 4 i) Bis(pinacolato)diboro, PdCl2(dppf), KOAc, DMF, 2h, 80C ii) PdCl2(dppf, 2M Na2CO3, 2h, 80C OMe

Esquema 3.1.5.

Recientemente se ha publicado la sntesis de oligofenilenos de 8 y 12 unidades para el estudio de su autoensamblaje. Esta sntesis presenta la particularidad de utilizar como unidad sinttica el cido 4-trimetilsilil[4,1]-bifenil bornico y ser flexible en cuanto a la sustitucin de la cabeza del oligofenileno.17
OMe MeO Pd MeO MeO R= TMS R= I R

OMe MeO I

TMS

B(OH)2

Esquema 3.1.6.

El grupo de Cai ha llevado a cabo la sntesis de hexa-p-fenilenos funcionalizados con cuatro cadenas de n-hexilo. Estos compuestos han sido empleados en la sntesis de macroestructuras con forma de trpode unidos mediante un tomo tetradrico de silicio y que presentan un grupo bromofenilo en la parte superior o brazo funcional. El hexa-pfenileno, que presenta una funcionalizacin selectiva en sus extremos, con grupos trialilsililo y pinacol arilboronato en cada uno de ellos, se sintetiz a partir de diiodo-p-terfenilo. 18 La etapa clave en la sntesis es la incorporacin del grupo trialilsililo a la cadena oligofenilnica mediante un acoplamiento Suzuki que revela la

17

18

(a) Yoo, Y. S.; Choi, J.-H.; Oh, N.-K.; Zin, W.-C.; Park, S.; Chang, T.; Lee, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6294. (b) Baiu, J.; Yoo, Y. S.; Choi, J.-H.; Oh, N.-K.; Kim, B.S.; Lee, M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9668. (c) Lee, M.; Jang, C.-J.; Ryu, J.-H. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8082. (d) Park, M.-H.; Ryu, J.-H.; Lee, E.; Han, K.-H.; Chung, Y. W.; Cho, B.-K.; Lee, M. Macromol. Rapid. Commun. 2006, 27, 1684. Deng, X.; Mayeux, A.; Cai, C. J. Org. Chem. 2002, 67, 5279.

13

Parte Terica mayor reactividad del cido bornico frente al pinacolato de boro en el acoplamiento con el ioduro de arilo.
Hex Br I 3 I B(OH)2 Br Hex Hex 3 Hex Hex Br

Hex Pd(PPh3)4 tolueno, Na2CO3 ac.

Hex Br Hex SiAll3 B(OH)2 Hex All3Si Hex

1. t-BuLi, THf,-78C 2. I2 3. Bis(pinacolato)diborano, PdCl2(dppf) DMSO, KOAc Hex O B 3 O Hex Pd(PPh3)4 tolueno, Na2CO3 ac., 80C Hex 3 Hex O B O

Esquema 3.1.7.

La sntesis de derivados de cinco unidades de fenilo, penta-p-fenilenos, modificados con grupos alcxido ha sido llevada a cabo por acoplamiento del cido bornico indicado en el esquema siguiente con 4-bromo-1-acetoxi-[4,1]-bifenilo. En este mismo trabajo se estudian sus propiedades como cristales lquidos.19

19

Larios-Lpez, L.; Navarro-Rodrguez, D.; Rodrguez-Gonzlez, R. J.; Donnio, B.; Guillon, D. Liq. Cryst. 2006, 33, 549.

14

Parte Terica
OCnH2n+1 Br O OCCH3 + (HO)2B H2n+1CnO O H3CCO BrCqH2q+1 NaOH, DMF OCnH2n+1 H2q+1CqO H2n+1CnO OCqH2q+1 H2n+1CnO B(OH)2 [P(C6H5)3]4Pd(0) toluene/Na2CO3 2M OCnH2n+1 O OCCH
3

Esquema 3.1.8. Ruta sinttica para la preparacin de penta-p-fenilenos modificados con cadenas alcoxi cortas (n) y largas (q)

La sntesis de p-cuaterfenilenos 1,4-disustitudos de forma simtrica o asimtrica tambin se ha llevado a cabo va acoplamiento Suzuki. Aunque los p-cuaterfenilenos no sustitudos se conocen desde hace ms de 125 aos y la mayora son comercialmente accesibles, los derivados 1,4-disustitudos, especialmente los asimtricamente sustitudos, son todava difciles de encontrar. Esto se debe principalmente a la notable baja solubilidad de estos compuestos que restringe una funcionalizacin regioselectiva. Con el objetivo de acceder a sustancias con una sustitucin definida, la sntesis se ha llevado a cabo por bloques sintticos, que son previamente funcionalizados y usados como precursores en la sntesis del compuesto final mediante acoplamiento Suzuki. De este modo se prepararon 1,4-p-cuaterfenilenos disustitudos.20 Se han preparado compuestos simtricamente sustitudos por reaccin entre un cido bornico comercial sustitudo en para y 4,4dibromobifenilo usando tetrakis(trifenilfosfina)paladio como catalizador, junto a CsF. Los productos deseados fueron obtenidos con buenos rendimientos despus de calentar a reflujo durante 50 h.
20

Schiek, Manuela; Al-Shamery, symetrically and unsymetrically Synthesis 2007, 4, 613-620.

Katherina; Luetzen, Arne. Synthesis of para-funzionalized para-quaterphenylenes.

15

Parte Terica
Br + Br R B(OR)2 Pd(PPh3)4, CsF THF,, 50h R R

Esquema 3.1.9.

Asimismo, la preparacin de derivados disustitudos asimtricamente ha sido desarrollada en una sntesis multietapas, que implica tres acoplamientos Suzuki y una iodacin como etapas claves.
B(OR)2 X Pd(PPh3)4, CsF + THF,, 50h I N 81-99% X= OMe, Cl, CN, NO2, NMe2, Br X N 1. NaNO2, H2SO4 2. KI 27-68% X= OMe, Cl, CN, NO2, NMe2 X I

Esquema 3.1.10.

Esta estrategia tiene la ventaja de permitirnos acceder a una amplia variedad de p-cuaterfenilenos, variando los grupos funcionales presentes de los mismos precursores. Asimismo, ha sido estudiada la selectividad del acoplamiento Suzuki con dihalobencenos simtricos, aplicada a la sntesis de tetra-p-fenilenos sustituidos. El anlisis de la selectividad del proceso ha revelado que el monoacoplamiento se ve favorecido en el caso en los que el halgeno es un tomo de bromo, mientras que el biacoplamiento se favorece cuando la reaccin se realiza sobre diiododerivados.21
OMe I I i OMe I + 16% OMe 84% MeO OMe MeO

i) 2 equiv. Ag2CO3, Pd(PPh3)4 10 mol%, THF, reflujo 18h

Esquema 3.1.11.

21

Sinclair, D. J.; Sherburn, M. S. J. Org. Chem. 2005, 70, 3730.

16

Parte Terica En definitiva, dos son los aspectos importantes en la sntesis de este tipo de compuestos. En primer lugar, el poder introducir tanto en los extremos de la molcula como en sus laterales diversos modelos de sustitucin, con objeto de controlar las propiedades y solubilidad y por tanto sus aplicaciones y manejabilidad. En segundo lugar, el conseguir la asimetrizacin de la molcula para controlar su reactividad en sntesis en las que se utilicen posteriormente. 3. 2. RESULTADOS Y DISCUSIN El esquema retrosinttico indicado en objetivos implica el acoplamiento entre derivados de terfenilo sustituidos en para y cidos fenilbornicos. En el caso de los derivados halogenados de terfenilo, se ha escogido el derivado iodado en las posiciones para, p-diiodoterfenilo (1), ya que los iodoarenos presentan buenos resultados en la reaccin de Suzuki y adems la sntesis de este producto se encuentra descrita en la bibliografa.22 La preparacin de 1 se ha llevado a cabo por iodacin a 100 C de terfenilo comercial con I2 y H5IO6 utilizando como disolvente una mezcla de cido actico, agua y cido sulfrico, obtenindose un rendimiento del 69% en el compuesto 1. En la sntesis tambin se obtiene el derivado monoiodado (2) que se separa de 1 por filtracin en caliente con un 27% de rendimiento .
I2/ H5IO6 H H 3 AcOH/H2O/H2SO4 100C Esquema 3.2.1. I 1 I 3 + I 2 H 3

La introduccin de los grupos oligoetilenglicol presentes en el penta-pfenileno objetivo se podra llevar a cabo sobre el compuesto 4 mediante una reaccin de sustitucin utilizando tri(etilenglicol)monometilter (5). La reaccin se llev a cabo en THF a reflujo usando t-BuOK como base,
22

Unroe, M. R.; Reinhardt, B. A. Synthesis 1987, 11, 981.

17

Parte Terica lo que condujo a la obtencin de un bajo rendimiento de 6 (25%) y a la formacin del producto de prdida de bromo (21%). Sin embargo, cuando la reaccin se lleva a cabo a temperatura ambiente usando tolueno como disolvente y NaH como base, se obtuvo un buen rendimiento de 6 (71%).

Br i ii

Me O Br Me Br
3 5

O 3 Br O Me 3 6, 71%

Br

Br

Br

Br 3 4, 63%

i) NBS/AIBN/CCl4, reflujo. ii) NaH/Tolueno, 20C.

Esquema 3.2.2.

Sin embargo, la reaccin de monolitiacin del dibromuro 6, seguida del atrapado de la sal de litio con trimetoxilborato, para formar el correspondiente cido bornico, slo condujo al aislamiento de los productos de partida sin reaccionar o a la obtencin de una mezcla de reaccin compleja, sin que se produjera variacin en los resultados cuando la reaccin se ensay a distintas temperatura ( -78 C, -40 C y 20 C).

Me O Br

O 3 Br O Me 3 6

Me O Br

O 3 B(OH)2 O I O Me 3

Esquema 3.2.3

18

Parte Terica Estos resultados contrastan con los encontrados en la bibliografa, donde se consiguen buenos rendimientos en la monolitiacin de pdibromobencenos. 23 Este hecho puede ser debido a varias razones, en primer lugar, una protonacin del anin fenlico con los protones benclicos, debido a la relativa acidez de stos, para formar aniones benclicos que estn estabilizados por los tomos de oxgeno benclicos y por la complejacin del Li+ con la cadena lateral de trietilenglicol, y en segundo lugar, es probable que el elevado carcter hidroflico de la cadena de trietilenglicol impida la eliminacin completa del agua en el producto de partida 6, interfiriendo esta en la reaccin de litiacin. Debido a estos resultados negativos, se llevar a cabo en primer lugar la sntesis del esqueleto de penta-p-fenileno con el objeto de incorporar los grupos oligoetilenglicoles al final de la sntesis. Los cidos bornicos 9a y 9b son comerciales y fueron obtenidos en Aldrich y utilizados sin ms purificacin, mientras que los compuestos 9c, 9d, 9e y 9f fueron preparados a partir de los compuestos 3, 7, 8 y 4, respectivamente, por monolitiacin con n-butil litio, seguido de la adicin de trimetoxiborato y posterior acidificacin con cido clorhdrico (Esquema 3.2.4.). El compuesto 4 se obtuvo por bromacin de los dos grupos metilo del compuesto 3 con NBS (1.1 eq. Por cada grupo metilo) y AIBN (4.4 mol), mientras que el tratamiento de 4 con un exceso de metxido sdico permiti obtener el compuesto 8.
R Br R 3, R= CH3 7, R= OMe 8, R= CH2OMe ( 84%) 4, R= CH2Br (84%)
23

R Br i Br R 9a, R=X= H 9b, R= H, X= Br 9c, R= CH3, X= Br (88%) 9d, R= OMe, X= Br (90%) 9e, R= CH2OMe, X= Br (76%) B(OH)2

ii

(a) Rehahn, M.; Schluter, A.-D.; Wegner, G.; Feast, W. J. Polymer 1989, 30, i) 1) n-BuLi/THF, -78 2) B(OMe)3/THF; 3) HCl. ii) Na/MeOH, 20 C; C. 1060; (b) Tour, J. M.; Stephens, E. B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 2309; (c) Jen, K.Y.; Cava, M. P. J. Org. Chem. 1983, 48, 1449; (d) Su, J.; Wulff, W. D.; Ball, R. G. J. Org. Chem. 1998, 63, 8440; (e) Huang, W.-F.; Hu, Q.-S.; Pu, L. J. Org. Chem. 1999, 64, 7940.

19

Parte Terica

Esquema 3.2.4.

A continuacin, se llev a cabo el acoplamiento de estos cidos bornicos con 1 bajo las condiciones estndar del acoplamiento Suzuki utilizando como disolvente DME, obtenindose los penta-p-fenilenos 10a-e con buenos rendimientos (Esquema 3.2.5.). Es de mencionar que bajo estas condiciones de reaccin no se observ la polimerizacin de los correspondientes cidos bornicos.
R X R 9a, R=X= H 9b, R= H, X= Br 9c, R= CH3, X= Br (41%) 9d, R= OMe, X= Br (90%) 9e, R= CH2OMe, X= Br (76%) ii) Pd(PPh3)4 (5 mol%)/1M Na2CO3/ DME, reflujo, 18h.
Esquema 3.2.5.

I B(OH)2 ii 1

I X R

R X 3 R

10a, R=X= H (87%) 10b, R= H, X= Br (60%) 10c, R= CH3, X= Br (96%) 10d, R= OMe, X= Br (92%) 10e, R= CH2OMe, X= Br (85%)

Para la sntesis de los derivados sustituidos con oligoetilenglicoles, se ha escogido deca(etilenglicol)monometilter como sustituyente lateral en los penta-p-fenilenos. Como se ha mencionado en la introduccin de este trabajo, a partir de seis unidades de etilenglicol se observa una marcada resistencia a la interaccin no especfica con protenas, por ello deca(etilenglicol)monometilter debe proporcionar buenos resultados en este aspecto.3a El deca(etilenglicol)monometilter (16) fue preparado mediante la secuencia de reaccin mostrada en el esquema a continuacin. El tratamiento del compuesto 11 con cloruro de tosilo en una mezcla de THF y H2O a 20C durante 24 h condujo a la obtencin del derivado tosilado 12 con un rendimiento del 94%. Este compuesto fue acoplado

20

Parte Terica con un exceso de tetraetilenglicol (13) en presencia de KOH para proporcionar, despus de lavar la mezcla de reaccin con agua, el hexa(etilenglicol) 14, con un rendimiento del 50%. No fue necesario la purificacin del compuesto por cromatografa. La tosilacin de 14 proporcion 15 con un 63% de rendimiento. El acoplamiento de este producto 15 con un exceso de 13 produjo el compuesto 16 con un 67% de rendimiento (Esquema 3.2.8.).

Et O 11 2

OH

Et O 12, 94% 2

O Ts

ii

Et O 14, 50% 6

OH i

Et O 6

O Ts

15, 63% ii

i) TsCl/NaOH/THF-H2O, 20C. ii)

O 13

OH KOH, 70C. 4

Et O 16, 67%

OH 10

Esquema.

La preparacin del penta-p-fenileno clave en la sntesis, compuesto 10f, fue llevada a cabo por bromacin de los cuatro grupos metilo en 10c con NBS (1.1 eq. por cada grupo metilo) y AIBN (4.4 mol%) en CCl4 a reflujo. Este procedimiento de reaccin permiti obtener el compuesto hexabromado 10f con buen rendimiento (81%).
Br i Br

Br 3

Br

Br 3 Br Br 10f, 81%

Br

10c

i) NBS/AIBN/CCl4, reflujo
Esquema 3.2.7.

Las condiciones de acoplamiento de 10f con etilenglicoles fueron optimizadas emplenado tri(etilenglicol)monometil ter (5), que es

21

Parte Terica comercial. La reaccin se llev a cabo en tolueno a 20C, empleando NaH como base y usando una razn molar 10f:5 1:4.4. Se obtuvo 10g con un rendimiento del 43%. Finalmente, bajo las mismas condiciones de reaccin por tratamiento de 10f con deca(etilenglicol)monometilter (16) en las mismas condiciones anteriores se obtuvo el producto 10h con un rendimiento del 55% (Esquema 3.2.7.).
Br Br i 5 o 16 Br 10f i) NaH/Toluene, 20C. O O R n R O Br 3 Br Br 3 O O R n O n R O O n Br

Br

10g, R= Me, n= 3, 43% 10h, R= Et, n= 10, 55%

Esquema 3.2.8..

De este modo, se ha descrito la sntesis eficiente de una serie de pentap-fenilenos derivados 10a-h. Los derivados 10a,b, que no presentan sustituyentes son poco solubles en los disolvente orgnicos ms comunes, como cloroformo, etil ter, THF o tolueno. Sin embargo, los compuestos con cuatro cadenas laterales (10c-h) s son solubles en estos disolventes, y la solubilidad resulta incrementada a medida que aumenta la longitud de estas cadenas. Los penta-p-fenilenos sustitudos con oligoetilenglicoles 10g y 10h son adems solubles en disolventes acuosos, lo que es fundamental para aplicaciones biolgicas. En resumen, se ha llevado a cabo mediante una sntesis muy verstil la preparacin las cadenas de una serie pueden de ser derivados introducidos penta-p-fenilnicos en el esqueleto tetrasustituidos. La estrategia desarrollada presenta la ventaja de que laterales oligofenilnico en el ltimo paso de la sntesis sobre el derivado pentabromado, abriendo la posibilidad a introducir distintos tipos de sustituyentes.

22

Parte Terica

23

Parte Experimental

24

Parte Experimental

4. PARTE EXPERIMENTAL
Los datos obtenidos a partir de los correspondientes anlisis espectroscpicos confirmaron las estructuras de los nuevos compuestos sintetizados. Todos los compuestos comerciales fueron empleados sin purificacin previa. Trietilenglicol monometilter (5), dietilenglicol monometil (11) and tetraetilen glycol (13) son comerciales, y fueron suministrados por Aldrich. TCNICAS GENERALES EMPLEADAS En la elaboracin de las reacciones, los extractos orgnicos se secaron con sulfato magnsico anhidro y los disolventes se eliminaron a vaco en un rotavapor Bchi modelo R-110. Puntos De Fusin

Los puntos de fusin se determinaron en capilares abiertos en un aparato Gallenkamp, y estn sin corregir. Espectrometra de Masas

Los espectros de masas con ionizacin por impacto electrnico se realizaron en un espectrmetro de masas modelo Thermo Finnigan Trace DSQ a 70 eV a travs de un cromatgrafo de gases HewlettPackard modelo 5890 . Resonancia Magntica Nuclear
13C

Todos los espectros de resonancia magntica nuclear de 1H y de ARX-400. Las frecuencias de trabajo para
13C

se registraron a 200 o 400 MHz en aparatos Bruker AC 200 o Bruker fueron 50.3 y 100.6 MHz respectivamente. Los valores de los desplazamientos qumicos ( ) estn expresados en ppm, empleando como referencia interna los valores de desplazamientos qumicos de los disolventes referidos

25

Parte Experimental al TMS. Los valores de las constante de acoplamiento estn expresadas en Hz y en cada caso se indica la multiplicidad de laseal como: singlete (s), doblete (d), doble doblete (dd), triplete (t), multiplote (m). Cromatografa

Las cromatografas en capa fina se realizaron utilizando cromatoplacas de gel de slice 60 F254 (Merck 5719). Las seales se visualizaron con luz UV (254 nm) o utilizando reveladores qumicos como I2. Las cromatografias en columna (cc) se realizaron con gel de slice 60 (Merck 7734), y las realizadas a vaco con gel de slice 60 H (Merck 7736). Los productos se visualizaron con luz UV (254 nm). Absorcion electrnica

Los espectros de UV fueron registrados en un espectrofotmetro de matriz de diodos Hewlett-Packard modelo 8452A Los anlisis elementales se realizaron en el Servicio de Microanlisis de la Universidad de Mlaga, en un aparato Perkin-Elmer modelo 240C.

26

Parte Experimental

4.1. PREPARACIN DE LOS PRODUCTOS DE PARTIDA

4.1.1. Preparacin de 1,4-diiodo-[4,1; 4,1]- terfenilo (1)

I2/ H5IO6 H H 3 AcOH/H2O/H2SO4 100 C I 1 I 3 + I 2 H 3

En un matraz de fondo

redondo de 250 mL, provisto de agitacin

magntica, refrigerante Liebig y bajo corriente de argn, se aaden AcOH (40mL), H2O (18mL) y H2SO4 (1,2) mL. En esta mezcla de disolventes se disuelven el p-terfenilo (6g, 26.4 mmol), I2 (14.75g, 58.08 mmol) y H5IO6 (2.29g, 10.03mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 h. Transcurrido este tiempo la mezcla de reaccin se deja enfriar a temperatura ambiente. El slido que precipita al enfriar se filtra a vaco y se lava varias veces sobre el mismo filtro con una disolucin acuosa de tiosulfato sdico al 10%. El slido obtenido consiste en una mezcla de p-diiodoterfenilo (1) y monoiodoterfenilo (2). El producto mayoritario, p-diiodoterfenilo, es muy poco insoluble tolueno y se purifica por extraccin de la mezcla con tolueno a reflujo (2x100mL), aislndose el producto monoyodado en los filtrados. 1,4-Diiodo- [4,1; 4,1]- terfenilo (1) .22 Rendimiento: 8.82g, 69%, slido blanco rosceo amorfo Punto de fusin (C): 322-327 EM m/z (%): 482 (M+, 15); 226 (100) RMN-1H (CDCl3) (ppm): 7.35 (d, 4H, J= 8.2, ArH), 7.61 (s, 4H, ArH), 7.77 (d, 4H, J= 8.2, ArH). 1-Iodo- [4,1; 4,1]- terfenilo (2) Unroe, M. R.; Reinhardt, B. A. Synthesis 1987, 11, 981. Rendimiento: 2.54 g, 27%, slido blanco amorfo Punto de fusin (C): 246-250

27

Parte Experimental 4.1.2. Preparacin de 1,4-dibromo-2,5-bis(bromometil)-

benceno (4).
Br Br Br CH3 3 NBS / AIBN CCl4, 90C(19h) Br Br 4 Br

CH3

Sobre una disolucin de 1,4-dibromo-p-xileno (3, 2.5 g , 9.5 mmol) en CCl4 (30 mL) se aade poco a poco NBS (3.7 g ,20.9 mmol) y AIBN (33 mg, 0.2 mmol) bajo una agitacin magntica constante. La mezcla resultante se desgasifica bajo atmsfera de argn y se calienta a reflujo (90C) durante 19 h. Transcurrido este tiempo, se filtra en caliente y el disolvente se elimina a vaco obtenindose un slido blanco que cristaliza de etanol. 1,4-dibromo-2,5-dibromometil-benceno (4)
Rendimiento: 3.36 g, 84 %, slido blanco cristalino Punto de fusin (C): 154 RMN-1H (CDCl3) (ppm): 4.49 (s, 4H, 2x CH2Br), 7.64 (s, 2H, ArH). RMN-13C (CDCl3) (ppm): 31.4 (2C, CH2Br). 123.2 (2C, CBr), 135.3 (2C, CH), 138.9(2C, C) UV (CHCl3) 4.1.3.
max

nm: 342, 300 Preparacin de 1,4-dibromo-2,5-

bis(metoximetil)benceno (8).
Br Br Br 4 Br NaOMe/ MeOH Benceno Br 8 OCH3 H3CO Br

28

Parte Experimental

Una disolucin de Na (0.12 g, 5.2 mmol) en 20 mL de MeOH se adiciona gota a gota sobre una disolucin del derivado tetrabromado 4 (2 g, 4.7 mmol) en benceno. La mezcla resultante se calienta a reflujo (95 C) durante 1h. Entonces se deja enfriar a 20 C y se filtra a gravedad. El filtrado se lava con H2O, se seca y se concentra a vaco.

1,4-dibromo-2,5-bis(metoximetil)benceno (8 )24
Rendimiento: 1. 68g (84%) Punto de fusin (C): 68 EM m/z (%): 326 (M+, 36), 324 (M+, 72), 322 (M+, 36), 245 (M+- Br,94), 243 (100) RMN-1H (CDCl3) (ppm): 3.46 (s, 6H, OCH3), 4.45 (s, 4H, ArH), 7.61 (s, 2H, ArH). RMN-13C (CDCl3) (ppm): 58.71, 73.01, 121.07, 132.07, 138.27 UV (CHCl3)
max

nm: 250, 275

4.1.4. Preparacin de 1,4- dibromo- 2,5di(trietilenglicolmonometilter)benceno (6)

Br Br Br Br 4 HO O Me
3

O Br Br R O O 3 8

O R 3

Tolueno NaH (R.T.)

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, seco de estufa, provisto de agitacin magntica y bajo atmsfera de argn, se aade NaH
24

Bedard, Thomas C.; Moore, Jeffrey S. Urbana, IL,

Roger Adams Laboratory,

University of Illinois,

USA. Journal of the American

Chemical Society (1995), 117(43), 10662-71.

29

Parte Experimental (0.21 g, 8.8 mmol). A continuacin se adiciona gota a gota tolueno (25 mL) hasta su completa disolucin, teniendo la precaucin de poner una aguja de salida para liberar el H2 que se genera. Entonces se aade una disolucin de tri(etilenglicol)monometil ter (5) (0.94 mL, 5.9 mmol) en tolueno, y se mantiene en agitacin hasta que la mezcla resultante cese de burbujear ( 30min). Transcurrido este tiempo se adiciona 1,4-dibromo-2,5-dibromometilbenceno (4, 1.24 g, 2.9 mmol) y se deja agitando hasta que cese de nuevo el burbujeo ( 30min). Finalmente se quita la salida de aire y se deja agitando 12 h a 20 C. Tras este perodo, se aade un poco de H2O (3-4 mL) para eliminar el exceso de NaH. El crudo de reaccin se diluye en H2O (30 mL) y se extrae en un embudo de decantacin con Et2O (2 x 15 mL). La fase orgnica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y el disolvente se elimina a vaco en rotavapor. El slido resultante se purifica por cromatografa en columna empleando como eluyente una mezcla de CH2Cl2/hexano (5:5). 1,4-dibromo-2,5-di(trietilenglicolmonometilter)benceno (6) Rendimiento: 0.88 g (71%), slido ligeramente amarillo RMN-1H (CDCl3) (ppm): 3.35 (s, 2H, ArH), 3.51-3.55 (m, 4H, CH2-O), 3.62-3.70 (m, 20H, CH2-O), 4.54 (s, 4H, CH2-O) RMN-13C (CDCl3) (ppm): 58.9 (2C, CH3), 65.5 (2C, CH2), 70.2, 70.4, 70.5, 70.6, 71.5, 71.8, 121.0 (2C, C), 132.1 (2C, CH), 138.3 (2C, C) Sntesis de cidos Bornicos 4.1.5. Preparacin del cido 4-bromo-2,5-dimetoxi-

fenilbornico (9d).

30

Parte Experimental
OCH3 Br Br OCH3 7 1) n-BuLi(1.6M), -78C 2) B(BOCH3)3 3) HCl (6M) THF OCH3 B(OH)2 Br OCH3 9d

Sobre una disolucin de 1,4-dibromo-2,5-dimetoxibenceno (9d, 2.5 g, 8.4 mmol) en THF anhidro (40 mL) a -78 C y bajo atmsfera de argn, se aade gota a gota otra disolucin de n-butillitio 1.6 M en hexano (5.8 mL, 9.3 mmol). Al terminar, se deja la mezcla a -78 C durante 2 h, manteniendo una agitacin magntica uniforme. A continuacin, se aade gota a gota una disolucin de trimetilborato (2.1 mL, 18.6 mmol) en THF (50 mL), se retira el bao fro y se deja que la mezcla de reaccin alcance 20 C a lo largo de un perodo de 12 h. Tras este perodo, el crudo de reaccin se trata con HCl 1 M (30 mL) durante 1.5 h. Pasado este tiempo, se decantan las fases y la fase acuosa se extrae con t-butilmetilter (2 x 20 mL). Ambas fracciones orgnicas se lavan con NaOH acuoso al 10% (3 x 20 mL) y se decanta la fase acuosa resultante, la cual se acidula con HCl conc. hasta la aparicin de un precipitado blanco. Se comprueba el medio cido y se filtra a vaco obtenindose un slido blanco que se cristaliza de ter. cido 4-bromo-2,5-dimetoxi-fenilbornico (9d) Rendimiento: 1.97 g (90%), slido blanco Punto de fusin (C): 187-192. Bibl. 19525 EM m/z (%): 216 (M+- B(OH)2, 10), 215 (M+- B(OH)2, 15), 201 (M+B(OH)2 _ CH3, 22), 83 (100). RMN-1H (400MHz, CDCl3) (ppm): 3.87 (s, 3H, OCH3). 3.88 (s, 3H, OCH3), 7.11 (s, 1H, ArH), 7.35 (s, 1H, ArH ), RMN-13C (400MHz, CDCl3) 158.602 (C-OCH3)
25

(ppm): 56.280 (OCH3), 56.733 (OCH3),

115.639 (C-Br), 115.780 (C-B(OH)2), 119.064 (CH), 119.065 (CH),

31

Parte Experimental

4.1.6. Preparacin del cido 4-bromo-2,5-dimetilfenilbornico (9c).

CH3 Br Br CH3 3

1) n-BuLi(1.6M), -78C 2) B(BOCH3)3 3) HCl (6M) THF

CH3 B(OH)2 Br CH3 9c

La preparacin de 9c se lleva a cabo sobre 2,5-p-dibromo-p-xileno (3 g, 11.36 mmol) bajo las mismas condiciones que en el apartado anterior (4.1.5) para 9d. cido 4-bromo-2,5-dimetilfenilbornico (9c): Rendimiento: 2.27 g (88%), slido blanco. Punto de fusin (C): 210 RMN-1H (CDCl3) (ppm): 2.41 (s, 3H, CH3), 2.69 (s, 3H, CH3), 7.44 (s, 1H, ArH), 7.95 (s, 1H, ArH). RMN-13C (CDCl3) (ppm): 22.0 (CH3), 22.4 (CH3), 129.8 (C-Br), 134.3 (C-B), 134.5 (C-H), 136.0 (C-CH3), 139.247 (C-H), 145.043 (C-CH3) 4.1.7. Preparacin del cido 4-bromo-2,5-

di(metoximetil)fenilbornico (9e).
H3CO Br Br OCH3 8 H3CO B(OH)2 Br OCH3 9e

1) n-BuLi(1.6M), -78 C 2) B(BOCH3)3 3) HCl (6M) THF

La preparacin de 8e se lleva a cabo sobre 1,4-dibromo-2,5dimetoximetilbenceno (8, 1.5 g, 5.7 mmol) bajo las mismas condiciones que en el apartado anterior (4.1.5.) para 9d.

32

Parte Experimental

cido 4-bromo-2,5-di(metoximetil)-fenilbornico (9e): Rendimiento: 1.14 g (76%) RMN-1H (400MHz, CDCl3) (ppm): 3.38 (s, 3H, OCH3). 3.42 (s, 3H, OCH3), 4.40 (s, 2H, CH2), 4.55 (s, 2H, CH2), 6.95 (s, 1H, ArH), 7.12 (s, 1H, ArH),

Sntesis de Oligoetilenglicoles

4.1.8. Sntesis de tosilato de di(etilenglicol)monoetil ter (12)

Et O 11

OH 2

TsCl NaOH THF/H2O

Et O 12 2

O Ts

Sobre una disolucin de di(etilenglicol)monoetil ter ( 11, 13.4 ml, 100 mmol) en una mezcla de THF (80 mL), H2O (100 mL) y NaOH (16 g, 200 mmol), enfriada sobre bao de hielo, se aade una disolucin de TsCl (42 g, 220 mmol) en 100ml de THF y se agita durante 18 h a 20 C. A continuacin, la mezcla de reaccin se aade sobre 400 mL de HCl (1M) en un embudo de decantacin y se extrae con CH2Cl2 (3 x 40 ml). vaco. 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate (12) Rendimiento: 27 g (94%), lquido transparente ligeramente amarillo EM m/z (%): 199 (M-89, 63), 155 ( Ts, 100), 92 (62) La fase orgnica resultante se lava con NaHCO3 10% (2 x 50ml) y H2O, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra a

33

Parte Experimental RMN-1H (400MHz, CDCl3) (ppm): 1.097 (t, 3H, J= 7MHz), 2.35 (s, 3H), 3.37-4.09 (m, 10H), 7.25 (d, 2H, J= 8MHz), 7.70 (d, 2H, J= 8MHz) RMN-13C (400MHz, CDCl3) (ppm): 14.9, 21.4, 25.4, 66.4, 67.8, 68.4, 69.1, 69.5, 70.6, 127.8, 129.6, 132.7, 144.7 4.1.9. Sntesis de hexa(etilenglicol)monoetil ter (14)

Et O 12

O 2 Ts

H O 13

OH 4

KOH, 70C

Et O 14

OH 6

Se prepara una mezcla del compuesto 13 (60.5 mL, 351.3 mmol) en KOH (5.41 g, 96.6 mmol) y se calienta a 70C durante 30 min manteniendo una agitacin homognea. Pasado este tiempo, se aade el derivado tosilado 12 (25.3 g, 87.8 mmol) y se calienta de nuevo a 70 C durante 18h. Entonces se aaden 175 ml de CH2Cl2 y la mezcla resultante se lava con H2O (2x150ml) en un embudo de decantacin. La fase orgnica recuperada se seca sobre MgSO4 y se concentra a vaco. Hexa(etilenglicol)monoetil ter (14) Rendimiento: 13.6 g (50%), lquido anaranjado EM m/z (%): 133 (20), 117 (24), 89 (100), 87 (46), 73 (81), 72 (74) RMN-1H (400MHz, CDCl3) (ppm): 1.16 (t, 3H, J= 7 MHz ), 3.48 (q, 2H, J= 6.8 MHz), 3.53-3.67 (m, 25H) RMN-13C (400MHz, CDCl3) (ppm): 15.0, 61.6, 66.5, 69.9, 70.2, 70.5, 72.5 4.1.10. Sntesis de tosilato de hexa(etilenglicol)monoetil ter (15)
Et O 14 OH 6 TsCl NaOH THF/H2O Et O 15 6 O Ts

34

Parte Experimental La preparacin de x se lleva a cabo sobre el OEG 14 (11.8 g, 38.1 mmol) bajo las mismas condiciones que en el apartado anterior (4.1.9. ) para 12. Tosilato de hexa(etilenglicol)monoetil ter (15) Rendimiento: 11.1 g (63%), lquido anaranjado EM m/z (%): 464 (M,1), 287 (4), 243 (8), 199 (100), 155 (50) RMN-1H (400MHz, CDCl3) (ppm): 1.16 (t, 3H, J= 7 MHz ), 2.41 (s, 3H), 3.48 (q, 2H, J= 6.9 MHz), 3.54-3.70 (m, 22H), 4.12 (t, 2H, J= 4.8 MHz), 7.30 (d, 2H, J=8 MHz), 7.75 (d, 2H, J=8 MHz) RMN-13C (400MHz, CDCl3) (ppm): 15.0 (1C, CH3), 21.5 (1C, CH3), 66.4, 68.5, 69.1, 69.6, 70.4, 70.5, 76.3, 77.0, 77.6, 127.8 (2C, CH), 129.7 (2C, CH), 132.7 (1C, C), 144.6 (1C, C)

4.1.11. Sntesis de Deca(etilenglicol)monoetil ter (16)

KOH, 70C.

Et O 15 6

O Ts

O 13

OH 4

Et O 16

OH 10

La preparacin de 16 se lleva a cabo sobre el OEG 15 (12 g, 25.9 mmol) bajo las mismas condiciones que en el apartado anterior (4.1.10) para 14. El lquido resultante se purific por destilacin en horno de bolas. Deca(etilenglicol)monoetil ter (16) Rendimiento: 8.4 g (67%), lquido amarillo RMN-1H (400MHz, CDCl3) (ppm): 1.17 (t, 3H, J= 7.6 MHz), 3.49 (q, 2H, J= 7.2 MHz, 3.61-3.69 (m, 40H) RMN-13C (400MHz, CDCl3) (ppm): 15.1 (1C, CH3), 61.7 (1C, CH2), 66.6 (1C, CH2), 69.8 (1C, CH2) , 70.2 (1C, CH2), 70.5 (1C, CH2), 70.6 (15C, CH2), 72.6 (1C, CH2)

35

Parte Experimental

4.2. SNTESIS DE PENTA-p-FENILENOS

4.2.1. Preparacin de [4,1;4,1]pentafenileno (10a)

I 1

I 3

+ 9a

B(OH)2

Pd(PPh3)4 Na2CO3, DME, Reflujo 3 10a

En un matraz de 100 mL aadimos Na2CO3 (1M, 15mL) y tolueno (50 mL), que fueron desgasificados durante 15 min con gas Ar. Mientras, mezclamos homogeneamente en un mortero p-diyoterfenilo (1, 0.67 g, 1.39 mmol), cido fenilbornico (0.37g, 3.05 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol). Empleando un embudo de slidos aadimos los reactivos al matraz, volvemos a hacer atmsfera inerte y montamos reflujo a 113 C durante toda la noche. Transcurrido este tiempo la mezcla de reaccin se dej enfriar a 20 C, observndose la aparicin de un slido que fue filtrado y secado a vaco 36

Parte Experimental

[4,1;4,1;4,1;4,1]Pentafenileno (10a) Rendimiento: 463 mg (87%), slido amorfo marrn RMN-1H (CDCl3) (ppm): 7.35-7.49 (m, 4H), 7.66-7.76 (m, 16H) 4.2.2. Preparacin de 1,4-dibromo- [4,1;4,1]pentafenileno (10b)
Pd(PPh3)4 Na2CO3, DME, Reflujo

I 1

I 3

Br 9b

B(OH)2

Br 3 10b

Br

La preparacin de 10b se lleva a cabo sobre el cido 4bromofenilbornico (1.2 g, 5.9 mmol) bajo las mismas condiciones que en el apartado anterior (4.2.1) para 10a.

1,4-dibromo-[4,1;4,1;4,1;4,1]Pentafenileno (10b)
Rendimiento: 60% Punto de fusin (C): > 300 RMN-1H (CDCl3) (ppm): 7.09- 7.23 (m, 20H) 4.2.3. Preparacin de 1,4-dibromo- 3,6,3,6- tetrametil[4,1;4,1]pentafenileno (10c)
CH3 I 1 I 3 + Br H3C 9c B(OH)2 Pd(PPh3)4 Na2CO3, DME, Reflujo Br H3C 10c 3 H3C CH3 CH3 Br

La preparacin de 10c se lleva a cabo sobre el cido 4-bromo-2,5dimetilfenilbornico (9c, 2 g, 8.7 mmol) bajo las mismas condiciones que en el apartado anterior (4.2.1) para 10a, aislndose un slido que cristaliza de tolueno.

37

Parte Experimental 1,4-dibromo- 3,6,3,6- tetrametil- [4,1;4,1]pentafenileno (10c) Rendimiento: 2.23 g (96%), slido amorfo blanco Punto de fusin (C): 256-260 EM m/z (%): 598 (M,50), 596 (M,100), 594 (M-2H, 49), 516 (M-Br, 21) RMN-1H (CDCl3) (ppm): 2.26 (s, 6H, CH3), 2.39 (s, 6H, CH3), 7.14 (s, 2H), 7.37 (d, 4H, J= 8 MHz), 7.46 (s, 2H), 7.68 (d, 4H, J= 8 MHz), 7.73 (s, 4H) RMN-13C (CDCl3) (ppm): 19.78 (2C, CH3), 22.30 (2C, CH3), 123.57 (2C, C), 126.75 (2C, CH), 127.45 (2C, CH), 129.52 (2C, CH), 132.01 (2C, CH), 133.80 (2C, CH), 134.69, 135.07, 139.27, 139.68, 139.99, 140.60

4.2.4. Preparacin de 1,4-dibromo- 3,6,3,6- tetrametoxi[4,1;4,1]pentafenileno (10d)

OCH3 I 1 I 3 + Br H3CO 9d B(OH)2 Pd(PPh3)4 Na2CO3, DME, Reflujo Br H3CO 3 H3CO 10d OCH3 OCH3 Br

En un matraz de 100 mL aadimos Na2CO3 (1M, 15mL) y tolueno (50 mL), que fueron desgasificados durante 15 min con gas Ar. Mientras, mezclamos homogeneamente en un mortero p-diyoterfenilo (1, 0.67 g, 1.4 mmol), 4-bromo-2,5-dimetilfenilbornico (9d, 0.8 g, 3.1 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol). Empleando un embudo de slidos aadimos los reactivos al matraz, volvemos a hacer atmsfera inerte y montamos reflujo a 113 C durante toda la noche. El crudo de reaccin resultante se filtro sobre celite y el filtrado revirti en un embudo de decantacin A continuacin, se decantan las 38

Parte Experimental fases. La fase acuosa se extrae con varias porciones de CH2Cl2 (2x 20mL). La fraccin orgnica resultante se lava varias veces con NaOH (10%) (2 x 15 mL), se seca y se concentra vaco. El slido resultante se purifica por cromatografa en columna empleando como eluyente una mezcla de ciclohexano y diclorometano (9:1). 1,4-dibromo- 3,6,3,6- tetrametoxi- [4,1;4,1]pentafenileno (10d) Rendimiento: 0.85 g (92%), slido ligeramente marrn Punto de fusin (C): >300 EM m/z (%): 662 (M, 54), 660 (M, 100), 658 (M, 53), 580 (M- Br, 10) RMN-1H (CDCl3) (ppm): 3.79 (s, 6H), 3.89 (s, 6H), 6.94 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.58 (m, 12H), 7.62, 7.68, 7.72 RMN-13C (CDCl3) (ppm): 56.5 (4xCH3), 57.0, 110.6 (2xC-Br), 114.7 (4xCH), 117.0, 126.8, 127.5, 129.8, 136.8, 139,7, 139.7 , 150.3 (4xCOMe), 150.9

4.2.5. (10e)

Preparacin

de

1,4-dibromo-3,6,3,6-

tetrametoximetil-[4,1;4,1;4,1;4,1]pentafenileno

H3CO I 1 I 3 OCH3 9e + Br B(OH)2 Pd(PPh3)4 Na2CO3, DME, Reflujo Br

H3CO

H3CO Br 3 10e

OCH3

OCH3

La preparacin de 10e se lleva a cabo sobre el cido 4-bromo-2,5dimetoximetilfenilbornico (1 g, 3.4 mmol) bajo las mismas condiciones que en el apartado anterior (4.2.1) para 10a. 1,4-dibromo-3,6,3,6-tetrametoximetil[4,1;4,1;4,1;4,1]pentafenileno (10e) Rendimiento: 0.94 g (85%) 39

Parte Experimental EM m/z (%): 716 (M, 100) RMN-1H (CDCl3) (ppm): 3.37 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.42-7.46 (m, 6H), 7.69-7.75 (m, 10H) 4.2.6. Preparacin de 1,4-dibromo-3,6,3,6-

tetrabromometil-[4,1;4,1;4,1;4,1]pentafenileno (10f) La preparacin de 10f se lleva a cabo por bromacin de los cuatro
Br Br 3 10c Br NBS / AIBN CCl4, 90 C(19h) Br Br 10f Br 3 Br Br

grupos metilo del pentafenileno derivado 10c (3.88 g ,6.5 mmol) bajo las mismas condiciones que en el apartado (4.1.2) para 4., obtenindose un slido que cristaliza de tetracloruro de carbono. 1,4-dibromo-3,6,3,6-tetrabromometil[4,1;4,1;4,1;4,1]pentafenileno (10f) Rendimiento: 4.8 g (81%) Slido ligeramente amarillo EM m/z (%): 913.69 (M, 42), 912.68 (M, 20), 911.69 (M, 57), 909.69 (M,43), 833.78 (M-Br, 100), 832.79 (M-Br, 36), 831.78 (M-Br, 99) RMN-1H (CDCl3) (ppm): 4.41 (s, 4H), 4.60 (s, 4H), 7.40 (s, 2H), 7.51 (d, 4H, J= 8 MHz ), 7.73 (s, 2H), 7.76 (s, 8H) RMN-13C (CDCl3) (ppm): 26.9 (CH2-Br), 127.1, 127.6, 129.3,133.0, 135.5,137.3, 137.5, 139.6 4.2.7. (10g) Sntesis de 1,4-dibromo-3,6,3,6-

tetradecaetilenglicol-[4,1;4,1;4,1;4,1]pentafenileno

40

Parte Experimental
O 3 O 3 Br 3 O 10f O Me 3 10g O O Me 3

Br Br Br Br 3

Br Br

Me O Me O OH
3

Me O

Tolueno NaH (20C)

Br

En un matraz de 100 mL provisto de agitacin magntica

atmsfera de Argn, se pesa NaH (95 mg, 3.96 mmol), y se aaden gota a gota 20 mL de Tolueno anhidro. Sobre la disolucin resultante se adiciona gota a gota una disolucin de Trietilenglicol monometilter (5, 0.49 mL, 2.9 mmol) en 10 mL de Tolueno. Entonces la mezcla de reaccin resultante se deja en agitacin, con salida se aire, hasta que cese de burbujear ( 30 min.). A continuacin aadimos el derivado tetrabromado 10f (0.6 g, 0.66 mmol), y dejamos en agitacin 12 h. Transcurrido este periodo, se adiciona un poco de H2O (5 mL), para eliminar el exceso de NaH y el crudo de reaccin se filtra sobre un embudo de decantacin. Se decantan las fases y la fase acuosa se extrae con varias porciones de Et2O (2x 8mL). La fraccin orgnica resultante se seca y se concentra vaco. El slido resultante se purifica por cromatografa en columna empleando como eluyente una mezcla de ciclohexano y diclorometano (8:2). 1,4-dibromo-3,6,3,6-tetratrietilenglicol[4,1;4,1;4,1;4,1]pentafenileno (10g) Rendimiento: 0.4 g (51%), Sirupo amarillo RMN-1H (400MHz, CDCl3) (ppm): 3.33 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.373.73 (m, 32H), 4.45 (s, 8H), 4.65 (s, 8H), 7.43 (d, 4H, J= (MHz), 7.44 (s, 2H), 7.69 (d, 4H, J= 8 MHz), 7.74 (m, 6H)

41

Parte Experimental 4.2.8. (10h) Sntesis de 1,4-dibromo-3,6,3,6-

tetradecaetilenglicol-[4,1;4,1;4,1;4,1]pentafenileno

Br Br Br Br 3

Br Br

Et O Et O OH
10

O 10

Et O

O 10 Br 3

Tolueno NaH (20C)

Br O Et 10 10h

O 10f

O Et 10

La

preparacin

de

10h

se

lleva

cabo

sobre

el

derivado

tetrabromado 10f (1.6 g, 1.7 mmol) bajo las mismas condiciones que en el apartado (4.2.7.) para 10g.. 1,4-dibromo-3,6,3,6-tetradecaetilenglicol[4,1;4,1;4,1;4,1]pentafenileno (10h) Rendimiento: 2.37 g (55%), Sirupo amarillo FTMs-APPI: 2534.22 (C122H20479Br181Br1O44); RMN-1H (400MHz, CDCl3) (ppm): : 1.19 (t, J = 14.2 Hz, 12H), 3.52 (q, J = 14.2 Hz, 8H), 3.563.65 (m, 160H), 4.44 (s, 4H), 4.64 (s, 4H), 7.39 (s, 2H), 7.50 (d, 4H), 7.737.77 (m, 10H) RMN-13C (CDCl3) (ppm): 15.6, 60.2, 62.1, 62.5, 67.1, 70.3, 70.6, 70.78, 70.82, 70.91, 70.99, 71.05, 71.1, 72.9, 123.0, 127.1, 127.5, 129.1, 129.5, 132.9, 135.1, 137.1, 137.4, 137.5, 139.2, 140.1 UV (CHCl3)
max

nm (log ): kmax: 300, 242 nm

42

Conclusiones

43

Conclusiones

5. CONCLUSIONES
1. Se ha llevado a cabo la preparacin de una serie de derivados penta-p-fenilnicos tetrasustituidos. 2. La estrategia desarrollada es verstil porque presenta la

posibilidad de introducir las cadenas laterales en el esqueleto oligofenilnico en el ltimo paso de la sntesis, sobre el derivado pentabromado. De esta forma existe la posibilidad de introducir variados tipos de sustituyentes. 3. Se ha realizado la sntesis de cadenas de oligoetilenglicol de hasta 10 unidades con buenos rendimientos. 4. Usando esta ruta sinttica se ha preparado el penta-p-fenileno 2h con cuatro grupos deca(etilenglicol) que gracias a la presencia de estos sustituyentes debe ser resistente a la adsorcin de protenas en su estructura.

44

Bibliografa

45

5. BIBLIOGRAFA
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25

47

Abreviaturas

48

ABREVIATURAS
Ar AIBN Bib. Bn (C) cc ccf ccfp (CH) CCl4 conc. d dd DME DMF DMSO DMSO-d6 Dimetilsulfxido deuterado dt EM-IE h Hex IR J m Me Min NBS OEG OMe OPP Doble triplete Espectro de masas por impacto electrnico Hora n-Hexilo Infrarrojo Constante de acoplamiento de protn Multiplete Metilo Minuto N- Bromosuccinimida Oligoetilenglicol Metoxilo Oligo-p-fenileno Grupo Arilo Azaisobutironitrilo Bibliografa Bencilo Carbono cuaternario Cromatografa en columna Cromatografa en capa fina Cromatografa en capa fina preparativa Carbono sp2 aromtico Tetracloruro de carbono Concentrado Doblete Doble doblete 1,2-Dimetoxietano Dimetilformamida Dimetilsulfxido

49

PEG p. f. R

Polietilenglicol Punto de fusin Alquilo

RMN-13C Resonancia Magntica Nuclear de Carbono RMN-1H Resonancia Magntica Nuclear de Protn s t T THF TMS Ts uma UV q Singlete Triplete Temperatura Tetrahidrofurano Tetrametilsilano Tosilo (grupo 4-metilbencenosulfonato) Unidades de masa atmica Ultravioleta Quadruplete

50